JPH07196492A - 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物 - Google Patents

体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物

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JPH07196492A
JPH07196492A JP6314559A JP31455994A JPH07196492A JP H07196492 A JPH07196492 A JP H07196492A JP 6314559 A JP6314559 A JP 6314559A JP 31455994 A JP31455994 A JP 31455994A JP H07196492 A JPH07196492 A JP H07196492A
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ヘンリー・ウールマン・ブライアント
Jeffrey Alan Dodge
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 体重増加を抑制する、もしくは減量を誘発す
る、または促進する方法を提供する。また、該方法に使
用する医薬組成物を提供する。 【構成】 本発明の方法は、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1とＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)
−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)−Ａr(Ａrは置
換されていることあるフェニル)であり、またＲ2はピロ
リジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリジノより成
る群から選択される］で示される化合物または製薬的に
許容し得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量をヒト
に投与することより成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】西洋社会では、容姿、特にヒトの体重を大
変重視する。ダイエットおよび減量プログラムが広く宣
伝されていて、成功度はまちまちながら、多くの人々に
利用されている。そこで、減量を促進するための新規か
つ有効な方法が探求され続けている。
【０００２】我々の社会において、肥満は最も優勢な慢
性の健康状態である。体重過大、すなわち肥満体である
ことは、直接的もしくは間接的に多数の疾患を伴うが、
これには例えば、高血圧、糖尿病、心血管疾患、および
胆石が包含される。また、必然的に心的適応障害を伴う
自己イメージの減退は、体重過大であることに関連があ
る。このように、体重過大である人々は、より多くの健
康問題に直面することが多く、平均寿命は短くなる。
【０００３】本発明は、体重増加を抑制する、または体
重減少を誘発する方法であって、式Ｉ
【化５】 で示される化合物および製薬的に許容し得るそれらの塩
並びに溶媒和物の有効量をヒトに投与することより成る
方法を提供する。本発明はまた、該方法に使用する医薬
組成物を提供する。
【０００４】本発明はまた、食欲を減退させる、または
抑制する方法であって、式Ｉで示される化合物をヒトに
投与することより成る方法も包含する。本発明はまた、
該方法に使用する医薬組成物を包含する。
【０００５】本発明は、選択された２−フェニル−３−
アロイルベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)群、つま
り式Ｉで示される群が、体重増加を抑制する、または体
重減少を促進する、もしくは食欲を抑制するのに有用で
あるという発見に関する。本発明により提供される使用
方法は、体重増加を抑制する、または体重減少を誘発す
る、もしくは食欲を抑制するのに有効である、式Ｉで示
される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩もし
くは溶媒和物のある投与量をヒトに投与することにより
行う。本発明の方法は、適切な医学治療的処置および／
または予防的処置の両方を包含する。
【０００６】「体重増加を抑制する、または体重減少を
誘発する」という語は、その一般的に容認された意味を
包含すると定義され、これには、体重が増加しているヒ
トに投与して、ヒトの体重を食い止める、または減少す
ることが包含される。「食欲を抑制する」という語に
は、食欲を減退または減少させることが包含される。本
発明にはまた、肥満体のヒトを処置すること、比較的標
準体重のヒトにおける減量を誘発すること、および体重
制御を維持することも包含される。
【０００７】式Ｉで示される本発明の好ましい化合物の
うち、Ｒ1とＲ3が水素、またＲ2が１−ピペリジニルで
ある化合物の塩酸塩であるラロキシフェンは核調節分子
である。
【０００８】通例、本化合物は、通常の賦形剤、希釈剤
または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしくは
経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製剤
化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性
投与形態等に製剤化することができる。
【０００９】本発明の方法に使用する化合物は、米国特
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
されている手順に従って製造することができる［これら
は全て引用によって本明細書に包含される］。通例、そ
の製法は、６−ヒドロキシル基と２−(４−ヒドロキシ
フェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始さ
れる。その出発化合物を保護し、アシル化して、脱保護
すると、式Ｉで示される化合物となる。そのような化合
物の製造例は、上述の米国特許に記載されている。「置
換されていることあるフェニル」には、フェニル、ある
いはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロロもし
くはフルオロ)メチルで一または二置換されているフェ
ニルが包含される。
【００１０】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１１】製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中に混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。
【００１２】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム並びにアルカリおよびアルカリ
土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには第一、第二および
第三脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが包含される。付加
塩を製造する際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニ
ウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、
エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包含さ
れる。
【００１３】製薬的に許容し得る塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
【００１４】当業者に知られている手順により、医薬品
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そ
のような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例に
は、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニト
ール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および
増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニ
ルピロリドンといったような結合剤、グリセロールとい
ったような湿潤剤、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリ
ウムといったような崩壊剤、パラフィンといったような
溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったような吸
収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステア
レートといったような界面活性剤、カオリンおよびベン
トナイトといったような吸着担体、並びにタルク、ステ
アリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポ
リエチルグリコールといったような滑沢剤。
【００１５】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
【００１６】本発明によれば、体重増加を抑制する、ま
たは体重減少を誘発する、あるいは促進する、もしくは
食欲を抑制するのに必要な、式Ｉで示される化合物の個
々の用量は、容体の重篤度、投与経路、および関連要因
によって異なり、これらは担当医師により決定されるで
あろう。通例、一日の許容有効量は約０.１〜約１００
０mg／日、さらに一般的には約５０〜約２００mg／日で
ある。そのような用量を毎日１〜約３回、もしくは必要
があれば、それ以上の回数で、処置を必要とする対象患
者に投与する。
【００１７】ピペリジノ環といったような塩基性基を有
する医薬品を投与する際はいつもそうであるように、通
常、式Ｉで示される化合物は酸付加塩形態で投与するの
が好ましい。またそのような化合物を経口経路で老人
(例えば、閉経期後の女性)に投与するのも有利である。
そのような目的のためには、以下の経口投与剤形を利用
できる。
【００１８】製 剤 例 以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉで示さ
れる化合物を意味する。
【００１９】〈製剤例 １〉 ゼラチンカプセル剤以下の
成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。
【００２０】製造したラロキシフェンのカプセル製剤の
具体例を以下に示す。
【００２１】 〈製剤例 ２〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２２】 〈製剤例 ３〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２３】 〈製剤例 ４〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２４】 〈製剤例 ５〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０
【００２５】上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化
に応じて変更することができる。
【００２６】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
【００２７】 〈製剤例 ６〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２８】あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
【００２９】 〈製剤例 ７〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
【００３０】５ml用量につき、薬物を各々０.１〜１０
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。
【００３１】 〈製剤例 ８〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
【００３２】試験方法 〈アッセイ １〉３〜５０匹のラット(２５０〜３００
ｇ)を金属ワイヤー製の懸垂式ケージに一匹ずつ収容す
る。その動物を以下の３つの投与グループに分ける：ビ
ヒクル(２０％ シクロデキストリン(ＣＤＸ))、エチニ
ルエストラジオール(ＥＥ2)(０.１mg／kg)、または式Ｉ
で示される化合物(１０mg／kg)。飼料や水を無制限に摂
取できるようにしておく一方で、そのラットに４日間連
続して毎日経口栄養を与える。４日間毎日投与した後、
各々の動物のケージから全ての飼料を２４時間取り払
う。摂食妨害期間後、その動物に適当な物質を含んだ５
回目の経口栄養を与える。３０分後、予め重さを量って
分配しておいた実験用の固形飼料をケージの床に置いて
おく。その動物に２時間飼料を与えておいた後、ケージ
の床に残った飼料をワイヤーメッシュの床を通って落ち
た大きなかけらと一緒にして集める。次いで、各々の動
物に２回目の分配飼料をさらに２時間与えて、前回と同
様、残った飼料を集める。各々２時間の摂飼量と４時間
の合計摂飼量を代数的に計算する。
【００３３】式Ｉで示され、Ｒ1とＲ3が水素、またＲ2
が１−ピペリジニルである化合物(「化合物 Ａ」)に関
し、以下のデータが集計される。
【００３４】
【表１】
【００３５】〈アッセイ ２〉卵巣を摘出するか、もし
くは仮手術したラットを金属ワイヤー製の懸垂式ケージ
にグループ別収容する。手術直後、対照ビヒクル(１.５
％ カルボキシメチルセルロース)、エチニルエストラジ
オール(０.１mg／kg)、または式Ｉで示される化合物
(０.０１〜１０mg／kg)のいずれかを含んだ経口栄養を
毎日動物に与える。その動物は、飼料や水を無制限に摂
取できるようにしてある。投与後３５日目に体重を測定
する。
【００３６】ラロキシフェン(「Ｒal」)に関し、以下の
データが集計される。
【００３７】
【表２】
【００３８】〈他の摂食例〉インシュリン(１０mg／kg)
により誘発される夜間(１２時間)摂食および昼間摂食を
また、エストロジェン並びに化合物Ａで処理したラット
において評価する。自発的な夜間摂食はエチニルエスト
ラジオール(０.１mg／kg)により有意に減退されるが、
化合物Ａで処理したラット(１０mg／kg)では有意な減退
を示さなかった。インシュリンにより誘発される摂食
は、エチニルエストラジオールまたは化合物Ａのいずれ
によっても有意に影響されない。このことにより、摂食
の抑制が示されるが、それでも摂食亢進型の刺激は有力
である。
【００３９】〈アッセイ ３〉臨床試験を行うために、
５〜５０人の女性を選ぶ。女性は閉経期後、すなわち試
験開始の６〜１２カ月前に月経が止んでいる者であり、
全身の健康状態は良好で、また体重過大(人の身長に対
して許容し得る体重より少なくとも１５％以上)であ
る。試験にはプラセボ対照グループが存在する。すなわ
ち女性を２つのグループに分け、一方のグループには本
発明の活性物質を与え、もう一方のグループにはプラセ
ボを与える。試験グループの女性には、１日５０〜２０
０mgの活性物質を経口経路で与える。こういった治療を
３〜１２カ月続ける。両グループにおける患者の体重を
正確に記録し続け、試験が終わったら、これらの結果を
比較する。結果は、各グループのメンバー間で共に比較
し、また試験を開始する前に各々の患者より報告された
体重と各々の患者に関する結果を比較する。
【００４０】上記試験の少なくとも一つで使用した場合
に本発明の化合物が体重増加／減少または食欲抑制に対
して有するポジティブな効果により、本発明の化合物に
関する有用性が示される。
フロントページの続き (72)発明者 ジェフリー・アラン・ドッジ アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、インディアン・レイク・ ブールバード11134番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 体重増加を抑制する、または体重減少を
    誘発するのに適した医薬組成物であって、式： 【化１】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
    もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 該化合物が 【化２】 またはその塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成
    物。
  3. 【請求項３】 食欲を抑制するのに適した医薬組成物で
    あって、式： 【化３】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
    もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成
    物。
  4. 【請求項４】 該化合物が 【化４】 またはその塩酸塩である、請求項３に記載の医薬組成
    物。
JP6314559A 1993-12-21 1994-12-19 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物 Pending JPH07196492A (ja)

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US171291 1993-12-21

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JP6314559A Pending JPH07196492A (ja) 1993-12-21 1994-12-19 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物

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AU (1) AU8154094A (ja)
CA (1) CA2138455A1 (ja)
CZ (1) CZ322294A3 (ja)
HU (1) HUT71342A (ja)
IL (1) IL112044A (ja)
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RU (1) RU94044357A (ja)
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RU94044357A (ru) 1996-10-20
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NZ270182A (en) 1996-08-27
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HUT71342A (en) 1995-11-28

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