HUT71477A - Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71477A
HUT71477A HU9403661A HU9403661A HUT71477A HU T71477 A HUT71477 A HU T71477A HU 9403661 A HU9403661 A HU 9403661A HU 9403661 A HU9403661 A HU 9403661A HU T71477 A HUT71477 A HU T71477A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
preparation
libido
compound
compounds
group
Prior art date
Application number
HU9403661A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403661D0 (en
Inventor
James Joseph Sales
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403661D0 publication Critical patent/HU9403661D0/hu
Publication of HUT71477A publication Critical patent/HUT71477A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Az orvostudomány és az oktatás előlépéseinek köszönhetően az élet hossza nő és minősége javul. Következésképpen a népesség egészében hosszabb életű. így a meglévő, de nem nagy számú problémás szituációk egyre gyakoribbak és felismertté válnak.
A fennálló, de feltehetően nem elég fontosnak vélt helyzetek egyike az idős kori szexualitás. Bár bizonyos mértékig mindig is gondot okozott, hogy idős emberek nem képesek szexuális aktivitás kifejtésére, amit némileg mindkét nemnél indokol a szexualitásban bekövetkező végleges hanyatlás az öregedés folyamán, mégsem lehet nem tudomást venni az idős emberek közötti szexuális aktivitást. Ezért az ilyen aktivitással összefüggő problémákat sem lehet semmibe venni.
Mig férfiaknál a korai évektől a középkoruságig a szexuális képesség és aktivitás viszonylag állandóan gyengül, ugyanez nem mondható el meggyőzően a nőkről. Adatok szerint a nők szexuális kapacitása nem sokat változik a késői életkorban /Kinsey A.C. és munkatársai, Sexual Behavior in the Humán Female, Saunders, PA., 353. ö. /1953//· Az esetek nagy százalékában menopauza után a libidó jelentősen csökken /Lauritzen és munkatársai, Estrogen Therapy the Benefits and Risks, 3. International Workshop on Estrogen Therapy in Genova, október 20-21, 1977, Frontiers of Hormoné Reseach, ^5, 10 /1978//. Ezt a hiedelmet alá• · · ·
Pfeiffer és munkatársai /Terminus of Sexual Behavior in Middle and Old Age, Journal of the Americal Geriatric Society, 2151-2158 /1972/; és Sexual Behavior in Middle Life, American Journal of Psychiatry 128, 1262-1267 /1972//, Pfeiffer vizs-
ben sokkal nagyobb hanyatlás következik be a 45 - 71 életév között, mint a hasonló korú férfiaknál, és a legdrámaibb változás az 50 - 60 életév között következik be, amely természetesen az a periódus, amikor a nők átélik a menopauzát vagy posztmenopauzába kerülnek, A 66 - 71 életév közötti csoportban a nők 50%-a állítja, hogy gyakorlatilag nincs szexuális érdeklődése; ez az arány hasonló korú férfiaknál csak 10%.
Bár nem találtak Közvetlen kapcsolatot a csökkenő ösztrogénszintek és a hanyatló szexualitás között, mégis megállapították, hogy a természetes menopauzát és a műtéti menopauzát követően a hormonális változások hozzájárulnak a szexuális hanyatláshoz a nők egy részénél. Nem világos, hogy a menopauza miként vesz részt a libidó nyilvánvaló elvesztésében. Ezért hasznos lenne olyan vegyületeket találni, amelyek posztmenopauzás nőknél a libidót fokozzák.
A találmány szerint eljárásokat dolgoztunk ki a libidó fokozására posztmenopauzás nőknél, mely szerint a rászoruló egyénnek hatásos mennyiségű /1/ általános képletű vegyületet - ahol
4 · · · · · · • ····♦··
4 · · · 4 44 4 4 « « 4 « · · 4 444 ·· 4·» 4444
- 4 atom, -CHq csoport, -C-/1-6 szénatomos >ti alkil/- vagy -C-Ar általános képletű
H csoport, melyben
Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent; és o
R jelentese pirrolidino- vagy piperidinocsoport - , vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait adjuk be.
A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy a 2-fenil-3-aroil-benzotiofének /benzotiofének/ kiválasztott csoportja , azaz az /1/ általános képletű vegyületek libidó fokozására alkalmasak. A találmány szerinti kezelési eljárásnál a rászoruló egyénnek egy /1/ általános képletű vegyüiet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja olyan dózisát adjuk be, amely hatásosan fokozza a libidót.
A posztmenopauzás nők” meghatározás alatt nemcsak a menopauzán átesett, előrehaladott korú nőket értjük, hanem petefészek-irtott, vagy más okból csökkent ösztrogéntermelést mutató nőket, például olyanokat, akik hosszantartó kortikoszteroid kezelésben réstesültek, Cushing-szindrómában szenvednek vagy nemi mirigyeik hibás fejlődésüek.
A találmány szerinti egyik vegyüiet, a raloxifén olyan /1/ általános képletű vegyüiet hidrokloridsója, ahol η n O z
R és fr hidrogénatomot jelentenek és R jelentése 1-piperi• » · · · · *· • · · · · · · · · · ····· · · · ·· dinilcsoport♦ A raloxifén nukleáris szabályozó molekula. Kimutatták, hogy a raloxifén ösztrogén receptorokhoz kötődik; eredetileg antiösztrogén funkciójú és farmakológiáju molekulának tartották, minthogy blokkolja az ösztrogén méhszövetet aktiváló képességét és az ösztrogén-függő emlőrákot. A raloxifén egyes sejtekben valóban gátolja az ösztrogénhatást; más sejttípusokban azonban a raloxifén ugyanazokat a géneket aktiválja, mint az ösztrogén és farmakológiai hatása is azonos, például gátolja az osteoporosist és hiperlipidémiát. Ezért a raloxifént vegyes agonista-antagonista tulajdonságokkal rendelkező antiösztrogénnek nevezik. Úgy gondolják, hogy a raloxifénnek ösztrogéntől különböző egyetlen profilját a különböző gén-funkciók raloxifén-ösztrogén receptor komplex általi egyedülálló aktiválása és/vagy gátlása képezi, szemben a gének ösztrogén receptor komplex általi aktiválásával és/vagy visszaszorításával. Ezért noha a raloxifén és ösztrogén azonos receptort használ, a két anyag génregulációjának farmakológiai eredménye a differenciális válaszok következtében nem jósolható meg könnyen.
A használt libidó kifejezés az emberi psziché azon aspektusaira vonatkozik, amelyek a szexuális érdeklődéssel és ösztönnel kapcsolatosak. Ezenfelül a libidó kifejezés a mentális jóléttel összefüggő pszichés magatartásokra vonatkozik, amelyek bizonyos jellegzetességekkel, mint szellemi éberséggel és aktivitással, kreativitással, lelkesedéssel, • · · ·
- 6 tarsaa hajlammal ég az interperszonális kapcsolatok tudatosságával függnek össze. A libidót általában olyan tényezők komplex egymásrahatása eredményeként fogják fel, ahol genetikai, anatómiai, idegi, pszichológiai és biokémiai tényezők egyaránt kiemelkedő szerepet játszanak. A találmány szerinti vegyületek pontos hatásmechanizmusát nem ismerjük, de úgy gondoljuk, hogy biokémiai mechanizmusnak tulajdonítható.
A vegyületet általában szokásos töltőanyagokkal, hígítókkal vagy hordozókkal formuláljuk és tablettákká sajtoljuk, vagy kényelmes orális alkalmazáshoz elixirekké vagy oldatokká alakítjuk, vagy intramuszkuláris vagy intravénás utón adjuk be. A vegyületek transzdermálisan alkalmazhatók és nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és hasonlókká formulálhatók.
A találmány szerinti eljárásban használt vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő, mint a 4,133,314; 4,418,068 és 4,380,635 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésekben részletezett módon. Az eljárásnál általában 6-hidroxilcsoportot és 2-/4-hidroxi-fenil/-csoportot tartalmazó benzo/b_7tiofénből indulunk ki. A kiindulási vegyületet megvédjük, acilezzük, majd a védőcsoportokat eltávolitva /1/ általános képletű vegyületeket kapunk. E vegyületek előállítására a fentebb idézett Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi bejelentésekben írnak le példákat. A szubsztituált fenilcsoportokat egy- vagy kétszeresen 1-6
- 7 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitrocsoport, klór-, fluoratom vagy tri/klór vagy fluor/-metilcsoport helyettesíti.
A találmány szerinti eljárásokban használt vegyületek számos szerves vagy szervetlen savval és bázissal gyógyszerészetileg elfogadható savas és bázisos addiciós sókat képeznek. Közéjük tartoznak a gyógyszervegyészetben gyakran használt fiziológiásán elfogadható sók, amelyek szintén a találmány részét képezik. Az ilyen sók képzéséhez használható jellemző szervetlen savak közé tartozik a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és hasonlók. Szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alkánkarbonsavakból, hidroxi-alkánkarbonsavakból és hidroxi-alkándikarbonsavakból, aromás savakból, aromás és alifás szulfonsavakból származó sók is használhatók. így az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, béta-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktat, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, • « • · ··
- 8 italát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilát, szebakát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát. szulfit, biszulfit, szulfonát, benzolszulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzolszulfonát, etánszulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, metánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xililszulfonát, tartarát és mások. Előnyös só a hidrokloridsó.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy egy /1/ általános képletü vegyületet ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatunk. A reagáló anyagokat általában közös oldószerben, mint dietil-éterben vagy benzolban egyesítjük. A só általában 1 óra - 10 nap alatt válik ki az oldatból és szűréssel izolálható, vagy az oldószer szokványos eszközökkel eltávolítható .
Sóképzésre használt szokásos bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid és alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, karbonátok és bikarbónátok, valamint alifás és primer, szekunder és tercier aminok, alifás diaminok és hidroxi-alkil-aminok. Addiciós sók képzésére különösen alkalmas bázis például az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin, ciklohexil-amin és etanol-amin.
Az alapvegyülettel összehasonlítva a gyógyszerészetileg elfogadható sók oldódási tulajdonságai jobbak és igy formuláláshoz gyakran alkalmasabbak folyadékok vagy emulziók alakjában.
Gyógyszer-készítmények ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a vegyületek szokásos kötőanyagokkal, higitókkal és hordozókkal formulálhatók és tablettákká, kapszulákká, szuszpenziókká, porokká és hasonlókká dolgozhatók fel. Az alkalmas segédanyagokra, higitókra és hordozókra példaként megemlíthetők a következők: töltőanyagon: és szaporítóanyagok, mint keményítő, cukrok, mannit és sziliciumszármazékok; kötőanyagok, mint karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és polivinilpirrolidon; nedvesitőszerek, mint glicerin; szétesést elősegítő anyagok, mint kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; oldódást késleltető szerek, mint paraffin; felszívódást gyorsító anyagok, mint kvaterner ammóniumvegyületek; felületaktív szerek, mint cetil-alkohol, glicerin-monosztearát; adszorpciós hordozók, mint kaolin és bentonit; és sikositó anyagok, mint talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, és szilárd polietil-? glikolok.
A vegyületek kényelmes orális alkalmazáshoz elixirekké vagy oldatokká is alakíthatók, vagy parenterális alkalmazásra, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás beadásra alkalmas oldatokká dolgozhatók fel. Ezenfelül a vegyületek nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és ha• ·· • · ·· •··· ·· • ·· « · · · · • · · · · « · ···· • · ·· • · · · ·· · sonlókká alakíthatók. A készítmények úgy állíthatók össze, hogy a hatóanyag előnyösen csak a bélrendszer sajátos részében szabaduljon fel, lehetőleg bizonyos időtartamon át. A bevonatok borítások és védő mátrixok például polimer anyagokból vagy viaszokból állíthatók elő.
Az /1/ általános képletű vegyületek libidó fokozásához szükséges dózisa a találmány szerint függ az állapot súlyosságától, az alkalmazás utjától és hasonló tényezőktől, amelyeket a kezelőorvos állapit meg. Általában elfogadott és hatásos napi dózis a mintegy 0,1 - 1000 mg, jellemzőbben a mintegy 50 - 200 mg. E dózisokat a kezelésre szoruló egyénnek naponta 1-3 alkalommal vagy gyakrabban adjuk be a libidó hatásos fokozása céljából.
Az /1/ általános képletű vegyületeket általában előnyös savaddiciós só formájában alkalmazni, amint az bázikus csoportot, mint piperidinogyürüt viselő gyógyszerek adagolásánál szokásos. Idős egyénnek /például posztmenopauzás nőnek/ e vegyületeket orális utón is előnyös beadni. Ilyen célokra a következő dózisformák állnak rendelkezésre.
Készitményék
Az alábbi készítményekben hatóanyag” alatt /1/ általános képletű vegyületek értendők.
• »« · · · · · • ······· ·· · · 4 · «··· ····· · · · · · • »· ··· ·· ··
1. készítmény: Zselatinkapszulák
Kemény zselatinkapszlákat állítunk elő a következő komponensekből:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 0,1 - 1000
Keményítő, NF 0 - 650
Keményítő, folyóképes por 0 - 650
Szilikon folyadék, 350 centistokes 0 - 15
A komponenseket összekeverjük, 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és kemény zselatinkapszulákba töltjük.
A raloxifént tartalmazó sajátos kapszulakészítményeket például a következőképpen állítjuk elő;
2, készítmény: Raloxifén kapszula
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén 1
Keményítő, NF 112
Keményítő, folyóképes por 225,3
Szilikon folyadék, 350 centistpkes IxZ
Mennyiség, mg/kapszula
3. készítmény: Raloxifén kapszula
Komponens
Raloxifén
Keményítő, NF 108
Keményítő, folyóképes por 225,3
Szilikon folyadék, 350 centistokes 1,7
4. készítmény; Raloxifén kapszula
Komponens_________________________Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén10
Keményítő, NF103
Keményítő, folyóképes por225,3
Szilikon folyadék, 350 centistokes 1,7
5. készítmény; Raloxifén kapszula
Komponens
Raloxifén
Mennyiség, mg/kapszula
Keményítő, NF
150
Keményítő, folyóképes por 397
Szilikon folyadék, 350 centistokes 3,0
A fenti sajátos készítmények változtathatók az adott ésszerű módosításoknak megfelelően.
Tablettakészítményt állítunk elő az alábbi alkotórészekből:
6. készítmény: Tabletták
Komponens____________________________Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 0,1 -1000
Cellulóz, mikrokristályos 0 -650
Szilicium-dioxid, elgőzölegtetett 0 -650
Sztearinsav 0 -15
A komponenseket összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
Egyenként 0,1 - 1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták a következőképpen is előállíthatok:
7. készítmény; Tabletták
Komponens
Hatóanyag
Keményítő
Cellulóz, mikrokristályos
Polivinilpirrolidon /10% vizes oldatként/
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz líagnézium-sztearát
Talkum
Mennyiség, mg/tabletta
0,1 - 1000
4,5
0,5 • · · ·· * ♦ 9 • · · · · » · · ·♦ ····· · ♦ · ·· · • ·· «·· ·· ·»
- 14 A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és alaposan összekeverjük. A polivinilpirrolidon-oldatot összekeverjük a kapott porral, majd 14 mesh szitán átnyomjuk. A képződött szemcséket 5O-6O°Con megszáritjuk és 18 mesh szitán átbocsátjuk. Az előzetesen 60 mesh szitán átszitált nátrium-karboxi-metil-keményitőt, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a szemcsékhez, amelyeket összekeverés után tablettázógépen tablettákká préselünk.
ml dózisonként 0,1 - 1000 mg gyógyszert tartalmazó szuszpenziót készítünk:
8. készítmény; Szuszpenziók
Komponens Mennyiség, mg/5 ml
Hatóanyag 0,1 - 1000 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
Szirup 1,25 mg
Benzoesavoldat 0,10 ml
Izanyag
Színanyag
Tisztított víz tetszés szerint tetszés szerint ml-ig • «· · ·· ·· • ·····#* • « · · · · ···· ····· · 4 · ·· ·
A hatóanyagot 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal elkeverve sima pasztát kapunk. A benzoesavoldatot, ízesítő és dzinező anyagot kevés vízzel hígítjuk és keverés közben hozzáadjuk a pasztához. A kívánt térfogat eléréséhez elegendő vizet adunk a keverékhez.
Vizsgálati eljárások
1. próba
Kísérleti állatként petefészekirtott vagy petefészekirtott/mellékveseirtott, 250-300 g-os Sprague Dawley patkányokat használunk /Specific Pathogen Free, Antimex, Stockholm/. 24°C-os helyiségben megfordított világítás mellett /10 h sötétség/ tartjuk az állatokat. Táphoz és vízhez /vagy fiziológiás sóoldathoz/ szabadon jutnak. A találmány szerinti vegyületeket az egyik állatcsoportnak adjuk be, a másik csoportot kontrollként használjuk és viselkedésbeli megfigyelés céljából minden nőstényt két, ketrechez szokott, szexuálisan tapasztalt hímmel együtt helyezzük el 5 perces időtartamra, mely alatt mintegy 20 hágás következik be. Az alábbi méréseket végezzük el:
1. A hímek hágásának lordózisos reakciót kiváltó aránya----L/H ;
2. Lordózis intenzitása 3-pontos skála alapján meghatározva;
3. Lordózis időtartama /másodpercekben/;
4. A nőstény elfogadási aránya - Hágások száma elosztva a visszautasított hágási kísérletek + hágások számával /a nőstény készségének mértéke a hím elfogadására, amikor a hím megkísérli a hágást/.
2, próba
5-50 nőt választunk ki klinikai vizsgálathoz. E nők posztmenopauzában vannak, azaz a vizsgálat elkezdése előtt 6 és 12 hónappal megszűntek menstruálni, jó egészségben vannak és a saját maguk által leirt libidó-elvesztésben szenvednek, főként a menopauza óta. tünetek idioszinkráziás és szubjektív természete miatt a kísérletben kontroll placebo csoportot is alkalmazunk, azaz a nőket két csoportra osztjuk, az egyik csoport egy találmány szerinti vegyületet, a másik csoport placebót kap. A kísérleti csoport tagjai napi 50-200 mg hatóanyagot kapnak orális utón. A kezelés 3-12 hónapig tart. Mindkét csoportnál pontosan regisztráljuk a libidó szintjét és a kísérlet végén ezeket az eredményeket összehasonlítjuk.
A találmány szerinti vegyületek aktivitását jelzi, ha legalább egy fenti próbában pozitív hatást fejtenek ki.
Szabadalmi igénypontok

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás gyógyszer-készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /1/ általános képletü vegyületet - ahol
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH^ csoport, -C-/1-6 szénatomos alkil/- vagy -C-Ar általános képletü
    Π csoport, amelyben
    Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent; és
    R jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport -, vagy e vegyületek ismert módon előállított gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjait alkalmas hordozóanyagokkal keverjük össze és a keveréket posztmenopauzás nőknél a libidó fokozására alkalmas gyógyszer-készítményekké dolgozzuk fel.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy a vegyűlet hidrokloridsóját alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy a készítmény profilaktikus alkalmazásra használható.
    * ·» · ·· • ··«»··» • · · · · · ···· · · · · 9 · · • ·· ··· ··
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy a /11/ képletü vegyületet vagy hidrokloridját alkalmazzuk.
  5. 5. Posztmenopauzás nőknél a libidó fokozására adaptált gyógyszer-készítmények, azzal j ellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypontban megadott /1/ általános képletü vegyületet tartalmaznak.
    A meghatalmazott:
HU9403661A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation HUT71477A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,329 US5439931A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Method for increasing libido in post-menopausal women

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403661D0 HU9403661D0 (en) 1995-02-28
HUT71477A true HUT71477A (en) 1995-11-28

Family

ID=22623352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403661A HUT71477A (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5439931A (hu)
EP (1) EP0659411B1 (hu)
JP (1) JPH07215865A (hu)
KR (1) KR950016724A (hu)
CN (1) CN1107705A (hu)
AT (1) ATE203405T1 (hu)
AU (1) AU690595B2 (hu)
CA (1) CA2138497A1 (hu)
CZ (1) CZ320594A3 (hu)
DE (1) DE69427806T2 (hu)
DK (1) DK0659411T3 (hu)
ES (1) ES2157960T3 (hu)
GR (1) GR3036983T3 (hu)
HU (1) HUT71477A (hu)
IL (1) IL112035A (hu)
NO (1) NO944925L (hu)
NZ (1) NZ270163A (hu)
PT (1) PT659411E (hu)
RU (1) RU94044321A (hu)
SI (1) SI0659411T1 (hu)
ZA (1) ZA9410094B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
DE69435137D1 (de) * 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
IL115613A0 (en) * 1994-10-20 1996-01-19 Lilly Co Eli Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
JPH11510479A (ja) 1995-06-07 1999-09-14 ネオルックス コーポレイション タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
EP1175433B1 (en) 1999-05-04 2005-08-03 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
WO2003070253A1 (en) * 2002-02-21 2003-08-28 Pantarhei Bioscience B.V. Estrogenic component for treating decreased libido in women

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO944925D0 (no) 1994-12-19
HU9403661D0 (en) 1995-02-28
EP0659411A2 (en) 1995-06-28
GR3036983T3 (en) 2002-01-31
EP0659411A3 (en) 1995-09-27
ZA9410094B (en) 1996-06-19
IL112035A0 (en) 1995-03-15
RU94044321A (ru) 1996-10-20
JPH07215865A (ja) 1995-08-15
NZ270163A (en) 1996-08-27
DE69427806D1 (de) 2001-08-30
IL112035A (en) 1999-03-12
US5439931A (en) 1995-08-08
KR950016724A (ko) 1995-07-20
SI0659411T1 (en) 2001-12-31
CA2138497A1 (en) 1995-06-22
NO944925L (no) 1995-06-22
ATE203405T1 (de) 2001-08-15
AU8154194A (en) 1995-06-29
PT659411E (pt) 2001-11-30
ES2157960T3 (es) 2001-09-01
DK0659411T3 (da) 2001-09-24
AU690595B2 (en) 1998-04-30
EP0659411B1 (en) 2001-07-25
CZ320594A3 (en) 1995-09-13
DE69427806T2 (de) 2001-12-06
CN1107705A (zh) 1995-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0652001B1 (en) Methods for treating per-menopausal syndrome
EP1438957B1 (en) Raloxifene in the treatment of postmenopausal osteoporosis
AU677700B2 (en) Methods for inhibiting endometriosis
HUT71477A (en) Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation
EP0771200B1 (en) Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases
US5521198A (en) Methods of inhibiting autoimmune diseases
AU691844B2 (en) Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US5446053A (en) Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
EP0659413B1 (en) Inhibition of CNS problems in post-menopausal women
US5708010A (en) Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
JPH10504577A (ja) 神経損傷を抑制する方法
HUT71466A (en) Pharmaceutical compositions for inhibition of obsessive-compulsive and consumptive disorders containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal