CZ27698A3

CZ27698A3 - Naftylové a dihydronaftylové sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty a farmaceutické kompozice

Info

Publication number: CZ27698A3
Application number: CZ98276A
Authority: CZ
Inventors: Jeffrey Alan Dodge; Kennan Joseph Fahey; Charles David Jones; Charles Willis Lugar
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1995-07-31
Filing date: 1996-07-26
Publication date: 1998-07-15
Also published as: BR9609844A; RU2167158C2; AU703317B2; JPH11510798A; CA2228178A1; TR199800132T1; US5811421A; EP0761659B1; HUP9802408A2; EP0761659A1; CN1198668A; CZ289605B6; WO1997004763A1; ATE240948T1; AU6682196A; NO980395L; ES2198462T3; NO310186B1; NZ315174A; IL122748A0

Description

Vynález se Lýká naftylových a dihydronaftylových sloučenin, způsobu jejich přípravy, meziproduktů a farmaceutických kompozic. Vynález se tedy týká oblasti farmaceutické a organické chemie a poskytuje nové naitylovó a dihydronafty]ové sloučeniny, kterých se používá pro léčení u různých lékařských indikací asociovaných se syndromem post-menopausy, fibroidních chorob dělohy, endometriózy a proliferace aortálních buněk hladkého svalstva. Předložený vynález se také týká způsobu přípravy aktivních sloučenin, meziproduktů a farmaceutických k ompo z i c i.

Dosavadní stav techniky „Syndrom post-menopausy je termín používaný pro popsání různých patologických podmínek, které často postihují ženy, které vstoupily nebo završily fyziologickou metamorfózu nazývanou menopausa. Ačkoliv používáním tohoto termínu je míněno množství patologii, tři hlavní jevy postmenopausálního syndromu jsou zdrojem dlouhodobého léčení a • * · · 4 ·♦ •44» · 4·4 « · « * « 4

4· 4 4 to :

osteoporóza, kardiovaskulární jevy jako je hyperlípidemie a rakovina vyvolaná estrogenem, zvláště rakovina prsu a rakovina dělohy.

Osteoporózou se označuje skupina nemocí, které povstávají z různých etiologií, ale které jsou charakterizovány čistou ztrátou kostní hmoty na jednotku objemu. Následky ztráty kostní hmoty a výsledná fraktura kosti je selháním kostry zajišťovat odpovídající strukturní oporu těla. Jeden z nejznámějších typu osteoporózy je spojován s menopausou. Většina žen ztrácí od okolo 20¾ do okolo 60¾ kostní hmoty z Lrabekulární části kostí během 3 až 6 let po ustání mense.s. Tato rychlá ztráta je obecně spojována se vzrůstem kostní resorpce a formace. Resorpční cyklus je však dominantní a výsledkem je čistá ztráta kostní hmoty. Osteoporóza je obecné a vážné onemocnění mezi ženami v post-menopause.

Existuje odhad 25 milionů žen ve Spojených státech, které jsou sužovány touto nemocí. Výsledky osteoporózy jsou personálně škodlivé pro postiženou osobu a zapříčiňuji také velké ekonomické ztráty způsobené její chronicitou a potřebou dlouhodobé podpory (hospitalizace a domácí ošetřovatelská péče) pro následky nemoci. To platí obzvláště pro starší pacientky. Mimo to, i když osteoporóza není obecně považována za nemoc ohrožující život, 20 až 303 úmrtí jo u starších žen ve vztahu k frakturám kyčri. Velké procento těchto úmrtí lze přímo asociovat s pcstmenopausálni osteoporózou.

Nejvíce zranitelná tkáň v kosti vzhledem k účinkům • « • 0

0 0 · · 0 0 00000000 · · « · · · · menopausální osteoporózy je trabekulární část kosti. Tato tkáň je často popisována jako porézní nebo rnřížkovitá kost a je obzvláště koncentrovaná blízko konce kosti (blízko kloubů) a v obratlích páteře. Trabekulární tkáň jo charakterísovaná malými osteoiciními strukturami, které se uvnitř dotýkají jedna druhé, jakož i pevnější a hustší kortikální tkání, která tvoří vnější povrch a centrální diafýzu kosti. Tato vnitřně spojená síť trabekuly poskytuje laterální podporu vnější kortikální struktuře a je kritická pro biomechanickou pevnost celkové struktury. Při postmenopausální osteoporóze je to zejména čistá resorpce a ztráta trabekuly, která vede k narušení a frakturám koslr. Vzhledem k ztrátě trabekuly u post-menopausál ní.ch žen nepřekvapuje, že většina obvyklých fraktur je asociována s kostmi, které jsou vysoce závislé na trabekulární podpoře, to jest obratle, krčky, nesoucí zátěž kostí jako je femora (stehenní kost) a předloktí. Kyčeiní fraktury, fraktury krčku a fraktury obratlů rozdrcením jsou hlavními projevy post-menopausáiní osteoporózy.

V přítomnosti je jediná obecně přijímaná metoda pro léčeni post-menopausální osteoporózy estrogenová substituční terapie. Ačkoliv je tato terapie obecně úspěšná, její přijatelnost pro pacientku jo nízká a to zvláště prot.o, že léčba estrogenem často produkuje nežádoucí vedlejší efekty.

Během premenopausá l.ního času má většina žen menší výskyt kardiovaskulárních nemocí než věkem srovnatelní muži. Avšak následkem menopausy se poměr kardiovaskulárních nemocí u žen pomalu zvyšuje ke stupni výskytu, pozorovaného u mužů. Tato ztráta ochrany je spojena s úbytkem estrogenu a • · • 444 4 4 · 4 4 4·

4 4444 4444

4 4 · 4 444· 4 4 4 4 4 4 • 4 444 444

44444444 44 4 44 «4 zvláště se ztrátou schopnosti estrogenu regulovat hladinu sérových tuků. Povaha estrogenové schopnosti regulovat sérové tuky není dobře známa, ale současné znalosti naznačují, že estrogen reguluje receptory nízkohustotních lipidů (LDL) v játrech k odstranění přebytku cholesLerolu. K tomu se ukazuje, že estrogen též účinkuje při biosyntéze cholesterolu a má další příznivé vlivy na kardiovaskulární zdraví.

V literatuře je popsáno, že ženy v post-menopause podstupující substituční estrogenovou terapii vykazují hladiny sérových lipidů blízké koncentracím, které byly v pre-menopausál ním stavu. Z, tohoto důvodu by se zdálo podávání, estrogenu rozumnou léčbou. Avšak vedlejší, účinky estrogenové substituční terapie nejsou přijatelné pro mnoho žen, což limituje použití této terapie. Ideální terapií, za těchto podmínek by bylo činidlo, které by bylo schopné regulovat hladinu sérových lipidů, jak to dělá estrogen, ale umožnilo by vyhnout se vedlejším efektům a rizikům spojeným s estrogenovou terapií.

Třetí hlavní patologie spojená se syndromem postmenopausální osteoporózy je s estrogenem související rakovina prsu a v menším rozsahu s cslroqenera související rakoviny dalších orgánů, zvláště dělohy. I když takovéto neoplazmy nejsou výhradně omezeny na ženy v posi-ncnopause, jsou rozšířenější ve starší, post-menopausáIní populaci. Běžná chemoterapie LěchLo rakovin jo silně založena na použití anti-estrogenových sloučenin jako je napři klad tamoxifen. 1 když takovéto směsi agonista-antagonisra mají příznivé účinky v léčení těchto rakovin, a estrogenové • · ♦ · « ♦ « I* * · ··· « « t «··· • · ··«· ···· • · · · ····«» · · · * « • * · « « ··· ·*·« ·«·· »· · »· ·· vedlejší účinky jsou tolerovány v akutních život ohrožujících situacích, nejsou přesto ideální. Na příklad tato činidla mohou mít stimulační efekty na jisté rakovinové buněčné populace v děloze, způsobené jejich estrogenovými (agonistickými) vlastnostmi a mohou tudíž býti v některých případech kontraproduktivní. Lepší terapií pro léčení těchto typů rakoviny by by] o činidlo, které je antíestrogenovou sloučeninou, mající zanedbatelné nebo neestrogenové agonistické vlastnosti na reproduktivní tkáně.

Vzhledem k jasné potřebě nových farmaceutických činidel, která jsou schopná ulehčit symptomům, inter aha, postmenopausálního syndromu, předložený vynález popisuje nové naftalenové a dihydronaftylenové sloučeniny, jejich farmaceutické kompozice a způsoby použití těchto sloučenin pro léčení post-menopausálního syndromu a dalších k estrogenu se vztahujících patologických stavu, jak je zmíněno výše.

Děložru fibrózy (nádorové onemocnění dělohy) představují starý a stále přítomný klinický problém, který je znám pod různými jmény, zahrnujíce v to děložni fibroidni chorobu, děložní hypertroiii, lieomyomata, myomet riá .1 η í hypertrolii, děložni fibrózu a fibrotické metrítidy. Podstatné spočívá v tom, že děložní řibróza nastává za stavu nevhodného· ukládání fibroidní tkáně na stěnách dělohy.

Tato stav je důvodem dysmenorcy a neplodnosti žen. Přesná příčina tohoto stavu není zatím dobře pochopena, ale zkušenost, naznačuje, že je to způsobeno nevhodnou odezvou

4 44 • 4

4« • 44 4 4

4 · 4 • 4 4 4 • 4

4 *

• 444 4 · 4 ·* 4 4 fibroidní tkáně na estrogen. Tento stav byl vyvolán u králíků denním podáváním estrogenu po dobu 3 měsíců. U morčat byl tento stav vyvolán denním podáváním estrogenu po dobu 4 měsíců. Dále u krys, estrogen způsoboval obdobnou hypertrofii.

Nejobvyklejší léčení děložních fibróz zahrnuje chirurgické zásahy, které jsou jak drahé, tak občas zdrojem komplikací jako jsou abdominální adheze a infekce. U některých pacientek je počáteční chirurgický zákrok pouze dočasným opatřením a fibroidy znovu dorůstají. V těchto případech je prováděna hysterektomie, která účinně odsLraní libroidy (nádory), ale také reprodukční etapu života pacientky. Také lze podávat hormonální antagonisty, uvolňující gonadotropin, i když jeho podávání je omezeno faktem, že vede k osteoporóze. Je zde tedy nutná potřeba vynalézt nový způsob léčení děložních fibróz, což splňuje řešeni podle předkládaného vynálezu.

Endometrióza (ložiska tkáně podobná děložni sliznici na neobvyklých místech) je stavem těžké dysmenorey, která je doprovázená krutou bolestí, krvácením do endometriální hmoty a nebo do peritoneální (pobřišnicové) dutiny a často vede k neplodnosti. Příčinou symptomů tohoto stavu se ukazují ektopické endometriální růsty, které odpovídají nevhodně na normální hormonální řízení a jsou lokalizovány v nevhodných tkáních. V důsledku nevhodné lokace endometriálního růstu se zdá, že tkáň iniciuje zánětům se podobající odez infiltraci. a kaskádu událo vy, způsobující makrofáqovou sol, vedoucích k iniciováni bolestivé odezv jO SUCí Π tť Ώ J rb ;bř p o c h o p e n a o x a k t η 1 « · • · ř I *

· · • · · · 4 etiologie těchto nemocí a jejich léčení hormonální terapií je různé, špatně definované a doprovázené množstvím nechtěných a snad i nebezpečných vedlejších účinku.

Jednou 2 léčeb této nemoci je používáni nízkých dávek estrogenu k potlačení endometriálního růstu vyvoláním záporného zpětnovazebního efektu na centrální gonadtropinové uvolňování a následně ovariální produkci estrogenu; při tom je však občas nutné použít nepřetržité podávání estrogenu k ovládnutí symptomů. Takovéto používání estrogenu často způsobuje nežádoucí vedlejší efekty a dokonce 1 risk rakoviny děložní sliznice.

Další léčba spočívá v nepřetržitém podávání progestinů, což zahrnuje amenoreu (vynechaní menstruace v období plodnosti) a potlačením produkce ovaríáiního estrogenu způsobuje regresi endometriálního růstu. Použití chronické progestínové terapie je často doprovázeno nepříjemnými CNS vedlejšími efekty progestinů a často vede k neplodností způsobené potlačením lunkce vaječníkú.

Třetí léčba spočívá v podávání slabých androgenů, které jsou účinné v řízeni endometriózy; avšak tyto indukuji značné maskulinizační efekty. Několik těchto léčeb endometriózy mělo za následek způsobení lehkého stupně ztráty kosti průběžnou terapií. Z toho důvodu jsou žádoucí nové způsoby léčení endometriózy.

Proliferace (bujení) buněk hladkého aorlálního svalu hraje důležitou roli u nemoci ;akc je aterosklcróza a reszenoza (znovuvytvoření stenózy). Vaskulární restenóza po • φ • · Φφ

Φ Φ Φ Φ • · Φ · • ΦΦΦΦ ·

Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ φφ φφ » · Φ 4 ♦ Φ Φ

Φ Φ • ΦΦΦ ΦΦΦΦ perkutánní. transluminární koronární, angioplastice - (PTCA) se ukázala být odezvou tkáně, charakterizovanou rannou a pozdní fází. Ranná fáze, trvající hodiny až dny pc· provedení PCTA, je způsobena trombózou s jistým vasospasmem, zatímco v pozdní fázi je dominantní excesivní proliferace a migrace aortálních buněk hladkého svalstva. Při této chorobě vzrůstající buněčná mobilita a kolonizace Lakovými svalovými buňkami a makrofágy přispívá významně k patogenezi nemoci. Excesivní proliferace a migrace vaskulárních aortálních buňek hladkého svalstva může byt primárním mechanismem k reokluzi (opětnému uzavřeni) koronárních arterií následující po PTCA, aterektomii, laserové angiopiastice a arteriální chirurgii přemostěním štěpem (bypass) . Viz „Intimal Prolil eration of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, Austin a kol., Journal of the American College of Cardiology, 3: 369 - 37b (Aug. 1985).

Vaskulární restenóza zůstává hlavní dlouhodobou komplikací následující po chirurgické intervenci blokovaných arterií perkutánní transluminární koronární anqi opiastikou (PTCA), atherektomií, laserovou angioplastikou a arteriální „bypass štěpovou chirurgií. U okolo .35¾ pacientů, kteří podstoupí PCTA, dojde k reokluzi během tří až šesti měsíců po zásahu. Běžná strategie pro léčení vaskulární restenózy zahrnuje mechanickou intervenci zařízením jako je sten.t (pomůcka k přidrženi štěpu a jiné podpory) nebo farma kologické terapie zahrnující heparín, heparin s nízkou molekulovou hmotností, kumarín, aspirin, rybí olej, vápníkové antagonist.y, steroidy a orostacvklin. Tyto ·· ·· • * 00 000·· 0 0 0 0 0 ·00·00·0 00 0 strategie selhávají při omezování reokluze a jsou neúčinné pro léčeni a prevenci vaskulární restenózy. Vrz „Prevention of Restenosis after Precutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magie Bul leť, Hermans a kol·., American Heart Journal, 122: 171-187 (July 1991).

V patogenezi restenózy nastává excesivní proliferace buněk a migrace jako výsledek růstových faktorů, produkovaných buněčnými konstituenty v krvi a poškozené arteriální cévní stěně, což zprostředkovává proliferací buněk hladkého svalstva při vaskulární restenóze.

Činidla, která inhibují proliferací a/nebo migraci buněk hladkého aortálního svalstva, jsou používána v při léčení a prevenci restenózy. Předložený vynález se týká sloučenin, působících jako inhibitory proliferace buněk hladkého aortálního svalstva a tudíž jako inhibitory restenózy.

Podstata vynálezu

Podstatou předloženého vynálezu jsou naítyiové a dihydronafty1ové sloučeniny, způsob jejich! přípravy, meziprodukty a farmaceutické kompozice.

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I ·

ΊΟ • · φ · · · • φ · · · · • φ · · φ φφφφ • φ · · φφφφφφφ· »· • φ φ φφ Φφ φ · · φ φ « φ φ φ ·

kde substituent

R představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu —0 (C;—C4 alkyl), -OCOC_vHt,, -OCO(C;-Ce alkyl) nebo OSO, (C,:i-C, alkyl) ;

R představuje Ch-Cb cykloalkyl který je popřípadě substituenty vybranými alkylovou skupinu, alkylovou skupinu, C.-O,.·

S u b s t1 t u o v a n y ± a z .5 ze souboru zahrnujícího C_:-C₄C[-C₄ alkoxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, a haloskupinu;

X představuje skupinu -CH(OH)- nebo -Cil?

M představuje skupinu CihCíh nebo -CII-CÍI-; n představuje číslo 2 nebo 3; a

R³ představuje skupiny 1-piperidinyi, 1-pyrroíidinyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyí-l-pyrrcu. i cti nyl, 4morfo.lj.no, dimethylamino, dic-thylamino nebo 1hexamethv 1 en i n-1 r.o nebo jejich i a imaoou t ic ky oř i j a t el ně sole.

Předloženy vynález se také týká meziproduktu obecného π

• * • 000 0 0 0 · · · 0 • · · · · · 0 0 00 * · · * · 0000 · ·· 0 0 • 0 »00 0 0 0

0000 0000 00 0 00 00 vzorce Illf

kde skupina

R*^a představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo -O('Ci-C₄ alkyl);

R'· představuje Ci~Cý alkylovou skupinu nebo C= .-Cb cykloalkylovou skupinu která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího C;—C₄alkylovou skupinu, Cq-C,·, alkoxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, a haloskupinu; M představuje skupinu -CH₂CH_:- nebo -CU—CII-; a

Y¹ představuje hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH₃ nebo skupinu -CUCHJ-Z kde n představuje číslo 2 nebo 3; a Z představuje odštěpitelnou skupinu; a nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

99 999 99 99

9 9 · 99« ««««

9 99«« 9 9 9 «

9 9 9 9 «««« 9 ·,· « 9

9 999 99«

9999 9999 99 « 99 99

Předložený vynález se dále týká farmaceutických kompozicí obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, popřípadě obsahující estrogen nebo progestin a použití takovýchto sloučenin samotných nebo v kombinací progestinem, pro zmírnění symptomů syndromu, obzvláště osteoporózy, patologických stavů kardiovaskulárně závislých a estrogen vyvolané rakoviny. Zde používaný termín „estrogen zahrnuje steroidní sloučeniny mající estrogenní aktivitu jako je, například, s estroqenem nebo post-menopausái níhc· li β-estradiol, estron, konjugovariý estrogen (Premarin), koňský estrogen, Ιίβ-ethynyl estradiol, a podobně. Zde používaný termín „progestin zahrnuje sloučeniny mající progestationální aktivitu jako je, například, progesteon, norethylnodrel, nongestrel, megestroi acetát, norethindron, a tak podobně.

Dalším předmětem podle sloučeniny obecného vzorce I předloženého vynálezu j sou kde

Β φφ φ φφ ·· · φ φ φ φ φ φ φ φφ * φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ • ΦΦΦΦ· φ • φ φ φφ φ

R¹ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, -O(Ci-C,í alkylovou skupinu), skupinu -OCOCJIr., -OCOÍtb-C,? alkylovou skupinu), nebo -OSO? (C^-Ce alkylovou skupinu);

R představuje Ci-Ce alkylovou skupinu nebo Cý-C? cykloalkylovou skupinu která je popřípadě substituována 1 až 3 substítuenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cb+.h alkylovou skupinu, Ci—C.₄ alkoxy],ovou skupinu, hydroxylovou skupinu, amínoskupinu, nitroskupinu, a haloskupinu

X představuje skupinu -CH(OH)-, nebo -CH?-;

M představuje skupinu -CIHCH?- nebo -CH-CH-;

představuje 2 nebo 3; a

R pyrrolidinyl, pyrroi idi nyl, nebo 1-hexamethylenímmo;

představuje skupinu pípcridinyl, 1methyl-i-pyrrolidinyl, dimelhyl-14-morpholino , dimethyiamino, di. ethylamino, nebo jejich fa rmaoeut icky přijatelné sol,e.

Obecné názvy zde používané k popisu sloučenin se týkají jejich obvyklého' významu. Na přiklad „Cý-C.-· alkylová skupina popisuje přímý nebo rozvětvený řetěz obsahující od 1 do 6 uhlíkových atomů včetně methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, n-butylu, pentyíu, Ísopcntyiu, hexyiu, isohexylu a podobně. Obdobně pojem „C^-C? alkoxylová skupina představuje Cd—C.-j alkylovou skupinu přivázanou přes kyslík, jako je například, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy a podobně. Z těchto tý-C? alkoxyiových skupin je považována za výhodnou skupina methoxy.

·« «· β·Ββ aaaa •« « • Β Β • Β β · a · * · · Β · • a « ** βΒ • « Β • · · · *« Β a Β • · Β

ΒΒ Β«

Výchozí materiály pro cestu přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu, sloučeniny obecného vzorce 11 uvedené níže jsou připravovány v podstatě jak je popsáno v United States Pat. No. 4,230,862, zveřejněném v říjnu 26, 1980, který je ode citován.

OH kde

E¹¹' představuje atom vodíku nebo -O(C[-Ch, alkylovou skupinu); a

Y představuje methoxyskupinu nebo skupinu PdO (Clbin—0—, ve které Ran mají význam uvedený výše. Výhodně R*° představuje methoxyskupinu, Y představuje skupinu Pb(CH2)_n-O-, kde Pc představuje 1 -pi per i dinyl, a n je 2.

Obecně tctraíon, který je lehce dostupný nebo připraven pomocí známých způsobů, nebo jeho sul, vzorce • V ·· « V · * _V9

V · · · · » · *»#· • · · ♦ ·»»* · » · »««+*» l»( I · • ♦ · · « · · ·

BBB · B + B* VB B VB BB

kde skupina R^lrí je definována činidlem jako je fenyibenzoát výše, reaguje s vzorce acylačním

kde skupina Y v přítomnosti e ρ o psána v y s e. Re a k c o .o středné silné báze jako je obecně prováděna amid sodný a probíhá při teplotě okolí nebo pod touto teplotou.

Pro další krok možnost volby dovoluje výběr reagující sloučeniny vzorce Γ: , po konverzi na derivát enolfosfátu,

často generovaného in šitu, za podmínek Grignardovy
reakce, spolu s	G r i g 11 a r d o v ý m reagente rn	vzorce
p	‘-MgBr
kde skupina	Rz předsta	vuje Cá-á	t alkylovou uooo
c y c 1 o a i k y o v o u	s kupm u, k t. e r e	jsou popi	i pádě subst i. rucvány
1 až 3 substit	.ren t y v y b ran ý m i	ze soubor	u zahrnujícího G;-G

0· • 0

0 0 0 « 0 0 » · · • 0 « 0 0 0 0 « «

00·« 0·0· 00

0 00·· *· 00 * « i « • · 0« • 0«· 0 0 • 0 0 0 • · 00 alkylovou skupinu, Ci^C,·- alkoxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, a halosknpinu, za účelem získání sloučenin vzorce lila, uvedených níže, které jsou známé ze stavu techniky (viz například U.S. Pat. No. 4,230, 862, supra) . Při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu, konfigurace substituentu R~, když R představuje hydroxycyklohexyl, zejména 4-hydroxycyklohexyl, je trans. Avšak stereokonfigurace není zde uváděna ve vztahu k přítomnému popisu.

kde R^lb, R~, a

jsou definován nebo farmaceuticky přijatelných. Jinak lze prostřednictvím mědi připravit sloučeniny vzorce lila za použití měděné reagencie následujícího vzorce:

f R ) cul:

• « * · • · « · 4

Tyto reagencie jsou známé ve stavu techniky a lze je připravit reakcí odpovídajícího Grignardova činidla s vhodnými sloučeninami módi (jako je komplex CuBr-dnnethy1 sulfidu).

Sloučeniny vzorce I, ve kterých skupina M představuje CH=CH- jsou připraveny pomoci způsobů popsaných níže. Když je třeba připravit výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých M představuje -CH₂CH₂-, pak průměrný odborník zjistí, že aromatizace může být provedena prakticky v jakémkoliv stadiu způsobu zde popsaného. Charakteristicky jsou sloučeniny vzorce lila aromatizovány za použiti standardních způsobů. Obecně, požadovaný dihydronaftylový substrát reaguje s okolo 2 ekvivalenty 2,e-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (DDQ) v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel jako jsou například dioxan, dichloromethan, toluen, dichloroethan, nebo benzen. Reakční směs je obecně zahřívána při teplotě zpětného toku okolo 1 až 2 hodin, a potom je míchána při teplotě okolí po dobu od okolo 36 do okolo 72 hodin.

Když skupina Y vzorce sloučeniny lila představuje skupinu FŮ-(CHJ _tl-Q-, mohou být tyto sloučeniny redukovány a odštípnuty jak je popsáno iníra. Když skupina Y sloučenin vzorce III představuje mcthoxyskupinu (sloučeniny vzorce Illb), jedna z možných syntéz, znázorněná na schématu I uvedeném byla uplatněna. Významy substituentů Rř^:g Pr, Rg M, a n jsou uvedeny výše.

SCHÉMA · · 4· 44 • · · · · 4 » * 4 · · η η · 4 4 · · 4 · · « ·

-Ιο- « · · · ····♦· ·«· » • · · 4 · ··· •4444··« 4 · 4 4 · 4 4

Hid « 9 ••9« 9·*«

4* ·

9 * • 9 9 9 • 99999 (Z je odštěpitelné skupina)

Každý	krok cesty syntézy A a	B	schématu 1 je	proveden
pomocí	způsobů dobře známých	pr-	úměrnému odborr	ií kov i v
oboru.
	Například, sloučen	iny	vzorce lile se	připraví
působením na sloučeniny vzorce	Illb	hydrochloridem	pyridinu

při teplotě zpětného toku. Za těchto podmínek by skupina R^ib měla být alkoxyskupina, skupina se dealkyluje na hydroxyskupinu. Použitím tohoto způsobu bude eliminován deprotekčni krok u takových jako je alkoxyskupina v posledním stadiu, je-li třeba.

Alternativně, Y methoxyskupina vzorec Illb je selektivně demethylována působením sloučeniny s ekvivalentem thioethoxidu sodného v inertním rozpouštědlo jako je N,N-dimethylformamid (DMF) při mírně zvýšené teplotě od okolo 8(í'C do okolo 100°C. Postup tohoto kroku lze monitorovat pomocí standardních chromatografických technik jako je chromatografie na tenké vrstvě (TtC).

Připravená sloučenina vzorce lile reaguje se sloučeninou vzorce kde význam skupiny R popsán výše a symbol Q představuje bromo nebo výhodně chioro část, za účelem získání sloučenin vzorce 111d. Tato reakce představuje poslední krok na

2C

0 0 0 • «0 0000 cestě A schématu I.

Za normálních alkylačních podmínek se reakce uskuteční na každé hydroxyskupině, která je přítomna v molekule vzorce IIIc. Selektivní alkylace 4-hydroxybenzcyI skupiny se dosáhne provedením reakce v přítomnosti nadbytku jemného práškového uhličitanu draselného a použitím ekvivalentu až lehkého přebytku R^J-(Cf-b) _r:-Q reaktantu. Příprava sloučenin vzorce T Γ fe je znázorněna pomocí cesty B na schématu I, vzorec sloučeniny IIIc reaguje s přebytkem alkylačního činidla vzorce

Z- (CH_;) _r,-Z ’ kde Z a Z' jsou totožné nebo odlišné odštípnutelné skupiny v alkalickém roztoku.

Vhodné odštípnutelné skupiny jsou napřikíad sulfonáLy jako je methansuiíonát, 4-bromsulfonát, toluensulionát, ethansulfonát, 1sopropansulfonát, 4methoxybenzensu1fonát, 4-nitrobcnzensulfonát, 2chlorobenzensulfonát, a podobno, halogeny jako je brom, chlor, jód a podooně a jakož i další příbuzné skupiny. Výhodné alkylační činidlo je 1,1-dibromethan, a alespoň 2 ekvivalenty, výhodně více než 2 ekvivalenty 1,2dibromethanu se použije na ekvivalent substrátu.

Výhodný alkalicky roztok pro zuto a i. kylačn: reakci obsahuje uhličitan draselný v inertním rozpouštědle jako jo například methyl ethyl keton (MEK) nebo N,Ndimethyiformamid. V tomto roztoku se 4-hydroxyskupínu • · • ·

benzoylové části sloučeniny obecného vzorce Illd konvertuje na fenoxidový iont, který nahradí jednu ze skupin odštípnutých alkylačním činidlem.

Reakce nejlépe probíhá když alkalický roztok obsahující reaktanty a reagencie je zahříván a reakce je ponechána do zakončení . V případě použití MEK jakožto výhodného rozpouštědla je doba reakce od okolo 6 hodin do okolo 20 hodin.

Reakční produkt z tohoto kroku, sloučenina vzorce i -pí per.i di.nem, l-pyrrolidinom, dimethyl-1-pyrrolidinem, 4diethylaminem, nebo 1standardnich techni.k, za

Výhodně, hydrochloridová sůl.

lile, reaguje methyl-1-pyrroi idinem, morfolinem, dimethylaminem, hexamethyleniminem, pomocí vzniku sloučenin vzorce Illd.

piperidinu reaguje se sloučeninou vzorce lile v inertním rozpouštědle, jako je bezvodý N,N-dimethyiformamid a je zahřívána na teplotu v rozmezí od okolo 60 ^UC do· okolo vána na vynoclnou teplotu okolo

1.0 Cl 90°C,

Kdy i ie smi es za;

reaxce t. rv;

o k í. .

Avšak změny v reakčních podmínkách ovlivňuji délku doby potřebnou k završení reakce. Postup reakčních kroků lze samozřejmě monitorovat pomocí standardních chromatografických technik.

Sloučeniny vzorců lile, lile, IIIc ve kterém 4hydroxyskupina benzoylové části je deprot.ekována jsou zde kolektivně zobrazeny jako sloučeniny vzorce Ί][f, uvedeného níže.

4

4 4

4444· · • 4

1*4 4 4·4

kde

R^ld představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nebo skupinu -O(Ci-tb alkyl);

Fd představuje Cp-Cd alkylovou skupinu nebo Cd-CS cykloalkylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího Ci-Cd alkylovou skupinu, Cd-Cb alkoxylovou skupinu, hydroxyskupinu, amínoskupmu, nitroskupinu, a haloskupinu; M představuje skupinu -ClbClb- nebo -CH-CI1-; a

Y¹ představuje hydroxylovou skupinu, skupinu-OCH₃ nebo -O(CHd_r,-Z , kde n ;e 2 nebo 3 a

Z představuje odšLípnuté lnou skupinu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Tyto sloučeniny vzorce IZIf ji sou nové a jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu farmaceuticky aktivních sloučenin vzorce I podle předloženého vynálezu.

Sloučeniny vzorce Ilid představují, výchozí materiál pro způsob přípravy f armaceut icky aktivní cti • · * 4

4 · · • 444« «

- 23 • «V • 4 4 « « · 4 4 a ·

• 4 a sloučen ίη vzorce Ia a lb, jak uvádí následující schéma I

SCHÉMA II

R³-(CH₂)_n-

R2 kde subst.i

•.uenty R*^f‘ , ?r'^J, R\ R\ M a n jsou deíir,ovány vy:

* * • »« « « · fl

Ve schématu II, s±oučenina vzorce flld nebo její si přidána k vhodnému rozpouštědlu a reaguje s redukčním činidlem jako je například íitiumaluminiumhydrid (LAH).

I když volnou bázi sloučeniny vzorce UTd lze použit, v teto reakci, kyselá adični sůl, výhodně hydrochloridová sůl je často více vhodná.

Množství redukujícího činidla, použitého v této reakci je množství dostatečné k redukci karbonylové skupiny sloučeniny vzorce flld, k tvorbě karbinolových sloučenin vzorce Ia, a ke konverzi sole sloučeniny vzorce Illd na volnou bází, v případě, že volná báze nebyla použita.

Obecně se používá značný přebytek redukčního činidla na ekvivalent substrátu.

Vhodná jsou rozpouštědla zahrnující jakékoliv rozpouštědle

C~ m i— zus Ld va j i iner Lni. za redukčních podmínek. Jsou za ne považována rozpouštědla jako je diethylether, dioxan, a Letrahydrofuran (ΤΗ K). Přednost je dávána bezvodé formě rozpouštědel a bezvodý tetrahydrofuran je zvláště výhodný.

Pracovní teplota v tomto kroku syntézy je ta, která je dostatečná k dokončení redukční reakce. Teplota ocelí v rozmezí od '17^,JC do okolo 2ÍVC je všeobecně přijatelná.

Délka doby tohoto kroku je rovna nezbytnému množství, za kterého reakce proběhne. Obvykle reakce potřebuje čas od okolo 1 hodiny do okolo 20 hodin. Optimální čas se určí monitorováním postupu reakce pomocí konvenčních chromatografických technik.

•« · ♦ · * *

I · · · « * <

k ··· · «««

I ····· φ ··«· 1 > · * · · i »« · ·» * ·

Karbinolové produkty z Lohoto reakčního kroku, popřípadě deprotekované jak jsou popsány níže jsou nové a použité pro způsoby zde popsané. Průměrný odborník v oboru shledá, že karbmolový uhlíkový atom je chirální. Předložený vynález proto předkládá enantiornery sloučenin vzorce Ia a sloučenin vzorce I ve kterých skupinu X představuje skupina -CH(OH).

Když je připravený karbinol podle předloženého vynálezu, tato sloučenina je přidána k inertnímu rozpouštědlu, jako je například ethylacetát, následuje adice silné protrcké kyseliny jako je kyselina chlorovodíková za účelem získání nových sloučenin vzorce Ib. Reakce obvykle probíhá za teploty okolí od okolo 17°C do okolo 25°C a obecně pouze trvá od několika málo minut do 1 hodiny do dokončení. Krystalizace linálniho produktu se provede standardními postupy.

bealkylace/deprotekce koncových chráněných hydroxyskupin je přednostně provedena před přípravou sloučenin vzorce !.a, přednostně před přípravou sloučenin vzorce Ib nebo po provedení ochrany sloučenin vzorce Ib, které jsou připraveny postupy známými průměrnému odborníku v oboru. Jo ovšem výhodné dealkylovat a chránit sloučeniny vzorce Ib jakmile vzniknou.

Reakce znázorněná na schématu II poskytuje nové, farmaceuticky aktivní sloučeniny vzorce Ia a ib, kde skupina R¹ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo C|Cd alkoxyskupinu a R“ představuje Cb-Cb alkylovou skupinu

nebo C5-C7 cykloalkylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího C1-C4 alkylovou skupinu, C_;-Ck alkoxylovou skupinu, hydroxyskupin, aminoskupinu, nitroskupinu, a rialoskupinu.

Výhodné sloučeniny vzorce Ia a lb jsou ty, ve kterých skupina Fd^a je methoxy nebo hydroxy, Fd je skupina cyklohexylová nebo cyclohexanolová, PČ je 1-piperidiny) a n je rovno 2. U těchto sloučenin vzorce Ia nebo lb je obzvláště výhodné, když skupina P^Ld je hydroxyskupina, Fd je cyklohexanol, R³ je 1-piporidinyl, a n je rovno 2. Tyto· výhodné sloučeniny, jakož i další vzorce Ia a lb lze použít jako farmaceutická činidla nebo lze dále připravit jejich deriváty za účelem získání dalších sloučenin vzorce i, které jsou použitelné pro přípravu podle způsobů popsaných předloženým, vynálezem.

Jako alternativa k reakci znázorněné na schématu Γ1, íze použít podle předloženého vynálezu k přípravě sloučeniny vzorce lb jednostupňový způsob a to redukcí vlastního ketonu vzorce III. Obzvláště, když skupina R^id představuje -O(CiC₄ alkyl), může se přednostně odstranit chránící hydroxy skupina před použitím popisovaného způsobu nebo výhodně ji lze odstranit in sítu, následně po popisovaném jednostupňovém redukčním způsobu.

Produkt vzniklý tímto způsobem může býtí popřípadě salifikován pomoci známých metod nebo jak je zde popsáno.

Při těchto způsobech, sloučenina vzorce V

kde skupiny

R^la, R, R³ a n jsou definovány výše r:ebo jejich sole, je redukována pomoci redukčního činidla jako je 1 ithiumalummumhydrid nebo Rcd-Alb[sodný bis (2methoxyethoxylaluminum hydridlJ v přítomnosti rozpouštědla majícího teplotu varu v od okolo 16Q°C do okolo 200°C.

Když se použijí sloučeniny vzorce IIIc v popisované! způsobu, je potom prováděna alkylace pomocí sloučenin; vzorce

FT- (CH j ,-Q kde skupina Hh ma význam uvedeny výše a to pomoci vylo » 0 • 0 ·· * popsaných způsobu.

Množství redukujícího činidla, použitého v této reakci je množství dostatečné k redukci karbonylové skupiny sloučenin vzorce Hic nebo Illd, k tvorbě sloučenin vzorce lb. Obecně se používá značný přebytek redukčního činidla na ekvivalent, substrátu.

Rozpouštědla používaná v předloženém způsobu musí míti relativně vysokou teplotu varu, v rozmezí od okolo ΙΟΟ'ό'Ι do okolo 200°C a jsou reprezentována rozpouštědly jako jsou například n-propylbenzen, diglyme (1,1'-oxybis [2methoxyethan]) a amsol, Z těchto je výhodné rozpouštědlo n-propylbenzen pro přípravu sloučenin vzorce Lb Kde skupina R^lu je -001-1,¾ a -CýH.i-4 ’-0 (Ci-Cý alkyl). Red-Al, použitý pro oba úkony, jako rozpouštědlo a jako redukční činidlo je výhodný, když skupina R¹’ je -OH.

Teplota použitá při této reakci je ta, která je dostatečná k dokončeni reduční reakce.

Výhodně je reakční směs zahřívána k teplotě zpětného· toku po okolo 15 minut až do asi 6 hodin, chladnutí probíhá za teploty okolí, pracuje se pomocí známých způsobu lviz například publikaci Fieser and Fieser, Reagents for Organic

Synthesis, Vol.l, strana 584 (1968) | a jak je zde dále popsáno v příkladové částí. Optimální čas pro provedení reakce je příznačně od okolo 10 minut do okolo 1 hodiny, tento lze určit monitorováním postupu reakce pomoci standardních technik.

···

Β • Β »« Β • Β · · Β Β

Β Β · · Β Β ΒΒΒ

Β Β · ♦ ·

ΒΒΒΒΒΒΒΒ Β« »

Produkty vzorce Ib vzniklé jednostupňovou reazci jsou extrahovány, jak je popsáno dále.

Výhodné sloučeniny vzorce Ib vzniklé touto reakci jsou tytéž výhodné sloučeniny vzorce Ib popsané výše a lze je. použít jako farmaceuticky aktivní činidla pro metody zde popsané nebo lze získat jejich deriváty za účelem nových sloučenin vzorce I, které se použiji v popsaných způsobech.

Například, když skupina R^icl představuje Ci-Cq alkylhydroxy chránící skupinu (tedy nebyla dealkylována, jak připouští, jedna možnost v Schématu 11, takovéto skupiny lze odstranit pomocí standardních dealkylačních technik, popsaných v příkladě 6, infra, pro přípravu výhodných sloučenin vzorce Ib.

Další výhodné sloučeniny vzorce 1 jsou připraveny nahrazením nově vzniklé skupiny R'¹ sloučeniny vzorce ib nebo sloučeniny vzorce Ia jak je popsáno výše, částí vzorce -0-C0- (Ci—Ce alkyl) nebo -O-SCo-(Cb-Cb alkyl) pomocí známých způsobů. Viz například U.S. patent No. 4 358 593.

Ku příkladu, když ie požadována skupina -0-C0- (C_:-Cb, alkyl), pak 6-hydroxy sloučenina vzorce Ia nebo Ib se nechá reagovat s činidlem jako je acylchlorid, bromid, kyanid nebo azid nebo s vhodným anhydridem nebo směsí anhydriuú. Běžně se reakce provádí v bazickém rozpouštědle jako je pyridin, luLidin, chinolin nebo isochinoiin, nebo v teroiálnim aminovém rozpouštědle jako je triethylamín, tributylamin, methylpiperidin a podobně.

Reakci lze také uskutečnit v inertním rozpouštědle jako >4 *4 ·4 4 44 «4

444 4 4*4 4*44

4 4 4 4 4 4444

4 44 4*444« 4444 4

4 «4* 444

44*4··«* ·4 * ·· ·· je ethylacetát, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dioxan, dimethoxyethan, acetor.itril, aceton, methylethylketon a podobně, ke kterému byl přidán alespoň jeden ekvivalent látky, zachycující kyselinu (s výjimkou uvedenou níže), jako je tercióini amin. V případě potřeby je možné použít acylační katalyzátory jako je 4-dimelhylaminopyridin nebo 4-pyrrolídinopyridin. Viz například publikaci Haslam, a kol., Tetrahedron, 36:2409-2433 (1980).

Acylační reakce poskytující dříve zmíněné skupiny R^Lsloučenin vzorce I se provádí za mírné teploty, v rozmezí od okolo -25 °C do okolo 100 °C, často pod inertní atmosférou jako je například plynný dusík. Teplotě okolí je však často adekvátní postup reakce.

Acylaci hydroxyskupiny lze též provést reakcí katalyzovanou kyselinou, vhodnou karboxylovou kyselinou v inertním organickém rozpouštědlo nebo za zahřívání. Je možné použít kyselé katalyzátory jako je kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, kyselina methansulfonová a podobně.

Dříve zmíněná skupinu R sloučenin vzorce I lze získat utvořením aktivního esteru vhodné kyseliny, jako jsou estery vzniklé pomoci známých reakčních činidel jako jsou d i c y k 1 o h e x y i k a r b o d i i rn i d, acyi ímidazoíy, pentachlo.rfeno! , hydroxybenzotri azol

N-hydroxysukcinimid a 1VI z například publikací Bull. Chem.

Soc. Japan, 38:1 9/9 (1965) a Chem. Ber., '7 98 a 2024 (i 9 / C) .

Každá z výše uvedených technik poskytující skupiny -O-CO(C₍Cg alkyl) se provádí v rozpouštědlech) diskutovaných výše.

4« 44 · 44 «4

4« ·«· 444« • 4 4 4 4 4 * 4 «« • 4 4 · 4 4*·4 4 44* 4 a

4 4>4 44«

4 4* 44

4444 4*44

Techniky, které neposkytují kyselý produkt reakce, nepotřebuji látku zachycující kyselinu směsi.

v průběhu v reakční

Když je požadována sloučenina vzorce T, ve které skupina R* vzorce Ia nebo lb je konvertována na skupinu vzorce -0-S0.?(Cý-Cb alkyl), 6-hydroxy sloučenina vzorce Ia nebo lb reaguje například se sulfonovym anhydridem nebo derivátem vhodné sulfonová kyseliny, jako je sulfonylchlorid, bromid nebo sulfonylammoníová sůl, jak bylo navrženo King a Monoir, J. Am. Chem. Soc., 91:2566-2567 (1975). 6-hydroxy sloučenina také může reagovat s vhodným sulfonovým anhydridem nebo se směsí sulfonových anhydridů. Reakce jsou prováděny za podmínek, které byly objasněny dříve v textu v diskusi reakce s kyselými halogenidy a podobně.

Souhrnně, sloučeniny vzorce la a lb používané ve způsobech podle předloženého vynálezu a dále popsané deriváty těchto sloučenin jsou reprezentovány jako sloučeniny vzorec i podle předloženého vynálezu.

Ačkoliv může byli u způsobů podle předloženého vynálezu použita sloučenin,a vzorce I ve formě volné báze, dává se přednost přípravě a použití farmaceuticky přijatelné sole.

sloučeniny ve formě

Tudíž sloučeniny požívané u způsobů podle předloženého vynálezu primárně tvoři farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční sole s širokou rozmanitosti organických a anorganických kyselin ahrnují fyziologicky • φ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φ » « φ φφφφ φ φ φφ φφ φφφφφ φ φφφφ φ φ φ · Φφφ • Φ φ φφ φφ akceptovatelné sole, které se často farmaceutické chemii. Tyto sole jsou používají ve také součástí vynálezu. Typické anorganické kyseliny, požívané pro tvorbu solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodikovou, kyselinu jodovodikovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu hypofosforečnou a podobně.

Sole odvozené od organických kyselinami jako jsou alifatické kyseliny, fenylem substituované fosforečnou, kyselinu kyselin jsou tvořeny mono a dikarboxylové alkanové kyseliny, hydroxyalkanovc a hydroxyalkandioické kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny, lze též použít. farmaceuticky přijatelné soli zahrnují tudíž acetát, fenylacetát, trifluoroacetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorobenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, nafthalen2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyráL, [3hydroxybutyrát, butyn-1,4-dioate, hexyne-1,4-dioato, kaprát, kaprylát, chlorid, einnamát, citrát, formiác, glycolát, heptanoát, hippurál, lactat, malát, hydroxvma1eát, maionát, mandían, mesylát, nicotinát, rsonicot. inát, dusičnan, oxaíát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogeniosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propr.onaf, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, bisulfát, pyrosulfát, siřioitan, bisiříčitan, sulfonát, benzensulfonát, ρ-bromfenylsulf onát., ch.lorobenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansu!fonát, methansulfonát, napita 1en-1-sulfonát, nafLalene-2-su1foná L, p-toluensurfonat, xyionesul fonát, vinař, a podobně. Výhodná sůl je hydrochlorid.

fumarát, maleát, • Β • Β *♦ «« ΒΒΒ • · · · Β 9 9 • Β 9 9 9 9 • Β · · Β Β Β Β Β

Β Β Β Β Β

Β ΒΒ Β V Β · Β ΒΒ Β • Β Β

Β Β

ΒΒΒ Β Β Β

ΒΒ ΒΒ

Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční sole jsou příznačně utvářeny reakcí sloučenin vzorce I s ekvimolárnim množstvím nebo přebytkem kyseliny. Reaktanty jsou obecně kombinovány ve společném rozpouštědle jako je diethylether nebo ethylacetát. Sole běžně precipitují z roztoku v rozmezí od okolo 1 hodiny do 10 dní a izoluji se filtrací nebo se rozpouštědlo oddělí konvenčními prostředky.

Farmaceuticky přijatelné sole mají obecně vylepšené charakteristiky rozpustnosti při srovnání se sloučeninami, ze kterých jsou odvozeny a tak jsou často více přístupné k tvorbě roztoků a emulzí.

Následující příklady dále ilustrují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu. Není cílem těchto přikladu žádným způsobem omezovat rozsah předmětu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

NMR data pro následující příklady byla získána na přístroji GE 300 MHz NMR a pokud není indikováno jinak, bylo jako rozpouštědla použito bezvodého d-6 DMSO.

Příprava 1 [3,4-dihydro-2-hydroxy-6-methoxynaftalen-l-yl] [4-[2- (1piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon •* ·· »· * ·· ·· « • 4 • · 4

«··· ·· · ·

Do roztoku 6-methoxy-2-tetrnionu (9,12 q, 51,/ mmol) míchaného v tetrahydrofuranu (100 ml) při -78 °C byla přidána hydrochloridová sůl

4(1piperidmyl) cthoxy] benzoové kyseliny (15,7 g, 51, mmo

Do této směsi byl lithium hexamelhylsilazide (104 mi 1 M roztoku v tetrahydrofuranu, 103,51 mmol) rychlosLi, která umožnila udržet teplotu pod -65 °C. Reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 1 hodiny a potom propláchnuta nasyceným vodným odpoj chloridem amonným. Po tetrahydrofuranu ve vakuu byl přidán ethyl ether a vzniklá směs byla postupně extrahována vodnými roztoky hydroxidu sodného. Acidický extrakt byl změněn na bazický přidáním nasyceného vodného kyselého uhličitanu sodného a potom promýván Et20. Sloučeno organické extrakty byly sušeny (síran sodný), filtrovány a koncentrovány, čímž se získalo 4,0 g (1.9%) požadovaného produktu ve formě tmavě žlutého em

oleje: ²H NMR (300 MHz, CDC1₃)Ó1,44 (m, 2H) , 1,61.	’ It· \ r	4H) ,
2,50 (m, 4H), 2,58 (L, J - 6,6, 7,1, 7H), 2,77 o,	J ~	6, i,
6,0, 2H) , 2,92 ÍL, J - 7,1, 6,7, 2H), 3,7 6 (s,	311) ,	4, 1.2
(t, J ~ 6,0, 6,0, 2Hi, 6,44 (dd, 6 - 2,7, 8,6,	1H) ,	6, 6 4
(d, J ^- 8,7, 1H) , 6,71 (d, J - 2,6, 1H) , 6,80 (d,	J -	7,1,
2H), 7,48 (d, J = 7,0, 21!) . EA vypočteno C 7 3,68,	H 7,1	9, N
.3,44. Nalezeno C /3,13, H /, 2 Z , i! .3 , 3Ί; MS ( FD)	m / e	U O v
(M+); IR 1 605, 94 cm¹.

to· toto to·· toto a* ···· * · · toto»·

Ό [7 · to···· ····

J .J · · ·· toto···· · · · » · • · · to to ··· ···· ···· ·· · tto ··

Příprava 2 [3,4-dihydro-2-ethyl-6-methoxynaftalen-l-yl][4-[2-(1piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon

Do suspense hydridu sodného (0,60 g 60 1 olejové disperse, 15,1 mmol) míchané v tetrahydrofuránu (50 ml) při. 0 Ύ byla přidána směs difenylchloroťosfátu (3,30 ml, 15,1 mmol) a produktu Přípravy 1 (5,6 g, 13,32 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) . Po hodinách byl vzniklý roztok promývá!

nasyceným vodným chloridem amonným. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a postupně extrahována nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, hydroxidu sodného' a chloridu sodného. Organické extrlakty byly sušeny (síran sodný) a filtrovány. Koncentraci se získal tmavý olej, který byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (150 ml). Tento roztok byl ochlazen na -38 °C a byl přidán komplex mědi a bromi ddimethyi s;i 1. f idu (4,34 q, 21,1 mmol), který byl následován ethyibromidcm hořčíku (7,0 ml 3,0 M roztoku, 21,1 mmol). Pokud to bylo potřebné, byly přidány dodatečné ekvivalenty komplexu médi a bromiddimethylsu’ fidi • · φ * φφφφ · φ φ «··· φ · · · · * · φ · · φ φ φφ φφφφφφ φ · φ · φ « · φφ» φ · * φφφφ φφφφ φφ · φφ φφ ethylbromidu hořčíku. Po úplném spotřebování meziproduktu enol fosfátu byla reakční směs ohřátá na -30 °C a promývána nasyceným vodným chloridem amonným. Směs potom byla extrahována ethylacetátem a sloučené organické extrakty byly promývány nasyceným vodným chloridem amonným, 1 N vodným hydroxidem sodným a solankou. Vzniklý tmavý olej byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, chloroform s 5% gradientem methanol/chioroform) což dalo 3,48 g (60%) požadovaného produktu ve formě tmavě žlutého oleje: ^lH NMR

(300	MHz, CDClj	) δ 0,98 (t, J	= 7,5,	7,5,	3H), 1,43-1,56, (m,
2H) ,	1,58-1,63	(m, 4H), 2,0	8 i g, o	^— f	2H) , 2,37 (t, J =
7,6,	8,3, 2H),	2,19 (m, IH)	, 2,78	(t,	J - 6,0, 5,9, 2H),
2,88	(t, J = 8,	2, 7,6, 2H),	3,75 (s	, 3H)	, 4,15 (t, J = 6,0,
6,0,	211), 6,53	(dd, J = 2,71 8,5,	IH) ,	6,68 (d, J = 8,4,
1Π),	6,72 (d, 0	= 2,4, IH),	6,88 (d	, J -	8,8, 2H), 7,93 (d,

J - 8,7,	2H); EA	vypočteno 0 77,29, H 7,93,	N 3,34,
Nalezeno C	77,15, H	8,18, N 3,32; MS (FD) m/e 4’9	ί M ^T) ; 18
(chloro forn	:) 1653,21	cm - .
		Příprava 3

[3,4-dihydro-2-(4-terc.-butyldimethylsilyloxycyklohexyl)6-methoxynaftalen-l-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl] methanon *· 99 «9 · * a « ·

9·· · • 9 9 · · ·

- 3’/

9« ♦· ·· « • * · · · 9

9 9 · « ·

9 ·9 9 99»!

• · 9 9· ······«· ·· 9

Získán stejným způsobem jako produkt Přípravy 2 použitím zásobního roztoku produktu Přípravy 1. (13,06 g, 20,42 mmol), komplex mědi a bromid-dimethylsul1idu (12,59 g, 61,26 mmol), trans-4-tbutyldimethylsilyoxycyklohexylmagnesíum bromidu [získaného přidáním trans-4 -1-butyldimethylsiloxy-bromocyklohexanu do suspense hořčíkových štěpin (3,00 g, 123 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) v tetrahydrofuranu (150 ml). Směs byla ponechána cxotermicky se zahřát na teplotu zpětného toku a následně byla míchána po dobu 4 hodin]. To dalo 4,6 g (378) požadovaného produktu ve formě tmavě žlutého oleje. MS (FD) m/e - 60 3 (M+) .

Příprava 4 [3,4-díhydro-2-hexyl-6-methoxynaftalen-l-yl] [4-[2-(1piperídinyl)ethoxy]fenyl]methanon φ φφ

I Φ Φ k Φ φ φ ♦ ·· · 4

Φ Φ I

Φ Φ Φ Φ φφ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ « • « φ

Φ· φ • φφ φ φ · · φ

Syntetizován stejným způsobem, jako to bylo popsáno v Přípravě 2 s využitím zásobního roztoku produktu Přípravy (13,0 g, 20, 42 mmol.) , komplexu mědi a bromiddimethylsulfidu (12,59 g, 61,26 mmol), roztoku 1hexylbromidu hořčíku [získaného stejným způsobem jako Grignardovo reagens popsané v Přípravě 3 s použitím hořčíkových štěpin (3,00 g, 123 mmol), 1-brom-n-hexanu (8,6 ml, 61,26 mmol), and 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu] což dalo 3,5 g (36%) požadovaného produktu ve formě tmavě žlutého oleje. MS (FD) m/c 475 (M+).

Příprava 5 [3,4-dihydro-2-ethyl-6-hydroxynaftalen-l-yl][4-[2-(1piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanem

Oj • · ♦· 99 9 ·· «·

F · · » ♦ · · » · · 4 « * · < · « ♦ >4 » 9 9 9 ·«···» ···· 4 «·· · ··♦· • 9 ·« • · · ·« ··

Do roztoku produktu Přípravy 2 (3, JO g, 8,10 mnou míchaného v methylenchloridu (200 ml) při teplotě okolí byl přidán ethanthiol (3,00 ml, 40,5 mmol) následovaný chloridem hlinitým (5,40 g, 40,5 mmol') . Po usilovném míchání po dobu půl hodiny by.l tmavě červený roztok promýván nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným. Vzniklá směs byla extrahována nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným a solankou. Organický extrakt byl sušen (síran sodný), filtrován a koncentrován. Výsledný tmavý olej byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 2i to 5% MeOH/CHClj gradient) což dalo 2,00 q (61 i) požadovaného produktu ve formě žluté pěny: ^LH NMR (300 MHz, CDC.1/ 50,97

(t,	J - 7,5,	7,4, 3 Η), 1,	42-1,	4 / (m, 2H), 1,63 (m, 4H) ,
2,07	(q, J -	, 2H), 2,35 ί	J	- 8,6, 8,2, 211), 2,54 1 m,
4H) ,	2,80 (m,	4H), 4,12, (t	, 7 -	5,8, 5/7, 2H), 6,//: (dd, J
- 2,	5, 7,3,	1H) 6,60 (m, 2	: H) 6,	/6 (d, J - 8,8, 2 H), /,87
(d,	J = 8,7,	2H); MS (FD)	m/e	405 (M+); IR (CHCI;/ 1653,
3597	,70 cm’¹.

Příprava 6

Hydrochlorid [3,4-dihydro-2-(4-trans-hydroxycyklohexyl)6-hydroxynaftalen-l-yl] [4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu

- 4 0

4 4 * · 4 4 4 * 4 · 4444 4 444

4 4 9 444444 4444 4

4 444 444

44444449 «· 4 44 49

OH

Připraven stejným způsobem jak je popsáno v Přípravě 5 s použitím produktu Přípravy 3 (4,5 g, 7,46 mmol), chloridu hlinitého (8,6 g, 64,4 mmol) ethanethíolu (3,4 mí, 46,0 mmol) v dichloromethanu (200 mi.) což dalo 1,9 g (54%) požadovaného produktu ve formě světle žluté pěny: ΕΛ

vypočteno	C 75,76, g 7,84, N 2,94, Nalezeno C 75,51, H
7,79, N 2	,97, MS (FD) m/e 475	(M+); IR - 1653,21 cm'¹;, 'h
NMR (300	MHz, CDClj Ó 1,20-1 , 24	(m, 2H), 1,57	-1,76 (m, 8 H) ,
2,03-2, 18	(m, 2H), 2,25-2,30	(m, 18), 2,37	(t, J = 7,5,
7,6, 2H),	2,64-2,70 (m, 4H), \	2 , 8 3 - 2 , 9 4 (ni,	5H), 3,59-3,64
(m, 211) ,	4,25 (t, J = 5,6, 5,	6, 2 H) , 6, o 1	(dd, J = 8,3,
9 c. 9 *^r; f _f -J _f	1H), 6,67 (d, J = í	1,3, 1H), 6,70	(d, J - 2, 3,
1H), 6,85	(cl, J = 8,8, 2H) , 7,9	7 (d, J = 8 , 6,	211) .

Příprava Ί

Hydrochlorid [3,4-dihydro-2-hexyl-6-hydroxynaftalen-l-yl] [4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu

0

000· 000 *00 * 0 «000 *0 • · ·0 00000» 000·

Připraven stejným způsobem jako je popsáno v přípravě 1 s použitím produktu Přípravy 4 (3,4 g, 7,15 mmol), chloridu

hlinitého (4,8	g, 35,79 mmol), ethanthiolu (2,7	ml, 35,79
mmol) a dichlormethanu (200 mg) což dalo	0,25 g	(8%)
požadovaného produktu ve formě žluté pěny:	NMR	(3 00	MHz,
CDC1₃) δ 0,92	(t, J - 6,4, 6,3, 3K), 1,27-	1,38	(m,	6H) ,
1,47-1,58 (m,	4H), 1,73-1,77 (m, 4H), 2,16	(t,	J =	8,2,
7,2), 2,44 (t,	J = 7, 5, 8,2), 2,69-2,7 6 (m,	4H) ,	•“I Q Z , O O	-2, 97
(m, 4H), 4,25	(t, 0 5,8, 5,6, 2h) , 6,5 3	(dd,	0 -	8,2,
2,5, 2,4, 1H),	6,67, (d, J = 8,3, 1H), 6,73	(d,	C.J —	žl , f
1H) , 6,86 (d,	J - 8,7, 2H), 7, 38 (s, ÍH), 7,9	7 (d	, j -	8, 6,
2H); IR (CDClj)	1 600; M 3 (fc D) rn / e 4 6 ; M e ) .

Příklad 1

Hydrochlorid [2-ethyl-6-hydroxynaftalen-l-yl] [4— [2— (1 — piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanu • ·

.HCl

Do roztoku produktu Přípravy 5 (2,00 g, míchaného v tet. rahydrof uranu (100 ml) při. 0 přidán hydrid 1 ithno-h1inítý (10,4 mi 1,0 tetrahydrof uranu, 1.0,4 mmol.) na teplotu okolí, míchána po dobu

4,93 mmol.) ,

C byl pomalu M roztoku v

Reakční směs byla zahřívána hodin, potom draselným. Po proplachována nasyceným vodným vínanem přidání ethylacetátu byl organicky extrakt promyvan nasyceným vodným vínanem sodno-draselným, vodou a solankou.

Organický extrakt byl sušen vodný lili koncentrován, čímž byl. získán karbinol ve formě bílé pěny, be.

dalšího čistění. Pěna byla .8 hodinách oři která byla používána rozpuštěna v ethylacetátu a roztok byl plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Po teplotě okolí byla směs proplachována nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným. Vrstvy byly odděleny a organický extrakt byl sušen (síran sodný), koncentrován. Vzniklá žlutá pěna byla čištěné, chromatografií (silikagel, gradient. 2 až 10 což dalo 0,91 g (43 %) požadovanéh i00 MHz, CDCl-ý 6 1,8 1,64 (m, 4ΪΙ) , 2,58

6,0, 6,0, 2H), 4,36 (

8,6, 2 H) , 6,96

1H) , 3,30 (ti, J

pěny:		NMR (30'
1,45	(m,	2H), 1
4,04	(t,	J - 6,0,
2H) ,	6,88	(d, J
3,03	(d,	0 -2,6

filtrován a by mžikovou MeOIl/CHCl ý

i produktu	ve formě	ž i uté
- (t, J =	3,5, 3,5,	3H) ,
(m, 4H),	2,39 (m,	4 H) ,
>, 2 H) , 6,	65 (d, J =	^: θ,6,
(dd, ,1 =	2,6, 9,2,	ÍH) ,
= 8,5, 1H	) , 3,53 (o	, J -

• · · · * · * • · · » < · ··» * 9 9 · ··*··· · · 4 4 · * · · · · · · · ·«***«»* #· · · ··

8,5, lil), 7,73 (J = 9,1, lil) ; EA vypočteno C 80,17, H 8,02, N 3,60. Nalezeno C 80,18, H 8,02, N 3,54; MS (FD) m/e 390 (M+); IR (CHCl-p 1510, 3597 cm'¹.

Příklad 2

Hydrochlorid [2-(4-cyklohexyl)-6-hydroxynaftalen-l-yl][4[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanu

Připraven stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladě i s použitím produktu Přípravy 6 (1,1 g, 2,31 mmol), hydridu lithno-h.liniíého (9,2 ml INI roztoku v Lotrahydroluranu, 9,2 mmol) a bezvodého tetrahydrofuranu (100 ml). Okyselením surového reakčního produktu (100 ml IN HC1/100 ml

tetrahydrofuranu) dalo	0, 3	g (342) požadovaného produk	t u v o
formě světle hnědé pevné	látky: MS [FD) m/e 460 (M +	) ; IR
3163,66 cm-1: ^!H NMR (	30 0	MHz, DMSO-06) δ 1,15-1,2 1. [m,	211) ,
1,29-1 , 59 (m, I0 Η), 1,	82-	1,87 (m, 211} , 2,4 6-2,54 (m,	411} ,
2,57 (t, J - 5,8, 5,7,	2H)	. 2,85-2,90 (m, 1H), 3,13 (d	7 _ Z “'M
4,8, 1H), 3,93 (t, J	= 5	,9, 5,9, 2Π), 4,31 (s, 2H),	4,52
(d, J - 4,3, 1:1), 6,75	íd,	J = 8,6, 2Π), 6,8 9-7,02 (m,	411) ,
7,33 (d, ,1 - 8,7, 1K) ,	7,;	>3 (d, J - 8,1, 1 H ) , /, /7 (cl	, J =

β a a · « · flflfl* • · · • · · • flflfl * · · · · · • * · • · · • · • · fl * a • « · • · flfl

9,2, IH), 9,57 (s, IH).

Příklad 3

Hydrochlorid [2-(1-hexyl)-6-hydroxynaftalen-l-yl][4-[2-(1piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanu

Připraven stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladě 1 s použitím produktu Přípravy 7 (1,1 g, 2,39 mmol}, hydridu líthno-hlinitého (7,2 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu, 7,2 mmol) a tetrahydrofuranu (150 ml). Okyselením surové reakční směsí (100 ml IN HCl/100 ml tetrahydrofuranu) dalo 0,10 g (9%) požadovaného produktu ve formě světle žluté pěny: ^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0,97 (t, J = 6,7, 6,7, 3H),

1,31-1,80 (m, 14H), 2, 69-2, 96 (m, 8H), 4,16 (t, = 5,9,

5,8, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,76 (d, J - 8,6, 2H), 7,00 (d, J

8.5, 2H), 7,07 (dd, J = 9,0, 2,5, 2,5, IH), 7,19 (d, J =

2.6, IH), 7,39 (d, J = 8,7, IH) , 7,63 (d, J = 8,4, IH) ,

7,85 (d, J - 9,2, IH).

*« ·· » · v I ·» ·

I · · » * · · » » *»»· • · «4

I » · 4 • « » • · · · I

Příprava 8 [3,4-dihydro-2-cyklohexyl-6-methoxynaftalen-l-yl][4methoxyfenyl]methanon

Do suspense hydridu sodného minerálním oleji, 36,9 mmol) (100 ml) přr 0 °C byl (1,48 g 60% disperse v míchané v tetrahydrofuranu pomalu přidán roztok d i f e n y 1 c h 1 o r f o 3 f a t u ( /, 65 g, 3 υ, 3 mmo i ) u ρ i o u u k L li ť i 1 p r a v y (10,4 g, 33,5 mmol) v r.et rahydroluranu (100 ml). Po 1,5 hodině byl přidán dodatečný dífenylchlorfosfát (5 ml) a reakční směs byla ponechána po dobu 2,5 hodin a potom proplachována nasyceným vodným chloridem amonným. Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a sloučené organické extrakty promývány nasyceným vodným chloridem amonným a potom solankou. Organický extrakt byl sušen (síran sodný), Výsledný žlutý olej byl čištěn (silikagel, gradient 20-35 t dalo 11,2 g enolfosfátu lako v následujícím kroku použit bez enolfosfát bvl rozpuštěn v filtrován a koncentrován, mžikovou chromatografií ethylacetátu/hexanu) což žlutého oleje, který byl dalšího čistění. Surový tetrahydrofuranu (150 ml) a ochlazen na -78 V- Do tohoto míchaného roztoku bvl přidán komplex mědi a bromidedimethylsulfidu (4,20 g, 20,46 mmol), následovaný • · ·· Β Β » « · 1 ► · Β«

Β Β * Β 1 * · 4 • · « Β bromidem cykiohexyl-hořečnatým (10,2 ml 2,0 Μ roztoku v tetrahydrofuranu, 5,1 mmol). Po dvou hodinách byl přidán dodatečný bromid cyklohexyl-hořečnatý (5 ml). Vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny při -78 °C, potom ohřátá na 20 ^SC a následně promývána roztokem nasyceného vodného chloridu amonného. Směs byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promýván nasyceným vodným chloridem amonným a solankou. Organická část byla sušena (síran sodný), filtrována a koncentrována. Vzniklý olej byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, gradient 100% hexanu až 10% ethylacetátu/hexanu) , což dalo směs požadovaného produktu s fenolem. Tento materiál byl rozpuštěn v ethyletheru a extrahován 1 N vodným hydroxidem sodným. Organický extrakt byl sušen (síran sodný), filtrován a koncentrován, což dalo 3,25 g (26%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje: dl NMR (300 MHz CDCl^) δ 1,08 (m,

H) ,

2H) ,	1,32	-1, 37	(m,	2H)	. 1,51-1,64	(m, 6H) , 2	,20 (m,
2,33	(t,	J -	8,1,	7,5,	2H), 2,83	(t, J - 8,	0, 3,6,
3,75	(s,	3H) ,	3,85	(s,	3H) , 6,5 3	(dd, J = 2,	^Ί, 8,5,
6, 67	(d, .	J = 8	, 4,	IH) ,	6 , / x. ( G _f J	- 2, 5, IH) ,	6,90 (d,
8,7,	2H) ,	7, 9 5	(d,	J =	8,8, 2H);	MS (FD) m/c	376 (M+)

IH) , i _ (CHC1.J 1654,17 cm

-i

Příprava 9 [3,4-dihydro-2-cyklohexyl-6-methoxynaftalen-l-yl][4hydroxyfenyl]methanon

0

0 0 0

0

• 0 * • «0 • · · ·

00000 ·

HO

Meo

Do roztoku ethant.hiolu (0,91 ml, 12,4 mmol) míchaného v EtrO (30 ml) při 0 °C byl přidán po kapkách n-BuLi (6,70 ml 1,6 M v hexanu, 10,72 mmol) . Po půl hodině byla směs koncentrována do sucha. Do této bílé pevné látky byl přidán roztok produktu Přípravy 8 (3,10 g, 8,24 mmol) v N,Ndimethylformamidu (30 ml) a výsledná směs byla zahřívána na teplotu 90 °C. Po 4 hodinách byla směs ochlazena na teplotu okolí, proplachována nasyceným vodným chloridem amonným a koncentrována. Výsledný materiál byl rozpuštěn v ethylacetátu a extrahován nasyceným vodným chloridem amonným. Organická část byla sušena (síran sodný) , filtrována a koncentrována. Vzniklý olej byl čištěn mžikovou chromatografií (siiikagei, gradient lGb-30% ethylacetátu/ hexanu) což dalo 1,56 g (811 výtěžek vzhledem k výchozímu materiálu! požadovaného fenolu ve. formě žlutého oleje: NMR (300 MHz, CDCH) δ 1, 06-1,68 (m, 10H) , 2,20

Příklad 4 [3,4-dihydro-2-cyklohexyl-6-methoxynaftalen-l-yl] [4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon • * · 4 4 4 4*44

4 44 444444 4444 4

4 444 »44

4444 4 *44 «4 4 44 44

Do roztoku produktu Přípravy 9 (1,93 g, 5,32 mmol) míchanému v N,N-dimethylformamidu (40 ml) při teplotě okolí byl přidán N-(ch.i orethyi ) piperi di n hydrochlorid (0,98 g, 5,32 mmol), následovaný bezvodým uhličitanem draselným (3,68 g, 26,60 mmol). Po 18 hodinách byl přidán ethylacetát a reakční směs byla extrahována vodou a potom soilankou.

Organický extrakt byl sušen (síran sodný), koncentrován. Vzniklý hnědý olej byl čištěn mžikovou chromatografií (150 g silikagelu, gradient CHClj až 5¾ MeOH/CHClj), což dalo 2,40 g (95 %) požadovaného produktu ve formě oranžové pěny: Ví NMR (300 Mhz, CDC1-0 6 1,08 (m, 2H), (m, lil), 2,33 (t, J = 7,5, 8,1, 2,85 (m, 4 H) , 3, 7 5 ( s, 3 H ) , 4,15 iH), 6,55 (dd, ,1 = 2,7, 8, i

1,32-1,65 (m, 14H),

2H), 2,51 (m, 4H), (L, J = 6,0, 5,9, •Ί Π 7 t ¹ '' ' ih;

(d, J = 8,5, IH), 6,71 [d, J - 2,5, IH), 6,88 (d, J 6, 67

Ci 7 o,7, dl), 7,93 (d, J = 8,7, 2H); MS (FD) m/e 4 7 4 (M+) ; IR (CDCl-t

1653 cm'

Příklad 5 • 0

0

0» » 0 « 0 0 0 • 0 «

• 0 • » ·4

10000000 0» [2-cyklohexy1-6-methoxynaf talen-1-y1] [4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methan

Do roztoku produktu Příkladu 4 (2,10 g, 4,44 mmol·), míchaného v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C byl přidán hydri.du 1 ithno-hl ini tý (8,9 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu, 8,9 mmol). Po í,5 hodinách byla reakční směs opatrně propláchnuta nasyceným vodným vínanem sodnodraselným, následovaným adicí ethylacetátu.

Výsledná směs byla extrahovaná nasyce.nym vodným nasyceným vodným vínanem sodno-draselným a potom solankou. Organický extrakt byl sušen (síran sodný), filtrován a koncentrován. Vzniklý olej byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml) a tento roztok byl nasycen plynnou kyselinou chlorovodíkovou a míchán při teplotě okolí po dobu minut propláchnutím nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným. Tento roztok byl extrahován nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným, sušen (síran sodný), filtrován a koncentrován. Vzniklý materiál byl čištěn mžikovou chromatografii (200 g silikagel, 5% MeOH/CÍÍCip což dalo žlutou pěnu, která byla použita bez dalšího čistění. Surový produkt byl rozpuštěn v ethyletheru a tento roztok byl nasycen plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Po půl hodině byla směs koncentrována, což dalo 1,73 g (85%) požadovaného • * • aaa » · · · produktu ve formě hustého oleje: ^:Η NMR (300 MHz, CDClj) δ

1, 31	- 2,76 (m, 16H), 2,74 (t, J - 6,1, 6,1, 2H), 2,93	(m,
4H) ,	3, 90	(s, 3H), 4,04 (t, J - 6,1, 6,1, 2H) , 4,42	(s,
2H) ,	6,76	(d, J = 8,6, 2H), 6,96 (d, J = 8,6, 2H) ,	7,05
(dd,	J = 2	,6, 9,2, 1H), 7,11 (d, J - 2,7, lip, 7,46 (d,	J -
8,6,	1H) ,	0,66 (d, J 8,6, 1H), 7,83 (d, J = 9,2, 1H)	. EA

vypočteno C 75,36, H 8,16, N 2,84; Nalezeno C 75,57, H 7,99, N 2,63; MS (FD) m/e 457 (M+ - HC1); IR (CHCl₃) 1628,23

Příklad β

Hydrochlorid [2-cyklohexy1-6-hydroxynaftalen-1-y1] [4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon

V reakční nádobě byl ochlazený (0 °C) roztok protuktu

Příkladu 5 (0,50 g, 1,01 mmol) v dichlorethanu (10 ml) nasycen plynným chloridem boří tým. Reakční nádoba byla uzavřena a směs byla zahřáta na teplotu okolí. ?o 6,5 hodinách byl roztok opatrně propláchnut methanolem a potom, zředěn ethylacetátem. Organická část byla extrahovánu nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným, solankou, ·’ ··’ · «”·· * ’··”· • ·*··· ···· — 51 _ * «· ····«· ···« * ·· · · · · · · ·«· ···· *« · ·· sušena (síran sodný), filtrována a koncentrována. Vzniklý olej byl čištěn mžikovou chromatografii (50 g silikagel, 2% MeOH/CHCl^) a hydrochloridová sůl byla připravena podle Příkladu 5, čímž se získalo 0,10 g (35% výtěžek vzhledem k výchozímu materiálu): /l NMR (300 MHz, CM-13) 6 1,27 -1,81 (m, 16H), 2,50 (m, 4H) , 2,79 (t, J = 5,5, 5,7, 2H) , 2,90 (m, IH), 4,05 (t, J = 5,9, 5,8, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 6,67 (d, J - 8,5, 2H), 6,91 (d, J = 8,5, 2H) , 6,96 (dd, J = 2,7,

9,2, IH) , 7,07 (d, J = 2,5, IH) , 7,41 (d, J = 8,7, IH),

7,56 (d, J = 8,7, IH) , 7,78 (d, J = 9,06, IH); EA vypočteno C 81,27, H 8,41, N 3,16; Nalezeno C 80,57, H 8,10, N 3,47; MS (FD) m/e 444 (M+).

Příprava 10 [3,4-dihydro-2-cyklohexyl-6-hydroxynaftalen-l-yl][4-(2-(1piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon

Připraven stejným způsobem jako bylo popsáno v Přípravě 5 s využitím produktu Příkladu 4 (7,7 q, 16,3 mmol), chloridu hlinitého (10,8 g, 81,3 mmol) a ethanthiolu (6,0 ml, 81,3 mmol) v dichlormethanu (200 ml), čímž se získalo 1,35 g • 4 ·

• 44 • 4 4 4 ·· ·

4 · 444444 • · · ·

444· ···· ·· · *4 · požadovaného produktu ve formě nahnědlé pevné látky: ΕΔ vypočteno C 18,4, H 8,11, N 3,05. Nalezeno C 78,90, H 7,38, N. 2,83, MS (FD) 459 (M+); IR (KBr) 3347, 1598 cm'¹; H NMR (CDC1₃) 7,99 (d, J=9 Hz, ZH), 6,80 (d, J=9 Hz, ZH), 6,70 (d, J=2 Hz, 1H), 6,65 (d, J-9 Hz, 1H) , 6,50 (dd, J-9,3 Hz, 2H) , 4,20 (t, J=6, 1 ÍIz, ZH) , 2,2-3,0 (série m, 7Π) , 1-1,8 (série m 16H) .

Přiklad 7 [3,4-dihydro-2-cyklohexyl-6-hydroxynaftalen-1-y1] [4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanol

Do roztoku produktu Přípravy	10	(30	mg,	0, 6	mino i ) ,
míchaného v tetrahydrofuranu (5	ml)	při	0 °C	byl	přidán
hydrid 1ithno-hlinitý (0,2	ml	1	M	roztoku v
tetrahydrofuranu, 0,2 mmol). Roztok	byl	zahřát	na	teplotu

okolí a propláchnut po 4 hodinách nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným. Směs byla extrahována ethylacetátem a sloučené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny (MgS0₄) a koncentrovány. Čistění radiální chromatografií (SiO? 5% MeOH v Cli_;._:Cl;d dalo 22 mg (73%) požadovaného «9 * * · aceton-d6) 7,40 ········ ·· · · • toto · « to ·« • to * · · • to · • « · · produktu ve formě žluté pevné látky

Ti NMR

(d,	J=8,0	Hz,	2H), 7,31	(d,	5-7,0	Hz	, 1	Η) ,	6, 89	(d, 5=3,0
Hz,	2H),	6, 81	(9, 1H), 6	λ 42	(dd, J	r=8	,0,	2,5	Hz,	1K ) , 6,20
(s,	1H) ,	4,15	(t, 536,0	Hz,	3H) ,	2,	95	(M,	1H) ,	2,80 (t,
516,	0 Hz,	2H) ,	2,50-2,60	(m,	6H) ,	2,	20	(m,	2H) ,	1,20-1,80

(16H) .

V příkladech ilustrujících způsoby byl postmenopausalni model, ve kterém účinky byly účinky různého působení na cirkulující lipidy.

používán určovány

Sedmdesát pět dní staré samice krys Sprague Dawley (hmotnost v rozmezí od 200 do 225g) byly získány z Charles River Laboratories (Portage, Ml). Zvířata byla buď bilaterálně ovariektomizována (OVX) nebo podrobena Sham chirurgické proceduře v Charles River Laboratories a potom po jednom týdnu odeslána. Po přijetí byla umístěna v kovových klecích ves skupinách ve skupinách po 3 nebo 4 v klecí a měly ad libitum přístup k potravě (obsah vápníku přibližně 0,5%) a vodě po jeden týden. Teplota místnosti byla udržována na 22,2 ^UC ± 1,7 “C s minimální relativní vlhkosti 40%. Fotoperioda v místnosti byla 12 hcdm světlo a 12 hodin tma.

Dávkovači režim tkáňového souboru. Po jednom týdnu aklimatizace (a tudíž dva týdny post-OVX) bylo započato s dávkováním testované sloučeniny, 17a-ethínyl estradiol nebo testovací sloučenina byly podávány orálně, pokud není uvedeno jinak v suspens.i v 1% karboxymethyicelulóze nebo rozpuštěny v 20% cyclodextrinu. Dávky byly zvířatům podávány denně po dobu 4 dni. Po dávkovacím režimu byly «· ·· *0 0 00 0 0 0000 0*0 *000

0 0000 0 0«·

0 00 000000 0000 0

0 000 000 000« *··· · * 00 00 zvířata vážena, podrobena anestézii směsí ketamw: Xylazin (2:1, objemově) a krevní vzorky byly odebrány kardiální punkcí. Zvířata potom byla usmrcena asfyxíí kysličníkem

uhličitým, děloha byla hmotnost dělohy.	odebrána	incizí	a byla určena
Cholesterolová analýza.	Krevní	vzorky	byly	ponechány
koagulovat při teplotě	okolí po	dobu 2	hodin	a získané
sérum bylo získáno po	centrifugac	i po dobu 10	minut při

3000 otáčkách za minutu. Sérový cholesterol byl určen použitím diagnostické soupravy Boehringer Mannheim. Cholesterol byl rychle oxidován na cholest-4-en-3-on a peroxid vodíku. Peroxid vodíku byl potom ponechán reagovat s fenolem a 4-aininof enazonem v přítomnosti peroxidázy, což vytvořilo p-chinonimínové barvivo, které bylo určován spektrofoto-metricky při 500 nm. Cholesterolová koncentrace potom byla vypočtena vzhledem k standardní křivce. Cely test byl proveden automaticky použitím Biomek Automated Workstation.

Děložní Eosinofií reroxidázový (Ε1Ό) Test Dělohy byly uchovávány pří teplotě 4 °C až do okamžiku enzymatické analýzy. Potom byly dělohy homogenizovány v 50 objemech 50 mM Tris pufru (pH 8,0) obsahujícího 0,005 % Triton X-100. Po přidání 0,01 % peroxidu vodíku a 10 mM O-fenylendiaminu (konečná koncentrace) v pufru Tris, byl monitorován vzrůst absorpce po jednu minutu při 450 nm. Přítomnost eosonofiíů v děloze je indikaci estrogenického účinku sloučeniny. Maximální rychlost v 15 sekundovém intervalu byla určena na počáteční lineární části reakční křivky.

• fl fl* • flfl fl fl · • · • · •flflfl flfl·· • fl · flfl flfl flfl* flflflfl • · · flfl·· • · «··· * fl·· · · • flfl flflfl • · · flfl flfl

Zdroj sloučeniny: 17a -eťninyl estrádio! byl Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.

získán od

Vliv sloučenin obecného vzorce I a sloučenin obecného vzorce II nasérový cholesterol a určeni aktivity agonista/ne-agonista.

Data předložená v Tabulce 1 uvedené níže ukazují srovnávací výsledky u ovariektomízovaných krys, krys, které byly léčeny 17a -ethinyl estradíolem (EE₂, orálně dostupná forma estrogenu) a u krys, které byly léčeny jistými sloučeninami podle předkládaného vynálezu. I když EE₂ způsobil snížení sérového cholesterolu pokud byl podáván orálně v dávkách 0,1 mg/kg/den, vyvolával také stimulující účinek na dělohu, takže EE₂ děložní hmotnost byla podstatně větší než děložní hmotnost u ovariektomizovaných kontrolních zvířat. Děložní odezva na estrogen je dobře známa odborníkům.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nejenom snižovaly množství sérového cholesterolu ve srovnání s kontrolními ovariektomízovaných zvířat, ale vzrůst hmotnosti dělohy byl nepatrný nebo mírně nižší u většiny testovaných sloučenin. Ve srovnání s estrogenovými sloučeninami podle současného stavu techniky je účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu spočívající v redukcí sérového cholesterolu bez nepříznivého ovlivnění hmotnosti dělohy vzácný a žádoucí.

Jak je uvedeno v tabulce podané níže, estrogenicita byla také určovaná určováním odezvy eosinofilové infiltrace do dělohy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nezpůsobují vzrůst počtu pozorovaných eosinofilů u ovariektomízovaných · »44 «4 4«

444* >44 *444

4 4444 4 444

9 4 4 · 4444 9 444 4 · • 4 944 444

4444 44·· 44 4 44 4· krys, zatímco estradiol způsobil podstatný a očekávaný vzrůst infiltrace eosinofílů.

Data podávaná v tabulce 1 podávají výsledky odezvy u 5 až 6 krys pro jeden způsob léčení.

Tabulka 1

Sloučenina	Dávka mg/kg	Dělož. hm. (% vzrůstu vs. OVX)	Dělo. EPO Sér.cholest.
(V.max)	(¾ poklesu vs. OVX)
EE;	0,1	8 6,3	116, 4	81,4

Příklad 1	0,1	-3,3	6, 6	20, 3
	1,0	3,0	12,0	23,1
	10,0	60,2	12,0	38, 6
Příklad 2	0, 1	32,0	4,8	57,8
	1, 0	π,ι	4,8	71,8
	10,0	6,7	3,6	v /1 G
Příklad 4	0,1	32,0	2, 1	65, 5
	1,0	30,7	8, 1	56, 6
	10,0	24,2	10,6	58,3

• · ·· ♦ 0 · ··»« 0 0 0*

0· 0 0 0 • 0 · ♦ * »·

Příklad 5	0,1	21,2	21,2	77, 6
	1,0	10,4	4,2	76,3
	10,0	6,4	5,3	65, 8
Příklad 6	0,1	65,7	17,7	5 7,4
	1,0	22,8	4,2	46, 8
	10, 0	22,0	4,5	6 3,9

Navíc kromě prokázání účinku sloučenin podle předloženého vynálezu, zejména když jsou srovnány s estradiolem, uvedené hodnoty jasně demonstrují, že sloučeniny obecného vzorce I nejsou estrogenová mimetika. K tomu nebyly u nich pozorovány zhoubné toxikologické účinky (přežívání).

Z působ testování osteoporózy

Podle níže popsaného obecného způsobu přípravy byla krysám látka podávána po 35 dní (6 krys v léčené skupině) a oyly usmrceny oxidem uhličitým asfixií 36. den. Den 35 časového rozmezí byl dostatečný pro vyvolání maximální redukce hustoty kosti, měřené jak je zde popsáno. V době usmrcení byla vyjmuta děloha, odpreparována od vnější tkáně a tekutý obsah byl odstraněn před určením hmotnosti, aby byl potvrzen nedostatek estrogenu asociovaný s úplnou ovaríektomíí. Hmotnost dělohy byla obvykle redukována okolo 75% v odezvě na ovariektomii. Dělohy byly pote umístěny do 10% neutrálně pufrovaného formalinu pro další následné histologické analýzy.

Pravé stehenní kosti byly vyříznuty a digitalizovány P.TGpaprsky a analyzovány programem Nil] pro obrazovou analýzu flfl flfl * fl fl · [Σ ♦ ·

- DC - · a ·

flflfl · · flfl· •fl * ·« flfl • · « · fl • * · · · · flfl • fl ···«'« flfl« « * • · fl · · « ·· · »· *· (NIH obraz) u distální metafýzy. Proxímální aspekt holenní kosti z těchto zvířat byl též skanován kvantitativní počítačovou tomografii.

V souladu s výše uvedenými procedurami byly sloučeniny podle předkládaného vynálezu a ethinyl estradiol (EE₂) v 20% hydroxypropyl β-cyclodextrínu orálně podávány testovaným zvířatům. Data, týkající se distantní metafýzy stehenní kosti a podaná v Tabulce ?. uvedené níže, jsou výsledky léčení pomocí sloučenin obecného vzorce I, porovnávané s testovanými zvířaty bez zásahu a ovaríektomovanými zvířaty. Výsledky jsou podány v procentech ochrany proti ztrátě kostní hmoty, která byla vypočítávána podle následujícího vzorce:

% ochrany = [(BMD_testBMD_ov:J / (BMD_shun-BMD_ov;J x 100.

Tabulka 2

Sloučenina/léčení	Dávka/kg	(% ochrany)
EE2	0,1 mg	60, 9*
Příklad 6	0,01 mg	23,1
	0,1 mg	52,6*
	1, 0 mg	30,1*
	3,0 mg	59, 6*

*P <= 0,5 dvojitý Studentův T Test na hrubých datech.

V souhrnu ovaríectomie testovaných zvířat způsobila

0« ·· ·· · ·· »1 • 0 0 * «0* 000 0 • ♦ 0000 0 0 00 « · 00 000000 0«00 0

0 ·0· 000 •0000000 00 « 00 00 významnou redukci hustoty stehenní kosti ve srovnání se zvířaty, která nepodstoupi.la zákrok a byla léčena vehikulem. Orálně podávaný ethinyl estradioi (EE₂) zabraňuje této ztrátě ale riziko děložní stimulace je u tohoto způsobu léčení stále přítomno.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu také zabraňují kostním ztrátám obecným, na dávkování závislým způsobem. V souladu s tím jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné pro léčení post-menopausáiního syndromu, obzvláště osteoporózy.

MCF-7 Proli. ferační test

MCF-7 buňky adenokarcinomu prsu (ATCC HTB 22) byly pěstovány v MEM (minimální esenciální médium, fenolu prosté, Sigma, St. Louis, MO) do kterého bylo přidáno 10% fetálního hovězího séra (FBS) (objemově), L-glutamin (2 mM) , pyruvát sodný (1 mM) , HEPES {(N-f2hydroxyethyl]piperazíne-N'-(2-ethan.sulfonová kysel i na) ÍC mM}, neesenciální aminokyseliny a hovězí inzulín (1 pq/mi) (udržovací médium). Doset dní před testem byiy MCF-7 buňky přeneseny do udržovacího média, ke kterému byly přidáno 10% fetální hovězí sérum čištěné dextranem pokrytým aktivním uhlím (DCC-FBS pokusné médium) namísto 10% FBS aby se odstranily vnitřní zbytky steroidů. MCF-7 byly vyjmuty z udržovací baňky použitím buněčného disocíačního média (Ca+i/Mg++ prostý HBSS fenolu prostý) doplněného 10 mM HEPES and 2 mM EDTA). Buňky byly dvakrát promývány pokusným médiem a adjustovány na 80,000 buněk/ml.

• * ···· ·· ·· ·· • 0 * · · · • · · · • ♦ · · · • · · · ••ΦΦ···· ·« »· ·· • · · · • · ·· « ··· · « • · · « • ·· ··

Přibližně 100 μΐ (8,000 buněk) bylo přidáno do mikrokultivačních jamek s plochým dnem (Costar 3596) a inkubováno při teplotě 37 °C v 5¾ CO₂ zvlhčovaném inkubátoru po 48 hodin, aby se umožnila buněčná adherence a vyváženost po přenosu. Sériové ředění chemické sloučeniny nebo DMSO jako kontroly bylo připraveno v pokusném médiu a 50 μΐ bylo přeneseno do tripl i kovaných mikrokultur, následováno 50 μΐ pokusného média až do konečného objemu 200 ml. Po dalších 48 hodinách při 37 °C v 5% C0₂ zvlhčovaném inkubátoru byly mikrokultury pulsovány s tritiovaným thymidrncm (1 μ0ί/^3πΗ3) po 4 hodiny. Kultury byly ukončeny ochlazením na -70 °C po 24 hodiny, následovaným roztáním a odběrem mikrokultur použitím Skatron Sem.iautomat i c Cell Harvester. Vzorky byly odečítány kapalinovou scintilací použitím čítače Wallac BetaPlace β. Výsledky v Tabulce 3 ukazují ICýc pro některé sloučeniny podle vynálezu.

Tabulka 3

Sloučenina (číslo příkladu) 1C_5O
1	10,0
9	1,0
5	10,0
6	0, 6

DMBA-indukovaná inhibice nádoru prsní žlázy • · 9 9 · · * · 9··· »«99 • 9999 9999 « 999 9 9 * 9 9 · 999

9···9··9 ·· · ·9 «9

Estrogenem způsobované nádory prsní žlázy byly vyvolány u samic krys Sprague-Dawley, které byly zakoupeny od Llarlan Industries, Indianapolis, Indiana. Zhruba ve stáří 55 dní krysy dostaly jednu orální dávku 20 mg 7,12dimethylbenz[a]anthracenu (DMBA). Zhruba 6 týdnů po podání DMBA byly prsní žlázy v týdenních intervalech ohmatány na výskyt nádoru. Jakmile se objevil jeden nebo více nádorů, byl největší a nejmenší průměr nádoru změřen metrickým kalibrem, měření bylo zaznamenáno a zvíře bylo vybráno pro pokus. Byla vyvíjena snaha rozdělit různé velikosti nádorů stejnoměrně mezi kontrolní a pokusná zvířata tak, aby střední velikost, nádoru byla stejným způsobem rozdělena mezí obě testované skupiny. Kontrolní a pokusné skupiny pro každý pokus se skládala z 5 až 9 zvířat.

Sloučeniny obecného vzorce I byly podávány buď intraperitoneální injekcí v 2 % akátovém oleji nebo orálně. Orálně podávaná látka byla buď rozpuštěna nebo suspendována v 0,2 ml kukuřičného oleje. Každé látka, v to počítaje kontrolní ošetřeni s akátovým a kukuřičným olejem, byla podávána testovaným zvířatům jednou. Po počátečním změření nádoru a volbě testovacích zvířat byly nádory měřeny každý týden výše uvedenou metodou. Ošetření a měření. zvířat pokračovalo po 3 až 5 týdnů a po této době bylo provedeno konečné změření nádoru. Pro každou testovanou skupinu a kontrolní skupinu byla určena střední změna velikosti oblasti, zaujímané nádorem.

Testovací procedury děložní fibrózy * · • · • ·· ·

Φ · · V 4 • Φ <

ΦΦ · · » Φ·· φ · · 4

Test 1

Ženám, trpícím děložní fibrózou, v počtu mezi 3 a 20, byla podávána sloučenina podle předkládaného vynálezu. Množství podávané látky bylo mezi 0,1 a 1000 mg/den a doba podávání byla 3 měsíce.

U žen byly pozorovány během podávání látky a až do 3 měsíců po přerušení podávání účinky podávané látky na děložní fibrózu.

Test 2

Byla použita stejná procedura jako v Testu 1, ale doba podávání byla 6 měsíců.

Test 3

Byla použita stejná procedura jako v Testu 1, ale doba podávání byla 1 rok.

Test 4

A. Indukce fibroidních nádorů u morčete.

Dlouhodobá estrogenová stimulace byla použita k indukci 1eiomyomatózy u sexuálně zralých samic morčete. Zvířatům byl podáván estradiol 3-5 krát týdně injekcí po dobu 2-4 měsíců a nebo do výskytu nádoru. Léčení sestávalo z podávání látky podle předkládaného vynálezu nebo vehikula )»*« · · ·· denně po dobu 3-16 týdnů; poté byla zvířata usmrcena a odebrány dělohy, které byly analyzovány na regresi nádoru.

B. Implantace lidské tkáně děložních fibroídů do holé myši.

Tkáně z lidských leiomyomatóz byly implantovány do peritoneální dutiny nebo děložního myometria sexuálně zralých, kastrovaných samic holé myši. Byl podáván exogenní estrogen k indukci růstu explantované tkáně. V některých případech byly odebrané nádorové buňky kultivovány in vitro před implantací. Ošetření spočívalo v podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo vehíkula gastrickou sondou denně po dobu 3-16 týdnů, poté byly implanty odebrány a měřen jejich růst nebo regrese. V okamžiku usmrcení zvířat byly odebrány dělohy pro určení stavu orgánu.

Test 5

A. Tkáň odebrána netransformovaná z lidského děložního a udržována, in kultura fibroidního nádoru byla v it ro, j a ko p ri má r n i

Chirurgické vzorky byly protlačeny sterilní mřížkou nebo síto nebo alternativně odtrženy od okolní tkáně, čímž byla vytvořena jediná buněčná suspense. Buňky byly udržovány v médiu, obsahujícím 10 % séra a antibiotika. Byla určena rychlost růstu v přítomností a nepřítomnosti estrogenu. Buňky byly testovány na jejich schopnost produkovat komplementární komponentu C3 a na jejich odezvu na růstové faktory a růstové hormony. Byla měřena prOliíerativní odezva in vitro kultur, následující po ošetření progestiny, GnRH, sloučeninami • ·

Β Β Β * Β Β

ΒΒΒ · β Β « Β Β Β

Β ΒΒΒΒ podle vynálezu a vehikulem. Úroveň receptorů steroidních hormonů byla určována týdně za účelem určení, zda jsou důležité buněčné vlastnosti uchovávány in vitro. Byly použity tkáně od 5-25 pacientek.

Účinek v alespoň jednom z výše uvedených testů indikuje, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou potenciálně použitelné pro léčení děložní fibrózy.

Testovací procedury děložní sliznice.

V testech 1 a 2 mohou být určeny účinky 14-denního a 21denního podáváni sloučenin podle předkládaného vynálezu na růst explantované tkáně děložní sliznice.

Test 1

Jako pokusná zvířata bylo použito dvacet až třicet dospělých krysích samic kmene CD. Zvířata byla rozdělena do tří skupin stejné velikosti. V den estruace byl na každé samici proveden chirurgický zákrok. Samicím v každé skupině byl odebrán levý roh děložní, rozdělen na malé čtverce a čtverce byly volně přišity v různých místech přiléhajících k krevnímu oběhu v mezenteriu. U samic skupiny 2 byly navíc odebrány vaječníky.

V den, následující po chirurgickém zákroku, byla zvířatům ve skupinách i a 2 podávána po 14 dní intraperítoneální injekce vody, zatímco zvířata ve skupině 3 dostávala po stejnou dobu intraperitoneální injekce 1,0 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu na jeden kilogram tělesné

4 4 4

4 · · « 4 4 9

4 4 · 4 4

• 4 · • « · · • 4 · 4· · 4 hmotnosti. Po 14 dnech podáváni látky byla každá samice usmrcena a byly odebrány endometriální explanty, nadledviny, zbývající části děloh a vaječníky (u samic, kterým byly ponechány) a připraveny pro hrstologické zkoumání. Vaječníky a nadledviny byly váženy.

Test 2

Jako pokusná zvířata bylo použito dvacet až třicet dospělých krysích samic kmene CD. Zvířata byla rozdělena do dvou stejných skupin. Byl monitorován estruační cyklus všech zvířat. V den estruace, byl na každé samici proveden chirurgický zákrok. Samicím v každé skupině byl odebrán levý roh děložní, rozdělen na malé čtverce a čtverce byly volně přišity v různých místech přiléhajících ke krevnímu oběhu v mezentéríu.

Přibližně 50 dní po chirurgickém zákroku začala zvířata ve skupině 1 dostávat po 21 dní intraperitoneální injekce vody, zatímco zvířata ve skupině 2 dostávala po stejnou dobu IntraperitoneáIni injekce 1,0 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu na jeden kilogram tělesné hmotnosti. Po 21 dnech podávání látky byla každá samice usmrcena a byly odebrány a váženy endometriá1ni explanty a nadledviny. Explanty byly měřeny jako indikace růstu. Byl monitorován estruační cyklus.

Test 3

A. Chirurgická indukce endometriózy.

Pro indukci endíometnózy u krys a/nebo králíků byly použity autografy tkáně děložní sliznice. Zvířecí samice v reprodukční zralosti podstoupily bilaterální ooforektomii a byl exogenně podáván estrogen, čímž byla zajištěna specifická a konstantní úroveň hormonu. Autologn.í tkáň děložní sliznice byla implantována do pobřišnice 5-150 zvířat a byl podáván estrogen pro indukci růstu explantované tkáně. Sloučenina podle předkládaného vynálezu byla podávána denně po 3-16 týdnů gastrickou sondou a implanty byly odebrány a měřen jejich růst nebo regrese. V okamžiku usmrcení zvířat byl odebrán neporušený roh děložní a určen stav děložní sliznice.

B. Implantace lidské tkáně děložní sliznice holé myši.

Tkáň z lidské endometríální leze byla implantována do peritonea sexuálně zralé kastrované samice holé myši. Byl podáván exogenní estrogen pro indukci růstu explantované tkáně. V některých případech byly odebrané buňky děložní sliznice před implantací kultivovány in vitro. Působení spočívalo v podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu denně po 3-16 týdnů gastrickou sondou. Potom byly odebrány implanty a měřen jejich růst nebo regrese. V okamžiku usmrcení zvířat byly odebrány dělohy a byl určován stav neporušené děložní sliznice.

Test 4

A. Tkáň z lidské endometríální léze byla odebrána a udržována in vitro jako primární netransformovaná kultura. Chirurgické vzorky byly protlačeny sterilní mřížkou nebo síto nebo alternativně odtrženy od okolní tkáně, čímž byla vytvořena jediná buněčná suspense. Buňky byly udržovány v médiu, obsahujícím 10 % séra a antibiotika. Byla určena rychlost růstu v přítomnosti a nepřítomnosti estrogenu. Buňky byly testovány na jejich schopnost produkovat komplementární komponentu C3 a na jejich odezvu na růstové faktory a růstové hormony. Byla měřena proliferativní odezva in vitro kultur, následující po ošetření progestiny, GnRH, sloučeninami podle vynálezu a vehikulem. Úroveň receptorů steroidních hormonů byla určována týdně, aby bylo určeno, zda jsou důležité buněčné vlastnosti uchovávány in vitro. Byla použita tkáň od 5-25 pacientek.

Účinek v alespoň jednom z výše uvedených testů indikuje, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou potenciálně použitelné pro léčení endometríózy.

Testovací procedura inhibice proliferace/restenózy aortálních buněk hladkého svalstva.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají schopnost inhibice proliferace aortálních buněk hladkého svalstva. To může být demonstrováno použitím kultivovaných buněk hladkého svalstva, získaných z králičí aorty, přičemž proliferace je určena měřením syntézy DNA. Buňky byly získány explantační metodou, popsanou v Boss, J. of Celí Biol. 50: 172 (1971).

Buňky byly umístěny na 96 jamkové mikrotitrační destičky na pět dní. Kultury se spojily a růst se zastavil. Buňky byly potom přeneseny do média „Dulbeccohs Modifíed Bagre¹s • a • · · a · a « · · a • · · a · ««*· · »· · a • a a a a a a a

Medium (DMEM) obsahujícího 0,5 - 2% na krevní destičky chudého plasma, 2 mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 mg/ml streptomycinu, 1 mC/ml ^JH-thymídinu, 20 ng/ml růstového faktoru odvozeného z krevních destiček a různé koncentrace sloučenin podle vynálezu. Zásobní roztok sloučenin byl připraven v dimcthylsulfoxidu a potom zředěn na potřebnou koncentraci (0,01 - 30 mM) ve výše uvedeném pokusném médiu. Buňky potom byly inkubovány při 37 °C po 24 hodin v atmosféře 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu. Po 24 hodinách byly buňky fixovány v methanolu. Inkorporace ^JH thymidinu v DNA byla potom měřena scintilačním způsobem, jak je popsáno v Bonin a kol., Exp. Cell Res., 181: 475-482 (1989) .

Inhibice proliferace aortálních buněk hladkého svalstva sloučeninami podle předkládaného vynálezu byla dále demonstrována jejich účinkem na pokusně pěstované buňky. Buňky hladkého svalstva z králičí aort.y byly uloženy na 12 jamkovou destičku pro tkáňovou kultivaci v DMEM obsahujícím 10% fetálního hovězího séra, 2 mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu. Po 24 hodinách byly buňky spojeny a médium bylo nahrazeno médiem DMEM obsahujícím 10% sérum, 2 mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 mg/ml streptomycinu a požadovanou koncentraci sloučenin podle vynálezu. Buňky byly ponechány růst po čtyři dny. Na buňky bylo působeno trypsinem a počet buněk v každé kultuře byl určer. použitím čítače ZM-Coulter.

Účinek v alespoň jednom z výše uvedených testů indikuje, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou pofenciálné použitelné pro léčení restenózy.

* * φ * · φ » ·Φ φ · · φ · ·· φ · · » * « ·

I * » « ·

Předkládaný vynález také poskytuje způsob zmírnění postmenopausálního syndromu u žen, který zahrnuje výše uvedené způsoby, používající sloučeniny obecného vzorce I a dále zahrnuje podávání účinného množství estrogenu nebo progestinu pacientce. Tento způsob je obzvláště užitečný pro léčení osteoporózy a snížení úrovně sérového cholesterolu, neboť pacientka bude profitovat z působení uvedeného farmaceutického činidla nebo činidel, zatímco sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou inhibovat nežádoucí vedlejší účinky estrogenu a progestinu. Účinek těchto kombinovaných způsobů léčení v kterémkoli z postmenopausálních testů uvedených výše indikuje, že kombinovaný způsob léčení je užitečný pro zmírnění symptomů post-menopausaIního syndromu u žen.

Komerčně jsou dostupné různé formy estrogenu a progestinu. Na estrogenu založená činidla zahrnuji například ethinyl estrogen (0,01 - 0,03 mg/den), mestranol (0,05 - 0,15 mg/den) a konjugované estrogenové hormony jako je Premarin'⁵' (Wyeth-Ayerst; 0,3 - 2,5 mq/den). Na progestinu založená činidla zahrnují například medroxyprogesterony jako je Provera (Upjohn; 2,5 -10 mg/den), norethyInodrel (1,0 10,0 mg/den) a nonethindron (0,5 - 2,0 mg/den). Výhodnou sloučeninou založenou na estrogenu je Prernarin a norethylnodrel a norethindron jsou výhodná činidla, založená na progestinu.

Způsob podávání každého činidla, založeného na estrogenu nebo progestinu, je konzistentní s poznatky, známými ze stavu techniky. V případě většiny způsobů podle * ·

- 70 ♦ · 4 4 4 4 4 · 4

4 · » · 4 44« • 4 4 444444 «444 4

4 4 4 4 4 4

4444 «4 4 *4 44 předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I podávány nepřetržitě, jednou až třikrát denně. Cyklická terapie však může být obzvláště užitečná při léčení endometriózy nebo mohou být sloučeniny používány akutně v průběhu bolestivých ataků onemocnění. V případě restenózy může být terapie omezena na krátké (1-6 měsíců) intervaly následující po lékařských procedurách jako je angioplastika.

Výraz „účinné množství, tak jak je zde používán, znamená množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které je schopno poskytnout zmírnění symptomů různých patologických stavů, které zde byly popsány. Specifické dávkováni podávaných sloučenin podle předkládaného vynálezu bude pochopitelně určeno s přihlédnutím ke konkrétním okolnostem uvažovaného případu, mezi něž patří například volba podávané sloučeniny, způsob podávání, stav pacienta a patologický stav, který má být léčen. Typická denní dávka zahrnuje netoxickou úroveň dávkování od asi 5 mg do asi 600 mg/den sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Výhodná denní dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu je obecně od asi 15 mg do asi 80 mg/den.

Sloučeniny pod.¹, e předkládaného vynálezu mohou být podávány různými cestami, které zahrnují podávání orální, rektální, transdermální, subkuLánní, intravenózní, intramuskulární a intranasální. Tyto sloučeniny jsou výhodná před podáváním upraveny do vhodné podávači formy a konkrétní způsob bude zvolena ošetřujícím lékařem. Dalším předmětem vynálezu je tedy farmaceutický přípravek obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky • · • · · · · · a ι · · • * · · * · · · a _ / i — · « < « · A*·* · ·* · « ¹ A·* ·«· ·«····*· «· · ** ·# přijatelné soli a popřípadě obsahující účinné množství estrogenu nebo progestinů a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excípient.

Celkové množství účinné složky v takovémto přípravku představuje od 0,1 % do 99,9 % hmotnostních přípravku. Výraz „farmaceuticky přijatelný, tak jak je zde používán, znamená, že nosič, ředidlo nebo excípient a sůl musí být použitelné spolu s dalšími složkami přípravku a nesmí být škodlivý pro jejího příjemce.

Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsoby, známými ze stavu techniky a s použitím dobře známých a snadno dostupných ingredientů. Například je možno připravit farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I s nebo bez obsahu estrogenové nebo progestínové sloučeniny s použitím běžných excipientů, ředidel nebo nosičů ve formě tablet, kapsle, suspensí, prášků a podobně. Příklady excipientů, ředidel nebo nosičů, které jsou vhodné pro přípravu takových farmaceutických přípravků zahrnují následující: plnidla jako je škrob, cukry, mannitol a silikonové deriváty; vazebná činidla, jako je karboxymethyl celulóza a další celulózové deriváty, algináty, želatinu a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovači činidla jako je glycerol; desintegrační činidla jako je uhličitan vápenatý a kyselý uhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafín; urychlovače resorpce jako jsou kvarterní amonné sloučeniny; povrchově aktivní činidla jako je ketylalkohol a glyceroímonostearan; adsorptivní nosiče jako jo kaolin a bentonit; a lubrifikanty jako je talek, stearan vápenatý a • *

00 0«

0 0 0 0 · ·

0 0 0 0 0 0 0 «0 0 0 · ·

0 * 0 * • •«00000 0 · · hořečnatý a pevné polyethylg]ykoly.

Sloučeniny mohou být také připraveny ve formě elixírů nebo roztoků pro výhodné orální podávání nebo jako roztoky pro parenterální podávání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Sloučeniny podle vynálezu jsou kromě toho dobře použitelné v přípravcích se zpožděným účinkem. Farmaceutické přípravky mohou být vytvořeny tak, aby uvolňovaly účinnou složku pouze nebo převážně v určitém fyziologickém místě, případně po určitou dobu. Pokrytí, obaly a ochranné matrice mohou být vytvořeny například z polymerických látek nebo vosků.

Sloučeniny obecného vzorce I, samotné nebo v kombinaci s farmaceutickým činidlem podle předkládaného vynálezu, jsou obecně podávány ve formě vhodného přípravku. Následující příklady přípravků jsou pouze ilustrativní a neomezuji rozsah předkládaného vynálezu.

Farmaceutické přípravky

V popisu následujících farmaceutických přípravků znamená výraz „účinná složka sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl.

Farmaceutický přípravek 1: Želatinové kapsle

Tvrdé želatinové kapsle byly připraveny s použitím:

Složka Množství (mg/kapsle)

Účinná složka 0,1 - 1000 » « * • »··· ·

3 v

«·»· · * ··

Škrob, NF 0 - 650 Škrobový sypký prášek 0 - 650 Silikonová tekutina 350 centistoke 0 - 15

Výše uvedený přípravek může být změněn řadou různých proveditelných způsobů.

Přípravek ve formě tablet může být připraven z následujících složek:

Farmaceutický přípravek 2:

Složka

Účinná složka

Mikrokrystalická celulóza Oxid křemičitý

Kyselina stearová

Tablety

Množství (mg/tableta)

2,5-1000

200-600

10-650

5-15 : Tablety

MnožsLvi (mg/Lableta) 25-1000

5

10% 4

Složky byly smíchány a lisovány do tablet.

Alternativně mohou být připraveny tablety, obsahující 2,51000 mg účinné složky následujícím způsobem:

Farmaceutický přípravek 3

Složka

Účinná složka Škrob

Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidin (jako • Β φ φ φφφφ φφφ φ φφφ φφφφφ φ φφφφ · φ φ φφφ φ · φ · φ • I ·· • φ · · · • * φ • φφφ • φ · φφφφ φφφφ roztok ve vodě)

Sodná karboxymethyl celulóza 4,5 Stearan hořečnatý 0,5 Talek 1

Účinná složka, škrob a celulóza se protlačí sítem s velikostí ok č. 45 U.S. a pečlivě rozmíchají. Roztok polyvinylpyrrolidinu je smíchán s výsledným práškem a potom jsou protlačeny sítem s velikostí ok č. 14 U.S. Takto získané granule se suší při teplotě 50 - 60 °C a protlačí sítem s velikostí ok č. 18 U.S. Sodná karboxymethyl celulóza, stearan hořečnatý a talek se protlačí sítem s velikostí ok č. 60 U.S. a potom přidají ke granulím, které jsou lisovány na tabletováním stroji a tím se vytvoří tablety.

Suspense obsahující 0,1-1000 mg léčiva na dávku 5 ml se vyrobí následujícím způsobem;

Farmaceutický přípravek 4: Suspense

Složka

Účinná složka

Sodná karboxymethyl celulóza Sirup

Roztok kyseliny benzoové Chuťová přísada Barvicí činidlo Cista voda do

Množství (mg/ 5 ml) 0,1-1000 mg 5 0 mg

1,25 mg 0,10 ml

q. v.

q. v .

ml • ·

0» *0 «000 0 0 0 0 0 0 0 • 0 ♦ 0 · 0 0 ·· «00« «000 0 000 0 0 0 0 00» 000 »»»• 000» 0« 0 00 »0

Léčivo bylo protlačeno sítem s velikosti ok č. 45 U.S. a smíchá se sodnou karboxymethyl celulózou a sirupem, čímž se vytvoří jemná pasta. Roztok kyseliny benzoové, chuťová přísada a kolorant se rozpustí v malém množství vody a za míchání se přidají. Poté je přidáno dostatečné množství vody pro dosažení požadovaného objemu.

Aerosolový roztok byl připraven s použitím následujících složek:

Farmaceutický přípravek 5: Aerosol

Složka Množství (% hmotnostních)

Účinná složka 0,25

Ethanol 25,75

Propelent. 22 (chlordifluormethan) 70,00

Účinná složka byla smíchána s ethanolem a směs přidana do části propelentu 22, ochlazena na 30 °C a přenesena do plnicího zařízení. Nádobka z nerezové oceli byla naplněna požadovaným objemem roztoku a zředěn zbývajícím propelentem. K nádobce byla přidána ventilová jednotka.

Čípky byly získány následujícím způsobem:

Farmaceutický přípravek 6: Čípky

Složka

Účinná složka

Glyceridy nasycené mastné kyseliny

Množství (mg/čípek) 250 2000

φ φ φφ ·

Φ φ · * φ φ φ φφ φ · φφφφ

Účinná složka byla protlačena sítem s velikostí oka č. 60 U.S. a suspendována v glycerídech nasycené mastné kyseliny, které byly předtím roztaveny s použitím nejmenšího možného zahřátí. Směs potom byla vlita do čípkové formy o jmenovité hmotnosti 2 g a ponechána vychladnout.

Intravenózní přípravek byl vytvořen následujícím způsobem:

Farmaceutický přípravek 7: 'Intravenózní roztok

Složka

Účinná složka

Isotonický fyziologický roztok

Množství 50 mg 1000 ml

Roztok výše uvedených složek jc podáván intravenozně rychlostí zhruba 1 ml za minutu.

pacientce

Farmaceutický přípravek 8: Kombinované kapsle I

Složka

Účinná složka Premarin Avicel pH 101 Škrob 1500 Silikonový olej Tween 80 Cab-O-Sil

Množství (mg/kapsle) 50

117,50

0, 50

0,25

Farmaceutický přípravek 9: Kombinované kapsle II ·« «V ·· » toto · • · • · • · «···to··· ·· to • ·· • to « · • to to··· • · · to· · • · v toto to to to ·· • to to to · • · to • to ··

Složka	Množství (mq/kapsle)
Účinná složka	50
Norethylnodrel	5
Avicel pH 101	82,50
Škrob 1500	90
Silikonový olej	2
Tween 80	0,50

Farmaceutický přípravek 10	: Kombinované	tablety
Slož ka	Množství	(mg/1 a b1e t a)
Účinná složka	50
Pramarin	1
Kukuřičný škrob NF	50
Povidonc, K29-32	6
Avicel pH 101	41,50
Avicel pH 102	136,50
Crospovidone XL10	2,50
Stearan horečnatý	0,50
Cab-O-Sil	0,50
	Zastupuje

Dr. Otakar Švorčík v.r • 9

JUDr. Otakar Švorčík advokát

120 00 Praha 2, Hálkova 2

• 9 · 9 999« · 999 ·« * · · «

999« 99·· ** · ·· »9 ·

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce I kde substituent

R¹ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu -O(Ct-C₄ alkyl), -OCOC₆H₅, -OCO(Cj-C_ň alkyl) nebo OS0₂(CR-C₆ alkyl);

RR představuje CR-Ce alkylovou skupinu, CR-CR cykloalkyl, který je popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, vybranými ze souboru zahrnujícího of CR-CR alkylovou skupinu, CR-CR alkoxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, a haloskupinu;

X představuje skupinu -CH(OH)- nebo -Ctb-,·

M představuje skupinu -CH-CIl?- nebo -CH=CH-;

« β • Β

ΒΒ ΒΒ ·· · • · · · * · · · · ♦ » « Β · « Β Β · ΒΒ • Β Β Β ♦ «*Β· Β Β»· β Β

Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ «ΒΒΒ ΒΒΒΒ ·* « ·· »· η představuje číslo 2 nebo 3; a R³ představuje skupiny 1-piperidinyl, 1-pyrrolidínyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimethylamino, diethylamino nebo 1-hexa-methylenimíno nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo soivát.

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které n je 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo soivát.

3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R³ je 1piperidinyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo soivát.

4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R¹ je hydroxylová skupina -OH nebo skupina -OCHj nebo jej i farmaceuticky přijatelná súi nebo soivát.

5. Sloučenina podle nároku 1, ve které R je C]-C_Éalkyl, ethyl, nebo hexyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo soivát.

6. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je -CH(OH)nebo -CH₂-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo soivát.

7. Sloučenina podle nároku 1, ve které M je -CH-CH;-, -CH=CH-, -CII2CH2-, —CH—CH— nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo soivát.

8. Farmaceutická kompozice, obsahující sloučeninu podle »4 • » · · ► · 4 • « · • · • * 4 • · · • « v · · • «»1 »f»♦ nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a popřípadě účinné množství estrogenu nebo progestinu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.

9. Způsob zmírnění symptomů postmenopausálního syndromu zahrnující podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu ženě, která má její potřebu.

10. Způsob podle nároku 9, ve kterém patologický stav postmenopausálního syndromu vede k osteoporóze, kardiovaskulárnímu onemocnění nebo estrogenem způsobené rakovině.

11. Způsob podle nároku 10, ve kterém kardiovaskulární onemocnění je hyperlipidemie.

12. Způsob podle nároku 10, ve kterém estrogenem způsobená rakovina je rakovina prsu nebo rakovina dělohy.

13. Způsob inhibice děložniho fibroídního onemocnění, zahrnujíc! podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu ženě, která má její potřebu.

14. Způsob inhibice endometriózy, zahrnující pohrávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1. nebo její farmaceutíoky přijatelné soli nebo solvátu ženě, její potřebu.

která má • 4 4

4 *

4 4 4

4 4 4 4 4

4 4

9 4

15. Způsob inhibice proliferace buněk aortálního hladkého svalstva, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu ženě, která má její potřebu.

16. Způsob inhibice restenózy, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu ženě, která má její potřebu.

17. Způsob zmírnění symptomů postmenopausálního syndromu podle nároku 9, který dále zahrnuje podávání účinného množství estrogenu nebo progestinu uvedené ženě.

18. Sloučenina obecného vzorce Illf

Illf kde skupina

R'^le představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu *· ·» ·· · ·· t · · » »·· ···· _ o 9 _ * «···· ····

Do g 0*0 ··«··· ···«» * * 000 00* ·«*·«*· 0 00 · ·· · · nebo -O(Cj—C₄ alkyl);

R₂ představuje C₂“C_e alkylovou skupinu nebo C5-C7 cykloalkylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze souboru zahrnujícího Ci-Cý alkylovou skupinu, C1-C4 alkoxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, a haloskupinu;

M představuje skupinu -ΟΗ₂ΟΗ₂- nebo -CH=CH-; a

Y¹ představuje hydroxylovou skupinu, skupinu -00H₃nebo skupinu - 0 (C H ₂) _ri - Z, kde n představuje číslo 2 nebo 3 a Z představuje odštěpitelnou skupinu;

a nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.

19. Sloučenina podle nároku 18, ve které R¹ je hydroxylová skupinu, -O(C_;-C._} alkyl), -OChR, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

20. Sloučenina poule nároku 18, ve které R' je M-Cý alkyl, ethyl, hexyl nebo cycloalkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

21. Sloučenina podle nároku 18, ve které Y~ je hydroxylová skupina, -OCrh, nebo -0{CH?)_r,-Z, kde n je 2 nebo 3 a Z představuje odštěpitelnou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Zastupuj e:

Dr. Otakar Švorčík v.r.

Anotace

Název vynálezu: Naftylové a_dihydronaftylové sloučeniny, ^ZP^ŮSRP__jejich přípravy, meziprodukty a £ a rmaceutické kompozice

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I kde R¹ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu skupinu -O(Cj-C.} alkyl), -OCOCf,Hs, -OCO(Cb-C_i;, alkyl) nebo OSO^C.i-Cf, alkyl); R~ představuje C_L-Cb alkylovou skupinu, Ch, Cb cykloalkyl, který je popřípadě substituovaný 1 až substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího of C.-C alkylovou skupinu, C!-C₄ alkoxylovou skupinu, hydroxyskuprnu ammoskupinu, nitroskupinu, a haloskupinu; X představuj skupinu -CH(OH)- nebo -CH₂-_; M představuje skupinu -C.H₂CH._?