JPH07215859A - 月経時の症状の治療法およびそれに用いる組成物 - Google Patents

月経時の症状の治療法およびそれに用いる組成物

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JPH07215859A
JPH07215859A JP6316364A JP31636494A JPH07215859A JP H07215859 A JPH07215859 A JP H07215859A JP 6316364 A JP6316364 A JP 6316364A JP 31636494 A JP31636494 A JP 31636494A JP H07215859 A JPH07215859 A JP H07215859A
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スティーブン・アンソニー・フォンタナ
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 女性の月経時の１種あるいはそれ以上の症状
を緩和する方法を提供すること。 【構成】 式(I) ［式中、R1およびR3は独立して水素、−CH3、−ＣＯ−
（C1−C1アルキル）または−ＣＯ−アルキル（ここで、
アルキルは置換されていることもあるフェニル）；およ
びR2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリ
ジノから選ばれる基である］で示される化合物または医
薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物を有効成
分として含有する、月経時の１種あるいはそれ以上の症
状を緩和するのに適した医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、月経時の１種あるいは
それ以上の症状の緩和に適する医薬組成物を提供する。
【０００２】女性の正常な月経周期は、多数の神経内分
泌および身体的変化によって特徴づけられている。ホル
モンの変動に加えて、体重および基礎代謝率が黄体期に
増加し、さらに周期を通して、脳の電気的活性および感
覚機能において、複合的ではあるが確実な差異が発見さ
れている。しかし、月経時の疾患をもつ女性によって報
告された最も多い症状の中に、心理的および行動的障害
があることを発見するために、臨床観察および対照研究
が続けられている。
【０００３】月経中に起こるとされている、心理的およ
び行動的症状としては、たとえば、就業中および就学中
の気力減退、居眠りおよび就床時間の増加、在宅時間の
増加、社会的活動からの逃避、能率の低下、不眠、健忘
性、錯乱、判断力の低下、集中力の低下、被転動性、事
故の増加、運動調整能力の低下、号泣、孤独感、不安、
落ち着きのなさ、短気、気分変動、鬱および緊張が挙げ
られる。これらの症状は、たとえば、めまい、失神、冷
汗、悪心、吐き気、のぼせ、筋肉のこり、頭痛、痙攣、
背通、疲労、全身性疼痛および痛み、および水分貯留
（たとえば、体重増加、皮膚疾患、胸痛および膨張）な
どの月経時の身体的症状と複合的して患者に影響を及ぼ
す可能性もある［たとえば、ペンランド（Penland, J.
G.）ら,Am.J. Obstet. Gynecol.,１６８（５）：１４１
７〜１４２３，１９９３年を参照］。本明細書中では、
上記の症状およびその他の公知の月経の症状を、ひとま
とめにして月経時の症状という。
【０００４】月経時の症状を緩和あるいは最小化するた
めに、多数の治療法が提案されている。これらの中に
は、たとえば、総エネルギー摂取ならびにタンパク質、
脂肪、炭水化物、ビタミンＢとＥ、マグネシウム、亜
鉛、カルシウム、マンガンおよびリノール酸（サクラソ
ウオイル）などの脂肪酸の消費を変化させることもある
［たとえば、ペンランドらの上記の文献を参照］。その
他の治療法には、利尿薬および必要に応じてマレイン酸
などの抗ヒスタミン薬と組み合わせて、イブプロフェン
などの鎮痛／消炎薬を投与することが包含される［たと
えば、米国特許第４８８８３４３号を参照］。
【０００５】上記の治療法およびその他の治療法は有効
であるが、多数の女性は、一月毎に１種あるいはそれ以
上の月経時の症状に苦しみ続けている。したがって、本
発明は女性の月経時の１種あるいはそれ以上の症状を緩
和する方法を提供する。本発明のひとつの態様は、女性
の月経時の１種あるいはそれ以上の症状を緩和する方法
を提供するものであり、式（Ｉ）
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＯ−Ａｒ（ここ
で、Ａｒは置換されていることもあるフェニル）；およ
びＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペ
リジノから選ばれる基である］で示される化合物または
医薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物の有効
量を、治療を必要とする女性に投与することを特徴とす
る方法である。
【０００６】本発明の別の態様は、前述の方法であっ
て、さらに鎮痛薬、利尿薬および抗ヒスタミン薬から選
ばれる少なくとも１種の医薬作用剤の有効量を、治療を
必要とする女性に投与することを特徴とする方法および
それに用いる医薬組成物である。本明細書中、語句「作
用薬」とは、鎮痛薬、利尿薬および／または抗ヒスタミ
ン薬を意味する。
【０００７】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン（ベンゾチオフェン類）のうち、ある選
択したグループ、すなわち上記化合物（Ｉ）が女性の月
経時の１種あるいはそれ以上の症状を効果的に緩和する
という発見に関するものである。本発明が提供する、女
性の月経時の１種あるいはそれ以上の症状を効果的に緩
和する方法は、本発明化合物（Ｉ）または医薬的に許容
しうるそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を、治療を
必要とする女性に投与することである。語句「緩和」と
は、１種あるいはそれ以上の症状に陥ることから女性を
予防的に治療すること、および現存する徴候を阻止およ
び／または治療することが包含される。このように、本
発明方法には、医学治療的処置および／または予防的処
置の両方が包含されるので、好適である。
【０００８】Ｒ1およびＲ3が水素であり、Ｒ2が１−ピ
ペリジニルである化合物（Ｉ）の塩酸塩であるラロキシ
フェンは、核調節分子である。ラロキシフェンは、エス
トロゲン受容体に結合しすることがわかっており、元
来、その作用と薬理は、エストロゲンの能力を遮断し
て、子宮組織ガンおよびエストロゲン依存性胸部ガンを
活性化する抗エストロゲン性のものである分子であると
考えられて来た。事実、ラロキシフェンは、いくつかの
細胞において、エストロゲンの作用を遮断する；しか
し、その他の型の細胞においては、ラロキシフェンは、
エストロゲンが活性化する遺伝子と同じ遺伝子を活性化
し、同じ薬理を示す（たとえば、骨粗鬆症、高脂血症に
有効である）。結果として、ラロキシフェンは、アゴニ
スト−アンタゴニスト混合特性をもつ抗エストロゲン物
質であるとみなされている。したがって、ラロキシフェ
ンとエストロゲンは、同じ受容体を利用し、同じ受容体
に対して競合関係にあるが、この二者の遺伝子調節から
得られる薬理学的成果は容易に予測されず、それぞれ独
特である。
【０００９】通例、本化合物は、通常の賦形剤、希釈剤
または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしくは
経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製剤
化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性
投与形態等に製剤化することができる。
【００１０】本発明の方法に使用する化合物は、米国特
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
されている手順に従って製造することができる［これら
は全て引用によって本明細書中に包含される］。「置換
されていることもあるフェニル」には、フェニル、およ
びＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロロもし
くはフルオロ)メチルで一または二置換されているフェ
ニルが包含される。語句「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」および
「Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ」は、上記米国特許に、その定義
が記載されている。
【００１１】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と医薬的に
許容しうる酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導さ
れる塩を使用することもできる。従って、そのような医
薬的に許容しうる塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２
−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、
β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキ
シン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、
塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、
グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マ
ロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、
イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二
水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸
塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチ
ル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェ
ニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が包含され
る。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１２】医薬的に許容しうる酸付加塩は、一般的
に、式（Ｉ）で示される化合物を当モル量または過剰量
の酸と反応させることにより形成される。反応体は、通
例、ジエチルエーテルまたはベンゼンなどの相互溶剤中
に混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以内に
溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは常法
により溶媒を除去することができる。
【００１３】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム、並びにアルカリおよびアルカ
リ土類金属水酸化物および炭酸塩、さらには脂肪族なら
びに第１，第２および第３アミンおよび脂肪族ジアミン
が包含される。付加塩を製造する際に特に有用な塩基に
は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミ
ン、ジエチルアミン、エチレンジアミンおよびシクロヘ
キシルアミンが包含される。
【００１４】医薬的に許容しうる塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
【００１５】当業者に知られている手順により、医薬品
製剤を製造することができる。例えば、本発明化合物
（Ｉ）は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と配合し
て、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形するこ
とができる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤お
よび担体の例には、以下のものが包含される。デンプ
ン、糖、マンニトールおよびケイ素誘導体などの充填剤
および増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他の
セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリ
ビニルピロリドンなどの結合剤、グリセロールなどの湿
潤剤、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩
壊剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四アンモニウム
化合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロ
ールモノステアレートなどの界面活性剤、カオリンおよ
びベントナイトなどの吸着担体、並びにタルク、ステア
リン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポリ
エチルグリコールなどの滑沢剤。
【００１６】本発明化合物はまた、経口投与に便利なエ
リキシル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例え
ば、筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液
剤として製剤化することができる。さらに、本化合物
は、徐放性投与形態等に製剤化するのにも十分適してい
る。場合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特
定部位またはその部位においてのみ活性成分を放出する
ように製剤を設計することができる。例えば、高分子物
質またはワックスから、コーティング、エンベロープお
よび保護マトリックスを施すことができる。
【００１７】単独投与するか、あるいは前述の作用薬と
組み合わせて投与するか、月経時の症状を抑制するのに
必要な、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の個々の服
用量は、患者の容体の重篤度、投与経路、および関連要
因によって異なり、これらは担当医師により決定される
であろう。通例、一日の許容有効服用量は約０.１〜約
１０００mg／日、さらに一般的には約５０〜約６００mg
／日である。そのような用量を毎日１〜約３回、被験者
に投与し、要すればそれ以上の回数で、１種あるいはそ
れ以上の症状の治療を必要とする対象患者に投与する。
ピペリジノ環といったような塩基性基を有する医薬品を
投与する際はいつもそうであるように、通常、式Ｉで示
される化合物は酸付加塩形態で投与するのが好ましい。
本発明化合物の経口経路での投与も利点を有する。
【００１８】上記方法に加えて、本発明は、女性の月経
時の１種あるいはそれ以上の症状を緩和する方法を提供
するものであって、化合物（Ｉ）または医薬的に許容し
うるそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を、治療を必
要とする女性に投与することを特徴とし、さらに鎮痛
薬、利尿薬および抗ヒスタミン薬から選ばれる少なくと
も１種の作用薬の有効量を投与することを特徴とする方
法を提供する。
【００１９】「鎮痛薬」とは、アセチルサリチル酸（ア
スピリン）、アセトアミノフェン、イブプロフェンなど
の鎮痛作用をもつ公知の医薬化合物を意味する。これら
のうち、抗炎症作用をもっている、イブプロフェンとア
セチルサリチル酸が好ましい。一般に、鎮痛薬の投与量
は当業界で公知である。たとえば、イブプロフェンの場
合、一日の服用量は、約１００mg〜約２g、好ましくは
約２００mg〜約８００mgである。しかし、アスピリンの
平均一日服用量は、約００mg〜約５g、好ましくは約５
００mg〜約２gである。
【００２０】「利尿薬」とは、ベンゾチアジアジド（ク
ロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド
など）、アセタゾールアミドおよびその類縁体、エタク
リン酸、フロセミド、ブメタニド、アミロリド、トリア
ムテレン、キサンチン、およびパマブロムといったよう
な組み合わせ化合物などの公知の化合物を意味する。こ
れらのうち、ヒドロクロロチアジドが好ましい。本発明
の実施に有用な利尿薬の量は、利尿薬毎に特異的であ
り、約２mg〜約５０mgの間で変化する。特に好ましく
は、ヒドロクロロチアジドを平均一日服用量として、約
５mg〜約２５０mg、およびパマブロム類を平均一日服用
量として、約５mg〜約５００mgで投与する。両方の化合
物に対し、約２５mg〜約２００mgが好ましい。
【００２１】「抗ヒスタミン薬」とは、エタノールアミ
ン類（ジフェンヒドラミン、カルビノキサミンなど）、
エチレンジアミン類（トリペレナミンおよびピリラミ
ン）、アルキルアミン類（クロルフェニラミン、トリプ
ロリジンなど）、フェノチアジン類（シプロヘプタジエ
ン、アザタジンなど）などの公知の化合物を意味する。
好ましい抗ヒスタミン薬は、鎮静効果を有するものであ
り、特に好ましい抗ヒスタミン薬は、ピリラミンまたは
その医薬的に許容しうる塩である。抗ヒスタミン薬を本
発明の実施に使用する場合、平均一日服用量は、約１２
mg〜約４００mgである。好ましい抗ヒスタミン薬である
ピリラミン（またはその医薬的に許容しうる塩、特にマ
レイン酸ピリラミン）を用いる場合、平均一日服用量
は、約１２５mg〜約４００mgである。上述の作用薬の、
それ単独あるいは種々の組み合わせ物としての製剤の製
造法ならびに投与法は、公知である［たとえば、米国特
許第４８８８３４３号を参照］。
【００２２】本発明方法で使用される化合物（Ｉ）は、
それ単独あるいは作用薬と組み合わせて、毎月約５〜約
１０日間、閉経前の女性に投与される。本発明化合物
（Ｉ）の投与（作用薬と組み合わせるかまたは単独での
投与）は、月経の第１日目に開始し、月経の最後の日に
終了する。ほとんどの女性において、本発明方法は、５
〜７日間行われる。
【００２３】さらに本発明は、月経時の１種あるいはそ
れ以上の症状の緩和に適する医薬製剤であって、化合物
（Ｉ）ならびに鎮痛薬、利尿薬および抗ヒスタミン薬か
ら選ばれる少なくとも１種の作用薬を含有し、さらに１
種あるいはそれ以上の医薬的に許容しうる担体、賦形剤
または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。前述の一日
服用量の各有効成分を含む本発明組成物は、公知の方法
で製造されるが、特に上述の化合物（Ｉ）の医薬製剤の
製造において記載した操作が好ましい。本発明方法で使
用される化合物（Ｉ）は、それ単独あるいは作用薬と組
み合わせて、便利な剤形で投与される。次の製剤例は、
本発明をさらに詳しく説明するものであり、本発明の請
求の範囲を限定するものではない。
【００２４】
【実施例】製剤例 以下の製剤例において「有効成分」とは化合物（Ｉ）を
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る。
【表１】 成 分 量（mg／カプセル） 有効成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ カプセル製剤の具体例を以下に示す。
【００２５】製剤例２：ラロキシフェンカプセル剤
【表２】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２６】製剤例３：ラロキシフェンカプセル剤
【表３】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２７】製剤例４：ラロキシフェンカプセル剤
【表４】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２８】製剤例５：ラロキシフェンカプセル剤
【表５】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０ 上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化に応じて変更
することができる。
【００２９】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。製剤例６ ： 錠剤
【表６】 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００３０】あるいはまた、有効成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
【表７】 製剤例７： 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 有効成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 有効成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
【００３１】５ml用量につき、薬物を各々０.１〜１０
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。製剤例８ ： 懸濁液剤
【表８】 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
【００３２】製剤例９：ラロキシフェン、イブプロフェ
ン、パマブロムおよびマレイン酸ピリラミンカプセル剤
【表９】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェンＨＣｌ ５０ イブプロフェン １５０ パマブロム ２５ マレイン酸ピリラミン １５ アビセルｐＨ１０１ ５０ デンプン１５００ １１７.５０ シリコンオイル ２ Ｔween８０ ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.２５
【００３３】製剤例１０：ラロキシフェン、イブプロフ
ェンおよびパマブロムカプセル剤
【表１０】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェンＨＣｌ ５０ イブプロフェン １５０ パマブロム ２５ アビセルｐＨ１０１ ８２.５０ デンプン１５００ ９０ シリコンオイル ２ Ｔween８０ ０.５０
【００３４】製剤例１１：ラロキシフェン、イブプロフ
ェンおよびヒドロクロロチアジドカプセル剤
【表１１】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェンＨＣｌ ５０ イブプロフェン ２００ ヒドロクロロチアジドＨＣｌ １２.５０ デンプン１５００ １３４．５０ シリコンオイル ２ Ｔween８０ ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.２５
【００３５】製剤例１２：ラロキシフェン、イブプロフ
ェンおよびヒドロクロロチアジド錠剤
【表１２】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェンＨＣｌ ５０ イブプロフェン １５０ ヒドロクロロチアジドＨＣｌ，ＵＳＰ １２.５０ コーンスターチ，ＮＦ ５０ ポビドン，Ｋ２９−３２ ６ アビセルｐＨ１０１ ４１.５０ アビセルｐＨ１０２ １３６.５０ クロスポビドンＸＬ１０ ２.５０ ステアリン酸マグネシウム ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.５０
【００３６】試験操作 臨床試験を行うために、５〜５０人の女性を選ぶ。女性
は規則正しく月経になり、全身の健康状態は良好であ
り、１種あるいはそれ以上の上記ＰＭＳ／ＬＰＤＤ症状
に苦しんでいる。これらの症状は個人に特有で主観的な
性質なものなので、試験にはプラセボ対照グループが存
在する。すなわち女性を２つのグループに分け、一方の
グループには本発明の活性物質を与え、もう一方のグル
ープにはプラセボを与える。試験グループの女性には、
１日５０〜６００mgの活性物質を経口経路で与える。こ
ういった治療を１〜３カ月続ける。両グループで症状の
数および重篤度に関して正確に記録し続け、試験が終わ
ったら、これらの結果を比較する。結果は、各グループ
のメンバー間で共に比較し、また試験を開始する前に各
々の患者より報告された状態と各々の患者に関する結果
を比較する。本発明化合物の有用性［化合物（Ｉ）の単
独使用または作用薬との組み合わせ使用を含む］は、上
記試験をおこなった場合の１種あるいはそれ以上の月経
時の症状に対するそれら化合物の正の影響によって実証
される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 45/06 ＡＥＭ Ｃ０７Ｄ 333/56 //(Ａ６１Ｋ 31/40 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/445 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/55 45:00）

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 月経時の１種あるいはそれ以上の症状の
    緩和に適する医薬組成物であって、式 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＯ−アルキル（こ
    こで、アルキルは置換されていることもあるフェニ
    ル）；およびＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ
    およびピペリジノから選ばれる基である］で示される化
    合物または医薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒
    和物を有効成分として含有し、さらに１種あるいはそれ
    以上の医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤を
    含む医薬組成物。
  2. 【請求項２】 該化合物がその塩酸塩である請求項１に
    記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 式 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 月経時の１種あるいはそれ以上の症状の
    緩和に適する医薬製剤であって、有効成分として、請求
    項１、２または３に記載の化合物ならびに鎮痛薬、利尿
    薬および抗ヒスタミン薬から選ばれる作用薬を含有し、
    さらに１種あるいはそれ以上の医薬的に許容しうる担
    体、賦形剤または希釈剤を含む医薬製剤。
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