JP2007507462A - ホルモン補充療法における8−プレニルナリンゲニンの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は植物性エストロゲンの8−プレニルナルニゲン製造法、この方法による生成製剤及び女性のホルモン依存性骨粗鬆と閉経期症候群及び更年期症候群防止治療用の薬生成に8−プレニルナルニゲンの使用を提供する。
Description
本発明は8―プレニルナリンゲニン製造法、本法により生成の製剤および薬製造使用に向けるものである。
ホルモン補充療法は更年期症候群治療(短期)及びホルモン依存性骨粗鬆症防止と治療(短期と長期)に用いる。ホルモンとしてはエストラジオール、エストロン、エストリオール、エチニールエストラジオール又は共役エステロゲンがある。これらエステロゲンは全て更年期症候群治療とホルモン依存性骨粗鬆症防止に有効であるが、子宮組織に非解離的増殖効果を示す。この増殖は子宮内膜症や子宮体癌リスクの増大と関連し、プロゲスチンを子宮へのエストロゲンの影響の相殺に時々必要とするため、膣からの出血をもたらす。それ故更年期症状を治療し、骨粗鬆防止又は治療するが、子宮増殖への影響は最低か非常に低くしか作用しないエストロゲンの医療的必要性が明らかに存在する。このようなエステロゲンによる継続治療では子宮組織レベルでのプロゲスチンによる相殺を必要としない。いくつかの合成抗エストロゲン、例えばタモキシフェン(Tamoxifen)やラロキシフェン(Raloxifen)が合成され、一定の組織選択性を示した。(エバンス及びターナー(Evans and Turner)ボーン(Bone)、17巻、181S−190S頁(1995年))。又植物二次代謝生成化合物が特定され、例えばイソフラボン、リグナンやその他であるエストロゲン活性を示された。しかしこれら植物性エストロゲンは非常に弱いエステロゲンで、臨床効果にはむしろ多量の一日投与量が必要なように思われる。植物性エステロゲンの高摂取により女性乳ガンのリスクがかなり減少することが示されたため(イングラム等(Ingram et al)、1997年、ランセット(The Lancet)、350巻、990−994頁)、エステロゲン効果に組織選択性を示し、継続的治療計画で相殺的プロゲスチンを活性化せずに更年期症候群を治療し、且つホルモン依存性骨粗鬆症を防止できる植物性エストロゲンの発見が望まれる。
ホップ(フムルスルプルス)の球果由来の植物性エステロゲン、8−プレニルナリンゲニンがイソフラボンゲニステインのエステロゲン活性の少なくとも一桁強い顕著な活性を持つことが報告された。8−プレニルナリンゲニンは最も強力な植物性エステロゲンであるので、この化合物は明らかに製剤用の良い候補である。しかし8−プレニルナリンゲニンは動物研究で望ましい組織選択性を示さず、骨粗鬆防止用量で子宮成長に大きく影響することが報告された。(宮本等(Miyamoto et al)、1998年、プランタメディカ(Planta Medica)、516−519頁)。この結果によるとこの化合物は望ましい医薬候補として選ばれないだろう。
ホップ(フムルスルプルス)の球果由来の植物性エステロゲン、8−プレニルナリンゲニンがイソフラボンゲニステインのエステロゲン活性の少なくとも一桁強い顕著な活性を持つことが報告された。8−プレニルナリンゲニンは最も強力な植物性エステロゲンであるので、この化合物は明らかに製剤用の良い候補である。しかし8−プレニルナリンゲニンは動物研究で望ましい組織選択性を示さず、骨粗鬆防止用量で子宮成長に大きく影響することが報告された。(宮本等(Miyamoto et al)、1998年、プランタメディカ(Planta Medica)、516−519頁)。この結果によるとこの化合物は望ましい医薬候補として選ばれないだろう。
驚いたことに合成による比較的純粋な8−プレニルナリンゲニン製剤を用いた動物研究で8−プレニルナリンゲニンが骨と子宮に選択的に影響することが明らかになった。このものでは骨粗鬆症防止は用量に依存するが、子宮成長と子宮内膜刺激に対する影響は最小で投与量に独立でもある。この製剤の子宮成長への影響は、8−プレニルナリンゲニンとエストラジオールが骨粗鬆症防止に同じ効果を示す用量で比較すると、エストラジオールの1/5、おそらく1/10以下である。子宮成長と骨粗鬆症防止効果の比の計算例を以下に示す。エストラジオール0.4μg/kg/dでの子宮重量への影響は8―プレニルナリンゲニン18mg/kg/dと同等で、用量比は18000:0.4=1:45000となる。エストラジオール4μg/kg/dでの骨粗鬆症への影響は8―プレニルナリンゲニン18mg/kg/dと同等で、用量比は18000:4=1:4500となる。これらデータは実施例1と実施例2により測定し、通常の統計限界内の変動できる。この計算をヒトの状態に延長すると、8−プレニルナリンゲニンによる女性治療での骨保護用量は経口エストラジオール用量0.1−0.2g/dに等しく、その結果無効レベル以下の対子宮エストロゲン効果となる。このことは閉経期及び更年期症候群を膣からの出血再発なしで治療できることを意味する。
4−ヒドロキシフェニル基は2S(−)か2R(+)位のいずれかである。鏡像異性体の一つかラセミ体の一つのいずれかを使用できる。子宮成長と骨粗鬆症防止への影響を実施例2に記載のようにラットで測定できる。(子宮重量、子宮内膜組織像及び骨密度測定)。
8−プレニルナルニゲン製剤はゲスター等(Gester et al)(2001年、テトラヘドロン(Tetrahedron)、57巻、1015−1018頁)が記載の方法に基づく方法で合成するが、いくつかの改良を含む。本発明の一実施形態はそれ故以下の手続きによる8−プレニルナルニゲン合成法であるが、
a ナリンゲニンのジアセチル化と生成物の結晶化、
b トリブチルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボン酸エステルを用いるプレニル化と生成物の結晶化、
c ユーロピウム(III)fodを触媒と用いるプレニル側鎖の転移と溶媒留去後の残留生成物、及び
d メタノール/水中での炭酸カリウムを用いた加溶媒分解、抽出と種々洗浄法による生成物からなり、この手続きはクロマトグラフィーを含まない。
記載法は経済的な理由で拡大生産に不適な方法である。
本発明は又本発明法で製造の8−プレニルナリンゲニン製剤に関する。本製剤は少なくとも純度95%である。純度は高速液体クロマトグラフィー(HLPC)で決定できる。
本発明の更なる実施形態では女性の骨粗鬆症、閉経期症候群と更年期症候群防止治療薬製造に8−プレニルナルニゲンを使用し、製造に使用の8−プレニルナルニゲン製剤は少なくとも純度95%である。
本発明は又女性の骨粗鬆症、閉経期症候群と更年期症候群防止治療薬製造への本発明法により合成の8−プレニルナルニゲン製剤を使用することに関する。
閉経期症候群と更年期症候群としては例えばほてり、情緒変調、寝汗及び膣の乾燥がある。
本発明薬の投与は容認型の投与や同様の効用を作用する試薬のいずれかにより実施できる。従って投与は例えば経口、経鼻、非経口、局所的、経皮的、直腸、舌下、筋肉内、皮下又は静脈内で、例えば錠剤、座薬、丸薬、軟カプセル剤や硬カプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルや類似物のような固体、半固体、凍結乾燥粉末、液体投与型で、好ましくは正確な用量を簡便に投与できる単位用量の形で行う。組成は在来の薬担体又は賦形剤と8−プレニルナルニゲンを活性薬として含有し、更にその他の薬剤、医薬剤、担体、補助剤などを含むことができる。
本発明の更なる実施形態では女性の骨粗鬆症、閉経期症候群と更年期症候群防止治療薬製造に8−プレニルナルニゲンを使用し、製造に使用の8−プレニルナルニゲン製剤は少なくとも純度95%である。
本発明は又女性の骨粗鬆症、閉経期症候群と更年期症候群防止治療薬製造への本発明法により合成の8−プレニルナルニゲン製剤を使用することに関する。
閉経期症候群と更年期症候群としては例えばほてり、情緒変調、寝汗及び膣の乾燥がある。
本発明薬の投与は容認型の投与や同様の効用を作用する試薬のいずれかにより実施できる。従って投与は例えば経口、経鼻、非経口、局所的、経皮的、直腸、舌下、筋肉内、皮下又は静脈内で、例えば錠剤、座薬、丸薬、軟カプセル剤や硬カプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルや類似物のような固体、半固体、凍結乾燥粉末、液体投与型で、好ましくは正確な用量を簡便に投与できる単位用量の形で行う。組成は在来の薬担体又は賦形剤と8−プレニルナルニゲンを活性薬として含有し、更にその他の薬剤、医薬剤、担体、補助剤などを含むことができる。
通常意図投与形態によるが薬容認組成は重量で約1%乃至約99%の8−プレニルナルニゲンと重量で99%乃至1%の一つ以上の適切な薬賦形剤を含有する。好ましくは組成は重量で約5%乃至75%の8−プレニルナルニゲンと残りは適切な薬賦活剤である。
好ましい投与経路は治療疾患状態の重症度により調節可能な利便な一日投与量計画を用いて経口で行う。この経口投与には8−プレニルナルニゲン含有の薬容認組成は通常使用の賦活剤のいずれかを取り入れて形成する。この賦活剤としては、例えば医薬グレードのマンニトール、乳糖、澱粉、アルファ化澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石粉、セルロースエーテル誘導体、ブドウ糖、ゼラチン、サッカロース、クエン酸塩、シクロデキストリン、没食子酸プロピル及び類似物のような無毒で化学的適合性の充填剤、結合剤、錠剤分解物質、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、風味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤及び類似物を含む。この組成形状としては溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、放出持続性処方及び類似物がとれる。
好ましい投与経路は治療疾患状態の重症度により調節可能な利便な一日投与量計画を用いて経口で行う。この経口投与には8−プレニルナルニゲン含有の薬容認組成は通常使用の賦活剤のいずれかを取り入れて形成する。この賦活剤としては、例えば医薬グレードのマンニトール、乳糖、澱粉、アルファ化澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石粉、セルロースエーテル誘導体、ブドウ糖、ゼラチン、サッカロース、クエン酸塩、シクロデキストリン、没食子酸プロピル及び類似物のような無毒で化学的適合性の充填剤、結合剤、錠剤分解物質、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、風味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤及び類似物を含む。この組成形状としては溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、放出持続性処方及び類似物がとれる。
好ましくはこの組成形状としてはカプセル、カプレットか錠剤がとれ、それ故乳糖、サッカロース、リン酸ジカルシウムや類似物のような希釈剤、クロスカルメローセナトリウム及びその誘導体のような錠剤分解物質、ステアリン酸マグネシウムや類似物のような潤滑剤及び澱粉、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体や類似物のような結合剤を含有する。
8−プレニルナルニゲンは例えば体内で徐々に溶解する担体、例えばポリオキシエチレングリコールとポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG1000(96%)とPEG4000(4%)やプロピレングリコールと処理した約0.5乃至約50%の活性成分を用いた座薬に処方できる。
液体薬として投与可能な組成も、例えば8−プレニルナルニゲン(約0.5%乃至約20%)と任意の薬補助剤を担体、例えば水、生理食塩水、D―グルコース水溶液、シクロデキストリン水溶液、グリセロール、エタノール及び類似物に溶解や分散などで形成し、溶液や懸濁液を形成できる。
8−プレニルナルニゲンは例えば体内で徐々に溶解する担体、例えばポリオキシエチレングリコールとポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG1000(96%)とPEG4000(4%)やプロピレングリコールと処理した約0.5乃至約50%の活性成分を用いた座薬に処方できる。
液体薬として投与可能な組成も、例えば8−プレニルナルニゲン(約0.5%乃至約20%)と任意の薬補助剤を担体、例えば水、生理食塩水、D―グルコース水溶液、シクロデキストリン水溶液、グリセロール、エタノール及び類似物に溶解や分散などで形成し、溶液や懸濁液を形成できる。
もし望むならば本発明の薬組成は例えばクエン酸、ソルビタンモノラウリン酸エステル、トリエタノールアミンオレイン酸塩、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのような湿潤剤、乳化剤、pH緩衝剤、酸化防止剤及び類似物のような少量の助剤を含有できる。
この用量形態作成の実際的方法は既知であり、この技術の熟知者には明白である。例えばレミントン医薬科学18版(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.)(マック出版社(Mack Publishing Company)、イーストン(Easton)、ペンシルバニア州(Pennsylvania)、1990年)参照。投与組成はいずれにせよ女性の骨粗鬆症や閉経期症候群と更年期症候群防止と治療に医薬的有効な量の8−プレニルナルニゲンを含有する。
医薬的有効量の8−プレニルナルニゲンを投与するが、その量は年齢、体重、一般的健康、食習慣、投与形態と時期、排泄頻度、複合薬、特定病状の重症度及びホストが受ける治療を含む種々た因子に依存して変化する。通常医薬的に有効な一日投与量は一日に体重kg当たり8−プレニルナルニゲン約0.5乃至約25.0mg、好ましくは一日に体重kg当たり約1mg乃至約10mg、最も好ましくは一日に体重kg当たり約2乃至約5mgである。
この用量形態作成の実際的方法は既知であり、この技術の熟知者には明白である。例えばレミントン医薬科学18版(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.)(マック出版社(Mack Publishing Company)、イーストン(Easton)、ペンシルバニア州(Pennsylvania)、1990年)参照。投与組成はいずれにせよ女性の骨粗鬆症や閉経期症候群と更年期症候群防止と治療に医薬的有効な量の8−プレニルナルニゲンを含有する。
医薬的有効量の8−プレニルナルニゲンを投与するが、その量は年齢、体重、一般的健康、食習慣、投与形態と時期、排泄頻度、複合薬、特定病状の重症度及びホストが受ける治療を含む種々た因子に依存して変化する。通常医薬的に有効な一日投与量は一日に体重kg当たり8−プレニルナルニゲン約0.5乃至約25.0mg、好ましくは一日に体重kg当たり約1mg乃至約10mg、最も好ましくは一日に体重kg当たり約2乃至約5mgである。
ナルゲニン(種々の供給業者からバルク商品として入手可能)100gをピリジン(分析グレード)200gと室温で混合し、無水酢酸(分析グレード)75gを90分間冷却下、攪拌しながら滴下する。この工程修了時にジアセチル化物が沈殿し始めるが、攪拌を更に15分間続ける。次いで混合物を氷冷水1Lに注ぎ沈殿を濾別する。次いで湿潤生成物を0.1規定塩酸320ml、次いで氷冷水で洗浄する。水湿潤生成物をメタノール350mlと煮沸し、2度濾過し、最後にメタノール50mlで洗浄する。生成物を40℃で一夜真空乾燥する。生成物の純度は82.5%以上である。収量はジアセチル化物(I)約107gである。
Iを106.9gと3−メチルー2−ブテンー1−オール(98%)36.2gをテトラヒドロフラン(THF)(分析グレード、モレキュラーシーブ上で乾燥)2670mlと混合し、窒素下0℃に冷却する(氷浴)。トリブチルホスフィン(98%)74gを窒素下で加える。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル(97%)95.8gの乾燥THF溶液425mlを120分間0℃で滴下する。反応完了後THFを蒸留除去し、油状残渣をトルエン500mlに取り入れる。この溶液を水150mlずつで二回、0.8M炭酸ナトリウム150mlずつで五回洗浄する。相分離後トルエンを蒸留除去し、油状残渣をターシャリーブチルメチルエーテル300mlか他の適切溶剤に溶解する。―10℃で種結晶添加によりプレニル化物(II)が1−2時間後に沈殿し始める。結晶化を完了するため冷却下に攪拌を更に16時間継続する。次いで生成物を濾過しエーテル80mlか適切な溶剤で洗浄し、40℃で一夜真空乾燥する。収量は39.1gで収率30.7%に相当する。生成物純度は78%以上である。
生成物IIを36g、Eu(III)―fod(99%)4.4g及びクロロベンゼン(合成グレード)180mlを混合し、約5時間75−80℃で加熱する。反応をHPLCで追跡し反応終了後溶剤を蒸留により除去する。得られた生成物IIIをステップ4にそのまま使用する。湿潤生成物収量は41gである。
ステップ4:脱アセチル化
ステップ4:脱アセチル化
湿潤生成物III41gをメタノール410mlと脱イオン水20mlと混合する。炭酸カリウム2.25gを加え反応混合物を40℃で約18時間加温する。反応完了後水400mlを加え、混合物を1M塩酸でpH7に調整する。これにより最終化合物IVが沈殿する。次いでメタノールを40℃で蒸留により除去し、沈殿物含有水相をターシャリーブチルメチルエーテル300mlか他の適切溶剤で抽出する。抽出は各100mlで二回繰り返す。有機相を一緒にし水200mlで洗浄し、次いで濃縮乾燥する。次いで粗生成物をジクロロメタン250ml中で攪拌し、濾過し再度ジクロロメタン250mlで洗浄し、40℃で乾燥する。次に粗生成物をターシャリーブチルメチルエーテル250mlか他の適切溶剤に溶解後、濾過により不溶物を除去し濃縮する。残渣を少量のジクロロメタンに懸濁し、濾過し、濾過物を40℃で一夜真空乾燥する。収量は15.9g、わずかに黄味の粉末、その純度は95%以上である。
卵巣摘出ラットにおけるエストラジオールの骨密度と子宮重量に対する影響
研究対象
溶液(安息香酸ベンジル/トウゴマ油対エタノール/落花生油及び安息香酸ベンジル/トウゴマ油対ベンジルアルコール/ごま油)
研究の説明
全部で年齢12−14週の雌スプラーグドーリー(Sprague-Dawley)ラット56匹を用いた。49匹の動物を無作為に7グループに分けた。第三媒体のベンジルアルコール/ごま油を投与したグループ8(動物7匹)を13日後に本研究に加えた。7グループを卵巣摘出(OVX)し一グループを偽手術(SHAM)した。動物は皮下で一日一回、一週間に5回(月曜日から金曜日)以下のように処置した。グループ1(SHAMグループ)とグループ2(OVXグループ)には安息香酸ベンジル/トウゴマ油媒体(0.5ml/kg、B/R)を与えた。グループ3−グループ6にはそれぞれB/R中媒体の17β―エストラジオール(シグマ社(Sigma))を0.2、0.4、1.2及び4.0μg/0.5ml/kg与えた。グループ7にはエタノール/落花生油媒体(E/A)中の17β―エストラジオール(シグマ社(Sigma))を1.2μg/0.5ml/kgを、グループ8にはベンジルアルコール/ゴマ油媒体(BAS/S)中の17β―エストラジオール半水化物(シェリングAG(Schering AG)ベルリン(Berlin))を1.2μg/0.5mg/kgを投与した。処置は外科手術したその日から始め4週間継続した。研究終了時に近位頸骨の生体外骨密度(BMD)を測定し、血清エストラジオールを決定した。更に子宮重量をはかった。
研究対象
溶液(安息香酸ベンジル/トウゴマ油対エタノール/落花生油及び安息香酸ベンジル/トウゴマ油対ベンジルアルコール/ごま油)
研究の説明
全部で年齢12−14週の雌スプラーグドーリー(Sprague-Dawley)ラット56匹を用いた。49匹の動物を無作為に7グループに分けた。第三媒体のベンジルアルコール/ごま油を投与したグループ8(動物7匹)を13日後に本研究に加えた。7グループを卵巣摘出(OVX)し一グループを偽手術(SHAM)した。動物は皮下で一日一回、一週間に5回(月曜日から金曜日)以下のように処置した。グループ1(SHAMグループ)とグループ2(OVXグループ)には安息香酸ベンジル/トウゴマ油媒体(0.5ml/kg、B/R)を与えた。グループ3−グループ6にはそれぞれB/R中媒体の17β―エストラジオール(シグマ社(Sigma))を0.2、0.4、1.2及び4.0μg/0.5ml/kg与えた。グループ7にはエタノール/落花生油媒体(E/A)中の17β―エストラジオール(シグマ社(Sigma))を1.2μg/0.5ml/kgを、グループ8にはベンジルアルコール/ゴマ油媒体(BAS/S)中の17β―エストラジオール半水化物(シェリングAG(Schering AG)ベルリン(Berlin))を1.2μg/0.5mg/kgを投与した。処置は外科手術したその日から始め4週間継続した。研究終了時に近位頸骨の生体外骨密度(BMD)を測定し、血清エストラジオールを決定した。更に子宮重量をはかった。
結論
週5回4週間投与した場合17β―エストラジオールの保護的に最適な皮下投与量は4.0μg/kg/dであるように思われる。この投与量により近位頸骨の全骨密度と小柱骨密度でのOVX誘導による減少を防ぎ、相対的子宮重量の低下を防ぎ且つSHAM重量減少を媒体グループレベルに維持する。
表1 初期体重と最終体重及び4週間処置後の体重変化
週5回4週間投与した場合17β―エストラジオールの保護的に最適な皮下投与量は4.0μg/kg/dであるように思われる。この投与量により近位頸骨の全骨密度と小柱骨密度でのOVX誘導による減少を防ぎ、相対的子宮重量の低下を防ぎ且つSHAM重量減少を媒体グループレベルに維持する。
表1 初期体重と最終体重及び4週間処置後の体重変化
卵巣摘出ラットにおける植物性エストロゲン2S(−)8−PNの骨密度と子宮重量に対する影響
本研究の目的は年齢3ヶ月の卵巣摘出ラットに対する2S(−)8−プレニルナルニゲン(8−PN)による4週間処置での骨と子宮への影響を調べることである。2S(−)8−PNを投与量レベル0.67mg/kg、1.77mg/kg及び18mg/kgで皮下(s.c.)で一日一回、一週間に七回投与した。研究終了時に子宮重量と頸骨の生体外骨密度(BMD)を測定した。
研究の説明
全部で年齢13−14週の雌スプラーグドーリー(Sprague-Dawley)ラット30匹を本研究に用いた。動物を一グループ6匹のラットで無作為に5グループに分けた。グループ1は偽手術(SHAM)し、グループ2−グループ5は卵巣摘出(OVX)した。
手術前動物の平均体重は271g(SD9,SE2)であった。媒体又は試験物質による処置は手術したその日から始めた。SHAMグループの動物は皮下でこの媒体の30%ヒドロキシプロピルーβ―デキストリンを受け、OVXグループでは皮下でこの媒体か2S(−)8−PNを名目投与量0.67mg/kg/d、1.77mg/kg/d又は18mg/kg/dで受けた。治療は4週間継続した。投与頻度は一週間に7回であった。最終投与の一日後に動物を犠牲にした。本研究終了時に左脛骨を近位頸骨での生体外BMD測定(末梢骨定量的CT(pQCT))のために切除し、子宮を絶対的重量と相対的重量を決定するため切除した。更に2S(−)8−プレニルナルニゲン濃度決定用の試料をその作成時と使用最終日にその日に全投与溶液から採取した。体重、相対的子宮重量とBNDデータを一元配置分散分析で分析した。
本研究の目的は年齢3ヶ月の卵巣摘出ラットに対する2S(−)8−プレニルナルニゲン(8−PN)による4週間処置での骨と子宮への影響を調べることである。2S(−)8−PNを投与量レベル0.67mg/kg、1.77mg/kg及び18mg/kgで皮下(s.c.)で一日一回、一週間に七回投与した。研究終了時に子宮重量と頸骨の生体外骨密度(BMD)を測定した。
研究の説明
全部で年齢13−14週の雌スプラーグドーリー(Sprague-Dawley)ラット30匹を本研究に用いた。動物を一グループ6匹のラットで無作為に5グループに分けた。グループ1は偽手術(SHAM)し、グループ2−グループ5は卵巣摘出(OVX)した。
手術前動物の平均体重は271g(SD9,SE2)であった。媒体又は試験物質による処置は手術したその日から始めた。SHAMグループの動物は皮下でこの媒体の30%ヒドロキシプロピルーβ―デキストリンを受け、OVXグループでは皮下でこの媒体か2S(−)8−PNを名目投与量0.67mg/kg/d、1.77mg/kg/d又は18mg/kg/dで受けた。治療は4週間継続した。投与頻度は一週間に7回であった。最終投与の一日後に動物を犠牲にした。本研究終了時に左脛骨を近位頸骨での生体外BMD測定(末梢骨定量的CT(pQCT))のために切除し、子宮を絶対的重量と相対的重量を決定するため切除した。更に2S(−)8−プレニルナルニゲン濃度決定用の試料をその作成時と使用最終日にその日に全投与溶液から採取した。体重、相対的子宮重量とBNDデータを一元配置分散分析で分析した。
生体外骨デンシトメトリー
骨密度測定をpQCT(XCT−960A、ストラテック(Stratec)、ドイツ(Germany))で実施した。骨試料を測定前に解凍した。近位頸骨(骨端成長板下2mm)の1mm厚さ部分6個をボクセルサイズ0.148mmを用いて0.5mm間隔で走査した。全骨密度と小柱骨密度(mg/cm3)を測定した。骨デンシトメトリー後試料を生理食塩水飽和ガーゼに包み戻し、−20℃で保存した。
相対的子宮重量は体重のパーセントとして計算した。
試験後の組織学的検査を実施した。フォルマリン固定の子宮をパラフィンに包埋後、5μm横断面に切断し、ヘマトキシリンエオシンで染色した。次いで断面から管腔上皮細胞高さを定量評価した。
骨密度測定をpQCT(XCT−960A、ストラテック(Stratec)、ドイツ(Germany))で実施した。骨試料を測定前に解凍した。近位頸骨(骨端成長板下2mm)の1mm厚さ部分6個をボクセルサイズ0.148mmを用いて0.5mm間隔で走査した。全骨密度と小柱骨密度(mg/cm3)を測定した。骨デンシトメトリー後試料を生理食塩水飽和ガーゼに包み戻し、−20℃で保存した。
相対的子宮重量は体重のパーセントとして計算した。
試験後の組織学的検査を実施した。フォルマリン固定の子宮をパラフィンに包埋後、5μm横断面に切断し、ヘマトキシリンエオシンで染色した。次いで断面から管腔上皮細胞高さを定量評価した。
この用量範囲内では2S(−)8−PNの投与量に応じ近位頸骨骨幹端おけるOVX誘導の全BMDと小柱BMD減少を防止する。最大投与量18mg/kg/dでOVX誘導の影響は完全に阻害された。
この用量範囲内では2S(−)8−PNでは卵巣摘出に比し相対的子宮重量増加は二倍以下である。SHAMグループに比し相対的子宮重量は大いに減少した。(0.0054−0.065%対0.194%)。
卵巣摘出ラットのZK222660による処置により管腔上皮細胞高さに1.77mg/kgと18mg/kgで弱い刺激を与えた。
2S(−)8−PNの骨粗鬆阻害と子宮重量増加に対する影響を17β―エストラジオールのデータと比較すると、2S(−)8−PNの子宮への影響は17β―エストラジオールに比し骨への同じ有効投与量で遙かに低い。
この用量範囲内では2S(−)8−PNでは卵巣摘出に比し相対的子宮重量増加は二倍以下である。SHAMグループに比し相対的子宮重量は大いに減少した。(0.0054−0.065%対0.194%)。
卵巣摘出ラットのZK222660による処置により管腔上皮細胞高さに1.77mg/kgと18mg/kgで弱い刺激を与えた。
2S(−)8−PNの骨粗鬆阻害と子宮重量増加に対する影響を17β―エストラジオールのデータと比較すると、2S(−)8−PNの子宮への影響は17β―エストラジオールに比し骨への同じ有効投与量で遙かに低い。
卵巣摘出ラットにおける8−プレニルナルニゲン(ラセミ体)、2S(−)8−プラニルナルニゲン及びエストラジオール半水化物の骨密度と子宮重量に対する影響
本研究の目的は年齢3ヶ月の卵巣摘出ラットにおけるプレニルナルニゲン(ラセミ体)と2S(−)8−プレニルナルニゲンの骨と子宮への影響を同じ処方を用いてエストラジオールの影響とを直接比較することである。更に二種媒体(油状と水溶液)でのエストラジオール半水化物の影響をその処方の影響を知るために調べた。
本物質投与を皮下(s.c.)で卵巣摘出したその日に始め、一週間に7回行った。研究終了時に子宮重量と頸骨の骨密度(BMD)を測定した。
本研究の目的は年齢3ヶ月の卵巣摘出ラットにおけるプレニルナルニゲン(ラセミ体)と2S(−)8−プレニルナルニゲンの骨と子宮への影響を同じ処方を用いてエストラジオールの影響とを直接比較することである。更に二種媒体(油状と水溶液)でのエストラジオール半水化物の影響をその処方の影響を知るために調べた。
本物質投与を皮下(s.c.)で卵巣摘出したその日に始め、一週間に7回行った。研究終了時に子宮重量と頸骨の骨密度(BMD)を測定した。
研究の説明
年齢12−14週の雌スプラーグドーリー(Sprague-Dawley)ラット41匹を一グループの動物6―8匹で無作為に6グループに分けた。5グループは卵巣摘出(OVX)し、一グループは偽手術(SHAM)した。処置は手術をしたその日から始まり28日間続いた。動物を皮下で以下のように一日一回、一週間7回処置した。グループ1(SHAM媒体グループ)とグループ2(OVX媒体グループ)には30%ヒドロキシプロピルーβ―シクロデキストリン媒体(HP−β―CD)を与えた。グループ3とグループ4にはそれぞれ安息香酸ベンジル/トウゴマ油媒体(B/R)とHP−β―CD媒体中のエストラジオール半水化物を4μg/kg/dで投与した。グループ5とグループ6には両者ともHP−β―CD媒体中の2S(−)8−プレニルナルニゲンと8−プレニルナルニゲンラセミ体を20mg/kg/dで投与した。本研究終了時に左脛骨を生体外BMDのために切除した。物質濃度をその使用初日と使用最終日に全投与溶液から採取した。体重、相対的子宮重量とBMDデータを実施例2に記載のように一元配置分散分析で分析した。
使用媒体は
媒体1(グループ1とグループ2で使用):30%ヒドロキプロピルーβ―シクロデキストリン、0.3%食塩(重量/体積)と5%エタノールの減菌水、pH7.4。
媒体2(グループ4,グループ5及びグループ6の投与溶液作成時に使用):30%ヒドロキプロピルーβ―シクロデキストリンと0.3%食塩(重量/体積)の減菌水、pH7.4。
媒体3(グループ3の投与溶液作成時に使用):安息香酸ベンジル/トウゴマ油(B/R)1+4、体積/体積。
年齢12−14週の雌スプラーグドーリー(Sprague-Dawley)ラット41匹を一グループの動物6―8匹で無作為に6グループに分けた。5グループは卵巣摘出(OVX)し、一グループは偽手術(SHAM)した。処置は手術をしたその日から始まり28日間続いた。動物を皮下で以下のように一日一回、一週間7回処置した。グループ1(SHAM媒体グループ)とグループ2(OVX媒体グループ)には30%ヒドロキシプロピルーβ―シクロデキストリン媒体(HP−β―CD)を与えた。グループ3とグループ4にはそれぞれ安息香酸ベンジル/トウゴマ油媒体(B/R)とHP−β―CD媒体中のエストラジオール半水化物を4μg/kg/dで投与した。グループ5とグループ6には両者ともHP−β―CD媒体中の2S(−)8−プレニルナルニゲンと8−プレニルナルニゲンラセミ体を20mg/kg/dで投与した。本研究終了時に左脛骨を生体外BMDのために切除した。物質濃度をその使用初日と使用最終日に全投与溶液から採取した。体重、相対的子宮重量とBMDデータを実施例2に記載のように一元配置分散分析で分析した。
使用媒体は
媒体1(グループ1とグループ2で使用):30%ヒドロキプロピルーβ―シクロデキストリン、0.3%食塩(重量/体積)と5%エタノールの減菌水、pH7.4。
媒体2(グループ4,グループ5及びグループ6の投与溶液作成時に使用):30%ヒドロキプロピルーβ―シクロデキストリンと0.3%食塩(重量/体積)の減菌水、pH7.4。
媒体3(グループ3の投与溶液作成時に使用):安息香酸ベンジル/トウゴマ油(B/R)1+4、体積/体積。
2S(−)8−プラニルナルニゲンと8−プレニルナルニゲンラセミ体によるOVX誘導の骨粗鬆阻害、OVX誘導体重増加の減少及び子宮重量増加に対する影響を同じ媒体(HP−β―CD)中のエストラジオールの場合と比較すると、2S(−)8−プラニルナルニゲンの影響は子宮重量と体重増加に対し骨に同じ有効用量では遙かに小さい。この所見は以前の研究結果と一致する。(実施例2参照)。
8−プレニルナルニゲンラセミ体の影響は2S(−)8−プレニルナルニゲンと同様である。
8−プレニルナルニゲンラセミ体の影響は2S(−)8−プレニルナルニゲンと同様である。
エステロゲンレポーターマウスERE−lucモデルにおける化合物2S(−)―8−プレニルナルニゲン(2S(−)―8−PN)のエストロゲン活性(シアナ等(Ciana et al.)、モレキュラーエンドクリノロジー(Molecular Endocrinology)、15巻、1014頁、2001年)
目的と実験計画
本研究では最近生成のERE−lucマウスの前立腺、肝臓、骨及び脳での17−β―エストラジオール、ゲニステイン、ラロキシフェン及び8−PNのエストロゲン活性を比較した。実験的ノイズを避けるため雄動物を用いた。更にもう少し活性な8−PN鏡像異性体の2S(−)形を用いた。8−PNと2S(−)鏡像異性体間の薬理的パターンには体外テストでも体内テストでも定性的な差は観察されなかった。従って本試験で観察の2S(−)―8−PNの効果はラセミ体の8−PNをも表す。実験方法は以下の通りである。
年齢2ヶ月の雄ヘテロ接合体ERE−lucマウス45匹を各実験グループに割り当てる前に、二週間大豆無しの餌を与え、次いで全マウスに腹腔内(i.p.)で以下化合物の含有油状溶液250μlを注射した。
実験グループ1:媒体
実験グループ2:17−β―エストラジオールを1.5μg/kg
実験グループ3:2S(−)−8−PNを30mg/kg
実験グループ4:ラロキシフェンを5μg/kg
実験グループ5:ゲニステインを30mg/kg。
処置は各三匹のマウスの実験グループで行い三回繰り返した。(それ故数字は全部で動物9匹での重複決定値の平均を表す)。
注射6時間後にマウスを頸部転位により犠牲にし、臓器を解剖してドライアイスで凍結した。以下の臓器、前立腺、肝臓、骨及び脳を酵素アッセイによりルシフェラーゼ活性を分析した。
目的と実験計画
本研究では最近生成のERE−lucマウスの前立腺、肝臓、骨及び脳での17−β―エストラジオール、ゲニステイン、ラロキシフェン及び8−PNのエストロゲン活性を比較した。実験的ノイズを避けるため雄動物を用いた。更にもう少し活性な8−PN鏡像異性体の2S(−)形を用いた。8−PNと2S(−)鏡像異性体間の薬理的パターンには体外テストでも体内テストでも定性的な差は観察されなかった。従って本試験で観察の2S(−)―8−PNの効果はラセミ体の8−PNをも表す。実験方法は以下の通りである。
年齢2ヶ月の雄ヘテロ接合体ERE−lucマウス45匹を各実験グループに割り当てる前に、二週間大豆無しの餌を与え、次いで全マウスに腹腔内(i.p.)で以下化合物の含有油状溶液250μlを注射した。
実験グループ1:媒体
実験グループ2:17−β―エストラジオールを1.5μg/kg
実験グループ3:2S(−)−8−PNを30mg/kg
実験グループ4:ラロキシフェンを5μg/kg
実験グループ5:ゲニステインを30mg/kg。
処置は各三匹のマウスの実験グループで行い三回繰り返した。(それ故数字は全部で動物9匹での重複決定値の平均を表す)。
注射6時間後にマウスを頸部転位により犠牲にし、臓器を解剖してドライアイスで凍結した。以下の臓器、前立腺、肝臓、骨及び脳を酵素アッセイによりルシフェラーゼ活性を分析した。
全体比較用分散分析(ANOVA)をテューキー(Tukey)検定により一対比較で行った。全統計的手法はシスタット(Systat)とサス(SAS)により実施した。(*P<0.005、**P<0.01)。
結論
各化合物に用いた用量では肝臓での2S(−)―8−PNのエストロゲン活性は他化合物とほぼ同じであった。脳では(多分実験的変動が大なため)いずれの化合物でも有意な影響は認められなかった。しかし2S(−)―8−PNでは骨と前立腺で他化合物に比し遙かに強い作用薬特性を示した。これは明らかに8−PNのエストロゲン活性が骨と前立腺組織が特異的であることを示す。全化合物の共通な参照として殆ど同じ肝臓エストロゲン活性をもたらす用量で、骨組織と前立腺組織でのエストロゲン効果を評価すると、8−PNはエストラジオールの2倍に拡大する。
各化合物に用いた用量では肝臓での2S(−)―8−PNのエストロゲン活性は他化合物とほぼ同じであった。脳では(多分実験的変動が大なため)いずれの化合物でも有意な影響は認められなかった。しかし2S(−)―8−PNでは骨と前立腺で他化合物に比し遙かに強い作用薬特性を示した。これは明らかに8−PNのエストロゲン活性が骨と前立腺組織が特異的であることを示す。全化合物の共通な参照として殆ど同じ肝臓エストロゲン活性をもたらす用量で、骨組織と前立腺組織でのエストロゲン効果を評価すると、8−PNはエストラジオールの2倍に拡大する。
Claims (5)
- 手続きが
a.ナリニゲニンのジアセチル化、
b.トリブチルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル使用のプレニル化、
c.ユーロピウム(III)―fod使用のプレニル側鎖転位及び
d.メタノール/水中炭酸カリウム使用の加溶媒分解
を含む8−プレニルナルニゲン合成法で、この手続きがクロマトグラフィーを含まない方法。 - 請求項1の方法で生成の8−プレニルナルニゲン製剤。
- 女性の閉経期症候群及び更年期症候群でのホルモン依存性骨粗鬆防止と治療用薬生成に関して、その生成に使用の8−プレニルナルニゲン製剤の純度が少なくとも95%である8−プレニルナルニゲンの使用。
- 女性のホルモン依存性骨粗鬆と閉経期症候群と更年期症候群防止治療用の薬生成で請求項2による8−プレニルナルニゲンの使用。
- 女性の閉経期症候群及び更年期症候群でのホルモン依存性骨粗鬆防止治療用の薬生成に関して8−プレニルナルニゲン使用により、子宮増殖へのこの薬剤の影響がエストラジオールの1/5以下であり、8―プレニルナルニゲンとエストラジオールの骨量減少比較では同程度の影響がある8−プレニルナルニゲンの使用。
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