JPH07215865A - 閉経後女性の性欲を増進するための方法 - Google Patents

閉経後女性の性欲を増進するための方法

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JPH07215865A
JPH07215865A JP6314588A JP31458894A JPH07215865A JP H07215865 A JPH07215865 A JP H07215865A JP 6314588 A JP6314588 A JP 6314588A JP 31458894 A JP31458894 A JP 31458894A JP H07215865 A JPH07215865 A JP H07215865A
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women
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JP6314588A
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James Joseph Sales
ジェイムズ・ジョゼフ・セイルズ
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ） [式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−ＣＯ
−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり(式
中、Ａrは所望により置換されたフェニルである);Ｒ2は
ピロリジノ、およびピペリジノからなる群から選択され
る]で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩
もしくは溶媒和物を含有する閉経後女性の性欲を増進す
るための医薬組成物。 【効果】 本発明の組成物を用いて、閉経を経験した老
年の女性のみならず、幾つかの他の理由でエストロゲン
の産生が抑制されている女性または性器発育異常の女性
の性欲を増進することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、閉経後女性の性欲を増
進するための医薬組成物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】教育と医療科学の進歩により、人生の質
と長さの両方が増大している。その結果、人々は全体と
して長生きをするようになっている。従って、これまで
存在はしていたが多くはなかった事態が一層多くなって
おり、認識されるようになっている。
【０００３】存在はしていたが恐らくは十分な重要性を
与えられていなかったこれら事態の１つは、老年におけ
る性的関心である。老人たちは性的活動に携わることが
できないという一部の意見が常に在り、この意見は双方
の性に対する性的関心が年をとるにつれて明確に衰退す
ることによって一部支持されているが、初老の人たちの
性的活動を無視することはできない。従って、このよう
な活動に関連する問題もまた無視できない。
【０００４】男性は、若年および中年から、性的能力お
よび活動において比較的一定した衰退をみせるが、同じ
ことを女性について納得のいくよう言うことはできな
い。女性の性的能力は人生の末期まであまり変化しない
という報告がなされている[Kinsey,A.C.ら、ヒト女性の
性的行動, Saunders, PA., 353頁 (1953)]。特に、閉経
後の相当な割合の例において、性欲は大きく減少する[L
auritzenら、エストロゲン療法の利害、ジェネバでのエ
ストロゲン療法の第３回国際研修会、1977年10月20-21
日、ホルモン研究の最先端、 第5巻、 10頁 (1978)]。こ
の説はＰfeiffer,E.らの説によって支持されている[中
年および老年における性的行動の終点、Journal of the
American Geriatric Society、 2151-2158頁 (1972)；
人生中期における性的行動、American Journal of Psyc
hiatry、 128、 1262-1267 (1972)]。Ｐfeifferの研究で
は、４５から７１才の間の女性における性的活動および
関心の両方の衰退は同年令の男性と比べてより大きく、
そしてもっとも劇的な変化が５０〜６０才の間で起こっ
た。もちろん、この期間は一般に女性が閉経を経験する
期間であるか、または閉経後である。６６〜７１才の年
令群において男性の１０％が全くかほとんど性的関心を
もたないと言ったのに比べ、同じ年令群の女性は５０％
がそのように言った。
【０００５】エストロゲンレベルの低下と性的関心の衰
退の間に直接的なつながりはないが、自然な閉経に続く
ホルモン変化、および確かに外科的閉経に続くホルモン
変化が、一部の女性の性的衰退の一因となるのであろう
と言われている。正確にはどのように閉経が性欲の喪失
に寄与するかは理解されていないが、かなり明白である
ようである[Bancroft, ヒトの性的能力およびその問題,
第2版, 292-293頁 (1989)]。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、閉経後女性に
おける性欲を増進させる化合物を発見することは有用で
あろう。本発明はこのような化合物の発見に関するもの
である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】 [式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−ＣＯ
−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり(式
中、Ａrは所望により置換されたフェニルである);Ｒ2は
ピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノ
からなる群から選択される]で示される化合物またはそ
の薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、
治療を必要としているヒトに投与することから成る、閉
経後女性の性欲を増進するための方法を提供する。即
ち、本発明は、上記式Ｉで示される化合物またはその薬
学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を活性成分として
含有する、閉経後女性の性欲を増進するための医薬組成
物を提供するものである。
【０００８】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類(ベンゾチオフェン類)の選択した群、
即ち式Ｉで示される化合物群が性欲を増進するのに有用
であるという発見に関する。本発明によって提供される
治療法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る
塩もしくは溶媒和物を、性欲を増進するのに有効な量
で、治療を必要としているヒトに投与することによって
実施される。
【０００９】用語「閉経後女性」は閉経を経験した老年
の女性だけでなく、子宮を摘出した女性または幾つかの
他の理由でエストロゲン産生が抑制されている女性、例
えば、コルチコステロイドの長期投与を受けている女
性、クッシング症候群に罹患している女性または性器発
育異常の女性も含むよう定義される。
【００１０】ラロキシフェンは、本発明に係る化合物の
１つであり、Ｒ1およびＲ3の両方が水素であり、Ｒ2が
１−ピペリジニルである式Ｉの化合物の塩酸塩である。
ラロキシフェンは核調節分子である。ラロキシフェンは
エストロゲン受容体に結合することが示されており、そ
の機能および薬理が抗エストロゲン(エストロゲンが子
宮組織およびエストロゲン依存性乳癌を活性化する能力
を遮断する)と同じ分子であると最初は考えられた。確
かに、ラロキシフェンは一部の細胞におけるエストロゲ
ンの作用を遮断するが、他の細胞型では、ラロキシフェ
ンはエストロゲンが活性化するのと同じ遺伝子を活性化
し、同じ薬理を発揮する(例えば、骨粗鬆症、高脂質血
症)。この結果、ラロキシフェンは混在したアゴニスト
−アンタゴニストの性質を有する抗エストロゲンとして
言及されている。ラロキシフェンが発揮し、エストロゲ
ンとは異なる独特の側面は、エストロゲン受容体複合体
による遺伝子の活性化および／または抑制とは異なる、
ラロキシフェン−エストロゲン受容体複合体による種々
の遺伝子機能の独特の活性化および／または抑制である
と現在考えられている。従って、ラロキシフェンおよび
エストロゲンは同じ受容体を利用するが、これら２つの
遺伝子調節の薬理学的結果は容易に予測できず、各々独
特である。
【００１１】本明細書中で用いた表現「性欲」は、性的
関心および衝動に関連するヒト精神の側面を指す。さら
に、表現「性欲」は心の幸福に関する関連の精神状態を
指し、心の警報および活動、創造性、熱狂、社交性、お
よび人間関係の意識のような性質を指す。一般に性欲
は、種々因子の複雑な相互作用の結果であると認められ
ており、遺伝学、解剖学、神経学、心理学、および生化
学の因子全てが顕著な役割を計画する。本発明に係る化
合物がこの作用を達成する正確な機構は、生化学的機構
に由来するという程度のことを除いては理解されていな
い。
【００１２】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤もしくは
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、経口投与に都合のい
いようにエリキシル剤または液剤として調剤するか、ま
たは筋肉内もしくは静脈内経路で投与するのが普通であ
る。本化合物は経皮投与することができ、そして徐放性
投与形態などに調剤してもよい。
【００１３】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アシ
ル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合物
の製造例は上述の米国特許に記載されている。置換され
たフェニルには、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フ
ルオロ、またはトリ(クロロまたはフルオロ)メチルで置
換されたフェニルが含まれる。
【００１４】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機の酸および塩基と薬学的に許容し
得る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用い
られることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。この
ような塩も本発明の一部を構成する。このような塩を形
成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸など
が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例え
ば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１５】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１６】塩の形成に通常用いる塩基には、水酸化ア
ンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびに脂肪族および第
一級、第二級、および第三級アミン、脂肪族ジアミンお
よびヒドロキシアルキルアミンが含まれる。付加塩の調
製の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、
メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シ
クロヘキシルアミン、およびエタノールアミンが含まれ
る。
【００１７】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１８】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００１９】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
(例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による)に適
した液剤として調剤することができる。さらに、本化合
物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本製
剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特定
部分のみに、または特定部分に優先的に放出するように
本製剤を構成することができる。被覆、包被、および保
護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックスか
ら調製することができる。
【００２０】本発明に従い、性欲を増進するのに必要と
される式Ｉの化合物の実際の投与量は、症状の重篤度、
投与経路、および関連因子に依存し、診察する医師が決
定するであろう。一般に、許容される有効な１日用量は
約０.１〜１０００mg/日であり、より普通には約５０〜
２００mg/日であろう。このような用量を、治療を必要
としている対象に、１日につき１回〜約３回、または性
欲を効果的に増進するために必要であればさらに多数回
で投与する。
【００２１】ピペリジノ環などの塩基性基を有する医薬
物質の投与の際には普通であるように、酸付加塩の形態
の式Ｉの化合物を投与するのが一般に好ましい。また、
老年のヒト(例えば、閉経後女性)に経口経路によってこ
のような化合物を投与するのが好都合である。このよう
な目的のために、以下の経口投与形態が利用可能であ
る。
【００２２】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
【表１】 成 分 量(mg/カプセル) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン(ＮＦ) ０〜６５０ 流動デンプン粉末 ０〜６５０ 液体シリコン(３５０センチストークス) ０〜１５ 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２３】ラロキシフェンのカプセル製剤を調製し
た。実際に調製したカプセル製剤の例には以下に挙げる
ものが含まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル
【表２】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １ デンプン(ＮＦ) １１２ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２４】製剤例３：ラロキシフェンカプセル
【表３】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５ デンプン(ＮＦ) １０８ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２５】製剤例４：ラロキシフェンカプセル
【表４】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １０ デンプン(ＮＦ) １０３ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２６】製剤例５：ラロキシフェンカプセル
【表５】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５０ デンプン(ＮＦ) １５０ 流動デンプン粉末 ３９７ 液体シリコン(３５０センチストークス) ３.０ 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００２７】以下の成分を用いて錠剤を調製する。製剤例６ ：錠剤
【表６】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース(微結晶) ０〜６５０ 二酸化ケイ素(燻蒸) ０〜６５０ ステアリン酸 ０〜１５ 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２８】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
【表７】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース(微結晶) ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００２９】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。製剤例８ ：懸濁液
【表８】 成 分 量(mg/５ml) 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量 純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００３０】試験例 検定１ 用いた動物は、体重２５０〜３００gの卵巣摘出または
卵巣摘出／副腎摘出したＳprague-Ｄawleyラット(Speci
fic Pathogen Free-Anticimex, Stockholm)である。逆
転照明(１０時間暗い)の下、２４℃の温度に維持した部
屋で動物を飼育する。食物および水(または食塩水)を任
意に摂取させる。本発明に係る化合物をラットの一方の
群に投与し、他方の群を対照として維持する。それぞれ
の雌ラットを、飼育かごに順応させた性的経験のある２
匹の雄ラットと共に５分間置いて(約２０回の背乗りが
起こる)、行動を観察する。以下の測定を記録する。 １．脊椎前湾反応を誘導した雄の背乗りの比率−−−Ｌ
／Ｍ； ２．３点基準で測定した脊椎前湾強度； ３．脊椎前湾の持続期間(秒)； ４．雌の受諾率−−−背乗り数／拒絶された背乗り試み
数＋背乗り数(雄が雌に背乗りを試みた時に雌が雄を進
んで受け入れる率の測定)。 対照と比較したときの４つの観察のいずれかにおける陽
性の効果によって、本化合物の活性が示される。
【００３１】検定２ 臨床研究のために５〜５０人の女性を選択する。これら
女性は閉経後であり、即ち、研究開始の６〜１２カ月前
に月経が停止しており、全般的に健康であり、そして閉
経後に特に気付いた自己申告の性欲喪失を持っている。
この症状の特異的および主観的性質のために、この研究
はプラシーボ対照群を伴う。即ち、女性を２つの群に分
け、一方の群に本発明に係る活性成分を投与し、他方に
プラシーボを投与する。試験群の女性に５０〜２００mg
/日の薬物を経口投与する。この治療法を３〜１２カ月
間続ける。両方の群における女性の性欲レベルについて
正確に記録し続け、研究の終了時にこの結果を比較す
る。
【００３２】上記検定の少なくとも１つにおける陽性の
効果によって、本発明に係る化合物の活性が示される。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 [式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−ＣＯ
    −(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり(式
    中、Ａrは所望により置換されたフェニルである);Ｒ2は
    ピロリジノおよびピペリジノからなる群から選択され
    る]で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩
    もしくは溶媒和物を含有する閉経後女性の性欲を増進す
    るように適合させた医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
JP6314588A 1993-12-21 1994-12-19 閉経後女性の性欲を増進するための方法 Pending JPH07215865A (ja)

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