PT659411E - Metodo para aumentar a libido em mulheres pos-menopausicas - Google Patents

Description

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DESCR1CÂO ” MÉTODO PARA AUMENTAR A LÍBIDO EM MULHERES PÓS-MENOPÁUSICAS "

Devido aos avanços nas ciências médicas, conjuntamente com a educação, a qualidade e a duração de vida aumentaram ambas. Como resultado, a população, no seu conjunto, está a viver durante mais tempo. Assim, situações que existiram embora não em grande número estão a tomar-se mais numerosas e a ser tomadas em consideração.

Uma dessas situações que existiu mas a que possivelmente não foi dada importância suficiente é a da sexualidade na velhice. Embora sempre se tenha pensado que os idosos são incapazes de intervir em actividades sexuais, o que é de algum modo corroborado por um declínio de facto na sexualidade em ambos os sexos à medida que envelhecem, a actividade sexual entre os idosos não pode ser ignorada. Portanto, os problemas associados a essa actividade não podem ser ignorados.

Enquanto que os homens, desde a juventude e na meia idade, experimentam um declínio relativamente constante da capacidade e actividade sexual, o mesmo não pode ser dito convincentemente sobre as mulheres. Existem relatórios de que a capacidade sexual das mulheres não se altera muito até uma idade avançada. (Kinsey, A.C., et ai, Sexual Behaviour in the Human Female, Saunders, PA, p. 353 (1953)). Em particular, a libido decresce substancialmente Γ Γ

J numa percentagem considerável de casos após a menopausa (Lautirzen et al., Estrogen Therapy the Benefits and Risks, 3rd International Workshop on Estrogen Therapy in Geneva, October 20-21, 1977, Fontiers of Hormone Research, Vol. 5, p. 10 (1978)). Esta crença é apoiada por Pfeiffer, E., et al., Terminus of Sexual Behavior in Middle and Old Age, Journal of the American Geriatric Society, p. 2151-2158 (1972), e Pfeiffer et al, Sexual Behavior in Middle Life, American Journal of Psychiatry, 128, 1262-1267 (1972). Nos estudos de Pfeiffer, verificou-se um declínio muito maior tanto de actividade como de interesse sexual em mulheres com idades entre 45 e 71 anos em comparação com homens da mesma idade, e a alteração mais dramática ocorreu entre os 50-60 anos de idade, que é, é claro, geralmente o período durante o qual as mulheres experimentam a menopausa ou estão menopáusicas. No grupo etário dos 66-71 anos, 50% das mulheres afirmaram que não tinham ou que tinham pouco interesse sexual em comparação com 10% dos homens do mesmo grupo etário.

Embora não tenha sido estabelecida uma ligação directa entre níveis decrescentes de estrogénios e a sexualidade decrescente, foi afirmado que as alterações hormonais que se seguem a uma menopausa natural, e certamente após uma menopausa cirúrgica, podem contribuir para o declínio sexual numa parte das mulheres. Não está esclarecido exactamente quanto a menopausa contribui para a perda da libido, mas parece bastante evidente. (Bancroft, Human Sexuality and Its Problems, 2nd ed., p. 292-293, (1989)). Portanto, seria útil encontrar compostos que aumentassem a libido em mulheres pós-menopáusicas.

Esta invenção proporciona a utilização de um composto de fór mula 1 Ο -3-

em que R1 e R3 são independentemente hidrogénio, -CH3, O ——(Cj—C6 alquilo), ou —Ar, em que Ar é fenilo opcionalmente substituído; R2 é seleccionado do grupo que consiste em pirrolidino, hexametilenoimino e piperidino; e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para o fabrico de um medicamento para aumentar a libido em mulheres pós-menopáusicas. A presente invenção refere-se à constatação de que um grupo seleccionado de 2-fenil-3-aroílbenzotiofenos (benzotiofenos), os de fórmula I, são úteis para aumentar a libido. Os medicamentos proporcionados por esta invenção são administrados a um ser humano necessitado, compreendendo uma dose de um composto de fórmula I ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, que é eficaz para aumentar a libido. O termo "mulheres pós-menopáusicas é definido como incluindo não só mulheres de idade avançada que passaram pela menopausa, mas também mulheres que foram histerectomizadas ou que por alguma outra razão têm produção de estrogénios suprimida, tais como as que sofreram administração 4- (Μη prolongada de corticosteróides, sofrem de síndromas de Cushions ou têm disgenesia das gonádas. O raloxifene, um dos compostos da invenção, é o sal cloridrato de um composto de fórmula 1 em que R1 e R3 são ambos hidrogénio e R2 é 1-piperidinilo. O raloxifene é uma molécula reguladora nuclear. Demonstrou-se que o raloxifene se liga a receptores de estrogénios e pensou-se inicialmente que era uma molécula cuja função e farmacologia eram a de um anti-estrogénio porque bloqueia a aptidão de estrogénios para activar tecido uterino e cancros da mama dependentes de estrogénios. De facto, o raloxifene não bloqueia a acção dos estrogénios nalgumas células; contudo, noutros tipos de células, o raloxifene activa os mesmos genes que os estrogénioe e apresenta a mesma farmacologia, e.g., osteoporose e hiperlipidemia. Como resultado, o raloxifene tem sido referido como um anti-estrogénio com propriedades mistas de agonista-antagonista. O perfil único apresentado pelo raloxifene e que difere do de estrogénios crê-se agora ser a activação e/ou supressão inigualáveis de várias funções genéticas pelo complexo de raloxifene e receptor de estrogénios em oposição à activação e/ou supressão de genes pelo complexo de estrogénio e receptor. Portanto, embora o raloxifene e o estrogénio utilizem o mesmo receptor, o resultado farmacológico da regulação de genes dos dois não é facilmente previsível e é inigualável para cada um deles. A expressão "libido" tal como aqui utilizada refere-se a interesse e desejo sexual. Adicionalmente, a expressão "libido" refere-se a atitudes psíquicas relacionadas relativas ao bem estar mental e que se refere a características tais como alerta e actividade mental, criatividade, entusiasmo, sociabilidade e uma percepção das relações interpessoais. A libido é geralmente reconhecida como o resultado de uma interacção complexa de factores em que factores genéticos, anatómicos, neurológicos, psicológicos e bioquímicos desempenham todos eles -5- /

papéis proeminentes. O mecanismo exacto através do qual os compostos da presente invenção exercem este efeito não é compreendido excepto na medida em que é atribuível a um mecanismo bioquímico.

Geralmente, o composto é formulado com excipientes, diluentes ou veículos correntes, e submetido a compressão para formar comprimidos, ou formulado como elixires ou soluções para administração oral conveniente, ou administrado pelas vias intramuscular ou intravenosa. Os compostos podem ser administrados transdermicamente, e podem ser formulados como formas de dosagem de libertação controlada e outras semelhantes.

Os compostos utilizados nos métodos da presente invenção podem ser preparados de acordo com procedimentos estabelecidos, tais como os pormenorizados nas Patentes U.S. N°s 4 133 814, 4 418 068, e 4 380 635. Em geral, o processo inicia-se com um benzo[b]tiofeno com um grupo 6-hidroxilo e um grupo 2-(4-hidroxifenilo). O composto de partida é protegido, acilado, e desprotegido para formar os compostos de fórmula I. Exemplos da preparação desses compostos são apresentados nas patentes U.S. discutidas acima. Fenilo substituído inclui fenilo substituído ua ou duas vezes com Ci-C6 alquilo, Ci-C4 alcoxi, hidroxilo, nitro, cloro, fluoro, ou tri(cloro ou fluoro)metilo.

Os compostos utilizados nos métodos desta invenção formam sais de adição de ácido e de base farmaceuticamente aceitáveis com uma grande variedade de ácidos e bases orgânicas e inorgânicas e incluem sais fisiologicamente aceitáveis que são frequentemente utilizados em química farmacêutica. Esses sais também são parte desta invenção. Ácidos inorgânicos típicos utilizados para formar esses sais incluem clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfurico, fosfórico, hipofosfórico e outros semelhantes. Também se pode utilizar sais derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos alifáticos mono e -6-

J dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxialca-nóicos e hidroxialcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dini-trobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxiben-zoato, naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fenilbutirato, b-hidroxibu-tirato, butino-l,4-dioato, hexino-l,4-dioato, caprato, caprilato, cloreto, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, malea-to, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogeno-fosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bissulfato, pirossulfato, sulfito, bissulfito, sulfonato, benzeno-sulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobenzenos-sulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, metanossulfonato, naftale-no-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenossulfonato, xilenossulfonato, tartarato, e outros semelhantes. Um sal preferido é o sal cloridrato.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são tipicamente formados por reacção de um composto de fórmula I com uma quantidade equimolar ou em excesso de ácido. Os reagentes são geralmente combinados num solvente mútuo tal como éter dietílico ou benzeno. O sal normalmente separa-se da solução por precipitação dentro de cerca de uma hora até 10 dias e pode ser isolado por filtração ou o solvente pode ser removido por meios convencionais.

As bases vulgarmente utilizadas para a formação de sais incluem hidróxido de amónio e hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, bem como aminas alifáticas e primárias, secundárias e terciárias, diaminas alifáticas e hidroxi alquilaminas. Bases especialmente úteis -7- l/Λη na preparação de sais de adição incluem hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina, etileno diamina, ciclohexilamina e etanolamina.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis geralmente têm características de solubilidade acrescidas em comparação com o composto do qual derivam, e por isso são frequentemente mais adequados para formulação como líquidos ou emulsões.

As formulações farmacêuticas podem ser preparadas por procedimentos conhecidos na arte. Por exemplo, os compostos podem ser formulados com excipientes, diluentes, ou veículos correntes, e formados em comprimidos, cápsulas, suspensões, pós, e outros semelhantes. Exemplos de excipientes, diluentes, e veículos que são adequados para essas formulações incluem os seguintes: enchimentos e extensores tais como amido, açúcares, manitol, e derivados silícicos; agentes ligantes tais como carboximetil celulose e outros derivados de celulose, alginatos, gelatina, e polivinil pirrolidona; agentes hidratantes tais como glicerol; agentes desintegrantes tais como carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; agentes para retardar a dissolução tais como parafina; aceleradores de reabsorção tais como compostos de amónio quaternários; agentes tensoactivos tais como álcool cetílico, monoestearato de glicerol; veículos adsorventes tais como caulino e bentonite; e lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio e de magnésio, e polietil glicóis sólidos.

Os compostos também podem ser formulados como elixires ou soluções para administração oral conveniente ou como soluções apropriadas para administração parentérica, por exemplo pelas vias intramuscular, subcutânea ou intravenosa. Adicionalmente, os compostos são muito adequados para formulação como formas de dosagem de libertação controlada e outras semelhantes. As -8-formulações podem ser constituídas de modo a que libertem o princípio activo só ou preferencialmente numa parte particular do tracto intestinal, possivelmente ao longo de um período de tempo. Os revestimentos, envelopes, e matrizes protectoras podem ser feitos, por exemplo, de substâncias poliméricas ou ceras. A dosagem particular de um composto de fórmula I necessária para aumentar a libido, de acordo com esta invenção, dependerá da gravidade da patologia, da via de administração, e de factores relacionados que serão decididos pelo médico assistente. Geralmente, as doses diárias aceites e eficazes serão desde cerca de 0,1 até cerca de 1000 mg/dia, e mais tipicamente desde cerca de 50 até cerca de 200 mg/dia. Essas dosagens serão administradas a um indivíduo necessitado de tratamento desde uma vez até cerca de três vezes por dia, ou mais ffequentemente consoante necessário para efectivamente aumentar a libido. É normalmente preferido administrar um composto de fórmula I na forma de um sal de adição de ácido, como é habitual na administração de produtos farmacêuticos possuindo um grupo básico, tal como o anel de piperidina. Também é vantajoso administrar esse composto pela via oral a um ser humano idoso (e.g. uma mulher pós-menopáusica). Para esses fins estão disponíveis as seguintes formas de dosagem oral.

Formulações

Nas formulações que se seguem, "Princípio activo" significa um composto de fórmula I.

Formulação 1: Cápsulas de Gelatina

Prepara-se cápsulas de gelatina dura utilizando o seguinte: 9- l/lM/j [y{y

Princípio activo —img/capsnig) 0,1-1000 Amido, NF 0-650 Amido em pó fluido 0-650 Fluido de silicone 350 centistoke 0-15 Mistura-se os componentes, faz-se passar através de um peneiro de malha U.S. N° 45, e enche-se em cápsulas de gelatina dura. Exemplos de formulações específicas para cápsulas de raloxifene que foram preparadas incluem as indicadas a seguir: Formulação 2: Cápsula de raloxifene Componente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifene 1 Amido, NF 112 Amido em pó fluido 225,3 Fluido de silicone 350 centistoke 1.7 Formulação 3: Cápsula de raloxifene Componente Ouantidade (mg/cápsula) Raloxifene 5 Amido, NF 108 Amido em pó fluido 225,3 Fluido de silicone 350 centistoke 1,7 -10- -10-

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Formulação 4: Cápsula de raloxifene

Componente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifene 10 Amido, NF 103 Amido em pó fluido 225,3 Fluido de silicone 350 centistoke 1,7

Formulação 5: Cápsula de raloxifene

Componente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifene 50 Amido, NF 150 Amido em pó fluido 397 Fluido de silicone 350 centistoke 3,0 As formulações específicas acima referidas podem ser alteradas de acordo com as variações razoáveis indicadas. Prepara-se uma formulação componentes seguintes: para comprimidos utilizando os Formulação 6: Comprimidos Componente Quantidade (mg/comprimido) Princípio activo 0,1-1000 Celulose, microcristalina 0-650 Dióxido de silício, pirolizado 0-650 Estearato ácido 0-15 -11 -

para

Os componentes são misturados e submetidos a compressão formar comprimidos.

Altemativamente, prepara-se comprimidos contendo cada um 0 1 1000 mg de princípio activo como se segue:

Formulação 7: Comprimidos

Componente Quantidade (mg/comorimidrA Princípio activo 0,1-1000 Amido 45 Celulose, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona 4 (como solução em água a 10%) Carboximetilcelulose de sódio 4,5 Estearato de magnésio 0,5 Talco 1 O princípio activo, amido, e celulose são passados através de um peneiro de malha U.S. N° 45 e bem misturados. Mistura-se a solução de polivinilpirrolidona com os pós resultantes que são então passados através de um peneiro de malha U.S. N° 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°-60°C e passados através de um peneiro de malha U.S. N° 18. O carboximetilamido de sódio, estearato de magnésio, e talco, previamente passados através de um peneiro de malha U.S. N° 60, são então adicionados aos grânulos que, após mistura, são submetidos a compressão numa máquina de comprimidos para produzir comprimidos.

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Prepara-se suspensões contendo cada uma 0,1-1000 mg de medicamento por dose de 5 mL como se segue:

Formulação 8: Suspensões

Componente Quantidade (mg/5 mL) Princípio activo 0,1-1000 mg Carboximetilcelulose de sódio 50 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzóico 0,10 mL Aroma q.v. Corante q.v. Água purificada até 5 mL O medicamento é passado através de um peneiro de malha U.S. N° 45 e misturado com a carboximetilcelulose de sódio e o xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzóico, o aroma, e o corante são diluídos nalguma água e adicionados, com agitação. Adiciona-se então água suficiente para se obter o volume pretendido.

PROCEDIMENTOS DE TESTE

Ensaio 1

Os animais utilizados foram ratos Sprague-Dawley (Specifíc Pathogen Free-Anticimex, Estocolmo) ovariectomizados ou ovariectomiza-dos/adrenalectomizados pesando 250-300 g. São colocados num compartimento mantido a uma temperatura de 24°C com iluminação invertida (10 horas de

-13- escuridão). Alimento e água (ou soro fisiológico) estão disponíveis ad libitum. Um composto da invenção é administrado a um grupo de ratos, e o outro grupo é mantido como controlo, e são feitas observações do comportamento por colocação de cada fêmea com 2 machos sexualmente experientes, adaptados à gaiola, durante um período de 5 minutos durante o qual ocorrem cerca de 20 montagens. São registadas as seguintes medições: 1. Proporção de montagens pelo macho que induziram uma resposta de lordose - L/M; 2. Intensidade da lordose medida numa escala de 3 pontos; 3. Duração da lordose (em segundos); 4. Proporção de aceitação pela fêmea — N° de montagens dividido pelo N° de tentativas de montagens recusadas + montagens, uma medida da disponibilidade da femea para aceitar o macho quando tenta montá-la. A actividade do composto é demonstrada através do impacto positivo em qualquer uma das 4 observações, em comparação com o controlo.

Ensaio 2

Foram seleccionadas cinco a cinquenta mulheres para o estudo clínico. Estas mulheres são pós-menopáusicas, i.e., cessaram de menstruar durante entre 6 meses e 12 meses antes do início do estudo, estão de boa saúde geral, e sofrem de perda de libido auto-descrita especialmente notada após a menopausa. Devido à natureza idiossincrática e subjectiva deste sintoma, o estudo tem um grupo de controlo com placebo, i.e., as mulheres são divididas em dois grupos, um dos quais recebe o princípio activo desta invenção e o outro que recebe um placebo. As mulheres do grupo de teste recebem entre 50-200 mg do -14- fármaco por dia por via oral. Continuam esta terapêutica durante 3-12 meses. São mantidos registos exactos quanto ao nível da libido das mulheres em ambos os grupos e no final do estudo compara-se estes resultados. A actividades dos compostos da invenção é ilustrada por efeitos positivos em pelo menos um dos ensaios acima referidos.

Lisboa, 26 de Julho de 2001

luís silva cakval.hu Agente Oficial da Propriedade Industrie RUA VICTOR CORDON. 14 1200 USBOA

Claims (2)

1. -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula

   em que R1 e R1 são independentemente hidrogénio, -CH3, 0 0 II II —C—(Cj—C6 alquilo), ou —C—Ar, em que Ar é fenilo opcionalmente substituído; 2 t R é seleccionado do grupo que consiste em pirrolidino, hexametilenoimino e piperidino; e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para o fabrico de um medicamento para aumentar a libido em mulheres pós-menopáusicas.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é o seu sal cloridrato. 1 Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido medicamento é profiláctico. -2- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é

   ou o seu sal cloridrato. Lisboa, 26 de Julho de 2001

   LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VfCTOR CORDON, 14 1200 LISBOA