HUT71342A - Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71342A
HUT71342A HU9403673A HU9403673A HUT71342A HU T71342 A HUT71342 A HU T71342A HU 9403673 A HU9403673 A HU 9403673A HU 9403673 A HU9403673 A HU 9403673A HU T71342 A HUT71342 A HU T71342A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
preparation
weight loss
phenyl
inhibiting
Prior art date
Application number
HU9403673A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403673D0 (en
Inventor
Henry Uhlman Bryant
Jeffrey Alan Dodge
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403673D0 publication Critical patent/HU9403673D0/hu
Publication of HUT71342A publication Critical patent/HUT71342A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A nyugati társadalmakban a külső megjelenés igen nagy fontosságú és különösen az emberek testtömege jelentős tényező. A különféle diétákat, ill. testtömeg csökkentő programokat széles körben hirdetik és alkalmazzák, amely alkalmazás kisebb vagy nagyobb sikerrel történik. Továbbra is kutatásokat folytatnak, hogy új és hatásos testtömeg csökkentő eljárásokat dolgozzanak ki.
• · · ·
- 2 Társadalmunkban az elhízás a leggyakoribb krónikus rendellenesség. A túlsúly, azaz az ideálisnál magasabb testtömeg vagy az elhízás közvetlenül vagy közvetett módon számos betegséggel jár együtt, mint pl. a magas vérnyomás, a diabetes, a szív-érrendszeri betegségek és az epekő. Az elhízással továbbá pszichológiai rendellenességek is együttjárhatnak, mivel a személy önbecsülése csökken. Ennek következtében az elhízott emberek gyakran több egészségügyi problémával küszködnek és rövidebb életkort érnek meg.
A találmány tárgya eljárás testtömeg növekedés inhibiálására vagy testtömeg csökkenés indukálására, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben rA és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C0-(l-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése pirrolidino-csoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidino-csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás étvágy csökkentésére vagy inhibiálására, azzal jellemezve, hogy a kezelt embernek az (I) általános képletű vegyületet adagoljuk.
A találmány szerinti eljárás azon a felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletű 2-fenil-3-aroil-benzotiofén származékok (benzotiofének) alkalmasak a testtömeg növekedés inhibiálására vagy a testtömeg-csökkenés indukálására vagy elősegítésére vagy alkalmasak az étvágy csökkentésére. A találmány szerinti • · eljárás során a kezelt embernek az (I) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja olyan dózisát adagoljuk, amely hatásosan inhibiálja a testtömeg növekedést vagy indukálja a testtömeg csökkenést vagy inhibiálja az étvágyat, azaz étványcsökkentő hatású. A találmány szerinti eljárásba beleértjük az orvosi terápiás és/vagy megelőző kezelést is.
Az inhibiálja a testtömeg növekedést vagy indukálja a testtömeg csökkenést elnevezés alatt azt értjük, hogy a humán betegnek a hatóanyag adagolásával biztosítjuk, hogy testtömege nem növekszik, ill. a kezelt beteg testtömege állandó marad vagy csökken. Az étvágycsökkentő vagy étvágy inhibiáló elnevezés alatt azt értjük, hogy a beteg étvágyát csökkentjük. A találmány szerinti eljárásba beleértjük az elhízott humán beteg kezelését, a viszonylag normális testtömegű betegben a testtömeg csökkentését és a testtömeg szabályozott szinten való tartását.
A találmány szerinti előnyös vegyület a raloxifene, amely (I) általános képletü vegyület hidroklorid sója, ahol az általános képletben· R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom és R2 jelentése piperidinil-csoport.
Általában a találmány szerinti vegyületet szokásos alkalmazott kiszerelő-, hígító- vagy hordozóanyagokkal készítménnyé alakítjuk és tabletta formává préseljük vagy elixír vagy oldat formát állítunk elő, amelyek szokásos orális adagolásra alkalmazhatók. Ezen túlmenően a készítmények adagolhatok intramuszkuláris vagy intravénás úton is. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok transzdermális úton vagy fenntartott hatóanyagkibocsátási formává alakíthatók és hasonló formák készíthetők.
• ·
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeket a szakirodalomban leírt, illetve ezzel analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat írtak le részletesen a 4,133,814 számú, a 4,418,068 számú és a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, amelyeket referenciaként adunk meg. Általában az eljárás során 6-hidroxilcsoport és 2-(4-hidroxi-fenil)-csoport szubsztituenst tartalmazó benzo[b]tiofén vegyületekből indulnak ki. A kiindulási vegyületet védőcsoporttal látják el, majd alkilezik vagy acilezik, ezután a védőcsoportot eltávolítják, és így az (I) általános képletű terméket nyerik. Az ilyen vegyületek előállításának példáit közölték a fent leírt amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, illetve ezen előállítási eljárásokat a jelen leírásban is megadjuk. A kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt fenilcsoportot vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy tri-(klór- vagy fluor)-metilcsoport.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázis addíciós sókat képezhetnek széles körű szerves vagy szervetlen savakkal és bázisokkal. Ezek általában a gyógyszerészetileg elfogadható sók, amelyeket a gyógyszerkémiában gyakran alkalmaznak. A fenti sókat beleértjük a találmány tárgykörébe. A sóképzésben alkalmazható jellemző szervetlen savak például a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav és hasonló savak. A szerves savakból leszármaztatott • ··· ·
- 5 sók, amelyek lehetnek például alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-szubsztituált alkán-karbonsavak, hidroxi-alkán-karbonsavak, és hidroxi-alkán disavak, aromás savak, alifás és aromás-szulfonsavak ugyancsak alkalmazhatók. Az alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható sók például az acetátok, a fenil-acetátok, a trifluor-acetátok, az akrilátok, az aszkorbátok, a benzoátok, a klór-benzoátok, a dinitro-benzoátok, a hidroxi-benzoátok, a metoxi-benzoátok, a metil-benzoátok, az o-acetoxi-benzoátok, a naftil-2-benzoátok, a bromidok, az izobutirátok, a fenil-butirátok, a β-hidroxi-butirátok, a butin-1,4-dioátok, a hexin-1,4-dioátok, a kaprátok, a kaprilátok, a kloridok, a cinnamátok, a cifrátok, a formiátok, a fumarátok, a glikolátok, a heptanoátok, a hippurátok, a laktátok, a malátok, a maleátok, a hidroxi-maleátok, a malonátok, a mandelátok, a mezilátok, a nikotinátok, az izonikotinátok, a nitrátok, az oxalátok, a ftalátok, a tereftalátok, a foszfátok, a monohidrogén-foszfátok, a dihidrogén-foszfátok, a metafoszfátok, a pirofoszfátok, a propiolátok, a propionátok, a fenil-propionátok, a szalicilátok, a szebacátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szulfátok, a hidrogénszulfátok, a piroszulfátok, a szulfitok, a hidrogén-szulfitok, a szulfonátok, a benzolszulfonátok, a p-bróm-benzolszulfonátok, a klór-benzolszulfonátok, az etán-szulfonátok, a 2-hidroxi-etánszulfonátok, a metánszulfonátok, a naftalin-l-szulfonátok, a naftalin-2-szulfonátok, a p-toluolszulfonátok, a xilol-szulfonátok, a tartarátok és hasonló sók. Előnyösen alkalmazható sók a hidroklorid sók.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletú vegyületet ekvimoláris vagy felesleg mennyiségű savval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában közös oldószerben, mint például dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük. A só forma általában az oldatból körülbelül 1 óra - 10 nap időtartamon belül csapadékként kiválik és szűréssel izolálható vagy az oldószert szokásos módszerekkel elpárologtathatjuk.
A só előállítás céljára általában alkalmazható bázisok például az ammónium-hidroxid, az alálifém- és alkáli földfém-hidroxidok és -karbonátok, továbbá az alifás- és aromás-aminok, az alifás-diaminok és hidroxi-alkilaminok. A bázisaddíciós sók képzésében előnyösen alkalmazható bázisok például az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a nátrium-hidrogénkarbonát, a kálcium-hidroxid, a metilamin, a dietil-amin, az etilén-diamin, a ciklohexil-amin.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában az alapvegyülettel összehasonlítva jobb oldhatósági jellemzőkkel rendelkeznek és emiatt gyakran sokkal jobban formulává alakíthatók folyadék vagy emulzió formában.
A gyógyszerészeti készítményeket a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például a találmány szerinti vegyületeket szokásos hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal vagy kiszerelőanyagokkal formulálhatjuk és tabletta, kapszula, szuszpenzió, por és hasonló formákká alakíthatjuk. Az alkalmazható kiszerelőanyagok, higítóanyagok és hordozóanyagok a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az alábbiak: töltőanyagok vagy kiszerelőanyagok, mint például keményítők, cukrok, mannitol és szilícium-származékok; kötőanyagok, mint például karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz származékok, alginátok, zselatin és • 44
- 7 polivinil-pirrolidon; nedvesítőszerek, mint például glicerol; dezintegráló szerek, mint például agar, kalcium-karbonát és nátrium-hidrogénkarbonát; az oldódást késleltető segédanyagok, mint például paraffin; reszorpció sebességnövelők, mint például kvaterner ammónium-vegyületek; felületaktív anyagok, mint például cetilalkohol, glicerol-monosztearát; adszorpciós hordozóanyagok, mint például kaolin és bentonit és kenőanyagok, mint például talkum, kálcium- és magnézium-sztearát, valamint szilárd polietilén -glikolok.
A találmány szerinti vegyületek továbbá orális adagolás céljára elixír vagy oldat formává alakíthatók, továbbá parenterális adagolás, mint például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás adagolás céljára oldattá alakíthatók. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak fenntartott hatóanyagkibocsátású formává történő feldolgozásra. A készítmények ennélfogva úgy állíthatók elő, hogy az aktív anyagot kizárólagosan vagy előnyösen a bélrendszer adott traktusában bocsássák ki, ha lehetséges egy adott időtartam alatt. A bevonatokat, borításokat és -védett mátrixokat például polimer vegyületekből vagy viaszokból készíthetjük.
Az (I) találmány szerinti vegyület adott dózisa a betegség súlyosságától, az adagolás útjától és hasonló tényezőktől függ és a kezelőorvos határozza meg. Általában a hatásos napi dózis körülbelül 0,1-1000 mg/nap, előnyösebben körülbelül 50-200 mg/nap közötti. Ilyen dózist adagolunk a. kezelést igénylő betegnek naponta 1 - kb. 3 alkalommal vagy amennyiben szükséges több alkalommal.
• · · «·
- 8 Általában az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet előnyösen savaddíciós só formában adagoljuk, Ez a gyakorlat a gyógyszerészeti hatóanyagok esetében, amelyek bázisos csoportot tartalmaznak, mint például esetünkben a piperidino-csoport, szokásosan alkalmazott. Továbbá előnyösen adagolhatunk találmány szerinti vegyületet orális úton idős korú humán betegeknek (pl. post-menopausal nőknek). Az ilyen célokra az alábbi dózisformákat alkalmazhatjuk.
Készítmények
A készítményekben az aktív hatóanyag elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyületeket értjük.
1. készítmény: Zselatin kapszula
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő az alábbiak szerint:
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Aktív hatóanyag- 0,1-1000
Keményítő, NF0-650
Keményítő folyós por0-650
Szilikon-folyadék 350 centistoke0- 15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd 45 mesh No. (4,275 μ) szitán szitáljuk és ezután kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Az egyes előállított kapszulaformák, amelyek Raloxifene hatóanyagból készülnek, az alábbiak:
2. készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 1
Keményítő, NF 112
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke 1,7
3. készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 5
Keményítő, NF 108
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke 1,7
4. Készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 10
Keményítő, NF 150
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke 1,7
• ·
5. Készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene
Keményítő, NF
Keményítő folyós por
Szilikon-folyadék 350 centistoke
103
225,3
1,7
A fent leírt adott formuláit készítmények természetesen a megfelelő kívánság szerint módosíthatók.
Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből :
6. Készítmény: Tabletta
Alkotóelemek Mennyiség (mg/tabletta)
Akit hatóanyag
0,1-100
Mikrokristályos cellulóz
0-650
Szilícium-dioxid füst
Sztearinsav
0-650
0- 15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd tablettává préseljük.
Más eljárás szerint 0,1-1000 mg aktív hatóanyag/tabletta tartalmú tablettákat állítunk elő:
·« • · · · • ·· • · · • · · · ··
7. készítmény: Tabletta
Alkotóelemek
Aktív hatóanyag
Keményítő
Mirkokristályos cellulóz
Polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat)
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz
Magnézium-sztearát
Talkum
Mennyiség (mg/tabletta)
0,1-1000
4,5
0,5
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mest U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd alaposan elkeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot a kapott porral elkeverjük, majd ezután az elegyet 14 mesh U.S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50-60°C közötti hőmérsékleten megszárítjuk, majd 18 mesh U.S. (1,71 μ) szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen 60 mesh U.S. (5,7 μ) szitán szitáljuk, majd hozzáadjuk a fenti granulátumhoz. Ezután az elegyet elkeverjük és tablettázógépen tablettává préseljük.
Egyenként 5 ml dózisban 0,1-1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió készítményt állítunk elő az alábbiak szerint:
• ·4· ·
- 12 8. készítmény: Szuszpenzió
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Aktív hatóanyag 0,1-1000 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
Szirup 1,25 mg
Benzoesav oldat 0,10 ml
ízanyag q. v.
Színanyag q.v.
Kiegészítő mennyiségű tisztított víz 5 ml
Az aktív hatóanyagot 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd elkeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így sima pasztát képezünk. A benzoesav oldatot, ízanyagot és színanyagot bizonyos mennyiségű vízzel hígítjuk, majd keverés közben hozzáadjuk a fenti elegyhez. Ezt követően az elegyet a végtérfogatra kiegészítő vízzel feltöltjük.
Tesztvizsgálati'élj árások
1. tesztvizsgálat
3-50 (250-300 g) patkányt tartunk egyenként fémszálból készült függő ketrecekben. Az állatokat három dózis csoportra osztjuk: hordozóanyaggal kezelt csoport (20% ciklodextrin (CDX); etinil-ösztradiollal kezelt csoport (EE2) (0,1 mg/kg); vagy (I) általános képletű vegyülettel kezelt csoport (10 mg/kg). Az állatokat naponta négy egymást követő napon át orálisan kezeljük a fenti anyagokkal, miközben kívánság szerint tápanyaghoz és vízhez juttatjuk őket. A negyedik napi dózis beadagolása után • · • ·«·
·· · « · · • · ·· • · · · **· ···· ·· minden egyes állattól 24 óra időtartamon át valamennyi tápanyagot megvonunk. Az egy napon át történő tápanyag megvonási periódus után valamennyi állatnak megfelelő szerből ötödik orális kezelést adagolunk. 30 perc elteltével előre lemért laboratóriumi tápanya-got helyezünk a ketrec aljára. Az állatokat két órán át hagyjuk táplálkozni, majd ezután a ketrec alján található tápanyagot összegyűjtjük, ill. azt a tápanyagot is összegyűjtjük, amely a ketrec rács padozatán át kiesett. Az állatoknak újabb két óra időtartamon át második adag tápanyagot adagolunk újabb két óra időtartamon át, majd a maradó tápanyagot ismét összegyűjtjük. A két-két óra időtartamon át felvett tápanyag mennyiséget, ill. a négy óra alatt összesen felvett tápanyag mennyiséget számítjuk.
A (I) általános képletű vegyület esetében, ahol az általános képletben R-'- és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom és R2 jelentése 1-pirrolidino-csoport (A vegyület) az alábbi adatokat mérjük.
Idő (óra) Táplálék felvétel (q)
Kontrol, csoport 2 4,83 ± 0,38
(12 patkány) 4 7.17 + 0,47
EE2 csoport 2 0,00 + 0,00
(6 patkány) 4 1,50 + 0,00
A vegyület 2 1,35 + 0,87
csoport (6 patkány) 4 2,12 1,00
*=< 0,05 vs CDX kontroll
2. tesztvizsgálat
Petefészek eltávolított vagy tettetett sebészeti eljárásnak alávetett patkányokat helyezünk csoportonként fémszál függő két-
··«·
recekbe. A sebészeti beavatkozás után közvetlenül az állatokat az alábbi csoportok szerint kezeljük: kontroll hordozóanyag (1,5% karboxi-metil-cellulóz); etinil-ösztradiol (0,1 mg/kg) vagy (I) általános képletű vegyület (0,01 - 10 mg/kg), ahol az adagolást naponta orális formában végezzük. Az állatokat kívánság szerint tápláljuk, ill. ivóvízzel látjuk el. A dózis adagolását 35 napon át folytatjuk, majd az állatok testtömegét meghatározzuk.
A Raloxifene (Ral) kezelés esetében az alábbi adatokat mértük .
Csoport Testtömegváltozás (g)a
Intakt kontroll 77,4 ± 3,1
OVX kontroll 120,3 ± 3,8
OVX + ee2
(0,1 mg/kg) 18,0 ± 4,0
OVX + Ral
(0,01 mg/kg) 108,6 ± 4,0
OVX + Ral
(0,1 mg/kg) 70,5 ± 3,7
OVX +. Ral
(1 mg/kg) 62,2 ± 3,0
OVX + Ral
(10 mg/kg) 53,7 ± 2,8
a= átlagos testtömeg ± SEM 28 esetre (intakt kontroll), esetre (OVX kontrol), 12 esetre (EE2), vagy 30 esetre (Raloxifene dózis).
*=p < 0,05 vs OVX kontrol, Scheffe tesztvizsgálat szerint.
• ··» · ··
Egyéb táplálási eljárások
Ösztrogénnel és A vegyülettel kezelt patkányokban inzulin (10 mg/kg) által indukált éjszakai (12 óra) és napközben történő táplálkozást becsüljük. A spontán éjszakai tápanyag felvétel jelentősen csökken etinil-ösztradiol (0,1 mg/kg) adagolásával, azonban az A vegyülettel kezelt patkányok (10 mg/kg) ilyen csökkenést nem mutatnak. Az inzulin indukált táplálkozást sem az etinil-ösztradiol, sem az A vegyület segítségével végzett kezelés jelentősen nem befolyásolja. Ez azt jelzi, hogy a táplálkozás inhibiálása megtörténik, azonban a hyperphag típusú stimilus jelentős szerepet játszik.
3. tesztvizsgálat
5-50 nő beteget vonunk be a klinikai vizsgálatba. A vizsgált nők post-menopausal állapotúak, azaz 6-12 hónappal a vizsgálat megkezdése előtt menstruálásuk befejeződött. A vizsgált betegek általánosan jó egészségi állapotúak és testtömeg felesleggel rendelkeznek (amely testtömeg legalább a vizsgált beteg magassára számított normális testtömegnél 15%-kal magasabb). A vizsgálatban placebo kontroll csoportot alkalmaztunk, azaz a vizsgált nőket két csoportra osztottuk. Az egyik csoport a találmány szerinti aktív hatóanyagot kapta, a másik csoportot pedig placebo vegyülettel kezeltük. A tesztvizsgálatnak alávetett betegek 50-200 mg közötti hatóanyagot kaptak naponta orális adagolás segítségével. A terápiát 3-12 hónapon át végeztük. A betegek testtömegéről mindkét csoportban folyamatosan feljegyzést készítettünk, továbbá a kúra végén a testtömeget összehasonlítottuk. A kapott eredményeket az egyes csoportokon belül is összehasonlítottuk, > ' * valamint mindenegyes beteg esetében összehasonlítottuk a kísérlet megkezdése előtti adatokkal.
A találmány szerinti vegyület alkalmazhatóságát az mutatja, hogy a fenti tesztvizsgálatok közül legalább egyben pozitív hatást gyakorol a testtömeg növekedésre/vesztésre vagy étvágy csökkentésre.

Claims (5)

1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -CO-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése pirrolidino-csoport, piperidino-csoport;
vagy sóit vagy szolvátjait, amelyeket ismert eljárással állítunk elő, gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk, amely alkalmas étvágycsökkentésre, testtömeg növekedés inhibiálására vagy testtömeg csökkenés indukálására.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyüiet hidroklorid só formáját alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt megelőző megelőző kezelésben adagoljuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (II) képletű anyagot vagy hidroklorid sóját alkalmazzuk.
5. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas étvágycsökkentésre, testtömeg növekedés inhibiálására vagy testtömeg csökkenés indukálására, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (I) általános képletű 1. igénypontban leírt vegyületetet tartalmazza.
HU9403673A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation HUT71342A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,291 US5578613A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403673D0 HU9403673D0 (en) 1995-02-28
HUT71342A true HUT71342A (en) 1995-11-28

Family

ID=22623225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403673A HUT71342A (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5578613A (hu)
EP (1) EP0659423A1 (hu)
JP (1) JPH07196492A (hu)
KR (1) KR950016741A (hu)
CN (1) CN1107707A (hu)
AU (1) AU8154094A (hu)
CA (1) CA2138455A1 (hu)
CZ (1) CZ322294A3 (hu)
HU (1) HUT71342A (hu)
IL (1) IL112044A (hu)
NO (1) NO944923L (hu)
NZ (1) NZ270182A (hu)
PH (1) PH31266A (hu)
RU (1) RU94044357A (hu)
TW (1) TW272126B (hu)
ZA (1) ZA9410090B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5900418A (en) * 1997-02-10 1999-05-04 Synapse Pharmaceuticals International, Inc. Method for treatment of obesity
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
WO1999065489A1 (en) 1998-06-16 1999-12-23 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
HUP0200871A3 (en) 1999-05-04 2004-04-28 Strakan Int Ltd Androgen glycosides and androgenic activity thereof
WO2006031963A2 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Lipomics Technologies, Inc. Metabolite markers for weight management
WO2006050999A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S Methods of reducing body fat
CA2707549A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Itzik Harosh Boropeptide inhibitors of enteropeptidase and their uses in treatment of obesity, overweight and/or diseases associated with an abnormal fat metabolism
US20140378424A1 (en) * 2011-12-30 2014-12-25 Rosscreening, Inc. Estrogen receptor modulators for reducing body weight

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW303299B (hu) * 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli

Also Published As

Publication number Publication date
RU94044357A (ru) 1996-10-20
IL112044A0 (en) 1995-03-15
NZ270182A (en) 1996-08-27
TW272126B (hu) 1996-03-11
IL112044A (en) 1999-01-26
JPH07196492A (ja) 1995-08-01
PH31266A (en) 1998-06-18
HU9403673D0 (en) 1995-02-28
KR950016741A (ko) 1995-07-20
AU8154094A (en) 1995-06-29
EP0659423A1 (en) 1995-06-28
CA2138455A1 (en) 1995-06-22
US5578614A (en) 1996-11-26
NO944923L (no) 1995-06-22
US5578613A (en) 1996-11-26
ZA9410090B (en) 1996-06-19
NO944923D0 (no) 1994-12-19
CZ322294A3 (en) 1995-09-13
CN1107707A (zh) 1995-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ322094A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting alzheimer&#39;s disease
HUT72313A (en) Pharmaceutical compositions for treating menstrual symptoms and process for their preparation
JPH07196499A (ja) 更年期症候群の治療法
RU2145851C1 (ru) Ингибитор фиброза матки
EP0771200B1 (en) Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases
HUT71221A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting atrophy of the skin and vagina containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation
US5521198A (en) Methods of inhibiting autoimmune diseases
HUT71342A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07188008A (ja) 骨減少を抑制するための方法
HUT71478A (en) Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
HUT71476A (en) Pharmaceutical compositions for inhibition of ldl oxidation and atherosclerosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07215865A (ja) 閉経後女性の性欲を増進するための方法
JPH07149644A (ja) 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法
JPH07196502A (ja) 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物
JPH07215867A (ja) 卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制する方法
HUT71337A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting turner&#39;s syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
KR20000015805A (ko) 일산화질소 합성을 증가시키는 방법
US5637598A (en) Methods of inhibiting bone loss
HUT72297A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting the effects of amyloidogenic proteins containing benzotiophene derivatives and process for their preparation
HUT77765A (hu) Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HUT71479A (en) Pharmaceutical compositions for inhibition of hirsutism and alopecia in women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HUT76855A (en) Use of benzotiophene derivatives for production pharmaceutical compositions useful for bone healing and fracture repair
JP2612417B2 (ja) 消化器症状改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal