JPH11510798A - ナフチル及びジヒドロナフチル中間体、化合物、組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)の化合物[式中、Ｒ¹は-Ｈ、-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)、-ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、-ＯＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)又は-ＯＳＯ₂(Ｃ₄-Ｃ₆アルキル)を表し、Ｒ²はＣ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ及びハロからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ₅-Ｃ₇シクロアルキル又はＣ₁-Ｃ₆アルキルを表わし、Ｘは-ＣＨ(ＯＨ)-又は-ＣＨ₂-を表わし、Ｍは-ＣＨ₂ＣＨ₂-又は-ＣＨ=ＣＨ-を表わし、ｎは２又は３を表わし、Ｒ³は1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、メチル-1-ピロリジニル、ジメチル-1-ピロリジニル、4-モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又は1-ヘキサメチレンイミノを表わす］又はその製薬上許容できる塩を提供する。また閉経後症候群に関係する種々の医学的適応症、子宮繊維性疾患、子宮内膜症及び大動脈平滑筋細胞増殖の処置に本発明の化合物を使用する方法をも提供する。さらに本発明は、式（I）の化合物の医薬組成物及びその製造中間体化合物をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ナフチル及びジヒドロナフチル中間体、化合物、組成物及び方法 本発明は薬化学及び有機化学の分野に関し、閉経後症候群に関係する種々の医 学的適応症と子宮繊維性疾患、子宮内膜症及び大動脈平滑筋細胞増殖の処置に有 用な新規ナフチル及びジヒドロナフチル化合物ならびにその医薬組成物を提供す る。また本発明は、本発明の医薬活性化合物の製造に有用な中間体化合物にも関 する。 「閉経後症候群」は、閉経期として知られる生理学的変性を開始したもしくは 完了した婦人をしばしば襲う種々の病的状態を表わす用語である。この用語は数 多くの病状を指すが、閉経後症候群の３つの主な影響、すなわち骨粗鬆症、高脂 血症などの心血管効果及びエストロゲン依存性ガン（具体的には乳癌及び子宮が ん）は、長期にわたり最も強い医学的関心を集めてきた問題である。 骨粗鬆症は、様々な原因によって生じるが、単位容積あたりの骨質量の正味の 喪失を特徴とする一群の疾患である。この骨質量の喪失とその結果起こる骨折の ため、骨格は身体を十分に支えられなくなる。最も一般的なタイプの骨粗鬆症の 一つは閉経に伴うものである。ほとんどの婦人は、月経の停止後3〜6年以内に骨 の骨梁小室（trabecular compartment）中の骨質量の約20％から約60％を失う。 この迅速な喪失は、一般に、骨再吸収と骨形成の増大を伴う。しかし、再吸収サ イクルの方が優勢であるので、結果として骨質量の正味の喪失が起こる。骨粗鬆 症は閉経後の婦人に共通する深刻な疾患である。 この疾患に苦しむ婦人は、米国だけで2500万人と見積もられている。骨粗鬆症 の結果は個人にとって有害であると共に、この疾患は慢性であり、また、その続 発症ゆえに長期間にわたって広範な補助（入院看護と療法所看護）を必要とする ので、大きな経済的損失にもなる。これは、患者が年配になるほど切実な問題で ある。また、骨粗鬆症は一般的には生命を脅かす状態ではないと考えられている が、20％〜30％の死亡率は年配の婦人の股関節部（hip）骨折に関係する。この 死亡率の大部分は閉経後の骨粗鬆症に直接関係すると考えることができる。 閉経後骨粗鬆症の影響に対して骨の中で最も脆弱な組織は、柱骨（trabecular bone）である。この組織はしばしば海綿骨質(spongy bone又はcancellous bone) と呼ばれ、骨の末端付近（関節付近）と脊椎の椎骨中に特に集中している。骨梁 組織は、互いを連結する小さい類骨構造と、骨の外表面と中心軸を構成するより 強固で緻密な皮質組織とを特徴とする。この相互連絡した骨梁の網状組織は、外 側の皮質構造を側面から支持しており、全体構造の生体力学的強度にとって極め て重要である。閉経後骨粗鬆症において骨の破損と骨折をもたらすのは、主とし て骨梁の喪失と正味の再吸収である。閉経後の婦人における骨梁の喪失からみて 、最も一般的な骨折が骨梁支持に強く依存する骨（例えば椎骨、大腿骨や前腕の ように体重を支える骨の頚部）に関係するものであることは驚くにあたらない。 実際、股関節部骨折、頚部骨折及び椎骨破砕骨折は、閉経後骨粗鬆症の顕著な特 徴である。 現時点で、閉経後骨粗鬆症の治療法として唯一、一般に受け入れられている方 法は、エストロゲン置換療法である。この治療は概して成功するが、主としてエ ストロゲン処置がしばしば望ましくない副作用を生じることから、この治療法に 対する患者のコンプライアンスは低い。 閉経前には常に、ほとんどの婦人が同年齢の男性よりも低い心血管疾患の発病 率を示すが、閉経後は、女性における心血管疾患の発病率が徐々に増大し、男性 に認められる発病率に匹敵するようになる。この保護の喪失はエストロゲンの喪 失、具体的には血清脂質レベルを調節するというエストロゲンの能力の喪失と関 連づけられている。血清脂質レベルを調節するというエストロゲンの能力の性質 はよく分かっていないが、現在までに得られた証拠は、エストロゲンが肝臓中の 低密度脂質（ＬＤＬ）受容体を上方調節して、過剰のコレステロールを除去でき ることを示している。さらにエストロゲンは、コレステロールの生合成に対して 何らかの効果を持ち、その他にも心血管の健康状態に対して有益な効果を持つよ うである。 文献には、エストロゲン置換療法を受けている閉経後の婦人の血清脂質レベル が閉経前の濃度にまで戻ることが報告されている。したがって、エストロゲンは この状態の合理的な処置であるように思われる。しかし、エストロゲン置換療法 の副作用は多くの女性にとって許容できるものではないので、この治療法の使用 には限界がある。この状態に対して理想的な治療法は、エストロゲンと同様に血 清脂質レベルを調節するが、エストロゲン療法に伴う副作用と危険を伴わない薬 剤であろう。 閉経後症候群に関係する第３の主な病状は、エストロゲン依存性乳癌と、（そ れより程度は低いが）その他の器官（具体的には子宮）のエストロゲン依存性癌 である。これらの新生物は閉経後の婦人に限られるわけではないが、年配の閉経 後集団ほどこれらが優勢になる。これらの癌の現在の化学療法は、例えばタモキ シフェンのような抗エストロゲン化合物の使用に強く依存している。そのような 複合作用薬-拮抗薬はこれらの癌の治療に有益な効果を持ち、そのエストロゲン 様副作用は急性の生命を脅かす状況では許容できるものの、理想的とは言えない 。例えば、これらの薬剤は、そのエストロゲン様（作用薬）特性ゆえに子宮内の 一定の癌細胞集団に対して刺激効果を持ちうるので、これらが逆効果となる場合 もある。これらの癌のよりよい治療法は、生殖組識に対するエストロゲン作用薬 特性が無視できるか、もしくは全くない抗エストロゲン化合物である薬剤だろう 。 とりわけ閉経後症候群の症状を緩和することのできる新しい医薬が明らかに必 要とされている現状に答えて、本発明は新しいナフタレン及びジヒドロナフタレ ン化合物、その医薬組成物、及び閉経後症候群や後述するようなその他のエスト ロゲン関連病の処置にそれらの化合物を使用する方法を提供する。 子宮繊維症(子宮繊維性疾患)は、子宮繊維性疾患、子宮肥大、子宮筋腫(uteri nelieomyomata)、子宮筋層肥大、子宮繊維症、繊維形成性子宮炎などを含む種々 の名前で知られる古くて絶えることのない臨床的問題である。子宮繊維症は、本 質的に、子宮の壁に繊維性組識が不適切に沈着する状態である。 この状態は、女性の月経困難症と不妊症の原因である。この状態の正確な原因 はあまりよくわかっていないが、これがエストロゲンに対する繊維性組識の不適 切な応答であることを示唆する証拠がある。ウサギでは、エストロゲンを３ヶ月 間毎日投与することによって、このような状態が作られている。モルモットでは 、エストロゲンを４ヶ月間毎日投与することによってこのような状態が作られて い る。さらにラットでは、エストロゲンが同様の肥大を引き起こす。 最も一般的な子宮繊維症の治療は、費用が高く、時には腹部癒着の形成や感染 症のような合併症の原因ともなる外科手術を必要とする。患者によっては、最初 の手術が単なる一時的処置に過ぎず、類繊維腫が再生することもある。このよう な場合は、子宮摘出が行われ、それは類繊維腫を効果的に終わらせるが、同時に その患者の生殖生命をも絶つことになる。また、ゴナドトロピン放出ホルモン拮 抗薬を投与することもできるが、それらは骨粗鬆症につながりうるので、その使 用はやはり抑制されている。したがって、子宮繊維症の新しい治療法が必要とさ れており、本発明の方法はその要望を満たすものである。 子宮内膜症は重篤な月経困難症の状態であり、激しい痛みと、子宮内膜塊又は 腹膜腔への出血を伴い、しばしば不妊症につながる。この状態の症状の原因は、 正常なホルモン制御に対して不適切に応答し不適切な組識に定着する異所性の子 宮内膜成長であると思われる。子宮内膜成長の位置が不適切であるため、その組 識は局所的炎症様応答を開始し、それがマクロファージ浸潤と、痛みを伴う応答 の開始につながる事象のカスケードを引き起こすようである。この疾患の正確な 病因は十分には理解されておらず、ホルモン療法によるその治療は多様で、あま り明確ではなく、数多くの望ましくない、ことによると危険な副作用を特徴とす る。 この疾患の治療の一つは、中枢ゴナドトロピン放出に対する負のフィードバッ ク効果とそれに続くエストロゲンの卵巣生産によって子宮内膜成長を抑制するた めに、抵用量エストロゲンを使用することであるが、時には、その症状を制御す るためにエストロゲンを連続使用する必要がある。このエストロゲンの使用は、 しばしば望ましくない副作用をもたらし、子宮内膜癌の危険を誘発することさえ ある。 もう１つの処置は、無月経を誘導し、卵巣エストロゲン生産を抑制することに よって子宮内膜成長の退行を引き起こしうるプロゲスチンの連続投与からなる。 長期にわたるプロゲスチン療法の使用は、しばしばプロゲスチンの不快なＣＮＳ 副作用を伴い、卵巣機能の抑制による不妊症をもたらすことも多い。 第３の処置は弱いアンドロゲンの投与からなり、これは子宮内膜症の制御に効 果的であるが、これらは重篤な雄性化効果をも誘導する。子宮内膜症に関するこ れらの処置のいくつかは、継続治療による軽度の骨喪失を引き起こすともされて いる。したがって、子宮内膜症の新しい治療法が望ましい。 大動脈平滑筋細胞増殖は、アテローム性動脈硬化や再狭窄症などの疾患に重要 な役割を果たす。経皮経管腔冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）後の血管再狭窄は、初 期相と後期相によって特徴づけられる組識反応であることが示されている。ＰＴ ＣＡの数時間ないし数日後に起こる初期相は多少の血管痙攣を伴う血栓症による ものであり、一方、後期相は大動脈平滑筋細胞の過剰な増殖と移動を特徴とする ようである。この疾患では、上記筋細胞とマクロファージによる増大した細胞運 動性と移住が、この疾患の病因にかなり寄与する。血管大動脈平滑筋細胞の過剰 な増殖と移動は、ＰＴＣＡ、粥腫切除（atherectomy）、レーザー血管形成術及 び動脈バイパス移植手術後の冠状動脈再閉塞の主な機構だろう。「Ｉntimal Ｐr oliferation of Ｓmooth Ｍuscle Ｃell as an Ｅxplanation for Ｒecurrent Ｃoronary Ａrtery Ｓtenosis after Ｐercutaneous Ｔrasluminal Ｃoronary Ａngioplasty（経皮経管腔冠状血管形成術後の再発性冠状動脈狭窄症の説明とし ての平滑筋細胞の脈管内膜増殖)」Ａustin ら,Ｊournal of the Ａmerican Ｃol lege of Ｃardiologv 8 :369-375(1985年８月)を参照のこと。 血管再狭窄症は、今なお、経皮経管腔冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）、粥腫切除 術、レーザー血管形成術及び動脈バイパス移植手術による閉塞動脈の外科的介入 後の主な長期合併症である。ＰＴＣＡを受けた患者の約35％で、手術後3〜6ヶ月 以内に再閉塞が起こる。血管再狭窄症を治療するための現在の戦略には、ステン トのような装置による物理的介入や、ヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン、 アスピリン、魚油、カルシウム拮抗薬、ステロイド及びプロスタサイクリンを含 む薬学的治療法がある。これらの戦略は再閉塞率を抑制することには失敗してお り、血管再狭窄症の治療と予防には無効である。「Ｐrevention of Ｒestenosis after Ｐercutaneous Ｔransluminal Ｃoronary Ａngioplasty: Ｔhe Ｓearch for a'Ｍagic Ｂullet'（経皮経管腔冠状血管形成術後の再狭窄症の予防:特効薬 の探索）」 Ｈermans ら,Ａmerican Ｈeart Ｊournal 122: 171-187（1991年７月）を参照の こと。 再狭窄症の病因では、血液と損傷した動脈血管壁中の細胞成分によって生産さ れ血管再狭窄症において平滑筋細胞の増殖を媒介する増殖因子の結果として、過 剰な細胞増殖と移動が起こる。 大動脈平滑筋細胞の増殖及び/又は移動を阻害する薬剤は、再狭窄症の治療と 予防に有用である。本発明は、大動脈平滑筋細胞増殖阻害剤としての（したがっ て再狭窄の阻害剤としての）化合物の使用を規定する。 本発明は、次に示す式Ｉの化合物及びその製薬上許容できる塩に関する： ［式中、 Ｒ¹は、-Ｈ、-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)、-ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、-ＯＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆ アルキル)、又は-ＯＳＯ₂(Ｃ₄-Ｃ₆アルキル)を表わす。 Ｒ²は、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ 及びハロからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよ いＣ₅-Ｃ₇シクロアルキル又はＣ₁-Ｃ₆アルキルを表わす。 Ｘは、-ＣＨ(ＯＨ)-又は-ＣＨ₂-を表わす。 Ｍは、-ＣＨ₂ＣＨ₂-又は-ＣＨ=ＣＨ-を表わす。 ｎは、２又は３を表わす。 Ｒ³は、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、メチル-1-ピロリジニル、ジメチル -1-ピロリジニル、4-モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又は1-ヘ キサメチレンイミノを表わす］。 また本発明は、次に示す式IIIfの中間体化合物又はその製薬上許容できる塩を も提供する： ［式中、 Ｒ^1aは、-Ｈ、-ＯＨ、又は-Ｏ(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)を表わす。 Ｒ²は、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ 及びハロからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよ いＣ₅-Ｃ₇シクロアルキル又はＣ₁-Ｃ₆アルキルを表わす。 Ｍは、-ＣＨ₂ＣＨ₂-又は-ＣＨ=ＣＨ-を表わす。 Ｙ¹は、-ＯＨ、-ＯＣＨ₃、又は-Ｏ(ＣＨ₂)_n-Ｚ（ここにｎは２又は３であり、 Ｚは脱離基である）を表わす］。 また本発明は、式Ｉの化合物を含有し、任意にエストロゲン又はプロゲスチン を含有してもよい医薬組成物、及び閉経後症候群（具体的には骨粗鬆症、心血管 関連病、エストロゲン依存性癌）の症状を緩和するために上記の化合物を単独で 、もしくはエストロゲン又はプロゲスチンと組み合わせて使用することに関する 。本明細書において「エストロゲン」という用語は、例えば17β-エストラジオ ー マエストロゲン、17β-エチニルエストラジオールなどのエストロゲン様活性を 持つステロイド化合物を包含する。本明細書において「プロゲスチン」という用 語は、例えばプロゲステオン（progesteone）、ノルエチルノドレル（norethyln odrel）、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロンなどのプロ ゲステロン活性を持つ化合物を包含する。 本発明の一側面は、次に示す式Ｉの化合物又はその製薬上許容できる塩を包含 する： ［式中、 Ｒ¹は、-Ｈ、-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)、-ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、-ＯＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆ アルキル)、又は-ＯＳＯ₂(Ｃ₄-Ｃ₆アルキル)を表わす。 Ｒ²は、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ 及びハロからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよ いＣ₅-Ｃ₇シクロアルキル又はＣ₁-Ｃ₆アルキルを表わす。 Ｘは、-ＣＨ(ＯＨ)-又は-ＣＨ₂-を表わす。 Ｍは、-ＣＨ₂ＣＨ₂-又は-ＣＨ=ＣＨ-を表わす。 ｎは、２又は３を表わす。 Ｒ³は、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、メチル-1-ピロリジニル、ジメチル -1-ピロリジニル、4-モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又は1-ヘ キサメチレンイミノを表わす］。 本明細書で化合物の説明に使用する一般用語は、それぞれ通常の意味を持つ。 例えば「Ｃ₁-Ｃ₆アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖型又は分枝鎖 型脂肪族鎖をいい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチ ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがこれに含まれる。 また、「Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ」という用語は、酸素を介して結合したＣ₁-Ｃ₄アル キル基を表し、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシなど である。これらのＣ₁-Ｃ₄アルコキシ基のなかでは、メトキシが極めて好ましい 。 本発明の化合物を製造する一経路の出発物質（次に示す式IIの化合物）は、本 質的に米国特許第4,230,862号（1980年10月28日発行；この特許は参考文献とし て本明細書の一部を構成する）に記載の如く製造される： ［式中、 Ｒ^1bは、-Ｈ又は-Ｏ(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)を表わす。 Ｙは、メトキシ又はＲ³-(ＣＨ₂)_n-Ｏ-を表わす（ここにＲ³とｎは上に定義し た通りである）を表わす］。 Ｒ^1bはメトキシ、ＹはＲ³-(ＣＨ₂)_n-Ｏ-、Ｒ³は1-ピペリジニル、ｎは２であ ることが好ましい。 一般的には、容易に入手できる又は既知の手法で製造できる次式のテトラロン ： ［Ｒ^1bは上に定義した通りである］ もしくはその塩を、式： ［Ｙは上に定義した通りである］ の安息香酸フェニルなどといったアシル化試薬と反応させる。この反応は一般に 、ナトリウムアミドなどの適度に強い塩基の存在下に行われ、周囲温度又はそれ 以下で進行する。 次の段階としては、反応させようとする式IIの化合物を、エノールホスフェー ト誘導体（系中で生成させることが多い）に変換した後、式： Ｒ²-ＭgＢr ［Ｒ²は、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ 及びハロからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよ いシクロアルキル又はＣ₁-Ｃ₆アルキルを表わす］ のグリニャール試薬とグリニャール反応条件下に反応させて、やはり当技術分野 で知られる下記式IIIaの化合物を得ることができる（例えば上記米国特許第4,23 0,862号を参照のこと）。本発明化合物の製造において、Ｒ²がヒドロキシシクロ ヘキシル（具体的には4-ヒドロキシシクロヘキシル）である場合、Ｒ²置換基の 配置はトランスである。しかしその立体配置については、本明細書では言及しな いことにする。 ［式中、Ｒ^1b、Ｒ²及びＹは上に定義した通りである］ 又はその製薬上許容できる塩。別法として、式： (Ｒ²)₂ＣuＬi の第二銅試薬を使用することにより、銅媒介化学で式IIIaの化合物を製造するこ ともできる。このような試薬は当技術分野で知られており、対応するグリニャー ル試薬を適当な銅種（例えばＣuＢr-ジメチルスルフィド錯体）と反応させるこ とによって製造できる。 Ｍが-ＣＨ=ＣＨ-である式Ｉの化合物は、後述の方法によって製造される。し かし、Ｍが-ＣＨ₂ＣＨ₂-である式Ｉの好ましい化合物を望む場合、本明細書に記 述する方法の事実上どの段階で芳香族化を完了してもよいことは、当業者に理解 されるだろう。通例、一般的な手法で式IIIaの化合物を芳香族化する。一般的に は、所望のジヒドロナフチル基質を、不活性溶媒又はジオキサン、ジクロロメタ ン、トルエン、ジクロロエタン又はベンゼンなどの溶媒の混合液中で、約２等量 の2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（ＤＤＱ）と反応させる。通例 、その反応混合物を約1〜2時間加熱還流した後、周囲温度で約36〜約72時間攪拌 する。 式IIIa化合物のＹがＲ³-(ＣＨ₂)_n-Ｏ-である場合は、それを後述のように還元 又は脱保護できる。式III化合物のＹがメトキシ（式IIIbの化合物）である場合 は、まず下記反応式Ｉに示す合成経路の一つを使用する。反応式Ｉにおいて、Ｒ^1b 、Ｒ²、Ｒ³、Ｍ及びｎは上に定義した通りである。 反応式Ｉ 反応式Ｉの合成経路Ａ及びＢの各段階は、当業者によく知られている手法で行 われる。 例えば、式IIIcの化合物は、式IIIbの化合物を還流下にピリジン塩酸塩で処理 することによって製造される。Ｒ^1bがアルコキシである場合は、この基がヒドロ キシ基に脱アルキル化されるだろう。所望であれば、この方法を用いることによ り、その後の当該アルコキシ基の脱保護操作が不要になる。 別法として、当該化合物をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの不活 性溶媒中約80℃〜約100℃の適度な高温で等量のナトリウムチオエトキシドと反 応させることにより、式IIIbのＹメトキシ基を選択的に脱メチル化することもで きる。この操作の進行は、一般的なクロマトグラフィー技術（例えば薄層クロマ トグラフィー（ＴＬＣ）など）によって監視することができる。 式IIIc化合物を製造したら、それを式： Ｒ³-(ＣＨ₂)_n-Ｑ ［式中、Ｒ³は上記と同意義であり、Ｑはブロモ部分を表わすか、好ましくはク ロロ部分を表わす］ の化合物と反応させて、式IIIdの化合物を得ることができる．この反応を反応式 Ｉの経路Ａに最終段階として示す． 通常のアルキル化条件では、この反応は式IIIc分子中に存在しうるヒドロキシ 基のそれぞれで起こるだろう．しかし、この反応を過剰の炭酸カリウム微粉末の 存在下に等量ないし僅かに過剰のＲ³-(ＣＨ₂)_n-Ｑ反応物を使用して行なうこと により、4-ヒドロキシベンゾイル基での選択的なアルキル化を達成することがで きる。 式IIIeの化合物を製造するには、式Ｉの経路Ｂに示すように、式IIIcの化合物 を、過剰量の式： Ｚ-(ＣＨ₂)_n-Ｚ' ［式中、Ｚ及びＺ'はそれぞれ同一又は異なる脱離基を表わす］ のアルキル化試薬とアルカリ溶液中で反応させる。 好適な脱離基には、例えばメタンスルホン酸エステル、4-ブロモスルホン酸エ ステル、トルエンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、イソプロパ ンスルホン酸エステル、4-メトキシベンゼンスルホン酸エステル、4-ニトロベン ゼンスルホン酸エステル、2-クロロベンゼンスルホン酸エステルなどのスルホン 酸エステル、ブロモ、クロロ、ヨードなどのハロゲンなどの基がある。好ましい アルキル化試薬は、1,2-ジブロモエタンであり、基質１等量につき少なくとも２ 等量、好ましくは２等量以上の1,2-ジブロモエタンを使用する。 このアルキル化反応に好ましいアルカリ溶液は、例えばメチルエチルケトン（ ＭＥＫ）やＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中に炭酸カリウムを含 有する。この溶液中では、式IIId化合物のベンゾイル部分の4-ヒドロキシ基がフ ェノキシドイオンに変換され、それがアルキル化試薬の脱離基の一つを置換する 。 この反応は、反応物と試薬を含有するアルカリ溶液を加熱し、反応を完了させ ることで最もよく進行する。好ましい溶媒としてＭＥＫを使用すると、反応時間 は約６時間〜約20時間になる。 次に、この段階の反応生成物、すなわち式IIIeの化合物を一般的な方法で1-ピ ペリジン、1-ピロリジン、メチル-1-ピロリジン、ジメチル-1-ピロリジン、4-モ ルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、又は1-ヘキサメチレンイミンと反 応させることにより、式IIIdの化合物を得る。好ましくは、ピペリジンの塩酸塩 を無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で式IIIeの化合物と反応 させ、約60℃〜約110℃の温度に加熱する。この混合物を約90℃の好ましい温度 に加熱した場合、この反応は約30分〜約１時間しかかからないが、反応条件の変 更は、この反応が完了するのに要する時間に影響するだろう。この反応段階の進 行は、当然、一般的なクロマトグラフィー法で監視することができる。 本明細書では、式IIIe、式IIIc、及びベンゾイル部分の4-ヒドロキシル基が脱 保護された式IIIcの化合物を集合的に、次に示す式IIIfの化合物で表わす。 ［式中、 Ｒ^1aは、-Ｈ、-ＯＨ又は-Ｏ(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)を表わす。 Ｒ²は、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ 及び ハロからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ₅ -Ｃ₇シクロアルキル又はＣ₁-Ｃ₆アルキルを表わす。 Ｍは、-ＣＨ₂ＣＨ₂-又は-ＣＨ=ＣＨ-を表わす。 Ｙ¹は、-ＯＨ、-ＯＣＨ₃、又は-Ｏ(ＣＨ₂)_n-Ｚ（ここにｎは２又は３を表わし 、Ｚは脱離基を表わす）を表わす］ 又はその製薬上許容できる塩。 上記式IIIfの化合物は新規化合物であり、本発明の式Ｉの医薬活性化合物を製 造するための中間体として有用である。 次の反応式IIに示すように、式IIIdの化合物は、式Ia及び式Ibの医薬活性化合 物を製造する一方法の出発物質である。 反応式II ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ｒ³、Ｍ及びｎは上に定義した通りである。］ 反応式IIでは、式IIId化合物又はその塩を適当な溶媒に加え、例えば水素化ア ルミニウムリチウム（ＬＡＨ）などの還元剤と反応させる。式IIId化合物の遊離 塩基をこの反応に使用することもできるが、酸付加塩（好ましくは塩酸塩）の方 が好都合である場合が多い。 この反応で使用する還元剤の量は、式IIId化合物のカルボニル基を還元して式 Iaのカルビノール化合物を得ると共に、遊離塩基を使用しない場合は、式IIId化 合物の塩を遊離塩基に変換するに足る量である。一般に、基質１等量につき大過 剰の還元剤を使用する。 適当な溶僕としては、還元条件下で不活性な任意の溶媒又は溶媒混合物が挙げ られる。好適な溶媒には、ジエチルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）がある。これら溶媒の無水型が好ましく、無水テトラヒドロフラ ンがとりわけ好ましい。 この段階で使用する温度は、還元反応が完了するに足る温度である。一般的に は、周囲温度（約17℃から約25℃）が妥当である。 この段階の反応時間は、反応が起こるのに必要な時間である。この反応は一般 的は約１時間ないし約20時間を要する。最適な時間は反応の進行を従来のクロマ トグラフィー法で監視することによって決定できる。 この反応段階のカルビノール生成物（後述のように脱保護したものでもよい） は新規化合物であり、本明細書に記述する方法に有用である。このカルビノール 炭素がキラルであることは当業者に理解されるだろう。したがって本発明は、式 Iaの化合物及びＸが-ＣＨ(ＯＨ)である式Ｉの化合物のエナンチオマーを包含す る。 本発明のカルビノールを製造したら、それを例えば酢酸エチルのような不活性 溶媒に加え、次に塩化水素酸のような強プロトン酸を添加することにより、式Ib の新規化合物を得る。この反応は通例、約17℃ないし約25℃の周囲温度で行われ 、一般的には約数分ないし約１時間で完了する。最終生成物の結晶化を一般的な 方法で行なう。 末端保護ヒドロキシ基の脱アルキル化/脱保護は、式Ia化合物の製造前、式Ib 化合物の製造前、又は式Ibの化合物を保護した後に、当業者に知られる手法で行 なうことができる。しかし、式Ib化合物を保護した後に脱アルキル化することが 好ましい。 反応式IIに示す反応は、Ｒ^1aが水素、ヒドロキシ又はＣ₁-Ｃ₄アルコキシであ り、Ｒ²がＣ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ 及びハロからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよ いＣ₅-Ｃ₇シクロアルキル又はＣ₁-Ｃ₄アルキルである式Ia及びIbの新規医薬活性 化合物を与える。好ましい式Ia及びIbの化合物は、Ｒ^1aがメトキシ又はヒドロキ シであり、Ｒ²がシクロヘキシル又はシクロヘキサノールであり、Ｒ³が1-ピペリ ジニルであり、ｎが２を表わす化合物である。これらのうち、Ｒ^1aがヒドロキシ であり、Ｒ²がシクロヘキサノールであり、Ｒ³が1-ピペリジニルであり、ｎが２ である式Ia又はIbの化合物がとりわけ好ましい。これらの好ましい化合物とその 他の式Ia及びIb化合物は医薬として使用することができ、また、これらをさらに 誘導体化することにより、やはり本発明方法の実施に有用な他の式Ｉ化合物を得 ることもできる。 反応式IIに示す反応の代わりに、式IIIの各ケトンを還元することにより、一 段階法で本発明の式Ib化合物を製造することもできる。より具体的に述べると、 Ｒ^1aが-Ｏ(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)である場合は、本工程を用いる前にこのヒドロキシ 保護基を除去するか、もしくは系中で除去した後、本一段階還元工程を行なう。 また、この工程の生成物を既知の手法又は本明細書に記述する方法で塩化しても よい。 この工程では、式Ｖの化合物： ［式中、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ³及びｎは上に定義した通りである］ 又はその塩を、約160℃〜約200℃の範囲の沸点を持つ溶媒の存在下に、水素化 ウム)ナトリウム]などの還元剤と反応させる。この工程でIIIcの化合物を使用す る場合は、反応が完了したら、それを式： Ｒ³-(ＣＨ₂)_n-Ｑ ［式中Ｒ³は上に定義した通りである］ の化合物を用いて上述の手法でアルキル化する。 この還元反応の場合、この反応に使用する還元剤の量は、式IIIc又はIIId化合 物のカルボニル基を還元して式Ibの化合物を得るに足る量である。一般的には、 基質１等量につき大過剰の還元剤を使用する。 この工程に使用する溶媒は、例えばn-プロピルベンゼン、ジグライム（1,1'- オキシビス[2-メトキシエタン]）、アニソールなどのように、約160℃から約200 ℃までの範囲の比較的高い沸点を持つ必要がある。Ｒ^1aが-ＯＣＨ₃及び-Ｃ₆Ｈ₄- 4^'-Ｏ(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)である式Ibの化合物を製造する場合は、これらのうちn- プロピルベンゼンが好ましい溶媒である。Ｒ^1aが-ＯＨである場合は、Ｒed-Ａl を溶媒及び還元剤として使用することが好ましい。 この反応で使用する温度は、還元反応が完了するに足る温度である。好ましく は、反応混合物を約15分ないし約６時間加熱還流し、周囲温度に冷却した後、一 般的な手法［例えばＦieser及びＦieser,Ｒeagents for Ｏrganic Ｓynthesis, 第１巻，584頁（1968）を参照のこと］及び本明細書の実施例に記述するような 手法で後処理する。この反応に関して最適な反応時間（通例、約10分ないし約１ 時間）は、一般的な技術で反応の進行を監視することにより決定できる。 上記一段階反応で得た式Ibの生成物は、本明細書に記述するように抽出される 。この反応で得られる好ましい式Ib化合物は、上述の好ましい式Ib化合物と同じ であり、本明細書に記述する方法で医薬活性剤として使用することができ、また 、それらを誘導体化して、やはり本発明方法に有用な他の新規式Ｉ化合物を得る こともできる。 例えば、Ｒ^1aがＣ₁-Ｃ₄アルキルヒドロキシ保護基である場合（したがって反 応式１の一選択肢で行われるような脱アルキル化がなされていない場合）は、下 記実施例６に記述するように、その基を一般的な脱アルキル化法で除去すること により、式Ibの特に好ましい化合物を製造することができる。 式Ｉのその他の好ましい化合物は、上述の式Ib化合物又は式Ia化合物の新たに 生成したＲ^1aを、よく知られる手法により、式：-Ｏ-ＣＯ-(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)又 は-Ｏ-ＳＯ₂-(Ｃ₄-Ｃ₆アルキル)で置換することにより製造される。 例えば、-Ｏ-ＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)基を望む場合は、式Ia又はIbの6-ヒドロ キシ化合物を塩化アシル、臭化アシル、シアン化アシル又はアジ化アシルのよう な試薬と反応させるか、適当な無水物もしくは混成無水物と反応させる。この反 応はピリジン、ルチジン、キノリン又はイソキノリンのような塩基性溶媒中、も しくはトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジンなどの３級アミ ン溶媒中で行なうと都合がよい。この反応は、少なくとも１等量の酸除去剤（三 級アミンなど）を添加した（後述の場合を除く）、酢酸エチル、ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリ ル、アセトン、メチルエチルケトンなどの不活性溶媒中で行なうこともできる。 所望であれば、4-ジメチルアミノピリジンや4-ピロリジノピリジンなどのアシル 化触媒を使用してもよい。例えばＨaslam ら,Ｔetrahedron,36:2409-2433（1980 ）を参照のこと。 式Ｉ化合物の上記末端Ｒ¹基を与えるアシル化反応は、約−25℃から約100℃ま での範囲の温和な温度で、しばしば窒素ガスなどの不活性雰囲気下に行われる。 しかし、通常は周囲温度で十分に反応が進行する。 このヒドロキシ基のこのようなアシル化は、不活性有機溶媒中適当なカルボン 酸の酸触媒反応によって、又は熱によって行なうこともできる。硫酸、ポリリン 酸、メタンスルホン酸などの酸触媒が使用される。 式Ｉ化合物の上記Ｒ¹部分は、適当な酸の活性エステル（例えば、ジシクロヘ キシルカルボジイミド、アシルイミダゾール類、ニトロフェノール類、ペンタク ロロフェノール、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド、及び1-ヒドロキシベンゾトリ アゾ ールなどといった既知の試薬によって生成するエステル）を形成させることによ って得ることもできる。例えば、Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan，38:1979（1965）やＣhem.Ｂer. ，788及び2024（1970）を参照のこと。 -Ｏ-ＣＯ-(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)部分を与える上記の各方法は、上述のような溶媒 中で行われる。反応の過程で酸生成物が生じない方法では、当然、反応混合物中 に酸除去剤を使用する必要はない。 式Ia又はIb化合物のＲ^1a部分が式-Ｏ-ＳＯ₂-(Ｃ₄-Ｃ₆アルキル)の基に変換さ れた式Ｉの化合物を望む場合は、式Ia又はIbの6-ヒドロキシ化合物を、スルホン 酸無水物や、Ｋing及びＭonoir,Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,97:2566-2567（1975）に教 示されているような適当なスルホン酸の誘導体（例えば塩化スルホニル、臭化ス ルホニル又はスルホニルアンモニウム塩）などと反応させる。当該6-ヒドロキシ 化合物を適当なスルホン酸無水物又は混成スルホン酸無水物と反応させてもよい 。このような反応は酸ハライドなどとの反応について上述したような条件下で行 われる。 定義した種々の置換基を持つ式Ia及びIbの化合物及びそれらの上記誘導体は、 集合的に、本発明の式Ｉの化合物として表される。 遊離塩基型の式Ｉ化合物を本発明の方法で使用することもできるが、製薬上許 容できる塩型を製造し、それらを使用することが好ましい。したがって、本発明 の方法で使用される化合物は、主として、種々の有機酸及び無機酸と製薬上許容 できる酸付加塩を形成し、薬化学で頻繁に使用される生理学的に許容できる塩を 包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。そのような塩を形成させる ために使用する典型的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝 酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが挙げられる。脂肪族モノカルボン酸、脂肪族 ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシル アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸などの有機酸か ら誘導される塩を使用することもできる。したがって製薬上許容できる塩として は、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息 香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、ナ フタレン-2-安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β-ヒドロキシ 酪酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,4-二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸 塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸酸、ヘ プタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイ ン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、イソ ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、 リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール 酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩 、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜 硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-ブロモフェニルスルホン酸塩 、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスル ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-ス ルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが 挙げられる。好ましい塩は塩酸塩である。 製薬上許容できる酸付加塩は、一般的には、式Ｉの化合物を等モル量又は過剰 量の酸と反応させることによって得られる。一般的には、反応物をジエチルエー テルや酢酸エチルなどの相溶性溶媒中で混合する。通常、約１時間ないし10日以 内に溶液から塩が析出し、これを濾過によって単離するか、もしくは従来の手段 で溶媒を除去することができる。 製薬上許容できる塩は、一般に、その元となった化合物より溶解性に優れるの で、液剤又はエマルジョンとして製剤化しやすいことが多い。 本発明化合物の製造をさらに説明するため、以下に実施例を挙げる。下記の実 施例は決して本発明の範囲の限定を意図するものではない。 下記の実施例では、特に示さない限りd-6 ＤＭＳＯを溶媒とし、ＧＥ 300ＭＨ z ＮＭＲ装置を用いてＮＭＲデータを得た。 製造例１ [3,4-ジヒドロ-2-ヒドロキシル-6-メトキシナフタレン-1-イル][4-[2-(1-ピペリ ジニル)エトキシ]フェニル]メタノン -78℃のテトラヒドロフラン（100mＬ）中で攪拌した6-メトキシ-2-テトラロン （9.12g,51.7mmol）の溶液に、4-[2-(-ピペリジニル)エトキシ]安息香酸塩酸塩( 15.7g,51.7mmol)を加えた。この混合物にリチウムヘキサメチルシラジド(1Ｍテ トラヒドロフラン溶液104mＬ,103.51mmol)を、温度が-65℃未満に保たれるよう な速度で加えた。その反応液を-78℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウ ム水溶液でクエンチした。テトラヒドロフランを減圧下で除去した後、エチルエ ーテルを加え、得られた混合物を水酸化ナトリウム水溶液で連続的に抽出した。 その水溶液を塩酸で酸性化した。その酸性抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 の添加によって塩基性にした後、Ｅt₂Ｏで洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥 (硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮することにより、目的の生成物4.0g（19％） を暗黄色油状物として得た：¹Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ1.44(m,2Ｈ),1 .61(m,4Ｈ),2.50(m,4Ｈ),2.58(t,Ｊ=6.6,7.1,2Ｈ),2.77(t,Ｊ=6.1,6.0,2Ｈ),2.9 2(t,Ｊ=7.1,6.7,2Ｈ),3.76(s,3Ｈ),4.12(t,Ｊ=6.0,6.0,2Ｈ),6.44(dd,Ｊ=2.7,8. 6,1Ｈ),6.64(d,Ｊ=8.7,1Ｈ),6.71(d,Ｊ=2.6,1Ｈ),6.80(d,Ｊ=7.1,2Ｈ),7.48(d, Ｊ=7.0,2Ｈ)。元素分析計算値Ｃ73.68,Ｈ7.17,Ｎ3.44; 実測値Ｃ73.13,Ｈ,7.22, Ｎ3.39;ＭＳ(ＦＤ)m/e407(Ｍ+);ＩＲ1605.94cm^-l。 製造例２ [3,4-ジヒドロ-2-エチル-6-メトキシナフタレン-1-イル][4-[2-(1-ピペリジニル )エトキシ]フェニル]メタノン 0℃のテトラヒドロフラン（50mＬ）中で攪拌した水素化ナトリウム（60％油分 散液0.60g,15.1mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（50mＬ）中のジフェニ ルクロロホスフェート（3.30mＬ,15.1mmol）と製造例１の生成物（5.6g,13.72mm ol）からなる混合物を加えた。2.5時間後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウ ム水溶液でクエンチした。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニ ウム、水酸化ナトリウム及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次抽出した。有機 抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過した。濃縮により黒ずんだ油状物を得 て、それをテトラヒドロフラン（150mＬ）に溶解した。この溶液を-78℃に冷却 し、臭化銅-ジメチルスルフィド錯体（4.34g,21.1mmol）を加えた後、エチルマ グネシウムブロミド（3.0Ｍ溶液7.0mＬ,21.1mmol）を加えた。必要に応じて等量 の臭化銅ジメチルスルフィド錯体とエチルマグネシウムブロミドを追加した。エ ノールホスフェート中間体が完全に消費された後、反応を-30℃に温め、飽和塩 化アンモニウム水溶液でクエンチした。次に、その混合物を酢酸エチルで抽出し 、合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、1Ｎ水酸化ナトリウム水 溶液及び食塩水で洗浄した。得られた暗色油状物をフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル、クロロホルムから5％メタノール/クロロホルムへの勾配）で精 製することにより、目的の生成物3.48g（60％）を暗黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ0.98(t,Ｊ=7.5,7.5,3Ｈ),1.43-1.56(m,2Ｈ),1. 58-1.63(m,4Ｈ),2.08(q,Ｊ=,2Ｈ),2.37(t,Ｊ=7.6,8.3,2Ｈ),2.49(m,4Ｈ),2.78(t , Ｊ=6.0,5.9,2Ｈ),2.88(t,Ｊ=8.2,7.6,2Ｈ),3.75(s,3Ｈ),4.15(t,Ｊ=6.0,6.0,2Ｈ ),6.53(dd,Ｊ=2.7,8.5,1Ｈ),6.68(d,Ｊ=8.4,1Ｈ),6.72(d,Ｊ=2.4,1Ｈ),6.88(d, Ｊ=8.8,2Ｈ),7.93(d,Ｊ=8.7,2Ｈ); 元素分析計算値Ｃ77.29,Ｈ7.93,Ｎ3.34; 実 測値Ｃ77.15,Ｈ8.18,Ｎ3.32;ＭＳ(ＦＤ)m/e419(Ｍ+);ＩＲ(クロロホルム)1653.2 1cm^-1。 製造例３ [3,4-ジヒドロ-2-(4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル)-6-メト キシナフタレン-1-イル][4[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン 製造例１の生成物（13.06g,20.42mmol）のストック溶液、臭化銅-ジメチルス ルフィド錯体（12.59g,61.26mmol）、トランス-4-t-ブチルジメチルシリルオキ シシクロヘキシルマグネシウムブロミド［テトラヒドロフラン（150ml）中で、 トランス-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-ブロモシクロヘキサンを無水テトラ ヒドロフラン（150mＬ）中のマグネシウム削片（3.00g,123mmol）に加え、その 混合物を発熱還流させたのち、４時間攪拌することにより調製したもの］を用い て、製造例２の生成物と同じ方法で製造した。これにより、目的の生成物4.6g（ 37％）を暗黄色油状物として得た。ＭＳ(ＦＤ)m/e-603(Ｍ+)。 製造例４ [3,4-ジヒドロ-2-ヘキシル-6-メトキシナフチル-1-イル][4-[2-(1-ピペリジニル )エトキシ]フェニル]メタノン 製造例１の生成物（13.0g,20.42mmol）のストック溶液、臭化銅-ジメチルスル フィド錯体（12.59g,61.26mmol）、1-ヘキシルマグネシウムブロミド溶液［製造 例３に記載のグリニャール試薬と同じ方法で、マグネシウム削片（3.00g,123mmo l）、1-ブロモ-n-ヘキサン（8.6ml,61.26mmol）及び無水テトラヒドロフラン150 mlから製造したもの］を用いて、製造例２と同じ方法で合成することにより、目 的の生成物3.5g（36％）を暗黄色油状物として得た。ＭＳ(ＦＤ)m/e475(Ｍ+)。 製造例５ [3,4-ジヒドロ-2-エチル-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル][4-[2-(1-ピペリジニ ル)エトキシ]フェニル]メタノン 周囲温度の塩化メチレン（200mＬ）中で攪拌した製造例２の生成物（3.40g,8. 10mmol）の溶液に、エタンチオール（3.00mＬ,40.5mmol）を加えた後、塩化アル ミニウム（5.40g,40.5mmol）を加えた。0.5時間激しく攪拌した後、その暗 赤色溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。得られた混合物を飽和重 炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウ ム）し、ろ過し、濃縮した。得られた暗色油状物をフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル、2％から5％へのＭeＯＨ/ＣＨＣl₃勾配）で精製することにより 、目的の生成物2.00g(61％)を黄色泡状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ(300ＭＨz,Ｃ ＤＣl₃)δ0.97(t,Ｊ=7.5,7.4,3Ｈ),1.42-1.47(m,2Ｈ),1.63(m,4Ｈ),2.07(q,Ｊ=, 2Ｈ),2.35(t,Ｊ=8.6,8.2,2Ｈ),2.54(m,4Ｈ),2.80(m,4Ｈ),4.12(t,Ｊ=5.8,5.7,2 Ｈ),6.42(dd,Ｊ=2.5,7.3,1Ｈ),6.60(m,2Ｈ),6.76(d,Ｊ=8.8,2Ｈ),7.87(d,Ｊ=8.7 ,2Ｈ);ＭＳ(ＦＤ)m/e405(Ｍ+);ＩＲ(ＣＨＣl₃)1653,3597.70cm^-1。 製造例６ [3,4-ジヒドロ-2-(4-トランス-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-ヒドロキシナフタ レン-1-イル][4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン塩酸塩 ジクロロメタン（200ml）中の製造例３の生成物（4.5g,7.46mmol）、塩化アル ミニウム（8.6g,64.4mmol）塩化アルミニウム、エタンチオール（3.4ml,46.0mmo l）を用いて、製造例５と同じ方法で製造することにより、目的の生成物1.9g（5 4％）を淡黄色泡状物として得た。元素分析計算値Ｃ75.76,Ｈ7.84,Ｎ2.94; 実測 値Ｃ75.51,Ｈ7.79,Ｎ2.97;ＭＳ(ＦＤ)m/e475(Ｍ+);ＩＲ-1653.21cm^-1;¹Ｈ ＮＭ Ｒ（300ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ1.20-1.24(m,2Ｈ),1.57-1.76(m,8Ｈ),2.03-2.18(m,2 Ｈ),2.25-2.30(m,1Ｈ),2.37(t,Ｊ=7.5,7.6,2Ｈ),2.64-2.70(m,4Ｈ),2.83-2.94(m ,5Ｈ),3.59-3.64(m,2Ｈ),4.25(t,Ｊ=5.6,5.6,2Ｈ),6.51(dd,Ｊ=8.3,2.5,2.5,1Ｈ ),6.67(d,Ｊ=8.3,1Ｈ),6.70(d,Ｊ=2.3,1Ｈ),6.85(d,Ｊ=8.8,2Ｈ),7.97(d,Ｊ=8.6 ,2Ｈ)。 製造例７ [3,4-ジヒドロ-2-ヘキシル-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル][4-[2-(1-ピペリジ ニル)エトキシ]フェニル]メタノン塩酸塩 製造例４の生成物（3.4g,7.15mmol）、塩化アルミニウム（4.8g,35.79mmol） 、エタンチオール（2.7ml,35.79mmol）及びジクロロメタン（200mＬ）を用いて 、製造例１と同じ方法で製造することにより、目的の生成物0.25g（8％）を黄色 泡状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ0.92(t,Ｊ=6.4,6.3,3Ｈ ),1.27-1.38(m,6Ｈ),1.47-1.58(m,4Ｈ),1.73-1.77(m,4Ｈ),2.16(t,Ｊ=8.2,7.2), 2.44(t,Ｊ=7.5,8.2),2.69.2.76(m,4Ｈ),2.88-2.97(m,4Ｈ),4.25(t,Ｊ=5.8,5.6,2 Ｈ),6.53(dd,Ｊ=8.2,2.5,2.4,1Ｈ),6.67(d,Ｊ=8.3,1Ｈ),6.73(d,Ｊ=2.2,1Ｈ),6. 86(d,Ｊ=8.7,2Ｈ),7.38(s,1Ｈ),7.97(d,Ｊ=8.6,2Ｈ);ＩＲ(ＣＤＣl₃)1600;ＭＳ( ＦＤ)m/e461(Ｍ+)。 実施例１ [2-エチル-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル][4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ] フェニル]メタン塩酸塩 0℃のテトラヒドロフラン（100mＬ）中で攪拌した製造例５の生成物（2.00g,4 .93mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（1.0Ｍテトラヒドロフラン 溶液10.4mＬ,10.4mmol）をゆっくりと加えた。その反応液を周囲温度に温め、２ 時間攪拌した後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エ チルを添加した後、その有機抽出液を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液、水 及び食塩水で洗浄した。その有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、 濃縮することにより、白色泡状のカルビノールを得て、それをさらに精製するこ となく使用した。すなわち、その泡状物を酢酸エチルに溶解した後、その溶液を 塩酸ガスで飽和した。周囲温度で18時間後、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム 水溶液でクエンチした。層を分離し、有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、 濾過し、濃縮した。得られた黄色泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、2％から10％へのＭeＯＨ/ＣＨＣl₃勾配）で精製することにより、目的 の生成物0.91g（47％）を黄色泡状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨz,ＣＤＣ l₃）δ1.81(t,Ｊ=7.5,7.5,3Ｈ),1.45(m,2Ｈ),1.64(m,4Ｈ),2.58(m,4Ｈ),2.79(m, 4Ｈ),4.04(t,Ｊ=6.0,6.0,2Ｈ),4.36(s,2Ｈ),6.65(d,Ｊ=8.6,2Ｈ),6.88(d,Ｊ=8.6 ,2Ｈ),6.96(dd,Ｊ=2.6,9.2,1Ｈ),7.07(d,Ｊ=2.6,1Ｈ),7.30(d,Ｊ=8.5,1Ｈ),7.53 (d,Ｊ=8.5,1Ｈ),7.73(Ｊ=9.1,1Ｈ); 元素分析計算値Ｃ80.17,Ｈ8.02,Ｎ3.60; 実 測値Ｃ80.18,Ｈ8.02,Ｎ3.54;ＭＳ(ＦＤ)m/e390(Ｍ+);ＩＲ(ＣＨＣl₃)1510,3597c m^-1。 実施例２ [2-(4-シクロヘキシル)-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル][4-[2-(1-ピペリジニ ル)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩 製造例６の生成物（1.1g、2.31mmol）、水素化アルミニウムリチウム（1Ｍテ トラヒドロフラン溶液9.2ml、9.2mmol）、及び無水テトラヒドロフラン（100ml ）を用いて、実施例１と同じ方法で製造した。粗反応生成物の酸性化（1Ｎ ＨＣ l 100ml/テトラヒドロフラン100ml）により、目的の生成物0.3g（34％）を淡褐色 固体として得た。ＭＳ(ＦＤ)m/e460(Ｍ+);ＩＲ3163.66cm^-1;¹Ｈ ＮＭＲ（300Ｍ Ｈz,ＤＭＳＯ-d₆）δ1.15-1.21(m,2Ｈ),1.29-1.59(m,10Ｈ),1.82-1.87(m,2Ｈ),2 .46-2.54(m,4Ｈ),2.57(t,Ｊ=5.8,5.7,2Ｈ),2.85-2.90(m,1Ｈ),3.13(d,Ｊ=4.8,1 Ｈ),3.93(t,Ｊ=5.9,5.9,2Ｈ),4.31(s,2Ｈ),4.52(d,Ｊ=4.3,1Ｈ),6.75(d,Ｊ=8.6, 2Ｈ),6.89-7.02(m,4Ｈ),7.33(d,Ｊ=8.7,1Ｈ),7.53(d,Ｊ=8.7,1Ｈ),7.77(d,Ｊ=9. 2,1Ｈ),9.57(s,1Ｈ)。 実施例３ [2-(1-ヘキシル)-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル][4-[2-(1-ピペリジニル)エト キシ]フェニル]メタン塩酸塩 製造例７の生成物（1.1g,2.39mmol）、水素化アルミニウムリチウム（1.0Ｍテ トラヒドロフラン溶液7.2ml,7.2mmol）及びテトラヒドロフラン（150ml）を用い て、実施例１と同じ方法で製造した。粗反応混合物の酸性化（1Ｎ ＨＣl 100ml/ テトラヒドロフラン 100ml）により、目的の生成物0.10g（9％）を淡黄色泡状物 として得た。¹Ｈ ＮＭＲ(300ＭＨz,ＣＤＣl₃)δ0.97(t,Ｊ=6.7,6.7,3Ｈ),1.31-1 .80(m,14Ｈ),2.69-2.96(m,8Ｈ),4.16(t,Ｊ=5.9,5.8,2Ｈ),4.47(s,2Ｈ),6.76(d, Ｊ=8.6,2Ｈ),7.00(d,Ｊ=8.5,2Ｈ),7.07(dd,Ｊ=9.0,2.5,2.5,1Ｈ),7.19(d,Ｊ=2.6 ,1Ｈ),7.39(d,Ｊ=8.7,1Ｈ),7.63(d,Ｊ=8.4,1Ｈ),7.85(d,Ｊ=9.2,1Ｈ)。 製造例８ [3,4-ジヒドロ-2-シクロヘキシル-6-メトキシナフタレン-1-イル][4-[メトキシ フェニル]メタノン 0℃のテトラヒドロフラン（100mＬ）中で攪拌した水素化ナトリウム（60％油 分散液1.48g,36.9mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（100mＬ）中のジフェ ニルクロロホスフェート（7.65g,36.9mmol）と製造例１の生成物（10.4g,33.5mm ol）をゆっくりと加えた。1.5時間後、ジフェニルクロロホスフェート（5mＬ） を追加し、反応を2.5時間進行させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエン チした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化 アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。その有機抽出液を乾燥 （硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた黄色油状物をフラッシュク ロマトグラフィー（シリカゲル、20-35％酢酸エチル/ヘキサン勾配）で精製する ことにより、エノールホスフェート11.2gを黄色油状物として得て、それをさら に精製することなく次の段階に使用した。すなわち、その粗エノールホスフェー トをテトラヒドロフラン（150mＬ）に溶解し、-78℃に冷却した。攪拌したその 溶液に、臭化銅-ジメチルスルフィド錯体（4.20g,20.46mmol）を加えた後、シク ロヘキシルマグネシウムブロミド(2.0Ｍテトラヒドロフラン溶液10.2mＬ,5.1mmo l)を加えた。２時間後、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（5mＬ）を追加し た。得られた溶液を-78℃で１時間攪拌した後、-20℃に温め、次いで飽和塩化ア ンモニウム水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機 抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液と食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥（ 硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、100％ヘキサンから10％酢酸エチル/ヘキサン への勾配）で精製することにより、目的の生成物とフェノールの混合物を得た。 その物質をエチルエーテルに溶解し、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。 その有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮することにより、目 的の生成物3.25g（26％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨz,ＣＤ Ｃl₃）δ1.08(m,2Ｈ),1.32-1.37(m,2Ｈ),1.51-1.64(m,6Ｈ),2.20(m,1Ｈ),2.33(t ,Ｊ=8.1,7.5,2Ｈ),2.83(t,Ｊ=8.0,7.6,2Ｈ),3.75(s,3Ｈ),3.85(s,3Ｈ),6.53(dd, Ｊ=2.7,8.5,1Ｈ),6.67(d,Ｊ=8.4,1Ｈ),6.72(d,Ｊ=2.5,1Ｈ),6.90(d,Ｊ=8.7,2Ｈ) ,7.95(d,Ｊ=8.8,2Ｈ);ＭＳ(ＦＤ)m/e376(Ｍ+);ＩＲ(ＣＨＣl₃)1654.17cm^-1。 製造例９ [3,4-ジヒドロ-2-シクロヘキシル-6-メトキシナフタレン-1-イル][4-[ヒドロキ シフェニル]メタノン 0℃のＥt₂Ｏ（30mＬ）中で攪拌したエタンチオール（0.91mＬ,12.4mmol）の溶 液に、n-ＢuＬi（1.6Ｍヘキサン溶液6.70mＬ、10.72mmol）を滴下した。0.5時間 後、その混合物を濃縮乾固した。その白色固体に、製造例８の生成物（3.10g,8. 24mmol）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（30mＬ）溶液を加え、得られた混合物 を90℃に加熱した。４時間後、その混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモ ニウム水溶液でクエンチし、濃縮した。得られた物質を酢酸エチルに溶解し、飽 和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。その有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し 、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、10％-30％酢酸エチル/ヘキサン勾配）で精製することにより、目的のフェ ノール1.56g（回収されなかった出発物質に基づく収率81％）を黄色油状物とし て得た。¹Ｈ ＮＭＲ(300ＭＨz,ＣＤＣl₃)δ1.06-1.68(m,10Ｈ),2.20(m,1Ｈ),2.3 7(t, Ｊ=7.3,8.4,2Ｈ),2.83(t,Ｊ=8.0,7.7,2Ｈ),3.75(s,3Ｈ),6.54(dd,Ｊ=2.7,1Ｈ),2 .68(d,Ｊ=8.5,1Ｈ),6.72(d,Ｊ=2.7,1Ｈ),6.82(d,Ｊ=8.7,2Ｈ),7.91(d,Ｊ=8.6,2 Ｈ);ＭＳ(ＦＤ)m/e362(Ｍ+);ＩＲ(ＣＤＣl₃)1651.28cm^-1。 実施例４ [3,4-ジヒドロ-2-シクロヘキシル-6-メトキシナフタレン-1-イル][4-[2-(1-ピペ リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン 周囲温度のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（40mＬ）中で攪拌した製造例９の生 成物（1.93g,5.32mmol）の溶液に、Ｎ-(クロロエチル)ピペリジン塩酸塩（0.98g ,5.32mmol）を加え、次いで無水炭酸カリウム（3.68g,26.60mmol）を加えた。18 時間後、酢酸エチルを加え、反応液を水で抽出した後、食塩水で抽出した。その 有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた褐色油状 物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル150g、ＣＨＣl₃から5％ＭeＯＨ /ＣＨＣl₃への勾配）で精製することにより、目的の生成物2.40g（95％）を橙色 泡状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ1.08(m,2Ｈ),1.32-1.65 (m,14Ｈ),2.19(m,1Ｈ),2.33(t,Ｊ=7.5,8.1,2Ｈ),2.51(m,4Ｈ),2.77-2.85(m,4Ｈ) ,3.75(s,3Ｈ),4.15(t,Ｊ=6.0,5.9,2Ｈ),6.55(dd,Ｊ=2.7,8.5,1Ｈ),6.67(d,Ｊ=8. 5,1Ｈ),6.71(d,Ｊ=2.5,1Ｈ),6.88(d,Ｊ=8.7,2Ｈ),7.93(d,Ｊ=8.7,2Ｈ);ＭＳ(Ｆ Ｄ)m/e474(Ｍ+);ＩＲ(ＣＤＣl₃)1653cm^-1。 実施例５ [2-シクロヘキシル-6-メトキシナフタレン-1-イル][4-[2-(1-ピペリジニル)エト キシ]フェニル]メタン 0℃のテトラヒドロフラン（50mＬ）中で攪拌した実施例４の生成物（2.10g,4. 44mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（1.0Ｍテトラヒドロフラン溶 液8.9mＬ、8.9mmol）を加えた。1.5時間後、反応を飽和酒石酸カリウムナトリウ ム水溶液で注意深くクエンチした後、酢酸エチルを加えた。得られた混合物を飽 和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で抽出した後、食塩水で抽出した。その有機 抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を酢酸 エチル（100mＬ）に溶解し、その溶液を塩酸ガスで飽和させた後、周囲温度で45 分間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。その溶液を飽 和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。得 られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル200g、5％ＭeＯＨ/Ｃ ＨＣl₃）で精製することにより黄色泡状物を得て、それをさらに精製することな く使用した。すなわち、その粗反応生成物をエチルエーテルに溶解し、その溶液 を塩酸ガスで飽和させた。0.5時間後、その混合物を濃縮して、目的の生成物1.7 3g（85％）を濃厚な油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ1.3 1-2.76(m,16Ｈ),2.74(t,Ｊ=6.1,6.1,2Ｈ),2.93(m,4Ｈ),3.90(s,3Ｈ),4.04(t,Ｊ= 6.1,6.1,2Ｈ),4.42(s,2Ｈ),6.76(d,Ｊ=8.6,2Ｈ),6.96(d,Ｊ=8.6,2Ｈ),7.05(dd, Ｊ=2.6,9.2,1Ｈ),7.11(d,Ｊ=2.7,1Ｈ),7.46(d,Ｊ=8.6,1Ｈ),.66(d,Ｊ=8.6,1Ｈ), 7.83(d,Ｊ=9.2,1Ｈ); 元素分析計算値Ｃ75.36,Ｈ8.16,Ｎ2.84; 実測値Ｃ75.57, Ｈ7.99,Ｎ2.63;ＭＳ(ＦＤ)m/e457(Ｍ+-ＨＣl);ＩＲ(ＣＨＣl₃)1628.23cm^-1。 実施例６ [2-シクロヘキシル-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル][4-[2-(1-ピペリジニル)エ トキシ]フェニル]メタン塩酸塩 再密閉可能な反応容器中で、実施例５の生成物（0.50g,1.01mmol）の冷（0℃ ）ジクロロエタン（10mＬ）溶液を三塩化ホウ素ガスで飽和させた。その反応容 器を密閉し、混合物を周囲温度に温めた。6.5時間後、その溶液をメタノールで 注意深くクエンチし、酢酸エチルで希釈した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液、食塩水で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得 られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル50g、2％ＭeＯＨ/Ｃ ＨＣl₃）で精製し、実施例５と同様に塩酸塩を製造することにより、0.10g（回 収されなかった出発物質に基づく収率35％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨz,Ｃ ＤＣl₃）δ1.27-1.81(m,16Ｈ),2.50(m,4Ｈ),2.79(t,Ｊ=5.5,5.7,2Ｈ),2.90(m,1 Ｈ),4.05(t,Ｊ=5.9,5.8,2Ｈ),4.38(s,2Ｈ),6.67(d,Ｊ=8.5,2Ｈ),6.91(d,Ｊ=8.5, 2Ｈ),6.96(dd,Ｊ=2.7,9.2,1Ｈ),7.07(d,Ｊ=2.5,1Ｈ),7.41(d,Ｊ=8.7,1Ｈ),7.56( ‘d,Ｊ=8.7,1Ｈ),7.78(d,Ｊ=9.06,1Ｈ); 元素分析計算値Ｃ81.27,Ｈ8.41,Ｎ3.16 ; 実測値Ｃ80.57,Ｈ8.10,Ｎ3.47;ＭＳ(ＦＤ)m/e444(Ｍ+)。 製造例10 [3,4-ジヒドロ-2-シクロヘキシル-6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル][4-[2-(1- ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン ジクロロメタン（200mＬ）中の実施例４の生成物（7.7g,16.3mmol）、塩化ア ルミニウム（10.8g,81.3mmol）及びエタンチオール（ehtnaethiol；6.0mＬ,81.3 mmol）を用いて、製造例５と同じ方法で製造することにより、目的の物質1.35g を黄褐色固体として得た。元素分析計算値Ｃ78.4,Ｈ8.11,Ｎ3.05; 実測値Ｃ78.9 0,Ｈ7.38,Ｎ2.83;ＭＳ(ＦＤ)459(Ｍ+);ＩＲ(ＫＢr)3347,1598cm^-1;Ｈ ＮＭＲ(Ｃ ＤＣl₃)7.99(d,Ｊ=9Ｈz,ＺＨ),6.80(d,Ｊ=9Ｈz,ＺＨ),6.70(d,Ｊ=2Ｈz,1Ｈ),6.6 5(d,Ｊ=9Ｈz,1Ｈ),6.50(dd,Ｊ=9.3Ｈz,2Ｈ),4.20(t,Ｊ=6.1Ｈz,ＺＨ),2.2-3.0( 一連のＭ,7Ｈ),1-1.8(一連のm,16Ｈ)。 実施例７ [3,4-ジヒドロ-2-シクロヘキシル-6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル][4-[2-(1- ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノール 0℃のテトラヒドロフラン（5ml）中で攪拌した製造例10の生成物（30mg,0.6mm ol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（1Ｍテトラヒドロフラン溶液0.2m Ｌ,0.2mmol）を加えた。その溶液を室温に温め、４時間後に飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせて有 機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濃縮した。放射状クロマトグ ラフィー（ＳiＯ₂、5％ＭeＯＨ/ＣＨ₂Ｃl₂）で精製することにより、目的の生成 物22mg（73％）を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン-d₆）7.40(d,Ｊ=8 .0Ｈz,2Ｈ),7.31(d,Ｊ=7.0Ｈz,1Ｈ),6.89(d,Ｊ=8.0Ｈz,2Ｈ),6.81(9,1Ｈ),6.42( dd,Ｊ=8.0,2.5Ｈz,1Ｈ),6.20(s,1Ｈ),4.15(t,Ｊ=6.0Ｈz,3Ｈ),2.95(Ｍ,1Ｈ),2.8 0(t,Ｊ=6.0Ｈz,2Ｈ),2.50-2.60(m,6Ｈ),2.20(m,2Ｈ),1.20-1.80(16Ｈ)。 本発明の方法法を例証する具体例として、閉経後モデルを用いて、循環脂質に 対する様々な処置の効果を測定した。 75日齢の雌スプレーグ・ドーリーラット（体重200〜250g）をＣharles Ｒiver Ｌaboratories（ミシガン州ポーテッジ）から入手した。それらの動物を、Ｃhar les Ｒiver Ｌaboratoriesで両側卵巣切除（ＯＶＸ）するか、もしくは擬似手術 にさらした後、１週間後に搬送した。到着後直ちに、それらを金属製の懸垂ケー ジに１ケージあたり３又は４匹ずつの群にわけて入れ、餌（カルシウム含量約0. 5％）と水を１週間無制限に摂取させた。室温を22.2±1.7℃、最小相対湿度を40 ％に維持した。部屋の光周期は12時間点灯及び12時間消灯とした。投与管理組織収集 ：１週間の順化期間の後（したがってＯＶＸの２週間後）、試 験化合物を毎日投与し始めた。17α-エチニルエストラジオール又は試験化合物 を、特に明言しない限り1％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液として、も しくは20％シクロデキストリン中に溶解して、経口投与した。動物に毎日４日間 投与した。この投与管理の後、動物の体重を測定し、ケタミン:キシラジン(2:1, Ｖ:Ｖ)混合物で麻酔し、心臓穿刺によって血液試料を集めた。次に、これらの動 物をＣＯ₂による窒息で犠牲にし、中線切開によって子宮を摘出し、湿子宮重量 を測定した。コレステロール分析 ：血液試料を室温で２時間凝固させ、3000rpmで10分間遠心 分離した後、血清を得た。Ｂoehringer Ｍannheim Ｄiagnostics高性能コレステ ロールアッセイを用いて血清コレステロールを測定した。簡単に述べると、コレ ステロールをコレスト-4-エン-3-オンと過酸化水素に酸化した。次に、その過酸 化水素をペルオキシダーゼの存在下にフェノール及び4-アミノフェナゾンと反応 させてp-キノンイミン色素を生成し、それを500nmで分光測光法的に読み取った 。 次に、標準曲線と対照してコレステロール濃度を計算した。アッセイ全体をＢio mek自動ワークステーションで自動化した。子宮好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）アッセイ ：子宮を酵素分析まで4℃に保 存した。次に、0.005％トリトンＸ-100を含有する50体積の50mＭトリス緩衝液（ pＨ8.0）中でその子宮をホモジナイズした。トリス緩衝液中の0.01％過酸化水素 と10mＭ Ｏ-フェニレンジアミン（最終濃度）を添加した後、吸光度の増大を450 nmで１分間監視した。子宮に好中球が存在することは、化合物のエストロゲン活 性の指標となる。15秒間の最大速度を反応曲線の最初の直線部分から決定した。化合物の入手先 ：17α-エチニルエストラジオールはＳigma Ｃhemical Ｃo.（ミ ズーリ州セントルイス）から入手した。 血清コレステロールに対する式Ｉ化合物の影響と作用薬/非作用薬活性の測定 下記表１に示すデータは、卵巣切除ラット、17α-エチニルエストラジオール （ＥＥ₂;経口有効型エストロゲン）で処置したラット及び本発明のいくつかの化 合物で処置したラットの比較結果を示している。ＥＥ₂は0.1mg/kg/日で経口投与 した場合に、血清コレステロールの減少を引き起こしたが、これは子宮に対する 刺激作用をも発揮し、子宮重量が卵巣切除試験動物の子宮重量よりかなり大きく なった。エストロゲンに対するこの子宮応答は当技術分野ではよく知られている 。 本発明の化合物は、一般に血清コレステロールを卵巣切除対照動物より減少さ せただけでなく、試験した本発明化合物の大半で子宮重量がごくわずかに増大す るに過ぎないか、わずかに減少した。当技術分野で知られるエストロゲン様化合 物と比較すると、子宮重量に悪影響を与えることなく血清コレステロールが減少 するという効用は、極めてまれで望ましい。 下記のデータに示すように、子宮への好酸球浸潤という反応を評価することに よって、さらにエストロゲン性を評価した。本発明の化合物が卵巣切除ラットの ストロマ層に観測される好酸球の数に何らの増大ももたらさなかったのに対し、 エストラジオールは好酸球浸潤を予想通りかなり増大させた。 下記表１のデータは、一処置あたり5〜6ラットの反応を表している。 上記のデータは本発明化合物の利益を立証しているばかりでなく、式Ｉの化合 物が、特にエストラジオールと比較して、エストロゲン模倣物（mimetics）でな いことも明確に立証している。また、有害な毒理学的作用（生存数）はいずれの 処置にも観測されなかった。骨粗鬆症試験法 下記の一般的準備処置の後、ラットを35日間毎日処置し（１処置群あたり６ラ ット）、36日目に二酸化炭素窒息によってそれらを犠牲にした。この35日間とい う期間は、本明細書に記載するように測定される骨密度の減少を最大化するのに 十分な日数である。犠牲にした時点で、子宮を摘出し、付着組織を切開除去し、 内容液を排出した後、完全な卵巣切除に伴うエストロゲン欠乏症を確認するため に温重量を測定した。子宮重量は卵巣切除に応答して通例約75％減少した。次に 、子宮を10％中性緩衝ホルマリンに入れ、以降の組識学的分析に備えた。 右大腿骨を切開し、遠位骨幹端でデジタルｘ線（digitilized x-ray）を作成 し、画像分析プログラム（ＮＩＨイメージ）によって分析した。これらの動物か ら得た脛骨の近位面も、定量的コンピューター断層撮影法によって走査した。 上記の手法に従って、20％ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン中の本 発明化合物とエチニルエストラジオール（ＥＥ₂）を、試験動物に経口投与した 。下記表２に示す近位脛骨幹端データは、式Ｉ化合物処置の結果を無傷の動物及 び卵巣切除試験動物と比較した結果である。次式に従って各動物について計算し た骨喪失に対する保護率として、結果を表わす：保護率（％）＝[(ＢＭＤ_試験Ｂ ＭＤ_oxv)/(ＢＭＤ_疑似-ＢＭＤ_OXV)×100。 ^*Ｐ≦0.5 生データに対する両側スチューデントＴ検定 要約すると、試験動物の卵巣切除は無傷の賦形剤処置対照と比較して脛骨密度 に有意な減少を引き起こした。経口投与したエチニルエストラジオール（ＥＥ₂ ）はこの喪失を予防したが、この処置では子宮刺激の危険が常に存在する。 本発明の化合物は、骨喪失をほぼ用量依存的に予防した。したがって、本発明 の化合物は閉経後症候群、とりわけ骨粗鬆症の処置に有用である。ＭＣＦ-7増殖アッセイ 10％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）(Ｖ/Ｖ)、Ｌ-グルタミン（2mＭ）、ピルビン酸ナ トリウム（1mＭ）、ＨＥＰＥＳ［(Ｎ-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-Ｎ'-[2- エタンスルホン酸]；10mＭ］、非必須アミノ酸及びウシインスリン（1μg/mＬ） を補足したＭＥＭ（最小必須培地、フェノールレッド非含有,Ｓigma,ミズーリ州 セントルイス）（維持培地）中で、ＭＣＦ-7胸部腺癌細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ22 ）を維持した。アッセイの10日前に、ＭＣＦ-7細胞を、10％ＦＢＳの代わりに10 ％デキストラン被覆チャコールストリップドウシ胎児血清(dextran coated char coal strippedfetal bovine serum；ＤＣＣ-ＦＢＳ)を補足した維持培地（アッ セイ培地）に移すことにより、ステロイドの内部貯蔵分を枯渇させた。細胞解離 培地（10mＭ ＨＥＰＥＳと2mＭ ＥＤＴＡを補足したＣa++/Ｍg++非含有ＨＢＳＳ （フェノールレッド非含有））を用いて、ＭＣＦ-7細胞を維持フラスコから取り 出した。細胞をアッセイ培地で２回洗浄し、80,000細胞/mＬに調節した。約100 μＬ（8,000細胞）を平底微量培養ウェル（Ｃostar 3596）に加え、5％ＣＯ₂加 湿培養器中37℃で48時間培養することにより、移転後の細胞接着と平衡化を許し た。薬物の連続希釈液又は希釈剤対照としてＤＭＳＯの連続希釈液をアッセイ培 地中に調製し、50μＬを微量培養に３つずつ移した後、50μＬのアッセイ培地を 加えて、最終体積を200μＬにした。5％ＣＯ₂加湿培養器中37℃でさらに48時間 の後、微量培養にトリチウム化チミジン（1μＣi/ウェル）を４時間添加（パル ス）した。−70℃で24時間凍結することによって培養を停止した後、微量培養物 を融解し、Ｓkatron半自動細胞収集装置を用いて収集した。試料を、Ｗallac Ｂ etaＰlaceβカウンターを用いる液体シンチレーションによってカウントした。 下記表４に示す結果は、いくつかの本発明化合物に関するＩＣ₅₀である。 ＤＭＢＡ誘導性乳腫瘍阻害 エストロゲン依存性乳腫瘍をＨarlan Ｉndustries（インディアナ州インディ アナポリス）から購入した雌スプレーグ・ドーリーラットに生じさせる。約55日 齢の時点で、ラットに20mgの7,12-ジメチルベンズ[a]アントラセン（ＤＭＢＡ） を１回経口投与する。ＤＭＢＡ投与の約６週間後に、乳腺を１週間の間隔で触診 し、腫瘍の出現を調べる。１又はそれ以上の腫瘍が現われたら、各腫瘍の最大直 径と最小直径を測径器で測定し、その測定値を記録すると共に、その動物を実験 用に選択する。試験群間で平均サイズの腫瘍が等しく分布するように、処置群と 対照群に様々なサイズの腫瘍が均一に分布するようにする。各実験の対照群と試 験群は５〜９匹の動物を含む。 式Ｉの化合物を2％アラビアゴム液として腹膜内注射するか、経口投与する。 経口投与する化合物は0.2mＬのトウモロコシ油に溶解又は懸濁する。アラビアゴ ム対照処置及びトウモロコシ油対照処置を含む各処置を、各試験動物に毎日一回 施す。最初の腫瘍測定と試験動物の選択の後、上述の方法で腫瘍を毎週測定する 。動物の処置と測定を3〜5週間続けた時点で、腫瘍の最終面積を測定する。各化 合物処置と対照処置について、平均腫瘍面積の変化を決定する。子宮繊維症試験法 試験１ 子宮繊維症を持つ３ないし20人の婦人に本発明の化合物を投与する。投与する 化合物の量は0.1〜1000mg/日、投与期間は３ヶ月とする。 投与期間中と投与中止後３ヶ月まで、それらの婦人を子宮繊維症に対する効果 について観察する。試験２ 投与期間を６ヶ月とする点以外は、試験１と同じ手法を用いる。試験３ 投与期間を１年とする点以外は、試験１と同じ手法を用いる。試験４ Ａ．モルモットにおける類繊維腫の誘発 長期間のエストロゲン刺激を用いて、性的に成熟した雌モルモットに平滑筋腫 （leimyomata）を誘発する。動物にエストラジオールを週に3〜5回、2〜4ヶ月間 もしくは腫瘍が生じるまで注射によって投与する。本発明化合物又は賦形剤から なる処置を3〜16週間毎日施した後、動物を犠牲にし、子宮を収集し、腫瘍の退 行について分析する。 Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮類繊維組織の移植 ヒト平滑筋腫から得た組織を性的に成熟した卵巣除去雌ヌードマウスの腹腔内 又は子宮筋層に移植する。外来性エストロゲンを与えることにより、外植組識の 成長を誘導する。収集した腫瘍細胞を移植に先立って試験管内培養する場合もあ る。本発明化合物又は賦形剤からなる処置を3〜16週間、毎日胃洗によって施し 、移植片を摘出し、その成長又は退行を測定する。犠牲にした時点で子宮を収集 し、その器官の状態を評価する。試験５ Ａ．ヒト子宮類繊維腫の組識を収集し、一次非形質転換培養として試験管内で維 持する。外科標本を滅菌した網又はふるいで漉すか、もしくは周囲の組識から切 り分けることにより、単一細胞懸濁液を調製する。細胞を10％血清と抗生物質を 含む培地中で維持する。エストロゲンの存在下又は不在下で成長速度を測定する 。細胞を、補体成分Ｃ3を生産する能力と増殖因子及び成長ホルモンに対する反 応について評価する。試験管内培養を、プロゲスチン類、ＧnＲＨ、本発明化合 物及び賦形剤で処理した後の増殖応答について評価する。ステロイドホルモン受 容体のレベルを毎週評価することにより、重要な細胞の特徴が試験管内で維持さ れる かどうかを決定する。5〜25人の患者から得た組識を使用する。 上記の試験の少なくとも１つにおける活性は、本発明化合物が子宮繊維症の処 置に潜在能力を持つことを示す。子宮内膜症試験法 試験１と試験２では、外植子宮内膜組識の成長に対する本発明化合物の14日間 投与及び21日間投与の効果を調べることができる。試験１ 12〜30匹の成体ＣＤ株雌ラットを試験動物として使用する。それらを同じ数の ３つの群に分ける。全ての動物の発情周期を監視する。発情前期の日に、各雌に 手術を施す。各群の雌から左子宮角を摘出し、小さいブロックに切断し、そのブ ロックを腸間膜血流に隣接する様々な部位に緩く縫合する。さらに、第２群の雌 からは卵巣を摘出する。 手術の翌日に、第１群及び第２群の動物の腹膜内に水を14日間注射し、一方、 第３群の動物には同じ期間、体重１キログラムあたり1.0mgの本発明化合物を腹 膜内注射する。14日間の処置後に各雌を犠牲にし、子宮内膜外植片、副腎、残り の子宮、及び卵巣（残っている場合）を摘出し、組識学的検査のために調製する 。卵巣と副腎の重量を測定する。試験２ 12〜30匹の成体ＣＤ株雌ラットを試験動物として使用する。それらを同じ数の ２つの群に分ける。全ての動物の発情周期を監視する。発情前期の日に、各雌に 手術を施す。各群の雌から左子宮角を摘出し、小さいブロックに分けて、そのブ ロックを腸間膜血流に隣接する様々な部位にゆるく縫合する。 手術の約50日後に、第１群に割り当てた動物に水を21日間腹膜内注射し、第２ 群の動物に同じ期間、体重１キログラムあたり1.0mgの本発明化合物を腹膜内注 射する。21日間の処置後に各雌を犠牲にし、子宮内膜外植片と副腎を摘出し、そ の重量を測定する。それらの外植片を成長の指標として測定する。発情周期を監 視する。試験３ Ａ．子宮内膜症の外科的誘発 子宮内膜組識の自家移植片（autographs）を用いて、ラット及び/又はウサギ に子宮内膜症を誘発する。生殖成熟期にある雌動物に両側卵巣摘出術を施し、エ ストロゲンを外因的に与えることにより、ホルモンのレベルを特定かつ一定にす る。自家移植子宮内膜組識を5〜150匹の動物の腹膜に移植し、エストロゲンを与 えて外植組識の成長を誘導する。本発明化合物からなる処置を、胃洗によって3 〜16週間毎日施し、移植片を摘出し、その成長又は退行を測定する。犠牲にした 時点で、無傷の子宮角を収集し、子宮内膜の状態を評価する。 Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮内膜組識の移植 ヒト子宮内膜病変から得た組識を性的に成熟した卵巣切除雌ヌードマウスの腹 膜に移植する。外因性エストロゲンを与えて、外植組識の成長を誘導する。収集 した内皮細胞を移植に先立って試験管内培養する場合もある。本発明化合物から なる処置を3〜16週間毎日胃洗によって施し、移植片を摘出し、成長又は退行に ついて測定する。犠牲にした時点で、子宮を収集し、無傷の子宮内膜の状態を評 価する。試験４ Ａ．ヒト子宮内膜病変の組識を収集し、一次非形質転換培養として試験管内で維 持する。外科標本を滅菌した網又はふるいで漉すか、もしくは周囲の組識から切 り分けることにより、単一細胞懸濁液を調製する。細胞を10％血清と抗生物質を 含む培地中で維持する。エストロゲンの存在下及び不在下で成長速度を測定する 。細胞を、補体成分Ｃ3を生産する能力と増殖因子及び成長ホルモンに対する反 応についてアッセイする。試験管内培養を、プロゲスチン類、ＧnＲＨ、本発明 化合物、及び賦形剤で処理した後の増殖応答について評価する。ステロイドホル モン受容体のレベルを毎週評価することにより、重要な細胞の特徴が試験管内で 維持されるかどうかを決定する。5〜25人の患者から得た組織を使用する。 上記のアッセイのいずれかにおける活性は、本発明の化合物が子宮内膜症の処 置に有用であることを示す。大動脈平滑細胞増殖の阻害/再狭窄試験法 本発明の化合物は、大動脈平滑細胞増殖を阻害する能力を持つ。これは、ウサ ギ大動脈に由来する培養平滑細胞を用い、ＤＮＡ合成を測定して増殖を決定する ことにより立証することができる。細胞はＲoss, Ｊ.of Ｃell Ｂio.50: 172（19 71）に記載の外植法によって得られる。細胞を96ウェルマイクロタイタープレー トで５日間培養する。培養物はコンフルエントになり、増殖が抑止される。次に 、それらの細胞を、0.5〜2％貧血小板血漿、2mＭ Ｌ-グルタミン、100Ｕ/mlペニ シリン、100mg/mlストレプトマイシン、1mＣ/ml ³Ｈ-チミジン、20ng/ml血小板 由来増殖因子、及び種々の濃度の本化合物を含むダルベッコ改良イーグル培地（ ＤＭＥＭ）に移す。化合物のストック溶液をジメチルスルホキシド中に調製した 後、上記アッセイ培地で適当な濃度（0.01〜30mＭ）に希釈する。次に細胞を5％ ＣＯ₂/95％空気下37℃で24時間培養する。24時間が過ぎた時点で、細胞をメタノ ール中で固定する。次に、ＤＮＡへの³Ｈチミジン取り込みを、Ｂonin ら,Ｅxp. Ｃell Ｒes.181 :475-482（1989）に記述されているようなシンチレーション計数 によって決定する。 本発明化合物による大動脈平滑筋細胞増殖の阻害は、さらに、指数増殖期の細 胞に対するそれらの効果によって立証される。ウサギ大動脈の平滑筋細胞を12ウ ェル組織培養プレート中、10％ウシ胎児血清、2mＭ Ｌ-グルタミン、100Ｕ/mlペ ニシリン及び100mg/mlストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭに接種する。24時 間後、細胞を付着させ、培地を、10％血清、2mＭ Ｌ-グルタミン、100Ｕ/mlペニ シリン、100mg/mlストレプトマイシン及び所望の濃度の化合物を含むＤＭＥＭに 置換する。細胞を４日間生育する。細胞をトリプシンで処理し、各培養中の細胞 数をＺＭ-Ｃoulterカウンターで数えることによって決定する。 上記の試験における活性は、本発明の化合物が再狭窄症の処置に潜在能力を持 つことを示す。 本発明は、婦人の閉経後症候群を緩和する方法であって、式Ｉの化合物を用い る上述の方法からなり、さらに有効量のエストロゲン又はプロゲスチンを婦人に 投与することからなる方法をも提供する。患者は各医薬の利益を享受し、しかも 本発明化合物がエストロゲン及びプロゲスチンの望ましくない副作用を阻害する であろうから、これらの処置は、骨粗鬆症の処置と血清コレステロールの低下に とりわけ有用である。閉経後試験（下記）のいずれかにおけるこれら複合処置の 活性は、その複合処置が婦人の閉経後症候群の症状を緩和するのに有用であるこ とを示す。 様々な形態のエストロゲンとプロゲスチンが市販されている。エストロゲン系 薬剤には、例えばエチニルエストロゲン（0.01〜0.03mg/日）、メストラノール （Ｕpjohn；2.5〜10mg/日）などのメドロキシプロゲステロン、ノルエチルノド レル（norethylnodrel；1.0〜10.0mg/日）、及びノルエチンドロン（0.5〜2.0mg /日）などがある。好ましいエストロゲン系化合物はＰremarinであり、ノルエチ ルノドレルとノルエチンドロンは好ましいプロゲスチン系薬剤である。 各エストロゲン系薬剤とプロゲスチン系薬剤の投与法は、当技術分野で知られ ている方法と同じである。本発明方法では、ほとんどの場合、式Ｉの化合物を継 続的に毎日1〜3回投与する。しかし、子宮内膜症の処置には周期的な治療法が特 に有用な場合があり、また苦痛を伴う疾患の発作時に周期的な治療法を一時的に 使用してもよい。再狭窄症の場合は、治療を血管形成術などの医療後の短い期間 （1〜6ヶ月）に制限することができる。 本明細書において「有効量」という用語は、本明細書に記述した種々の病的状 態の症状を緩和することのできる本発明化合物の量を意味する。本発明に従って 投与される化合物の特定の投与量は、当然、その症例を取り巻く特定の状況（例 えば投与する化合物、投与経路、患者の状態、処置しようとする病的状態など） によって決定される。典型的な日用量は、約5mgから約600mg/kgまでの非毒性用 量レベルの本発明化合物を含有するだろう。好ましい日用量は一般的には約15mg から約80mg/日までだろう。 本発明の化合物は、経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、 筋肉内経路、鼻腔内経路を含む種々の投与経路で投与することができる。これら の化合物は、主治医（attending physician）が選択した投与に先立って製剤化 さ れることが好ましい。したがって本発明のもう１つの側面は、式Ｉの化合物の有 効量又はその製薬上許容できる塩を含み、任意にエストロゲン又はプロゲスチン の有効量と、製薬上許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物で ある。 このような製剤の総活性成分は、その製剤の0.1重量％から99.9重量％を占め る。「製薬上許容できる」という表現は、その担体、希釈剤、賦形剤及び塩がそ の製剤の他の成分に対して適合性でなければならず、かつ、その受容者にとって 有害であってはならないことを意味する。 本発明の医薬製剤は、容易に入手できる周知の成分を用いて、当技術分野で知 られる手法によって製造できる。例えば、式Ｉの化合物をエストロゲン又はプロ ゲスチンと共に又はこれらを伴わずに、一般的な賦形剤、希釈剤又は担体を使っ て調剤し、錠剤、カプセル剤、座剤、散剤などに成型することができる。このよ うな製剤に適した賦形剤、希釈剤及び担体には、次に挙げるものが含まれる：澱 粉、糖類、マンニトール及びシリカ誘導体などの充填剤及び増量剤；カルボキシ メチルセルロースその他のセルロース誘導体、アルギナート、ゼラチン及びポリ ビニルピロリドンなどの結合剤；グリセロールなどの加湿剤；炭酸カルシウム及 び重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅らせる薬剤；４ 級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸 グリセロールなどの界面活性剤；カオリンやベントナイトなどの吸着性担体；タ ルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び固形ポリエチル グリコール（polyethyl glycols）などの潤滑剤。 本化合物は、便利な経口投与又は非経口投与（例えば筋肉内経路、皮下経路又 は静脈内経路などによるもの）用のエリキシル剤又は液剤として製剤化すること もできる。また、本化合物は徐放性製剤などとしての製剤化にも十分適している 。製剤が特定の生理学的部位でのみ、もしくはその部位で優先的に、あるいはあ る期間にわたって活性成分を放出するように、製剤を構成させることができる。 例えばポリマー物質やロウなどでコーティング、外被及び保護マトリックスを作 ることができる。 一般に、式Ｉの化合物は、単独で、あるいは本発明の医薬と組み合わせて、都 合のよい製剤として投与される。次に挙げる製剤例は単なる例示であって、本発 明の限定を意図するものではない。 製剤例 下記の製剤例において「活性成分」とは、式Ｉの化合物又はその塩を意味する 。製剤例１ ：ゼラチンカプセル剤 次の物質を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記の製剤は、与えられた妥当な変化に応じて変更することができる。 下記の成分を用いて錠剤を製造する。製剤例２ ：錠剤 上記成分を混合し、錠剤に圧縮成形する。 別法として、それぞれ2.5〜1000mgの活性成分を含有する錠剤を以下のように 製造する。製剤例３ ：錠剤 活性成分、澱粉及びセルロースをＮo.45メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、十分に 混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合し、それをＮo.14 メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。このようにして調製した顆粒を50〜60℃で乾燥し 、Ｎo.18メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。予めＮo.60メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し ておいたカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及 びタルクを上記の顆粒に加え、混合した後、錠剤成型機で圧縮して錠剤を得る。 5mlの投与量につき0.1〜1000mgの薬物を含有する懸濁剤を以下のように製造す る。製剤例４ ：懸濁剤 薬物をＮo.45メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナト リウム及びシロップと混合して滑らかなペーストを作る。安息香酸溶液、着香料 及び着色剤を水の一部で希釈し、攪拌しながら加える。水を追加してその製剤を 必要な体積にする。 以下の成分を含有するエアゾル溶液を製造する。製剤例５ ：エアゾル剤 活性成分をエタノールと混合し、その混合物をプロペラント22の一部に加え、 30℃に冷却し、充填装置に移す。次に、必要量をステンレス鋼容器に入れ、残り のプロペラントで希釈する。次にバルブユニットをその容器に装着する。 座剤を以下のように製造する。製剤例６ ：座剤 活性成分をＮo.60メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、予め最小必要量の熱で溶融し ておいた脂肪酸グリセリドに懸濁する。その混合物を名目容量2gの座剤型に注ぎ 、冷ます。 静脈内製剤を以下のように製造する。製剤例７ ：静脈内溶液 上記成分の溶液を患者に毎分約1mＬの速度で静脈内投与する。製剤例８ ：複合カプセル剤Ｉ 製剤例９：複合カプセル剤II 製剤例10：複合錠剤

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１５ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１５ ６１９ ６１９Ｅ ６３５ ６３５ 31/12 31/12 31/40 31/40 31/445 ６０１ 31/445 ６０１ 31/535 ６０５ 31/535 ６０５ 31/695 31/695 Ｃ０７Ｃ 49/84 Ｃ０７Ｃ 49/84 Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジョーンズ，チャールズ・ディ アメリカ合衆国46227インディアナ州 イ ンディアナポリス、イースト・ブランズウ ィック・アベニュー223番 (72)発明者 ルガー，チャールズ・ダブリュー アメリカ合衆国46055インディアナ州 マ ッコーズビル、ハイランド・スプリング ス・コート13100番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次に示す式Ｉの化合物又はその製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物： ［式中、 Ｒ¹は、-Ｈ、-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)、-ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、-ＯＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆ アルキル)、又は-ＯＳＯ₂(Ｃ₄-Ｃ₆アルキル)を表わす。 Ｒ²は、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ 及びハロからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよ いＣ₅-Ｃ₇シクロアルキル又はＣ₁-Ｃ₆アルキルを表わす。 Ｘは、-ＣＨ(ＯＨ)-又は-ＣＨ₂-を表わす。 Ｍは、-ＣＨ₂ＣＨ₂-又は-ＣＨ=ＣＨ-を表わす。 ｎは、２又は３を表わす。 Ｒ³は、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、メチル-1-ピロリジニル、ジメチル -1-ピロリジニル、4-モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又は1-ヘ キサメチレンイミノを表わす］。 ２．ｎが２である請求項１の化合物又はその製薬上許容できる塩もしくは溶媒 和物。 ３．Ｒが1-ピペリジニルである請求項１の化合物又はその製薬上許容できる塩 もしくは溶媒和物。 ４．Ｒ¹が-ＯＨ又は-ＯＣＨ₃である請求項１の化合物又はその製薬上許容でき る塩もしくは溶媒和物。 ５．Ｒ²がＣ₁-Ｃ₆アルキル、エチル、又はヘキシルである請求項１の化合物又 は その製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物。 ６．Ｘが-ＣＨ(ＯＨ)-又は-ＣＨ₂-である請求項１の化合物又はその製薬上許 容できる塩もしくは溶媒和物。 ７．Ｍが-ＣＨ₂ＣＨ₂-、-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ₂-ＣＨ₂-、-ＣＨ=ＣＨ-である請 求項１の化合物又はその製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物。 ８．製薬上許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わされた請求項１の化 合物又はその製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物を含有し、任意にエストロゲ ン又はプロゲスチンの有効量を含有してもよい医薬組成物。 ９．閉経後症候群の症状を緩和する方法であって、そのような処置を必要とす る女性に請求項１の化合物又はその製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物の有効 量を投与することからなる方法。 10．閉経後症候群の病的状態が骨粗鬆症、心血管疾患又はエストロゲン依存性 癌である請求項９の方法。 11．心血管疾患が高脂血症である請求項10の方法。 12．エストロゲン依存性癌が乳癌又は子宮癌である請求項10の方法。 13．子宮繊維性疾患を抑制する方法であって、そのような処置を必要とする女 性に請求項１の化合物又はその製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物の有効量を 投与することからなる方法。 14．子宮内膜症を抑制する方法であって、そのような処置を必要とする女性に 請求項１の化合物又はその製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物の有効量を投与 することからなる方法。 15．大動脈平滑筋細胞増殖を抑制する方法であって、そのような処置を必要と する女性に請求項１の化合物又はその製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物の有 効量を投与することからなる方法。 16．再狭窄症を抑制する方法であって、そのような処置を必要とする女性に請 求項１の化合物又はその製薬上許容できる塩の有効量を投与することからなる方 法。 17．請求項９の方法からなる閉経後症候群の症状を緩和する方法であって、さ らにエストロゲン又はプロゲスチンの有効量を該女性に投与することからなる方 法。 18．次に示す式IIIfの化合物又はその製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物： ［式中、 Ｒ^1aは、-Ｈ、-ＯＨ、又は-Ｏ(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)を表わす。 Ｒ²は、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ 及びハロからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよ いＣ₅-Ｃ₇シクロアルキル又はＣ₁-Ｃ₆アルキルを表わす。 Ｍは、-ＣＨ₂ＣＨ₂-又は-ＣＨ=ＣＨ-を表わす。 Ｙ¹は、-ＯＨ、-ＯＣＨ₃、又は-Ｏ(ＣＨ₂)_n-Ｚ（ここにｎは２又は３であり、 Ｚは脱離基である）を表わす］。 19．Ｒ¹が-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)、-ＯＣＨ₃である請求項18の化合物又 はその製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物。 20．Ｒ²がＣ₁-Ｃ₆アルキル、エチル、ヘキシル、又はシクロアルキルである請 求項18の化合物又はその製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物。 21．Ｙ¹が-ＯＨ、-ＯＣＨ₃、又は-Ｏ(ＣＨ₂)_n-Ｚ(ここにｎは２又は３であり 、Ｚは脱離基である)である請求項18の化合物又はその製薬上許容できる塩もし くは溶媒和物。