JPH07188008A - 骨減少を抑制するための方法 - Google Patents

骨減少を抑制するための方法

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JPH07188008A
JPH07188008A JP6269470A JP26947094A JPH07188008A JP H07188008 A JPH07188008 A JP H07188008A JP 6269470 A JP6269470 A JP 6269470A JP 26947094 A JP26947094 A JP 26947094A JP H07188008 A JPH07188008 A JP H07188008A
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Henry U Bryant
ヘンリー・ウールマン・ブライアント
Timothy A Grese
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明はベンゾピラン誘導体を含む骨減少
を抑制するための医薬組成物を提供することを目的とす
る。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物または医薬的に許容されるそれらの塩
または溶媒和物を活性成分として含む骨減少を抑制する
ための医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はベンゾピラン誘導体を動
物に投与することを含む骨減少を抑制するための方法に
関する。
【０００２】
【発明の背景】骨減少（bone loss）の機構は完全に理
解されていないが、骨減少疾患は、新しい健康な骨の形
成と古い骨の吸収との不均衡から起こり、骨組織の重量
減少へと進む。この骨減少は、ミネラル含有量とその骨
のタンパク質マトリックス成分の両方の減少を伴う。つ
いには、このような骨減少は、主として大腿骨および前
腕の骨および椎骨の骨折の増加をもたらす。これらの骨
折は、次々に、一般的な病的状態の増加、身長および敏
捷性の著しい減少および、多くの場合には、合併症に起
因した死亡の増加をもたらす。
【０００３】骨減少は、閉経後の女性、子宮摘出手術を
受けた患者、コルチコステロイドの長期投与を現在受け
ているまたは受けた経験のある患者、クッシング症候群
にかかっている患者および卵巣形成不全症にかかってい
る患者を含む広範囲の患者に生じる。骨回復または代替
物置換の必要性もまた、骨折、偽関節、欠損、人口的補
てつ移植などの場合にも局部的に生じる。さらに、この
ような必要性はまた、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット
病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫および他の
癌などの全身性骨疾患の場合にも起こる。
【０００４】本発明は、式（Ｉ）：
【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハ
ロ、−ＯＣ1−Ｃ17アルキル、−ＯＣ3−Ｃ6シクロアル
キル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ1−Ｃ17アルキル、−Ｏ（ＣＯ）
アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｏアリール、または−ＯＳＯ2
−（ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル）であり、Ｒ3は、
【化５】 であり、およびＲ4は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピ
ル、エチニルまたはエチニルである］で示される化合物
または医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の
骨減少を抑制する量を動物に投与することを含む骨減少
を抑制するための方法を提供する。
【０００５】式（Ｉ）で示される化合物を説明する際に
用いられる一般的化学用語は、通常の意味を有する。例
えば、「アルキル」という用語は単独で、または別の置
換基の一部として、メチル、エチル、プロピルおよびイ
ソプロピル、より高級な同族体および特に指摘された場
合は異性体のような上記の炭素原子数を有する直鎖また
は分岐鎖アルキル基を意味する。
【０００６】「シクロアルキル」という用語は、上記の
炭素原子数を有する環状アルキル基を意味する。シクロ
アルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシルである。
【０００７】「アリール」という用語は、フェニル、ナ
フチル、チエニルまたはフリルなどの基を含み、その各
々が、非置換または、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アル
キルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる基でモノ−
置換されている基を含む。
【０００８】「ハロ」という用語は、クロロ、フルオ
ロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０００９】式（Ｉ）で示される化合物の具体的な例
は、以下のものを含む：化合物１ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物２ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン化合物３ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−フェニル−７−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン化合物４ ２−［４−［２−（１−ピロリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物５ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−
７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００１０】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物が、
骨減少を抑制するのに有効であるという知見に関する。
この発明により提供される治療方法は、式（Ｉ）で示さ
れる化合物または医薬的に許容される塩またはそれらの
溶媒和物の骨減少を抑制する量を動物に投与することに
より行われ得る。その方法は、適当ならば、医学的治療
および／または予防治療の両方を含む。一般的に、式
（Ｉ）化合物は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と共
に処方され、カプセルに入れるかまたは圧縮して錠剤に
し、または都合のよい経口投与のためのエリキシル剤ま
たは溶液として処方され、または筋肉内または静脈内経
路により投与される。この化合物はまた、経皮的に投与
され得る。
【００１１】本発明の方法はまた、式（Ｉ）で示される
化合物とともに、独立してまたは組み合わせるかのいず
れかでエストロゲンを投与することを含む。ここに使用
される「エストロゲン」という用語は、通常、１７β−
エストラジオールであると考えられている本来の活性分
子の活性スペクトルに近いすべての化合物をさしてい
る。このような化合物の例は、エストリオール、エスト
ロン、エチニルエストラジオール、プリマリン（天然物
質から分離された複合エストロゲンの市販製剤−アヤー
スト）などを含む。
【００１２】本発明の方法で使用される全ての化合物
は、ヨーロッパ特許出願０４７０３１０Ａ１号およびＰ
ＣＴ出願ＷＯ９３／１０７４１号に詳説された方法など
の確立されたまたは類似の方法により製造され得る。具
体的な置換基の反応性官能基に適応させるためにこれら
の方法の変更が必要であり得る。このような変更は、当
業者にとって明白であるかまたは容易に確かめられるで
あろう。
【００１３】すなわち、式（Ｉ）［式中、Ｒ4は、Ｈで
ある］で示される化合物は、例えば、式（II）：
【化６】 ［式中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれＲ1およびＲ2である
か、または保護ヒドロキシル基である］で示される化合
物を４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させること
により、式（III）：
【化７】 で示される化合物を製造し、 ２）式（IV）：
【化８】 で示される化合物を形成させ、この化合物と、 ３）式（Ｖ）：
【化９】 ［式中、Ｘは、ハロゲン化物である］で示される化合物
を反応させて、式（VI）：
【化１０】 で示される化合物を形成させ、必要ならば、 ４）Ｒ5およびＲ6を脱保護し、アシル化またはアルキル
化することにより製造され得る。
【００１４】別法として、式（Ｉ）［式中、Ｒ4は、Ｈ
ではない］で示される化合物は、例えば、式（II）［式
中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれＲ1およびＲ2であるかま
たは保護ヒドロキシル基である］で示される化合物を４
−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させることによ
り、式（VIII）：
【化１１】 で示される化合物を製造し、 ２）この化合物を式（Ｖ）［式中、Ｘは、ハロゲン化物
である］で示される化合物と反応させて、式（Ｘ）：
【化１２】 で示される化合物を形成し、 ３）この化合物を式Ｒ4ＭgＸ［式中、Ｘは、ハロゲン化
物である］で示されるグリニャール試薬と反応させて、
式（ＸI）：
【化１３】 で示される化合物を形成し、 ４）化合物（ＸI）を脱水し、式（ＸII）：
【化１４】 で示される化合物を形成させ、必要ならば、 ５）Ｒ5およびＲ6を脱保護し、アシル化またはアルキル
化することにより製造され得る。
【００１５】式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、Ｈである］で示
される化合物を製造する場合、好ましくは、上記の方法
において、Ｒ5は、Ｈであり、Ｒ6は、保護ヒドロキシ基
である。
【００１６】この方法が、式（Ｉ）［式中、Ｒ1および
Ｒ2は、それぞれアルコキシまたはカルボキシである］
で示される化合物を製造するために用いられる場合は、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれＲ1およびＲ2であってもよ
く、またはそれぞれが保護ヒドロキシ基の形であっても
よい。もし、Ｒ1またはＲ2がヒドロキシ基である場合
は、上記の方法においてはＲ5またはＲ6は、それぞれ好
ましくは保護ヒドロキシ基の形である。もしＲ5または
Ｒ6が保護基である場合は好ましくは、保護基は、３,４
−ジヒドロピランである。３,４−ジヒドロピランを、
式（IＸ）：
【化１５】 ［式中、Ｒ7およびＲ8の一方はヒドロキシ基であり、他
方は水素またはヒドロキシ基またはアルコキシまたはカ
ルボキシ基である］で示される化合物と反応させて、テ
トラヒドロピラニルエーテルを形成する。好ましくは、
反応を、ジオキサンなどのようなエーテル溶媒中パラ−
トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸の存在下で
行う。反応は４時間以内に終了し得、所定の処理終了
後、粗反応生成物を、ヘキサンのような石油溶媒から結
晶化させることにより、またはシリカゲル上で高速クロ
マトグラフィーにかけることにより精製し得る。
【００１７】式（II）で示される化合物と４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドとの反応は、ピペリジンまたはトリ
エチルアミンのような環状または直鎖状第二級および／
または第三級アミノ塩基、およびベンゼンなどのような
芳香族炭化水素溶媒の存在下で行い得る。溶媒は、反応
中の減少量を周期的に補充することができる。この反応
は約３０時間で終了し得る。その後、反応混合物を冷却
し、水で洗浄し、有機層を分離し、Ｎa2ＳＯ4上で乾
燥、濃縮し得る。固形物質を濾取し、クロロホルム、メ
チレンジクロリドなどのようなハロゲン化溶媒で洗浄
し、式（III）で示される化合物を得る。一般的に、化
合物（III）は、式（VIII）：
【化１６】 で示される化合物との混合物として製造され得る。
【００１８】例えば、混合生成物は、化合物（VIII）と
化合物（III）を１.０：１.５の比率で含み得る。化合
物（III）および化合物（VIII）を含んでいる濾液を濃
縮し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中酢酸エチ
ルのように極性を増大させる溶出液で溶出させ、それに
より式（III）で示される化合物を分離する。
【００１９】式（III）で示される化合物を、還元、例
えば、エチルアルコールなどのようなアルコール性溶媒
中、水素化ホウ素ナトリウムなどのような水素化物で処
理することにより、式（IV）で示される化合物に変換し
得る。脱水環化でも行うことができ、具体的には生成物
の後処理、例えば熱処理によっても、脱水環化を引き起
こし得る。水素化物を、少量ずつ１０〜１５分間隔で、
撹拌下室温にて加え得る。反応を、１２〜１５時間続け
得る。濃縮、ｐＨ調整および酢酸エチルのような極性溶
媒による抽出後、反応生成物を、クロマトグラフィー、
例えば、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、式（IV）で示される化合物を得る。
【００２０】式（IV）で示される化合物は、適当なヘテ
ロ環式アルキルハロゲン化物、例えば、ピペリジノアル
キルまたはピロリジノアルキルハロゲン化物、好ましく
は、炭酸カリウムのような塩基触媒およびアセトンなど
のような適当なケトン化合物溶媒の存在下で処理し得
る。反応後、例えば、ヘキサンまたはヘキサンと極性溶
媒との混合物を使用して、アルミナ上でクロマトグラフ
ィーで精製し、式（VI）で示される化合物を得る。
【００２１】もしＲ5およびＲ6が保護ヒドロキシ基でな
い場合、生成化合物は、式（Ｉ）で示される化合物であ
る。もしＲ5またはＲ6が保護ヒドロキシ基である場合、
保護基は、公知の方法により、例えば、エタノールのよ
うなアルコール性溶媒中塩酸のような酸の使用により除
去され得る。所望により、脱保護ヒドロキシ基を、公知
の方法により、アルキル化またはアシル化すれば、式
（Ｉ）で示される別の化合物が得られる。
【００２２】別法として、式（III）で示される化合物
は、メタノール中酢酸ナトリウムと加熱することにより
式（VIII）で示される化合物に変換され得る。
【００２３】式（VIII）で示される化合物は、適当なヘ
テロ環式アルキルハロゲン化物、例えば、ピペリジノ−
またはピロリジノアルキルハロゲン化物で、好ましく
は、炭酸カリウムのような塩基触媒およびアセトンなど
のような適当なケトン化合物溶媒の存在下で処理され得
る。反応後、トリエチルアミンまたは水酸化アンモニウ
ムを少量含有するヘキサンと極性溶媒の混合物を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、式
（Ｘ）で示される化合物を得る。
【００２４】式（Ｘ）で示される化合物は、適当なグリ
ニャール試薬、例えば、０℃にてジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフラン中、メチルマグネシウムブロミド
またはエチルマグネシウムブロミドで処理し得る。反応
後、例えば、酢酸エチルまたはアセトンのような極性溶
媒またはそれらの混合物を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィーで精製することにより、式（XI）で示さ
れる化合物を得る。
【００２５】式（XI）で示される化合物は、１００℃に
て１０分間酢酸および水で処理することにより脱水し得
る。この反応後、例えば、酢酸エチルまたはアセトンの
ような極性溶媒またはそれらの混合物を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーで精製することにより、式
（XII）で示される化合物を得る。
【００２６】Ｒ5およびＲ6が保護ヒドロキシ基でない場
合、生成化合物は、式（Ｉ）で示される化合物である。
もしＲ5およびＲ6が、テトラヒドロピラニルエーテルと
して保護されたヒドロキシ基である場合、それらはこの
反応中に脱保護され、式（Ｉ）［式中、Ｒ1およびＲ
2は、ヒドロキシである］で示される化合物が得られ
る。所望により、脱保護ヒドロキシ基は、公知の方法に
より、アルキル化またはアシル化すれば、式（Ｉ）で示
される別の化合物が得られる。
【００２７】式（II）'：
【化１７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、上記と同じ意味である］で示
される非保護出発化合物は、当分野の公知の方法により
製造され得る。例えば、Ｒ1がＨで、Ｒ2がＯＨである場
合には、フェノールと４−メトキシ−フェニルアセチル
クロリド（４−メトキシ−フェニル酢酸から順次製造さ
れる）との縮合により製造され得、エステルが生成し、
エステルは無水塩化アルミニウムの存在下、典型的なフ
リース転位により混合物を生成し、この混合物はクロマ
トグラフィで分離することができ、所望の出発物質が得
られ、物理的およびスペクトルデータにより特定され得
る。
【００２８】Ｒ1が、例えばメトキシで、Ｒ2が、上記と
同じ意味である場合には、出発化合物（II）'は、無水
塩化アルミニウムのような触媒を使用して３−メトキシ
フェノールなどのような対応するフェノールと非置換ま
たは適当な置換フェニルアセチルクロリドとのフリーデ
ル−クラフツアシル化により製造され得る。得られた生
成物は、水蒸気蒸留および／またはカラムクロマトグラ
フィーにより精製し得る。
【００２９】次に、Ｒ1およびＲ2が、両方ともＯＨであ
る場合、出発化合物は、レゾルシノールと４−メトキシ
フェニルアセチルクロリドとのフリーデル−クラフツア
シル化により製造され得る。この反応はトリヒドロキシ
デオキシベンゾインとメトキシジヒドロキシデオキシベ
ンゾインの混合物を生成する。後者の化合物は無水ピリ
ジン塩酸塩と加熱することにより、所望のトリヒドロキ
シ化合物に変換し得る。
【００３０】式（Ｉ）の化合物は、種々の有機および無
機酸および塩基とともに、医薬的に許容される酸および
塩基付加塩を形成し得、製薬化学上よく使用される生理
学的に許容される塩を含み得る。このような塩もまた、
本発明の一部である。このような酸を形成するために使
用される典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などを含む。脂
肪族系モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカノ
イル酸、ヒドロキシアルカノイル酸およびヒドロキシア
ルカンジオイク酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸のような有機酸に由来する塩も使用され得る。こ
のような医薬的に許容される塩は、アセテート、フェニ
ルアセテート、トリフルオロアセテート、アクリレー
ト、アスコルベート、ベンゾエート、クロロベンゾエー
ト、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、
メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセ
トキシベンゾエート、ナフタレン−２−ベンゾエート、
ブロミド、イソブチレート、フェニルブチレート、β−
ヒドロキシブチレート、ブチン−１,４−ジオエート、
ヘキシン−１,４−ジオエート、カプレート、カプリレ
ート、クロリド、シンナメート、シトレート、ホルメー
ト、フマレート、グリコールレート、ヘプタノエート、
ヒプレート、ラクテート、マレート、マレエート、ヒド
ロキシマレエート、マロネート、マンデレート、メシレ
ート、ニコチネート、イソニコチネート、ニトレート、
オキサレート、フタレート、テレフタレート、ホスフェ
ート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホス
フェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、プロ
ピオレート、プロピオネート、フェニルプロピオネー
ト、サリチレート、セバケート、スクシネート、スベレ
ート、スルフェート、ビスルフェート、ピロスルフェー
ト、スルフィト、ビスルフィト、スルホネート、ベンゼ
ン−スルホネート、ｐ−ブロモフェニルスルホネート、
クロロベンゼン−スルホネート、エタンスルホネート、
２−ヒドロキシエタンスルホネート、メタン−スルホネ
ート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２
−スルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、キシレン
スルホネート、タルトレートなどを含む。
【００３１】さらに、式（Ｉ）化合物のいくつかは、水
またはエタノールのような有機溶媒で溶媒和物を形成し
得る。これらの溶媒和物もまた、本発明の方法で使用さ
れ得る。
【００３２】医薬的に許容される酸付加塩は、具体的に
は式（Ｉ）の化合物と等モルまたは過剰量の酸と反応さ
せて形成させる。反応物は、一般的にジエチルエーテル
またはベンゼンのような相互溶解溶媒中で結合させる。
塩は通常約１時間〜１０日間で溶液から沈殿し、濾過に
より分離し、溶媒を通常用いられる方法により取り去
る。
【００３３】塩の形成のために通常用いられる塩基は、
水酸化アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類
金属水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩および、脂肪族
および芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシ
アルキルアミンを含む。付加塩の製造に特に有用である
塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミンお
よびエタノールアミンを含む。
【００３４】医薬的に許容される塩は、それらが誘導さ
れる化合物と比較して、一般的に溶解特性が高くなり、
従って、溶液または乳液として製剤化するのにより好ま
しい。
【００３５】医薬的な製剤化は、当分野で公知の方法で
製造され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、単独また
は、エストロゲンと組み合わせて、通常の賦形剤、希釈
剤または担体と共に製剤化され、錠剤、カプセル、懸濁
液、散剤などに製造する。このような製剤に適する賦形
剤、希釈剤または担体の例として、以下のものを含む：
デンプン、砂糖、マンニトールおよびケイ酸誘導体のよ
うな充填剤および増量剤；カルボキシメチル、セルロー
スおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチ
ンおよびポリビニルピロリドンのような結合剤；グリセ
リンのような湿潤剤；寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸
水素ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶
解遅延剤；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進
剤；セチルアルコール、グリセリンモノステアレートの
ような界面活性剤；カオリン、ベントナイトのような吸
着性担体；タルク、カルシウムおよびステアリン酸マグ
ネシウムおよび固形ポリエチルグリコールのような滑沢
剤である。
【００３６】式（Ｉ）の化合物は、単独またはエストロ
ゲンと組み合わせて、都合のよい経口投与のためのエリ
キシル剤または溶液または、例えば、筋肉内、皮下内ま
たは静脈内経路による適当な非経口投与の溶液として、
製剤化され得る。さらに、化合物は、単独またはエスト
ロゲンと組み合わせて、持続性放出製剤として製剤化さ
れ得る。製剤化は、活性成分を、腸管でのみ、または好
ましくは腸管の特定の部分に長期にわたって放出するよ
うに構成され得る。例えば、被覆、包膜および保護基質
は、重合体物質またはろうから製造され得る。
【００３７】本発明の骨減少を抑制するために必要な式
（Ｉ）の化合物の具体的な投与量は、症状の重篤性、投
与経路および関連要因によって変化する。人において
は、一般的に許容される有効な一日投与量は、約０.１
〜約１０００ｍｇであり、さらに具体的には約５０〜約
６００ｍｇである。そのような投与量を、一日に約１〜
約３回、または効果的に骨減少を抑制するための必要な
回数だけ患者に投与する。
【００３８】もしエストロゲンもまた投与される場合、
一般的に許容され、有効なエストロゲンの一日投与量
は、約０.０１〜約４.０ｍｇであり、さらに具体的には
約０.１〜約２.０ｍｇである。これらの投与量もまた、
１日に約１〜約３回、または必要な回数だけ患者に投与
する。
【００３９】本発明の好ましい式（Ｉ）化合物は、式
（Ｉ）［式中、Ｒ1は、ＨまたはＯＨ；Ｒ2は、ＯＨ；Ｒ
3は、
【化１８】 およびＲ4は、Ｈまたはメチルである］で示される化合
物である。
【００４０】通常式（Ｉ）の化合物を、酸付加塩の形態
で投与することが好ましく、ピペリジノ環のような塩基
性基を有する医薬製剤投与が通例である。経口的に化合
物を投与することもまた有利である。
【００４１】とりわけ重要な患者群は老人である（例え
ば、閉経期の女性である）。
【００４２】本発明の目的のために、以下は、典型的な
経口投与量形態である。これらの実施例中、「活性成
分」は、式（Ｉ）の化合物を意味する。カプセル剤 処方１：硬ゼラチンカプセル剤を、以下の成分を使用し
て製造する。
【表１】 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン、ＮＦ（(米国)国民医薬品集） ０−６５０ デンプン流動粉末 ０−６５０シリコーン液３５０センチストーク ０−１５ 成分を混合し、４５番メッシュ（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。錠剤 処方１中の成分を混合し、圧縮し錠剤を形成する。
【００４３】別法として、活性成分をそれぞれ０.１−
１０００ｍｇ含む錠剤を、次のようにして製造する。 処方２：
【表２】 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン ４５ 微結晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５タルク １ 活性成分、デンプンおよびセルロースを４５番メッシュ
（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通し、充分に混合する。ポリビニ
ルピロリドン溶液を得られた粉末と混合した後、１４番
メッシュ（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通す。このようにして製
造された顆粒を５０−６０℃にて乾燥し、１８番メッシ
ュ（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通す。予め６０番メッシュ
（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通しておいたカルボキシメチルデ
ンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを顆粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮して錠剤
を得る。
【００４４】懸濁剤 ５ｍｌの投与量につき、それぞれ０.１−１０００ｍｇ
の薬物を含む懸濁剤を次のように製造する。処方３：
【表３】 成分 量（量／５ｍｌ） 活性成分 ０.１−１０００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０.１０ｍｌ 着香料 適量 着色料 適量精製水 適量を加えて５ｍｌにする 薬物を４５番メッシュ（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通し、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、着香
料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加え
る。ついで充分量の水を加えて所定の容量にする。
【００４５】以下に、本発明を具体的に説明するが、こ
れに限定されるものではない。試験方法 ６カ月齢の雌のスプラーグ・ドーリー・ラット（体重２
７５〜３５０ｇ；ハーラン・スプラーグ・ドーリー、イ
ンディアナ州、インディアナポリス）をこれらの実験に
使用した。卵巣摘出手術（または対照のための見せかけ
の外科手術）は、販売者により行う。動物は手術の次の
日に発送され、吊下げ用の針金製おりに入れられる。室
温を、２２.２±１.７℃に維持し、最小相対湿度を４０
％にする。室内の照明時間は、０６００時に点灯し、１
２時間点灯、１２時間消灯である。動物に、食物（テク
ラド・ダイエット、ＴＤ８９２２２、０.５％カルシウ
ム、０.４％リン；ウィスコンシン州、マディソン）と
水を随意に摂取させる。動物を、実験手技の前にこれら
の条件に１日順応させる。
【００４６】試験化合物を２０％β−シクロデキストリ
ン（ＣＤＸ）中に懸濁する。２０％ＣＤＸを対照賦形剤
として使用する。１７α−エチニル−エストラジオール
（ミズーリ州、セント・ルイス、シグマ・ケミカル・カ
ンパニー社製）をまた、２０％ＣＤＸ中に溶解し、これ
らの実験の内部標準として使用する。
【００４７】卵巣摘出手術後３日目に、試験化合物の投
薬を開始する。２０％ＣＤＸ、化合物１（０.１〜１０
ｍｇ／ｋｇ）または１７α−エチニル−エストラジオー
ル（１００μｇ／ｋｇ）の経口的強制栄養を、連続して
３５日間毎日与える。最後の投薬後の夕方に、動物を絶
食させる。翌朝、動物にケタセット（Ketaset、商品
名）およびロンパン（Rompun、商品名）（それぞれ６７
および６.７ｍｇ／ｋｇ）の混合物で麻酔をかけ、翌朝
血液試料３ｍｌを、心臓穿刺により得た。ついで、その
動物を二酸化炭素で窒息させ、体重および子宮の重さを
測定する。それぞれの動物から左の大腿骨を取り出し、
洗浄し、次のＸ線判定のために凍結させる。
【００４８】大腿骨の末端部を、ノーランドＮＸＲ−１
２００Ｘ線機、電圧４７ｋＶおよび対比（contrast）
４.５を使用してＸ線にかける。デジタル化されたＸ線
画像を、マッキントッシュ・コンピューター・ステイシ
ョンに直接送達し、Ｘ線走査の画像分析をウルティメイ
ジ（Ultimage、商品名）・ソフトウエア・プログラムを
用いて行う。定量化は１〜６０のグレースケールの範囲
にわたって、成長プレート（growth plate）に隣接して
いる目的の基準領域中の画素の総数を測定することによ
り行う。
【００４９】実験群は６〜８匹のラットから成る。対照
および処置ラットデータのワンウェイ分散分析（ANOV
A）により比較する。
【００５０】式（Ｉ）の化合物は、この分析評価の下で
骨減少の抑制に顕著な効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ティモシー・アラン・グリース アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、ガイスト・バリー・ドラ イブ11407番

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハ
    ロ、−ＯＣ1−Ｃ17アルキル、−ＯＣ3−Ｃ6シクロアル
    キル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ1−Ｃ17アルキル、−Ｏ（ＣＯ）
    アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｏアリール、または−ＯＳＯ2
    −（ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル）であり、 Ｒ3は、 【化２】 であり、およびＲ4は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピ
    ル、エテニルまたはエチニルである］で示される化合物
    または医薬的に許容されるそれらの塩または溶媒和物を
    活性成分として含む骨減少を抑制するための医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 Ｒ4が、メチル、エチルまたはプロピル
    である請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、
    Ｈ、ＯＨまたはＣ1-4アルコキシである、請求項２記載
    の組成物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が： 【化３】 である、請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 上記化合物が、２−［４−［２−（１−
    ピペリジノ）エトキシ］フェニル］−３−（４−ヒドロ
    キシフェニル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン、２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］
    フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−
    １−ベンゾピラン、２−［４−［２−（１−ピペリジ
    ノ）エトキシ］フェニル］−３−フェニル−７−メトキ
    シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、２−［４−［２−（１−
    ピロリジノ）エトキシ］フェニル］−３−（４−ヒドロ
    キシフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
    ンまたは２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキ
    シ］フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
    −メチル−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランで
    ある、請求項１記載の組成物。
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