CZ322294A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight - Google Patents

Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight Download PDF

Info

Publication number
CZ322294A3
CZ322294A3 CZ943222A CZ322294A CZ322294A3 CZ 322294 A3 CZ322294 A3 CZ 322294A3 CZ 943222 A CZ943222 A CZ 943222A CZ 322294 A CZ322294 A CZ 322294A CZ 322294 A3 CZ322294 A3 CZ 322294A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
pharmaceutical composition
phenyl
active ingredient
weight
Prior art date
Application number
CZ943222A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Uhlman Bryant
Jeffrey Alan Dodge
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ322294A3 publication Critical patent/CZ322294A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(57) Farmaceutický prostředek pro inhibici zvyšování hmotnosti nebo pro navozování ztráty hmotnosti nebo ke snižování chuti k jídlu obsahující jako účinnou látku derivát 2-fenyl3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 na sobě nezávisle H, CH3. -CO-(Ci-6)alkyl nebo -COAr, kde znamená Ar popřípadě substituovaný fenyl, R2 pyrrolidino-, hexamethylenimino- nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
(II c*C ~f & “Tťv
TV f
UmlÁ
Farmaceutický prostředek pro .inhibici pro navozováni ztráty hmotnosti rvyšování h m» Zhosti,«nebo — ín.
sSŠ - s.
9kXasfc....bfíQhniky i
'-O
C3 oc
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro inhibici zvyšování hmotnosti nebo pro navozování ztráty hmotnosti. Dosavadní stav techniky
Západní společnost klade velký důraz na osobní vzhled a zvláště na hmotnost- Mnoho lidí využívá nejrůznějších diet a programů ke snížení hmotnosti s různým stupněm úspěšnosti- Proto se také stále hledají nové a účinné prostředky k. usnadňováni snižování hmotnosti Obesita je převládající, chronický, lékaři, ošetřovaný stav v naší společnosti- Nadměrná hmotnost nebo obesita je přímo nebo nepřímo spojena s velkým počtem onemocnění- Příkladně se uvádí vysoký tlak, diabetes, kardiovaskulární onemocnění a žlučové kameny- Rovněž pocit méněcerinosti s následnými psychologickými důsledky jsou spojeny s nadhmotností- Nadměrná hmotnost je často Příčinou závažných zdravotních problémů a zkracuje životPodstata vynálezu
I ii
Farmaceutický prostředek pro inhibici zvyšování hmotnosti nebo pro navozováni ztráty hmotnosti spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát 2-fenyl.-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I ž&BSaBBBSRJBSWM
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = O <Ci-& alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález se rovněž týká způsobu potlačování nebo inhibice chuti k jídlu, při kterém se podává jedincům, kteří takové ošetření potřebují, účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-feny1-3aroy 1 benzoth iof enu Cbenzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici zvyšování hmotnosti nebo pro usnadňování ztráty hmotnosti nebo pro snižování chuti k jídlu. Podle vynálezu se postupuje tak, že se osobám, které takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici zvyšování hmotnosti nebo pro usnadňování ztráty hmotnosti nebo pro snižování chuti k jídlu. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou užitečné jak pro terapeutické tak pro profylaktické ošetřování.
Výraz inhibice zvyšování hmotnosti nebo navozování ztráty hmotnosti zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování lidí, u kterých se by se mohly vyskytnout shora uvedené obtíže nebo majících již takové obtíže- Výrazem inhibice chuti k. jídlu se rozumí potlačování nebo snižování chuti k. jídlu- Vynález se týká ošetřování obézních lidí, navozování ztráty hmotnosti u lidí s Poměrně normální hmotností a udržování stálé hmotnosti Raloxifen, sloučenina spadající Pod obecný vzorec I,'je hydrochloridovou solí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1 ~piperi.dinyl.ovou skupinu a je nukleární reg u1átor ovou molekulouObecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální Podání nebo pro intramuskulární nebo intravenózní podání- Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou Podávat trarisdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně Popsanými v amerických pát-eritových spisech číslo 4 133814,
418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzotb]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu- Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny o~ obecného vzorce I - Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu Deriváty 2-f enyl-3-aroy lbenzothiof eriu (berizothiof eny) obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s ne jrůzně jšími.
anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve far-maceutickém průmyslu
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí Příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová- Může se také Používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyselinyJakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí, příkladně acetát, fenylacetát, trif luoracetát, akrylát, askorbát, bertzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, diriitrobenzoát., hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, feriylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, he~ xiri-1 ,6-d.ioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, h.ippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, maloriát, mandelát , mesylát, nikotinát , isoriikotiriát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, moriohydrogerif osf át, dihydrogerifosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát., propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukciriát, suberát, sulfát, hydrogerisulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulf it, sulf oriát, benzensulf onát , p-bromf enylsulf onát., chlorbenzensulf oriát , ethansulf oriát, 2-hydroxyetharisulf onát, metharisulf onát, naf talerr 1 -sulf oriát , naftalen-2-sulfonát, p—toluerisu 1 f onát , xylerisulf onát a tartrát - Výhodnou je hydrochloridová sůlFarmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla Připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvj.molekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny- Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen- Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu edičních solí se za5 sadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhliči.taný alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diamiriy a hydroxyalkylaminy- Jakožto obzvláště vhodné zásady Pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan 'draselný , hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethyleridiamin, cyklohexy lamin a ethanolamiriFarmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzíFarmaceutické prostředky podle vynálezu se Připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, Pilulek, kapslí, suspenzí a práškůJakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plriidla a riastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol. a deriváty kyseliny křemičité; Pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon ; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je Parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmoriostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a horečnatý a pevné polyethylenglykolySloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné Pro parenterální Podání., například intramuskulární, subk.utanní nebo intravenózní cestou- Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné Pro přípravu farmaceutických Prostředků s Pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické Prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze riebo výhodně v určité části zažívacího traktu Po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebe z vosků.
Určitá dávka Podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná Pro inhibici zvyšování hmotnosti nebo Pro navozování ztráty hmotnosti závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na Podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař- Zpravidla je denní dávka ú~ činné látky přibližně” 0~, 1 až přibližně 1000 mg/den a Především Přibližně 50 až Přibližně 200 mg/den- Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivního ošetření symptomů.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I. ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například PiPeridinový kruh. Je také výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu orálně starým lidem (například post-menopausálrií ženě)- Pro takové řičely jsou vhodné následující formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují- Účinnou látkou se vždy myslí, sloučenina obecného vzorce I Příklady Provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatiriová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících slo-
žek.: Množství ( mg /'kapsle )
účinná látka 0,1 až 1000
škrob, NF 0 až 650
škrob, rozplývavý prášek 0 až 650
silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S.
(průměr ok. 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí Jakožto Příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obec7 néha vzorce I, kde znamená R2 Piper I dinoskupi nu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen . - 1,0 škrob, NF 112,0 . škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 5,0 škrob, NF 108,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
M r i o ž ství (mg/k ap s1e) raloxifen 10,0 škrob, NF 103,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle Množství. (rng / kap sle )
- raloxifen 50,0 škrob, NF 150,0 * škrob, rozplývavý prášek 397,0 silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředku se může měnit Podle účelu Použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
celulóza, mikrokrystalická 0 ČCŽ 650
oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650
kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I. se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tab1eta) účinná látka 0,1 až 1000
Škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 pólyvinylpyrroiidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No-45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí- Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No- 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 “C, vedou sítem No-18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů)· Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No- 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
TIB
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Superize obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného
vzorce I na 5 ml dávku se přípravuje i následujícím způsobem:
účinná látka OJ až. 1000 mg
natriumkarboxymethy1celulóza 50,00 mg
sirup 1,25 mg
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
chuťová přísada q. v.
barvivo g. v.
čištěná voda do 5,0 ml
'Účinná látka se vede sítem No- 45 mesh U.S. (průměr ok 355
mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty- Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové Přísady a barviva, zředěné trochou vody- Pak se Přidá dostatečné množství vody k dosažení Požadovaného objemuÚčinná látka obecného vzorce I se muže zpracovávat také na farmaceutické Prostředky pro topické použití 1 esty farmaceutického Prostředku
Test 1
V drátěných zavěšených klecích se umístí 3 až 50 krys (o hmotnosti 250 až 300 g). Krysy se rozdělí do jedné ze tří skupin Podávaných prostředků : pojidlo <20% cyklodextrin (COX)); ethinylestradiol (EEz) <0,1 mg/kg); sloučenina obecného vzorce 1 (10 mg/kg). Krysám se podávají denně orální dávky po čtyři následující. dny za volného přístupu k vodě a krmivu- Po čtvrté denní dávce se veškerá Potrava odstraní z klecí na dobu 24 hodin- Po tomto období bez potravy se krysám podá pátá orální dávka příslušného činidla- Za 30 minut se předem odvážená dávka laboratornmího krmivá položí na Podlahu klece- Zvířata se nechájí limit Po dobu dvou hodin a pak se zbylé krmivo shromáždí, z Podlahy klece spolu s velkými kousky, které propadnou drátěnými oky klece- Druhá dávka se. Podá každé kryse na další dvě hodiny a zbylá potrava se
- 10 shromáždi, jak. shora uvedeno. Algebraicky se vypočte Přijatá potrava za každou dvouhodinovou periodu a celkově za čtyři hodiny.
V případě sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1a R3 atom vodíku a R2 1-piperidlnylovou skupinu (sloučenina A) se zjistily následující hodnoty:
Doba (hodiny) Příjem potravy (g)
kontrolní skupina 2 4,83 * 0,38
(12 krys) 4 7,17 ± 0,47
skupina EE2 2 0,00 =fc 0,00*
(6 krys) 4 1,50 ± 0,00*
skupina se slouče- 2 1 ,35 ± 0,87*
ninou A (6 krys) 4 2,12 ± 1,00*
* - p i 0,05 proti CDX kontrole
Test 2
Krysy s odejmutými válečníky nebo s fingovanou operaci se ve skupinách umístí v drátěných zavěšených klecích, bezprostředně Po chirurgickém zákroku se krysám podá bud kontrolní nosič (1,51, karboxymethylceluléza) nebo ethinylestradiol (0, '1 mg/kg) nebo sloučenina obecného vzorce I (0,01 až 10 mg/kg) ve formě denní dávky. Krysy mají volný Přístup k vr»dě a k potravě.. Tělesná hmotnost se stanovuje 35 dní. po dávkování Pro rai.oxi.fen zjištěny následující hodnoty:
Skupina Změna tělesné hmotnosti (g)«
Nedotčená k.ontrola ??,4 4- s 1 *.
OVX kontrola 1 20,3 3,8
OVX + EE2 (0,1 mg/kg) 18,0 ± 4,0*
OVX + Ral (0,01 mg/kg) 108,6 4- 4,0
OVX + Ral (0,1 mg/kg) 70,5 á: 3,7*
OVX + Ral. (1 mg/kg) 63,2 3,0*
OVX + Ral (10 mg/kg) 53,7 ± 2,8*
a střední tělesná hmotnost ± SEM pro 28 (nedot Ói ená kontr ola) , 2.9
OVX kontrola), 12 (EE2) r iebo 30 (pro I· caždou d. ávku raloxifenu)
krys na skupinu
x.
p í 0,05 proti OVX kontrole Scheffeovou zkušební řadou ηκν»
Jiné krmné vzory
Posuzuje se rovněž noční (12 hodin) krmení a denní, krmení navozené inzulínem (10 mg/kg) v případě krys ošetřených estrogenem a sloučeninou A. Spontánní noční přijímání Potravy se výrazně Potlačí ethiriylestradiolem (0,1 mg/kg) avšak krysy ošetřené sloučeninou A (10 mg/kg) nevykazují významně potlačení - Inzulínem navozené přijímání potravy se neovlivní významně ani ethiriylestradioletn ani. sloučeninou A. To znamená, že pro inhibici přijímání potravy je přesto důležitý typ hyperfagového stimuluTest 3
Pro klinickou studii, se vybere 5 až 50 žen- Ženy jsou postmenopausální, to znamená, že jim menstruace ustala 6 až 12. měsíců Před započetím zkoušky, jsou v dobrém zdravotním stavu, mají však nadměrnou hmotnost (alespoň 15 % nad přijatelnou hmotností)- Ženy jsou rozděleny do dvou skupin, Přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina. dostává placebo- Ženám se podává orálně 50 až 200 mg účinné látky denně, přičemž terapie pokračuje Po dobu 3 až 12 měsícůProvádějí, se přesné záznamy hmotnosti žen v obou skupinách a na konci studie se výsledky porovnávají mezi členy každé skupiny i v případě jednotlivých .žen, se zřetelem na stav před započetím léčby.
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena positivním působením v případě zjištěného snížení tělesné hmotnosti nebo snížení chuti. k. jídlu
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický Prostředek pro inhibici zvyšování hmotnosti nebo pro navozování ztráty hmotnosti obsahující jako účinnou látku derivát 2-fer>yl-3-aroy lbenzothiof enu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát-

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    3277--°ϊ 5
    1. Farmaceutický prostředek pro inhibici zvyšování hmotnosti nebo pro navozování ztráty hmotnosti .vyznačuj ící se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3aroy 1 benzothiof enu obecného vzorce I
    IAIOINíSVIA
    0H3AC1£Áwnbd ov$n ° ζΐ;> 7 6 |IX 6 t
    0|SOQ
    8 6 {; g 9 13 kde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 < Ci -6 a 1 ky 1) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinui hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
  2. 2. Farmaceutický prostředek pro inhibici zvyšování hmotnosti nebo pro navozování ztráty hmotnosti podle nároku 1 .vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydroch lor 1 dové soli.
  3. 3. Farmaceutický prostředek pro profylaktickou inhibici zvyšování hmotnosti nebo pro navozování ztráty hmotnosti podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I. kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro inhibici zvyšování hmotnosti nebo pro navozování ztráty hmotnosti podle nároku 1 , vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro inhibici chuti k jídlu, v yznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I kde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C - 0 nebo -C = 0 ( Ci -6 a 1 ky 1) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu , nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro inhibici chuti k jídlu poddle nároku 5,vyznaču jící se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 5 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
  7. 7. Farmaceutický prostředek pro profylaktickou inhibici chuti k jídlu podle nároku 5,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
  8. 8- Farmaceutický prostředek pro inhibici;chuti k jídlu poddle nároku 5,vy značující se t í ra. že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce
CZ943222A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight CZ322294A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,291 US5578613A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ322294A3 true CZ322294A3 (en) 1995-09-13

Family

ID=22623225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943222A CZ322294A3 (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5578613A (cs)
EP (1) EP0659423A1 (cs)
JP (1) JPH07196492A (cs)
KR (1) KR950016741A (cs)
CN (1) CN1107707A (cs)
AU (1) AU8154094A (cs)
CA (1) CA2138455A1 (cs)
CZ (1) CZ322294A3 (cs)
HU (1) HUT71342A (cs)
IL (1) IL112044A (cs)
NO (1) NO944923L (cs)
NZ (1) NZ270182A (cs)
PH (1) PH31266A (cs)
RU (1) RU94044357A (cs)
TW (1) TW272126B (cs)
ZA (1) ZA9410090B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5900418A (en) * 1997-02-10 1999-05-04 Synapse Pharmaceuticals International, Inc. Method for treatment of obesity
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
HRP20000862A2 (en) 1998-06-16 2001-10-31 Lilly Co Eli Methods for increasing levels of acetylcholine
CN1250563C (zh) 1999-05-04 2006-04-12 斯特拉坎有限公司 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性
EP1789806A2 (en) * 2004-09-13 2007-05-30 Lipomics Technologies, Inc. Metabolite markers for weight management
CA2588087A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S. Methods of reducing body fat
HRP20160569T1 (hr) 2007-12-03 2016-07-29 Obe Therapy Biotechnology Boropeptidni inhibitori enteropeptidaze i njihove uporabe u liječenju pretilosti, pretjerane tjelesne težine i/ili bolesti povezane s abnormalnim metabolizmom masti
WO2013102207A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Rosscreening, Inc. Estrogen receptor modulators for reducing body weight

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW303299B (cs) * 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli

Also Published As

Publication number Publication date
CN1107707A (zh) 1995-09-06
US5578614A (en) 1996-11-26
RU94044357A (ru) 1996-10-20
NZ270182A (en) 1996-08-27
HU9403673D0 (en) 1995-02-28
IL112044A (en) 1999-01-26
TW272126B (cs) 1996-03-11
KR950016741A (ko) 1995-07-20
AU8154094A (en) 1995-06-29
JPH07196492A (ja) 1995-08-01
IL112044A0 (en) 1995-03-15
PH31266A (en) 1998-06-18
CA2138455A1 (en) 1995-06-22
US5578613A (en) 1996-11-26
ZA9410090B (en) 1996-06-19
HUT71342A (en) 1995-11-28
EP0659423A1 (en) 1995-06-28
NO944923D0 (no) 1994-12-19
NO944923L (no) 1995-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5521198A (en) Methods of inhibiting autoimmune diseases
EP0771200B1 (en) Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases
CA2138499A1 (en) Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US5708010A (en) Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
CZ322594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
JPH07215865A (ja) 閉経後女性の性欲を増進するための方法
CZ322294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight
US5843962A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
US5843974A (en) Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
US5512296A (en) Methods for inhibiting neuronal damage
CZ321394A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
CN1177295A (zh) 抑制生长激素作用的方法
JPH08253417A (ja) 脳又はｃｎｓのエストロゲン陽性腫瘍抑制用製剤