DE69427806T2

DE69427806T2 - Methode zur Erhöhung des Libidos bei Frauen nach die Menopause

Info

Publication number: DE69427806T2
Application number: DE69427806T
Authority: DE
Inventors: James Joseph Sales
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-19
Publication date: 2001-12-06
Anticipated expiration: 2014-12-20
Also published as: IL112035A0; CZ320594A3; DK0659411T3; NO944925L; HU9403661D0; EP0659411B1; ZA9410094B; HUT71477A; ES2157960T3; AU8154194A; ATE203405T1; NZ270163A; AU690595B2; KR950016724A; US5439931A; EP0659411A2; NO944925D0; CA2138497A1; IL112035A; GR3036983T3

Description

Aufgrund der Fortschritte in der medizinischen Wissenschaft zusammen mit der Bildung hat sich sowohl die Qualität als auch die Länge des Lebens erhöht. Als Ergebnis lebt die Population als Ganzes länger. Daher werden nun Situationen, die bisher vorhanden waren aber nicht in großer Anzahl häufiger und bekannter.
Eine dieser Situationen, die schon vorhanden war aber der möglicherweise nicht genügend Aufmerksamkeit gegeben wurde, ist die Sexualität im hohen Alter. Während immer gedacht wurde, daß ältere Leute unfähig sind, sich in sexullen Aktivitäten zu engagieren, was auch etwas durch eine tatsächliche Abnahme der Sexualität für beide Geschlechter, wenn sie älter werden, unterstützt wurde, kann die sexulelle Aktivität unter der älteren Generation nicht ignoriert werden. Daher können auch die Probleme, die mit einer solchen Aktivität assoziiert sind, ebenfalls nicht ignoriert werden.
Während die Männer von den frühen und mittleren Jahren eine relativ gleichmäßige Abnahme der sexuellen Fähigkeit und Aktivität zeigen, kann dies nicht überzeugenderweise über Frauen gesagt werden. Es existieren Berichte, daß die sexuelle Fähigkeit von Frauen sich bis ins hohe Alter nicht stark verändert. (A. C. Kinsey et al., Sexual Behavior in the Human Female, Saunders, PA., Seite 353 (1953)). Insbesondere nimmt die Libido bei einem beträchtlichen Prozentsatz an Fällen nach der Menopause wesentlich ab (Lauritzen et al., Estrogen Therapy the Benifits and Risks, 3rd International Workshop on Estrogen Therapy in Geneva, 20-21. Oktober 1977, Frontiers of Hormone Research, Band 5, Seite 10 (1978)). Diese Annahme wird unterstützt durch E. Pfeiffer et al. Terminus of Sexual Behavior in Middle and Old Age, Journal of the American Gematric Society, Seite 2151-2158 (1972) und Pfeiffer et al., Sexual Behavior in Middle Life, American Journal of Psychiatry, 128, 1262-1267 (1972). In den Untersuchungen von Pfeiffer wird eine viel größere Abnahme sowohl der sexuellen Aktivität als auch dem Interesse bei Frauen zwischen einem Alter von 45 und 71 im Vergleich zu Männern desselben Alters gefunden, und die dramatischste Abnalune findet in einem Alter zwischen 50-60 Jahren statt, das natürlich im allgemeinen die Periode ist, während der die Frauen die Menopause durchleben oder postmenopausal sind. In der Altersgruppe 66-71 sagen 50 % der Frauen, daß sie kein oder nur ein geringes sexuelles Interesse haben im Vergleich zu 10% der Männer in derselben Altersgruppe.
Obwohl keine direkte Verbindung zwischen den abnehmenden Östrogenspiegeln und einer abnehmenden Sexualität besteht, wurde behauptet, daß hormonelle Veränderungen nach einer natürlichen Menopause und auf jeden Fall nach einer operativen Menopause, bei einem Teil der Frauen zum sexuellen Rückgang beitragen. Genauer gesagt ist nicht verstanden, wie die Menopause zum Verlust der Libido beiträgt, obwohl es ziemlich evident zu sein scheint. (Bancroft, Human Sexuality and Its Problems, 2. Ausgabe, Seite 292-293 (1989)). Daher wäre es hilfreich, Verbindungen zu finden, die die Libido bei postmenopausalen Frauen erhöhen.
Die Erfindung liefert die Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,
oder
stehen,
worin Ar für ein wahlweise substituiertes Phenyl steht,
aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino, und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung der Libido in postmenopausalen Frauen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß eine ausgewählte Gruppe von 2-Phenyl-3- aroylbenzothiophenen (Benzothiophene), nämlich die der Formel I, zur Erhöhung der Libido brauchbar sind. Die durch diese Erfindung bereitgestellten Arzneimittel werden einem behandlungsbedürftigen Menschen verabreicht und umfassen eine Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon, die zur Erhöhung der Libido wirksam ist.
Der Ausdruck "postmenopausale Frauen" ist so definiert, daß er nicht nur Frauen mit erhöhtem Alter umfaßt, die durch die Menopause gegangen sind, sondern auch Frauen, die einer Hysterektomie unterzogen wurden, oder aus einem anderen Grund eine unterdrückte Östrogenbildung aufweisen, wie jene, die einer Langzeitverabreichung von Corticosteroiden unterzogen wurden, unter dem Cushing Syndrom leiden oder eine Gonadendysgenese aufweisen.
Raloxifen, eine Verbindung dieser Erfindung, ist das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel 1, worin R¹ und R³ für Wasserstoff stehen und R² für 1-Piperidinyl steht, und Raloxifen ist ein Kernregulationsmolekül. Raloxifen bindet an den Östrogenrezeptor und wurde ursprünglich als Molekül angesehen, dessen Funktion und Pharmakologie die eines Anti-Östrogens sind, da es die Fähigkeit von Östrogen blockiert, das Uterusgewebe und Östrogen-abhängigen Brustkrebs zu aktivieren. Tatsächlich blockiert Raloxifen die Wirkung von Östrogen in manchen Zellen, jedoch aktiviert Raloxifen in anderen Zellen dieselben Gene, wie Östrogen und zeigt dieselbe Pharmakologie, beispielsweise Osteoporose und Hyperlipidämie. Als Ergebnis wurde Raloxifen als Antiöstrogen mit gemischten Agonist-Antagonisteigenschaften bezeichnet. Das einzigartige Profil, das Raloxifen zeigt und das sich von dem des Östrogens unterscheidet, dürfte auf der einzigartigen Aktivierung und/oder Unterdrückung von verschiedenen Genfunktionen durch den Raloxifen-Östrogen-Rezeptorkomplex im Gegensatz zu der Aktivierung und/oder Unterdrückung von Genen durch den Östrogen-Rezeptorkomplex beruhen. Daher kann man die pharmakologische Wirkung der Genregulation durch die zwei Verbindungen nicht einfach vorhersagen und diese ist für jeden Fall einzigartig, obwohl Raloxifen und Östrogen denselben Rezeptor verwenden.
Der Ausdruck "Libido", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Aspekte der menschlichen Psyche, die mit sexuellem Interesse und Antrieb verbunden sind. Zusätzlich bezieht sich der Ausdruck "Libido" auf die verwandten psychischen Verhaltensweisen, die mit dem mentalen Wohlbefinden in Betracht gezogen werden und sich auf Eigenschaften beziehen, wie mentale Wachsamkeit und Aktivität, Kreativität, Enthusiasmus, Geselligkeit und Bewußtsein der zwischenmenschlichen Beziehungen. Libido wird im allgemeinen als Ergebnis einer komplexen Interaktion von Faktoren gesehen, worin genetische, anatomische, neurologische, psychologische und biochemische Faktoren alle wichtige Rollen spielen. Der exakte Mechanismus, durch den die erfindungsgemäßen Verbindungen diese Wirkung erreichen, ist nicht verstanden, außer in dem Ausmaß, daß sie zu einem biochemischen Mechanismus beitragen.
Im allgemeinen wird die Verbindung mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten gepreßt, oder als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung formuliert oder auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht. Die Verbindungen können transdermal verabreicht werden und können als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen formuliert werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können gemäß etablierter Verfahren hergestellt werden, wie sie in US 4 133 814 A, US 4 418 068 A und US 4 380 635 A beschrieben sind. Im allgemeinen beginnt das Verfahren mit einem Benzo[b]thiophen mit einer 6-Hydroxylgruppe und einer 2-(4-Hydroxyphenyl)gruppe. Die Ausgangsverbindung wird geschützt, acyliert und unter Bildung der Verbindungen der Formel I einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Beispiele zur Herstellung solcher Verbindungen sind in den oben angegebenen US-Patenten beschrieben. Substituiertes Phenyl beinhaltet Phenyl, das einmal oder zweimal mit C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Trichlormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist.
Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und Basen pharmazeutisch annehmbare Säure- und Basenadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p- Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1- sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Benzol. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
Basen, die herkömmlich zur Bildung von Salzen verwendet werden, beinhalten Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate und Bicarbonate hiervon, wie auch aliphatische und primäre, sekundäre und tertiäre Amine, aliphatische Diamine und Hydroxyalkylamine. Basen, die zur Herstellung der Additionssalze besonders geeignet sind, sind unter anderem Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin und Ethanolamin.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung, von der sie stammen, auf, und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter.
Pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe. Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Zerfallshilfsmittel, wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, daß sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
Die bestimmte Dosis einer Verbindung der Formel I, die gemäß der Erfindung zur Erhöhung der Libido erforderlich ist, hängt ab von der Schwere und Art des Zustands, dem Verabreichungsweg und ähnlichen Faktoren, die vom zuständigen Arzt entschieden werden. Im allgemeinen betragen akzeptierte und wirksame Tagesdosen etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/Tag und noch typischer etwa 50 bis etwa 200 mg/Tag. Solche Dosierungen werden einem behandlungsbedürftigen Patienten ein bis etwa dreimal pro Tag oder erforderlichenfalls öfter verabreicht, um die Libido wirksam zu erhöhen.
Gewöhnlich ist es bevorzugt, eine Verbindung der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes zu verabreichen, wie es bei der Verabreichung von Pharmazeutika üblich ist, die eine basische Gruppe tragen, wie den Piperidinring. Es ist auch vorteilhaft, eine solche Verbindung auf dem oralen Weg einem alternden Menschen zu verabreichen (beispielsweise einer postmenopausalen Frau). Für solche Zwecke sind die folgenden oralen Dosierungsformen verfügbar.

Formulierung

In den folgenden Formulierungen meint "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I.

Formulierung 1: Gelatinekapseln

Hartgelatinekapseln werden folgendermaßen hergestellt:

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 0,1-1000
Stärke, NF 0-650
Stärke, fließfähiges Pulver 0-650
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 0-15
Die Bestandteile werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Beispiele von spezifischen Kapselformulierungen für Raloxifen, die hergestellt wurden, sind die, die im folgenden gezeigt sind:

Formulierung 2: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 1
Stärke, NF 112
Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7

Formulierung 3: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 5
Stärke, NF 108
Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7

Formulierung 4: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 10
Stärke, NF 103
Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7

Formulierung 5: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 50
Stärke, NF 150
Stärke, fließfähiges Pulver 397
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 3,0
Die obigen spezifischen Formulierungen können in Übereinstimmung mit den vertretbaren Variationen verändert werden, die angegeben sind.
Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:

Formulierung 6: Tabletten

Bestandteil Menge (mg/Tablette)

Wirkstoff 0,1-1000
Cellulose, mikrokristallin 0-650
Siliciumdioxid, pyrogen hergestellt 0-650
Stearinsäure 0-15
Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt.
Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 0,1-1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:

Formulierung 7: Tabletten

Bestandteil Menge (mg/Tablette)

Wirkstoff 0,1-1000
Stärke 45
Cellulose, mikrokristallin 35
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4
Natriumcarboxymethylcellulose 4, 5
Magnesiumstearat 0,5
Talkum 1
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC - 60ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden.
Suspensionen, die jeweils 0,1-1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Formulierung 8: Suspensionen

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Wirkstoff 0,1-1000 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 mg
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Geschmacksstoff q.v.
Farbstoff q.v.
gereinigtes Wasser auf 5 ml
Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.

Testverfahren

Test 1

Als Tiere werden ovarektomierte oder ovarektomierte / adrenalektomierte Sprague-Dawley Ratten verwendet (Specific Pathogen Free-Anticimex, Stockholm), die 250-300 g wiegen. Sie werden in einem Raum untergebracht, der bei einer Temperatur von 24ºC unter wechselnden Beleuchtungsbedingungen gehalten wird (10 Stunden Dunkelheit). Futter und Wasser (oder Kochsalzlösung) sind frei verfügbar. Eine erfindungsgemäße Verbindung wird einer Gruppe an Ratten verabreicht und die andere Gruppe wird als Kontrolle gehalten und es werden Verhaltensbeobachtungen ausgeführt, indem man jedes Weibchen mit zwei an den Käfig gewöhnten, sexuell erfahrenen Männchen für einen Zeitraum von 5 Minuten zusammenbringt, während dessen 20 Besteigungen auftreten. Es werden die folgenden Messungen aufgezeichnet:
1. Anteile an Besteigungen durch das Männchen, die eine Rückenkrümmungsreaktion auslösen -- UM
2. Rückenkrümmungsintensität, gemessen auf einer Dreipunkteskala.
3. Rückenkrümmungsdauer (in Sekunden).
4. Akzeptanzverhältnis beim Weibchen -- Anzahl an Besteigungen durch die Anzahl an verwehrten Besteigungsversuchen plus Besteigungen, ein Maß für die Bereitwilligkeit des Weibchens, das Männchen zu akzeptieren, wenn es versucht, sie zu besteigen.
Die Aktivität der Verbindung wird durch irgendeine der 4 Beobachtungen im Vergleich zur Kontrolle gezeigt.

Test 2

Fünf bis fünfzig Frauen werden für die klinische Studie ausgewählt. Diese Frauen sind postmenopausal, das heißt hatten für 6 bis 12 Monate vor dem Beginn der Studie keine Menstruation mehr, sind bei guter allgemeiner Gesundheit und leiden an einem selbstbeschriebenen Verlust der Libido, was speziell nach der Menopause bemerkt wurde. Aufgrund der idiosynkratischen und subjektiven Art dieses Symptoms weist die Studie eine Plazebokontrollgruppe auf, das heißt die Patienten werden in zwei Gruppen aufgeteilt, von denen eine einen erfindungsgemäßen Wirkstoff und die andere ein Plazebo erhält. Die Frauen in der Testgruppe erhalten zwischen 50 mg und 200 mg des Arzneimittels pro Tag über den oralen Weg. Sie führen diese Therapie für 3 bis 12 Monate fort. Es werden genaue Aufzeichnungen in Bezug auf das Maß der Libido dieser Frauen in beiden Gruppen gemacht und am Ende der Studie werden diese Ergebnisse verglichen.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die positive Auswirkung gezeigt, die sie in mindestens einem der obigen Tests aufweisen.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,

oder

stehen, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht,

R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyrrolidino und Piperidino besteht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines oralen Arzneimittels zur Erhöhung der Libido bei postmenopausalen Frauen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung das Hydrochloridsalz hiervon ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel prophylaktisch ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung folgende ist

oder das Hydrochloridsalz hiervon.