ES2198462T3 - Compuestos de naftilo y dihidronaftilo como medicamentos. - Google Patents

Compuestos de naftilo y dihidronaftilo como medicamentos.

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ES2198462T3 ES96305344T ES96305344T ES2198462T3 ES 2198462 T3 ES2198462 T3 ES 2198462T3 ES 96305344 T ES96305344 T ES 96305344T ES 96305344 T ES96305344 T ES 96305344T ES 2198462 T3 ES2198462 T3 ES 2198462T3
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Charles David Jones
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA COMPUESTOS DE FORMULA I DONDE R{SUP,1} ES -H., -OH, O(ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,4}), -OCO(ALQUILO C{SUB,1}C{SUB,6}) O -OSO{SUB,2}(ALQUILO C{SUB,4}C{SUB,6}); R{SUP,2} ES ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,6}, O CICLOALQUILO C{SUB,5}C{SUB,7}, QUE ESTA OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON 1 A 3 SUSTITUYENTES PROCEDENTES DEL GRUPO CONSISTENTE EN ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,4}, ALCOXI C{SUB,1}-C{SUB,4}, HIDROXI, AMINO, NITRO, Y HALO; X ES -CH(OH) O -CH{SUB,2}-; M ES -CH{SUB,2}CH{SUB,2}O -CH=CH-; N ES 2 O 3; Y R{SUP,3} ES 1-PIPERIDINIL, 1-PIRROLIDINIL, METIL-1-PIRROLIDINIL, DIMETIL-1-PIRROLIDINIL, 4-MORFOLINO, DIMETILAMINO, DIETILAMINO O 1-HEXAMETILENOIMINO; O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO. TAMBIEN SE PROPORCIONAN METODOS DE UTILIZACION DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION, PARA EL TRATAMIENTO DE VARIAS INDICACIONES MEDICAS ASOCIADAS CON EL SINDROME POSTMENOPAUSICO, ENFERMEDAD FIBROIDE UTERINA, ENDOMETRIOSIS, Y PROLIFERACION DE CELULAS DEL MUSCULO LISO AORTICO. LA PRESENTE INVENCION, PROPORCIONA ADEMAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE COMPUESTOS DE FORMULA I, ASI COMO TAMBIEN, COMPUESTOS INTERMEDIARIOS PARA LA FABRICACION DE LOS MISMOS.

Description

Compuestos de naftilo y dihidronaftilo como medicamentos.
Esta invención se refiere a los campos de la química farmacéutica y orgánica y proporciona nuevos compuestos de naftilo y dihidronaftilo que son útiles para el tratamiento de las diversas indicaciones médicas asociadas con el síndrome posmenopáusico, y enfermedad fibroide uterina, endometriosis y proliferación de las células del músculo liso de la aorta y composiciones farmacéuticas de los mismos. La presente invención se refiere adicionalmente a compuestos intermedios que son útiles para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención.
El ``síndrome posmenopáusico'' es un término usado para describir diversos estados patológicos que frecuentemente afectan a las mujeres que han entrado o han completado la metamorfosis fisiológica conocida como menopausia. Aunque el uso de este término contempla numerosas patologías, son tres los efectos principales del síndrome posmenopáusico que son el origen del mayor interés médico a largo plazo: osteoporosis, efectos cardiovasculares tales como hiperlipidemia, y cáncer dependiente de estrógenos, particularmente cáncer de mama y de útero.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades que surgen de diversas etiologías, pero que están caracterizadas por la pérdida neta de la masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de esta pérdida de masa ósea y de la fractura de hueso resultante es el fallo del esqueleto en su intento de proporcionar soporte estructural adecuado para el cuerpo. Uno de los tipos de osteoporosis más comunes es el asociado con la menopausia. La mayor parte de las mujeres pierde entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 60% de masa ósea en el compartimento trabecular del hueso durante los tres a seis años después de la retirada de la menstruación. Esta rápida pérdida está asociada generalmente con un aumento de la reabsorción y formación ósea. Sin embargo, el ciclo de reabsorción es más dominante y el resultado es la pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad habitual y seria entre las mujeres posmenopáusicas.
Se estima que 25 millones de mujeres sólo en los Estados Unidos están afectadas por esta enfermedad. Los resultados de la osteoporosis son perjudiciales personalmente y también conllevan un gran gasto económico debido a su cronicidad y a la necesidad de un apoyo extenso y a largo plazo (hospitalización y cuidados domésticos de enfermería) de las secuelas de la enfermedad. Esto se hace especialmente cierto en pacientes de mayor edad. Adicionalmente, aunque la osteoporosis no se considera generalmente una afección que ponga en peligro la vida, una tasa de mortalidad del 20 al 30% está relacionada con las fracturas de cadera en mujeres de edad avanzada. Un gran porcentaje de esta tasa de mortalidad puede estar directamente relacionado con la osteoporosis posmenopáusica.
El tejido más vulnerable en el hueso a los efectos de la osteoporosis posmenopáusica es el hueso trabecular. Este tejido a menudo se denomina hueso esponjoso o canceloso y se concentra particularmente cerca de los extremos del hueso (cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la columna vertebral. El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides que se conectan entre sí, así como el tejido cortical más sólido y denso que constituye la superficie externa y diáfisis central del hueso. Esta red interconectada de trabéculas proporciona soporte lateral a la estructura cortical externa y es crítica para la resistencia biomecánica de la estructura global. En la osteoporosis posmenopáusica, lo que da lugar al fallo y la fractura del hueso es principalmente la reabsorción neta y la pérdida de las trabéculas. A la luz de la pérdida de las trabéculas en las mujeres posmenopáusicas, no es sorprendente que las fracturas más comunes sean aquellas asociadas con huesos que dependan en gran medida del soporte trabecular, por ejemplo, las vértebras, el cuello de los huesos que soportan el peso tales como el fémur y el antebrazo. De hecho, la fractura de cadera, las fracturas de Collies, y las fracturas por choque vertebral son sellos de la osteoporosis posmenopaúsica.
En este momento, el único procedimiento aceptado de forma general para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica es la terapia de reemplazamiento de estrógenos. Aunque esta terapia es generalmente exitosa, el cumplimiento de la terapia por parte del paciente es bajo, principalmente porque el tratamiento con estrógenos frecuentemente produce efectos secundarios no deseables.
A lo largo del tiempo premenopáusico, la mayoría de las mujeres tienen menos incidencia de enfermedades cardiovasculares que los hombres de la misma edad. Después de la menopausia, sin embargo, la tasa de enfermedades cardiovasculares en mujeres aumenta lentamente hasta igualar la tasa observada en los hombres. Esta pérdida de protección se ha relacionado con la pérdida de estrógenos y, en particular, con la pérdida de la capacidad de los estrógenos de regular los niveles de lípidos en el suero. La naturaleza de la capacidad de los estrógenos de regular los niveles de lípidos en el suero no se comprende bien, pero existen evidencias hasta la fecha que indican que los estrógenos pueden regular al alza los receptores de lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado para eliminar el exceso de colesterol. De forma adicional, parece que los estrógenos tienen cierto efecto en la biosíntesis del colesterol, y otros efectos beneficiosos para la salud cardiovascular.
Se ha reseñado en la bibliografía que en las mujeres posmenopáusicas que siguen terapia de reemplazamiento de estrógenos se produce un retorno de los niveles de lípidos en suero a las concentraciones del estado premenopáusico. Así, los estrógenos parecen constituir un tratamiento razonable para esta afección. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de reemplazamiento de estrógenos no son aceptables para muchas mujeres, limitando así el uso de esta terapia. Una terapia ideal para esta afección sería un agente que regulara el nivel de lípidos en el suero como lo hacen los estrógenos, pero que esté exento de efectos secundarios y riesgos asociados a la terapia con estrógenos.
La tercera patología principal asociada con el síndrome posmenopáusico es el cáncer de mama dependiente de estrógenos y, en menor medida, cánceres dependientes de estrógenos de otros órganos, particularmente del útero. Aunque dichos neoplasmas no están sólo limitados a las mujeres posmenopáusicas, presentan una mayor prevalencia en la población mayor, posmenopáusica. La quimioterapia actual de estos cánceres se ha apoyado en gran medida en el uso de compuestos anti-estrógeno tales como, por ejemplo, tamoxifeno. Aunque dichos agonistas-antagonistas mezclados tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de estos cánceres, y los efectos secundarios de los estrógenos son tolerables en situaciones agudas que ponen en peligro la vida, no son ideales. Por ejemplo, estos agentes pueden tener efectos de estimulación sobre ciertas poblaciones celulares de cáncer en el útero debido a sus propiedades estrogénicas (agonistas) y pueden, por tanto, ser contraproducentes en algunos casos. Una terapia mejor para el tratamiento de estos cánceres sería un agente que es un compuesto anti-estrógeno que no presenta propiedades agonistas de estrógeno sobre los tejidos reproductivos o que estas son despreciables.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de, entre otros, el síndrome posmenopáusico, la presente invención proporciona nuevos compuestos de naftaleno y dihidronaftaleno, composiciones farmacéuticas de los mismos, y procedimientos de uso de dichos compuestos para el tratamiento del síndrome posmenopáusico y otros estados patológicos relacionados con estrógenos tales como los mencionados más adelante.
La fibrosis uterina (enfermedad fibroide uterina) es un problema clínico antiguo y siempre presente que se denomina con diferentes nombres, incluyendo enfermedad fibroide uterina, hipertrofia uterina, leiomioma uterino, hipertrofia miometrial, fibrosis de úteros, y metritis fibrótica. Esencialmente, la fibrosis uterina es una afección donde hay una deposición inapropiada del tejido fibroide sobre la pared del útero.
Esta afección es una causa de dismenorrea e infertilidad en mujeres. La causa exacta de esta afección no está bien comprendida pero hay evidencias que sugieren que es una respuesta inapropiada del tejido fibroide a los estrógenos. Dicha afección se ha producido en conejos mediante administración diaria de estrógenos durante 3 meses. En cobayas, la afección se ha producido mediante administración diaria de estrógenos durante cuatro meses. Además, en ratas, los estrógenos causan una hipertrofia similar.
El tratamiento más común de la fibrosis uterina implica procedimientos quirúrgicos costosos y a veces una fuente de complicaciones tales como la formación de adhesiones e infecciones abdominales. En algunos pacientes, la cirugía es sólo un tratamiento temporal regenerándose los fibroides. En estos casos se realiza una histerectomía que acaba eficazmente con los fibroides pero también con la vida reproductiva del paciente. Se pueden administrar también antagonistas de la hormona de liberación de gonadotropina, aunque su uso se ha reducido por el hecho de que pueden dar lugar a osteoporosis. De esta forma, existe la necesidad de nuevos procedimientos para tratar la fibrosis uterina, y los procedimientos de la presente invención satisfacen esa necesidad.
La endometriosis es un estado patológico de dismenorrea grave, acompañado con dolor intenso, hemorragia en las masas endometriales o en la cavidad peritoneal y a menudo conduce a la infertilidad. La causa de los síntomas de esta afección parece ser crecimientos endometriales ectópicos que responden de forma inapropiada al control hormonal normal y se localizan en tejidos inapropiados. Debido a las localizaciones inapropiadas del crecimiento endometrial, el tejido parece iniciar respuestas locales de tipo inflamatorio causando infiltración de macrófagos y una cascada de acontecimientos que conducen al inicio de la respuesta de dolor. La etiología exacta de esta enfermedad no está bien comprendida y su tratamiento mediante terapia hormonal es diverso, está escasamente definido, y está marcado por numerosos efectos secundarios no deseados y quizás peligrosos.
Uno de los tratamientos para esta enfermedad es el uso de estrógenos en dosis reducidas para suprimir el crecimiento endometrial a través de un efecto negativo de retroalimentación en la liberación central de gonadotropina y la posterior producción de estrógenos en los ovarios; sin embargo, es necesario a veces usar estrógenos continuamente para controlar los síntomas. Este uso de estrógenos puede dar lugar a menudo a efectos secundarios no deseados e incluso el riesgo de cáncer de endometrio.
Otro tratamiento consiste en la administración continua de progestágenos que inducen amenorrea y, suprimiendo la producción de estrógenos en los ovarios, puede causar regresiones en los crecimientos endometriales. El uso de terapia crónica de progestágenos está a menudo acompañado por los efectos secundarios de progestágenos desagradables del SNC y a menudo produce infertilidad debido a la supresión de la función ovárica.
Un tercer tratamiento consiste en la administración de andrógenos débiles, que son eficaces en el control de la endometriosis; sin embargo, inducen graves efectos masculinizantes. Algunos de estos tratamientos para la endometriosis están implicados también en la producción de un ligero grado de pérdida de masa ósea con una terapia continuada. Por lo tanto, son deseables nuevos procedimientos de tratamiento de la endometriosis.
La proliferación de las células del músculo liso aórtico juega un papel importante en enfermedades tales como aterosclerosis y reestenosis. La reestenosis vascular después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) ha mostrado ser una respuesta tisular caracterizada por una fase temprana y tardía. La fase temprana que tiene lugar de horas a días después de la PTCA es debida a la trombosis, con algunos vasoespasmos, mientras que la fase tardía parece estar dominada por una excesiva proliferación y migración de las células del músculo liso aórtico. En esta enfermedad, la motilidad y colonización celulares incrementadas por células y macrófagos de dicho músculo contribuyen significativamente a la patogénesis de la enfermedad. La excesiva proliferación y migración de células del músculo liso vascular aórtico puede ser el mecanismo primario para la reoclusión de las arterias coronarias después de una PTCA, aterectomía, angioplastia por láser y cirugía de injerto de derivación arterial. Véase ``Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty'', Austin y col., Journal of the American College of Cardiology, 8: 369-375 (Aug. 1985).
La reestenosis vascular supone una complicación importante a largo plazo después de la intervención quirúrgica de arterias bloqueadas mediante angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), aterectomía, angioplastia por láser y cirugía de injerto de derivación arterial. En aproximadamente un 35% de los pacientes que sufren PTCA, la reoclusión tiene lugar de los tres a seis meses después del procedimiento. Las estrategias actuales para tratar la reestenosis vascular incluyen intervención mecánica mediante dispositivos tales como stents o terapias farmacológicas incluyendo la heparina, heparina de bajo peso molecular, cumarina, aspirina, aceite de pescado, antagonistas de calcio, esteroides, y prostaciclina. Estas estrategias han fracasado en su intento de reprimir la tasa de reoclusión y han sido ineficaces para el tratamiento y prevención de reestenosis vascular. Véase, ``Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a ''Magic Bullet``'' Hermans, y col., American Heart Journal, 122:171-187 (Julio 1991).
En la patogénesis de la reestenosis, tiene lugar una proliferación y una migración celular excesivas como resultado de factores de crecimiento producidos por constituyentes celulares en la sangre y la pared del vaso arterial dañado que median en la proliferación de las células del músculo liso en la reestenosis vascular.
Los agentes que inhiben la proliferación y/o migración de las células del músculo liso aórtico son útiles en el tratamiento y prevención de la reestenosis. La presente invención proporciona el uso de compuestos como inhibidores de la proliferación de las células del músculo liso aórtico y, por tanto, son inhibidores de la reestenosis.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I
1
en la que
R^{1 }es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCOC_{6}H_{5}, -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7} que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, amino, nitro y halo;
X es -CH(OH)- o -CH_{2}-;
M es -CH=CH-;
n es 2 o 3; y
R^{3} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino o 1-hexametilenimino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se proporcionan por la presente invención compuestos intermedios de fórmula IIIf
2
en la que
R^{1a} es -H, -OH, o -O(alquilo C_{1}-C_{4});
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7} que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, amino, nitro y halo.
La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, conteniendo opcionalmente estrógenos o progestágenos y al uso de dichos compuestos, solos, o en combinación con estrógenos o progestágenos, para aliviar los síntomas del síndrome posmenopáusico, particularmente la osteoporosis, estados patológicos cardiovasculares y cáncer dependiente de estrógenos. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término ``estrógenos'' incluye compuestos esteroides que presentan actividad estrogénica tales como, por ejemplo, 17\beta-estradiol, estrona, estrógeno conjugado (Premarin®), estrógeno equino, 17\beta-etinil estradiol, y similares. Como se usa en la presente memoria, el término ``progestágenos'' incluye compuestos que presentan actividad progestacional tales como, por ejemplo, progesterona, noretinodrel, norgestrel, acetato de megestrol, noretindrona, y similares.
Un aspecto de la presente invención incluye compuestos de fórmula I
3
en la que
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCOC_{6}H_{5}, -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7} que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, amino, nitro, y halo;
X es -CH(OH)-, o -CH_{2}-;
n es 2 o 3; y
R^{3} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o 1-hexametilenimino-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los términos generales usados en la descripción de compuestos descritos en la presente memoria conllevan sus significados habituales. Por ejemplo, ``alquilo C_{1}-C_{6}'' se refiere a cadenas alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n- butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, y similares. De forma similar, el término ``alcoxi C_{1}-C_{4}'' representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido a través de un átomo de oxígeno tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares. De estos grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, el metoxi es con diferencia el más preferido.
El material de partida para una vía de preparación de compuestos de la presente invención, compuestos de fórmula II, más adelante, se prepara esencialmente como se describe en la patente de EE.UU. nº4.230.862, expedida el 28 de Octubre, 1980, que se incorpora en la presente memoria como referencia.
4
en la que
R^{1b} es -H o -O(alquilo C_{1}-C_{4}); y
Y es metoxi o R^{3}-(CH_{2})_{n}-O-, en la que R^{3} y n son como se definieron anteriormente. Preferiblemente, R^{1b} es metoxi, Y es R^{3}-(CH_{2})_{n}-O-, R^{3} es 1-piperidinilo, y n es 2.
En general, una tetralona que está disponible fácilmente o se prepara mediante procedimientos conocidos, o una sal de la misma, de la fórmula
5
en la que R^{1b} es como se definió anteriormente, se hace reaccionar con un agente acilante tal como un benzoato de fenilo de la fórmula
6
en la que Y es como se definió anteriormente. La reacción generalmente se lleva a cabo en presencia de una base moderadamente fuerte tal como amiduro sódico y se lleva a cabo a temperatura ambiente o por debajo de la misma.
Para la siguiente etapa, una opción permite hacer reaccionar el compuesto de fórmula II seleccionado, después de la conversión a un derivado fosfato enólico, generado frecuentemente in situ, en condiciones de reacción de Grignard, con un reactivo de Grignard de fórmula R^{2}-MgBr en la que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, amino, nitro, y halo, para proporcionar compuestos de fórmula IIIa, a continuación, que se conocen también en la técnica (véase, por ejemplo, patente de EE.UU. nº4.230.862, supra). En la preparación de compuestos de la presente invención, la configuración del sustituyente R^{2} cuando R^{2} es hidroxiciclohexilo, particularmente 4-hidroxiciclohexilo, es trans. Sin embargo, en la presente memoria no se hará referencia a la configuración estérica a lo largo de toda la presente memoria descriptiva.
7
en la que R^{1b}, R^{2}, e Y son como se definieron anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De forma alternativa, se puede emplear química mediada con cobre para preparar compuestos de fórmula IIIa empleando un reactivo cuprato de la siguiente fórmula: (R^{2})_{2}CuLi
Dichos reactivos son conocidos en la técnica y pueden prepararse mediante la reacción del correspondiente reactivo de Grignard con la especie de cobre apropiada (tal como el complejo de CuBr-sulfuro de dimetilo).
Los compuestos de fórmula I en la que M es -CH=CH- se preparan mediante los procedimientos descritos a continuación. Sin embargo, cuando se desean los compuestos preferidos de fórmula I, en la que M es -CH_{2}-CH_{2}-, un experto habitual en la técnica reconocerá que la aromatización puede completarse virtualmente en cualquier etapa del procedimiento descrito en la presente memoria. Típicamente, un compuesto de fórmula IIIa se aromatizará usando procedimientos convencionales. De forma general, el sustrato dihidronaftilo deseado se hace reaccionar con aproximadamente 2 equivalentes de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) en presencia de un disolvente inerte o mezcla de disolventes tales como, por ejemplo, dioxano, diclorometano, tolueno, dicloroetano, o benceno. La mezcla de reacción generalmente se calienta a reflujo durante aproximadamente 1 a 2 horas, y después se deja agitar a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 36 a aproximadamente 72 horas.
Cuando el radical Y de un compuesto de fórmula IIIa es R^{3}-(CH_{2})_{n}-O-, dicho compuesto puede reducirse o desprotegerse como se describe más adelante. Cuando el radical Y de compuestos de fórmula III es metoxi (compuestos de fórmula IIIb), se utiliza primero una de las vías sintéticas mostradas en el esquema I, a continuación. En el esquema I, R^{1b}, R^{2}, R^{3}, M y n son como se definieron anteriormente.
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Esquema I
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Cada etapa de las rutas sintéticas A y B del esquema I se lleva a cabo mediante procedimientos bien conocidos por un experto habitual en la técnica.
Por ejemplo, compuestos de fórmula IIIc se preparan por tratamiento de los compuestos de fórmula IIIb con clorhidrato de piridina a reflujo. En estas condiciones, R^{1b} debería ser alcoxi, este grupo será desalquilado para dar un grupo hidroxi. Usando este procedimiento se eliminará la etapa de desprotección de dicho grupo alcoxi en una etapa posterior, si se desea.
De forma alternativa, el grupo metoxi Y de fórmula IIIb se puede desmetilar selectivamente por tratamiento del compuesto con un equivalente de tioetóxido en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida (DMF) a una temperatura moderadamente elevada de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC. El progreso de esta etapa se puede controlar mediante técnicas cromatográficas convencionales tales como cromatografía en capa fina (TLC).
Una vez que se prepara el compuesto de fórmula IIIc, puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula R^{3}-(CH_{2})_{n}-Q en la que R^{3} es como se definió anteriormente y Q es un resto bromo o, preferiblemente, un resto cloro, para proporcionar compuestos de fórmula IIId. Esta reacción se muestra como la última etapa de la vía A del esquema I.
En condiciones de alquilación normales, esta reacción se llevará a cabo en cada uno de los grupos hidroxi que puedan estar presentes en una molécula de fórmula IIIc. Sin embargo, la alquilación selectiva en el grupo 4-hidroxibenzoílo puede conseguirse llevando a cabo la reacción en presencia de un exceso de carbonato potásico en polvo fino y usando entre un equivalente y un ligero exceso del reactivo R^{3}-(CH_{2})_{n}-Q.
Para preparar compuestos de fórmula IIIe, como se muestra en la vía B del esquema I, un compuesto de fórmula IIIc se hace reaccionar con un exceso de un agente alquilante de fórmula Z-(CH_{2})_{n}-Z' en la que cada uno de Z y Z' son grupos salientes iguales o diferentes, en una solución alcalina.
Entre los grupos salientes apropiados se incluyen, por ejemplo, los sulfonatos tales como metanosulfonato, 4-bromosulfonato, toluensulfonato, etanosulfonato, isopropanosulfonato, 4-metoxibencenosulfonato, 4-nitrobencenosulfonato, 2-clorobencenosulfonato, y similares, halógenos tales como bromo, cloro, yodo, y similares, y otros grupos relacionados. Un agente alquilante preferido es 1,2-dibromoetano, y por lo menos se usan 2 equivalentes, preferiblemente, más de 2 equivalentes, de 1,2-dibromoetano por equivalente de sustrato.
Una solución alcalina preferida para esta reacción de alquilación contiene carbonato potásico en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, metiletilcetona (MEK) o N,N-dimetilformamida. En esta solución, el grupo 4-hidroxi del resto benzoílo de un compuesto de fórmula IIId se convierte en el ión fenóxido que desplaza uno de los grupos salientes del agente alquilante.
Esta reacción se lleva a cabo mejor cuando la solución alcalina que contiene los sustratos y reactivos se calienta y se deja proceder hasta que se completa la reacción. Cuando se usa MEK como el disolvente preferido, los tiempos de reacción varían entre aproximadamente 6 horas a aproximadamente 20 horas.
El producto de reacción de esta etapa, un compuesto de fórmula IIIe, se hace reaccionar después con 1-piperidina, 1-pirrolidina, metil-1-pirrolidina, dimetil-1-pirrolidina, 4-morfolino, dimetilamina, dietilamina, o 1-hexametilenimina, mediante técnicas convencionales, para formar compuestos de fórmula IIId. Preferiblemente, la sal clorhidrato de la piperidina se hace reaccionar con el compuesto de fórmula IIIe en un disolvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida anhidra, y se calienta a una temperatura que varía entre aproximadamente 60ºC a aproximadamente 110ºC. Cuando la mezcla se calienta a una temperatura preferida de aproximadamente 90ºC, la reacción sólo dura de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora. Sin embargo, los cambios en las condiciones de reacción influirán sobre la cantidad de tiempo que esta reacción necesita para completarse. Por supuesto, el progreso de esta etapa de reacción puede controlarse mediante técnicas convencionales de cromatografía.
Los compuestos de fórmula IIIe, IIIc, IIIc en el que el grupo 4-hidroxi del resto benzoílo está desprotegido, están representados en la presente memoria de forma colectiva como compuestos de fórmula IIIf, como se muestra a continuación.
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en el que
R^{1a} es -H, -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4});
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7} que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, amino, nitro, y halo;
M es -CH=CH-; y
Y^{1} es -OH, -OCH_{3}, o -O(CH_{2})_{n}-Z en el que n es 2 o 3 y Z es un grupo saliente;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dichos compuestos de fórmula IIIf son novedosos y son útiles como intermedios para preparar compuestos farmacéuticamente activos de fórmula I de la presente invención.
Los compuestos de fórmula IIId representan el material de partida para un procedimiento de preparación de compuestos farmacéuticamente activos de fórmula Ia y Ib, como se muestra en el esquema II a continuación.
Esquema II
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en el que R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, R^{3}, M y n son como se definieron anteriormente.
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En el esquema II, un compuesto de fórmula IIId, o una sal del mismo, se añade a un disolvente apropiado y se hace reaccionar con un agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio (LAH). Aunque en esta reacción se puede usar la base libre de un compuesto de fórmula IIId, es a menudo más conveniente la sal de adición de ácido, preferiblemente la sal clorhidrato.
La cantidad de agente reductor usada en esta reacción es una cantidad suficiente para reducir el grupo carbonilo del compuesto de fórmula IIId para formar los compuestos carbinol de fórmula Ia, y para convertir una sal de un compuesto de fórmula IIId en una base libre si no está siendo empleada una base libre. Generalmente, se usa un exceso abundante del agente reductor por equivalente del sustrato.
Entre los disolventes apropiados se incluye cualquier disolvente o mezcla de disolventes que permanezcan inertes bajo las condiciones de reducción. Entre los disolventes adecuados se incluyen éter dietílico, dioxano, y tetrahidrofurano (THF). Se prefiere la forma anhidra de estos disolventes, y se prefiere especialmente el tetrahidrofurano anhidro.
La temperatura empleada en esta etapa es aquella que sea suficiente para completar la reacción de reducción. Por lo general la temperatura ambiente, en el intervalo de aproximadamente 17ºC a aproximadamente 25ºC, es adecuada.
La cantidad de tiempo para esta etapa es la cantidad necesaria para que la reacción tenga lugar. Típicamente, esta reacción requiere entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas. El tiempo óptimo puede determinarse controlando el progreso de la reacción mediante técnicas cromatográficas convencionales.
Los productos carbinol procedentes de esta etapa de reacción, opcionalmente desprotegidos tal como se describe más adelante, son novedosos y son útiles para los procedimientos descritos en la presente memoria. Un experto habitual en la técnica reconocerá que el carbono carbinol es quiral. La presente invención, por lo tanto, contempla los enantiómeros de los compuestos de fórmula Ia, y compuestos de fórmula I en los que X es -CH(OH).
Una vez preparado el carbinol de la presente invención, dicho compuesto se añade a un disolvente inerte tal como, por ejemplo, acetato de etilo, seguido de la adición de un ácido prótico fuerte tal como ácido clorhídrico para proporcionar nuevos compuestos de fórmula Ib. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente desde aproximadamente 17ºC a aproximadamente 25ºC, y generalmente para completarse sólo requiere desde aproximadamente unos pocos minutos a aproximadamente 1 hora. La cristalización del producto final se lleva a cabo a través de procedimientos convencionales.
La desalquilación/desprotección de un grupo hidroxi protegido terminalmente se puede llevar a cabo antes de la preparación de los compuestos de fórmula Ia, antes de la preparación de los compuestos de fórmula Ib, o después de que los compuestos protegidos de fórmula Ib se preparen mediante procedimientos conocidos por un experto habitual en la técnica. Se prefiere, sin embargo, desalquilar un compuesto protegido de fórmula Ib después de su formación.
La reacción mostrada en el esquema II proporciona nuevos compuestos farmacéuticamente activos de fórmula Ia y Ib en las que R^{1a} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4} y R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{5}-C_{7} que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, amino, nitro, y halo. Los compuestos de fórmula Ia y Ib preferidos son aquellos en los que R^{1a} es metoxi o hidroxi, R^{2} es ciclohexilo o ciclohexanol, R^{3} es 1-piperidinilo, y n es 2. De ellos, es especialmente preferido un compuesto de fórmula Ia o Ib en el que R^{1a} es hidroxi, R^{2} es ciclohexanol, R^{3} es 1-piperidinilo, y n es 2. Estos compuestos preferidos, así como otros compuestos de fórmula Ia y Ib, pueden usarse como agentes farmacéuticos o pueden derivatizarse adicionalmente para proporcionar otros compuestos de fórmula I que son también útiles para practicar los procedimientos de la presente invención.
Como alternativa a las reacciones mostradas en el esquema II, se puede usar un proceso de una sola etapa para preparar compuestos de fórmula Ib de la presente invención reduciendo la cetona respectiva de fórmula III. De forma más particular, cuando R^{1a} es -O(alquilo C_{1}-C_{4}), este grupo protector de hidroxi puede eliminarse antes de usar el presente proceso, u opcionalmente puede eliminarse, in situ, después del presente proceso de reducción de una sola etapa. Adicionalmente, el producto obtenido por este proceso puede opcionalmente salificarse mediante procedimientos conocidos o como se describe en la presente memoria.
En este procedimiento, un compuesto de fórmula V
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en el que R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y n son como se definieron anteriormente, o una sal del mismo, se hace reaccionar con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio o Red-Al® [(hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxilaluminio)] en presencia de un disolvente con un punto de ebullición que varía desde aproximadamente 160ºC a aproximadamente 200ºC. Cuando un compuesto de fórmula IIIc se usa en el presente proceso, tras completarse la reacción, se alquila con un compuesto de fórmula R^{3}-(CH_{2})_{n}-Q en la que R^{3} es como se definió anteriormente, mediante los procedimientos descritos anteriormente.
Para la presente reacción de reducción, la cantidad de agente reductor usada en esta reacción es la cantidad suficiente para reducir el grupo carbonilo de un compuesto de fórmula IIIc o IIId para formar un compuesto de fórmula Ib. Generalmente, se usa un exceso abundante del agente reductor por equivalente del sustrato.
El disolvente usado en el presente proceso ha de presentar un punto de ebullición relativamente alto, dentro del intervalo de aproximadamente 160ºC a aproximadamente 200ºC, como se representa por disolventes como, por ejemplo, n-propilbenceno, diglime (1,1'-oxibis[2-metoxietano]), y anisol. De estos, n-propilbenceno es el disolvente preferido para preparar compuestos de fórmula Ib donde R^{1a} es -OCH_{3} y -C_{6}H_{4}-4'-O(alquilo C_{1}-C_{4}). Cuando R^{1a} es -OH se prefiere Red-Al, usado tanto como disolvente y como agente reductor.
La temperatura usada en esta reacción es aquella que sea suficiente para completar la reacción de reducción. Preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 6 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se trata mediante procedimientos convencionales [véase, por ej., Fieser y Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, pag. 584 (1968)] y como se describe adicionalmente en los ejemplos de la presente memoria. La cantidad óptima de tiempo para que esta reacción se complete, típicamente desde aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, puede determinarse controlando el progreso de la reacción mediante técnicas convencionales.
Los productos de fórmula Ib procedentes de la reacción de una sola etapa se extraen como se describe en la presente memoria. Los compuestos de fórmula Ib preferidos procedentes de esta reacción son los mismos que los compuestos preferidos de fórmula Ib descritos anteriormente, y pueden usarse como agentes farmacéuticamente activos en los procedimientos descritos en la presente memoria, o pueden derivatizarse para proporcionar otros compuestos novedosos de fórmula I que son también útiles para los presentes procedimientos.
Por ejemplo, cuando R^{1a} es un grupo protector de hidroxi, como alquilo C_{1}-C_{4} (o sea, sin haber sido desalquilado como proporciona una opción en el esquema I), tales grupos pueden eliminarse mediante técnicas de desalquilación convencionales, como se describe en el ejemplo 6, más adelante, para preparar un compuesto especialmente preferido de fórmula Ib.
Otros compuestos preferidos de fórmula I se preparan reemplazando el radical R^{1a} recién formado de un compuesto de fórmula Ib, o de un compuesto de fórmula Ia como se describe anteriormente, con un resto de la fórmula -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), o -O-SO_{2}-(alquilo C_{4}-C_{6}) mediante procedimientos bien conocidos. Véase, por ej., la patente de EE.UU. nº 4.358.593.
Por ejemplo, cuando se desea un grupo -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), el compuesto 6-hidroxi de fórmula Ia o Ib se hace reaccionar con un agente tal como cloruro, bromuro, cianuro, o azida de acilo, o con un anhídrido o mezcla de anhídridos apropiados. Las reacciones se llevan a cabo convenientemente en un disolvente básico tal como piridina, lutidina, quinolina o isoquinolina, o en un disolvente amina terciaria tal como trietilamina, tributilamina, metilpiperidina, y similares. La reacción se puede llevar a cabo también en un disolvente inerte como acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, etil metil cetona, y similares, al que se ha añadido por lo menos un equivalente de un eliminador de ácidos (excepto como se menciona más adelante), tal como una amina terciaria. Si se desea, pueden usarse catalizadores de acilación tales como 4-dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina. Véase, por ej., Haslam y col., Tetrahedron, 36:2409-2433(1980).
Las reacciones de acilación que proporcionan los grupos R^{1} terminales anteriormente mencionados de compuestos de fórmula I se llevan a cabo a temperaturas moderadas en el intervalo desde aproximadamente -25ºC a aproximadamente 100ºC, frecuentemente bajo atmósfera inerte tal como gas nitrógeno. Sin embargo, la temperatura ambiente normalmente es adecuada para que la reacción tenga lugar.
Dicha acilación de este grupo hidroxi puede realizarse también mediante reacciones catalizadas por ácido de los ácidos carboxílicos apropiados en disolventes orgánicos inertes o calor. Se usan catalizadores ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido metanosulfónico, y similares.
El resto R^{1} anteriormente mencionado de compuestos de fórmula I se puede proporcionar también formando un éster activo del ácido apropiado, como los ésteres formados por reactivos conocidos tales como diciclohexilcarbodiimida, acilimidazoles, nitrofenoles, pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida, y 1-hidroxibenzotriazol. Véase, por ej., Bull. Chem. Soc. Japan, 38:1979 (1965), y Chem. Ber., 788 y 2024 (1970).
Cada una de las técnicas anteriores que proporcionan restos -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}) se llevan a cabo en disolventes como los mencionados anteriormente. Las técnicas que no produzcan un producto ácido en el transcurso de la reacción, no requerirán, por supuesto, el uso de un eliminador de ácidos en la mezcla de reacción.
Cuando se desea un compuesto de fórmula I en el que el resto R^{1a} de un compuesto de fórmula Ia o Ib se convierta en un grupo de fórmula -O-SO_{2}-(alquilo C_{4}-C_{6}), un compuesto 6-hidroxi de fórmula Ia o Ib se hace reaccionar con, por ejemplo, un anhídrido sulfónico o un derivado del ácido sulfónico apropiado tal como cloruro, bromuro de sulfonilo, o sal sulfonilamonio, según mostraron King y Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97:2566-2567 (1975). El compuesto 6-hidroxi también puede hacerse reaccionar con el anhídrido sulfónico o mezclas de anhídridos sulfónicos apropiados. Dichas reacciones se llevan a cabo en condiciones tales como las explicadas anteriormente en la discusión de la reacción con haluros de ácido y similares.
De forma colectiva, compuestos de fórmula Ia o Ib con sus diversos sustituyentes definidos, y sus compuestos derivatizados tal como se describe anteriormente, se representan como compuestos de fórmula I de la presente invención.
Aunque la forma de base libre de los compuestos de fórmula I puede usarse en los procedimientos de la presente invención, se prefiere preparar y usar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, los compuestos usados en los procedimientos de esta invención principalmente forman sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una diversidad amplia de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en la química farmacéutica. Dichas sales son parte también de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar dichas sales incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosforoso, y similares. Pueden usarse también las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen por tanto, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, 
\hbox{ \beta -hidroxibutirato,}
butin-1,4-dioato, hexin-1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, p-toluensulfonato, xilenosulfonato, tartrato, y similares. Una sal preferida es la sal clorhidrato.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se forman típicamente por reacción de un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o con exceso de ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un disolvente común tal como éter dietílico o acetato de etilo. La sal normalmente precipita de la solución en aproximadamente 1 hora a 10 días y puede aislarse por filtración o se puede destilar el disolvente mediante medios convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente presentan características de solubilidad potenciadas en comparación con el compuesto del que han derivado, y por tanto son más propensas a formularse como líquidos o emulsiones.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente la preparación de compuestos de la presente invención. No se pretende que la invención quede limitada en su alcance por cualquiera de los siguientes ejemplos.
Los datos de RMN para los siguientes ejemplos se generaron en un instrumento de RMN a 300 MHz GE, y se usó DMSO-d_{6} anhidro como disolvente a menos que se indique otra cosa.
Preparación 1 [3,4-Dihidro-2-hidroxi-6-metoxinaftalen-1-il][4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenil]metanona
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A una solución de 6-metoxi-2-tetralona (9,12 g, 51,7 mmol) en agitación en tetrahidrofurano (100 ml) a -78ºC se le añadió sal clorhidrato del ácido 4-[2-(1-piperidinil)etoxi]benzoico (15,7 g, 51,7 mmol). A esta mezcla se le añadió hexametilsilazida de litio (104 ml de una solución 1M en tetrahidrofurano, 103,51 mmol) a una velocidad apropiada para que se mantenga la temperatura por debajo de -65ºC. La reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, después se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de retirar a vacío el tetrahidrofurano, se añadió éter etílico y la mezcla resultante se extrajo consecutivamente con soluciones acuosas de hidróxido sódico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico. El extracto ácido se hizo básico mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se lavó con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron, y se concentraron para dar 4,0 g (19%) del producto deseado en forma de aceite amarillo oscuro: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,44 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,58 (t, J= 6,6, 7,1Hz, 2H), 2,77 (t, J= 6,1, 6,0, 2H), 2,92 (t, J= 7,1, 6,7, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,12 (t, J= 6,0, 6,0, 2H), 6,44 (dd, J= 2,7, 8,6, 1H), 6,64 (d, J= 8,7, 1H), 6,71 (d, J= 2,6, 1H), 6,80 (d, J= 7,1, 2H), 7,48 (d, J= 7,0, 2H). Análisis estructural calculado para C 73,68, H, 7,17, N, 3,44. Encontrado C 73,13, H, 7,22, N, 3,39; EM (DC) m/e 407 (M^{+}); IR 1605,94 cm^{-1}.
Preparación 2 [3,4-Dihidro-2-etil-6-metoxinaftalen-1-il][4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenil]metanona
13
A una suspensión de hidruro sódico (0,60 g de una dispersión de aceite al 60%, 15,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) con agitación a 0ºC se le añadió una mezcla de difenilclorofosfato (3,30 ml, 15,1 mmol) y el producto de la Preparación 1 (5,6 g, 13,72 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Después de 2,5 horas, la solución resultante se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo consecutivamente con soluciones acuosas saturadas de cloruro amónico, hidróxido sódico, y cloruro sódico. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato sódico) y se filtraron. La concentración del filtrado dio lugar a un aceite oscuro que se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml). Esta solución se enfrió a -78ºC y se añadió complejo bromuro de cobre-sulfuro de dimetilo (4,34 g, 21,1 mmol)seguido por bromuro de etilmagnesio (7,0 ml de una solución 3,0 M, 21,1 mmol). Se añadieron cuando fue necesario equivalentes adicionales de complejo bromuro de cobre-sulfuro de dimetilo y bromuro de etilmagnesio. Una vez consumido completamente el intermedio fosfato enólico, la reacción se calentó a -30ºC y se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo después con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, hidróxido sódico acuoso 1N, y salmuera. El aceite oscuro resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de cloroformo a metanol al 5%/cloroformo) para dar 3,48 g (60%) del producto deseado en forma de un aceite amarillo oscuro. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, J= 7,5, 7,5, 3H), 1,43-1,56 (m, 2H), 1,58-1,63 (m, 4H), 2,08 (c, J=, 2H), 2,37 (t, J= 7,6, 8,3, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,78 (t, J= 6,0, 5,9, 2H), 2,88 (t, J= 8,2, 7,6, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,15 (t, J= 6,0, 6,0, 2H), 6,53 (dd, J= 2,7, 8,5, 1H), 6,68 (d, J= 8,4, 1H), 6,72 (d, J= 2,4, 1H), 6,88 (d, J= 8,8, 2H), 7,93 (d, J= 8,7, 2H); Análisis elemental calculado para C, 77,29, H, 7,93, N, 3,34; encontrado C, 77,15, H, 8,18, N, 3,32; EM (DC) m/e 419 (M^{+}); IR (cloroformo) 1653,21 cm^{-1}.
Preparación 3 [3,4-Dihidro-2-(4-terc}-butildimetilsililoxiciclohexil)-6-metoxinaftalen-1- il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
14
Se prepara de la misma manera que el producto de la Preparación 2 usando una solución madre del producto de la Preparación 1 (13,06 g, 20,42 mmol), complejo bromuro de cobre-sulfuro de dimetilo (12,59 g, 61,26 mmol), bromuro de trans-4- t-butildimetilsililoxiciclohexilmagnesio [preparado añadiendo trans-4- t- butildimetilsililoxibromociclohexano a una suspensión de limaduras de magnesio (3,00 g, 123 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) en tetrahidrofurano (150 ml). Se dejó que la reacción liberara la correspondiente exotermia a reflujo y después se agitó durante 4 horas]. Esto proporcionó 4,6 g (37%) del producto deseado en forma de un aceite amarillo oscuro. EM (DC) m/e 603 (M^{+}).
Preparación 4 [3,4-Dihidro-2-hexil-6-metoxinaftalen-1-il][4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenil]metanona
15
Se sintetizó de la misma manera que la mostrada en la Preparación 2 usando una solución madre del producto de la Preparación 1 (13,0 g, 20,42 mmol), complejo bromuro de cobre-sulfuro de dimetilo (12,59 g, 61,26 mmol), solución de bromuro de 1-hexilmagnesio [preparado de la misma manera que el reactivo de Grignard descrito en la Preparación 3 usando virutas de magnesio (3,00 g, 123 mmol), 1-bromo-n-hexano (8,6 ml, 61,26 mmol), y 150 ml de tetrahidrofurano anhidro] para dar 3,5 g (36%) del producto deseado en forma de un aceite amarillo oscuro. EM (DC) m/e 475 (M^{+}).
Preparación 5 [3,4-Dihidro-2-etil-6-hidroxinaftalen-1-il][4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenil]metanona
16
A una solución del producto de la Preparación 2 (3,40 g, 8,10 mmol) en agitación en cloruro de metileno (200 ml) a temperatura ambiente se le añadió etanotiol (3,00 ml, 40,5 mmol) seguido de cloruro de aluminio (5,40 g, 40,5 mmol). Después de agitar enérgicamente durante 0,5 horas, la solución roja oscura se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. El extracto orgánico se secó (sulfato sódico), se filtró, y se concentró. El aceite oscuro resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de MeOH/CHCl_{3} de 2% a 5%) para dar 2,00 g (61%) del producto deseado en forma de una espuma de color amarillo: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,97 (t, J= 7,5, 7,4, 3H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 2,07 (c, J=, 2H), 2,35 (t, J= 8,6, 8,2, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 4,12 (t, J= 5,8, 5,7, 2H), 6,42 (dd, J= 2,5, 7,3, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,76 (d, J= 8,8, 2H), 7,87 (d, J= 8,7, 2H); EM (DC) m/e 405 (M^{+}); IR (CHCl_{3}) 1653, 3597,70 cm^{-1}.
Preparación 6 Clorhidrato [3,4-Dihidro-2-(4-trans}-hidroxiciclohexil)-6-hidroxinaftalen-1- il][4-[2- (1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
17
Se prepara de la misma manera que la mostrada en la Preparación 5 usando el producto de la Preparación 3 (4,5 g, 7,46 mmol), cloruro de aluminio (8,6 g, 64,4 mmol), etanotiol (3,4 ml, 46,0 mmol), en diclorometano (200 ml) para dar 1,9 g (54%) del producto deseado en forma de una espuma de color amarillo claro: Análisis elemental calculado para C 75,76, H, 7,84, N, 2,94, encontrado C, 75,51, H, 7,79, N, 2,97. EM (DC) m/e 475 (M^{+}); IR 1653,21 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,20-1,24 (m, 2H), 1,57-1,76 (m, 8H), 2,03-2,18(m, 2H), 2,52-2,30 (m, 1H), 2,37 (t, J= 7,5, 7,6, 2H), 2,64-2,70 (m, 4H), 2,83-2,94 (m, 5H), 3,59-3,64 (m, 2H), 4,25 (t, J= 5,6, 5,6, 2H), 6,51 (dd, J= 8,3, 2,5, 2,5, 1H), 6,67 (d, J= 8,3, 1H), 6,70 (d, J= 2,3, 1H), 6,85 (d, J= 8,8, 2H), 7,97 (d, J= 8,6, 2H).
Preparación 7 Clorhidrato [3,4-Dihidro-2-hexil-6-hidroxinaftalen-1-il][4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenil]metanona
18
Se prepara de la misma manera que la mostrada en la Preparación 1 usando el producto de la Preparación 4 (3,4 g, 7,15 mmol), cloruro de aluminio (4,8 g, 35,79 mmol), etanotiol (2,7 ml, 35,79 mmol) y diclorometano (200 ml) para dar 0,25 g (8%) del producto deseado en forma de una espuma amarilla: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, J= 6,4, 6,3, 3H), 1,27-1,38 (m, 6H), 1,47-1,58 (m, 4H), 1,73-1,77 (m, 4H), 2,16 (t, J= 8,2, 7,2), 2,44 (t, J= 7,5, 8,2), 2,69-2,76 (m, 4H), 2,88-2,97 (m, 4H), 4,25 (t, J= 5,8, 5,6, 2H), 6,53 (dd, J= 8,2, 2,5, 2,4, 1H), 6,67 (d, J= 8,3, 1H), 6,73 (d, J= 2,2, 1H), 6,86 (d, J= 8,7, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,6, 2H); IR (CDCl_{3}) 1600; EM (DC) m/e 461(M^{+}).
Ejemplo 1 Clorhidrato de [2-Etil-6-hidroxinaftalen-1-il][4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenil]metano
19 
\newpage
A una solución del producto de la Preparación 5 (2,00 g, 4,93 mmol) en agitación en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC se le añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (10,4 ml de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 10,4 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, después se inactivó con solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio. Después de la adición de acetato de etilo, el extracto orgánico se lavó con solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio, agua, y salmuera. El extracto orgánico se secó (sulfato sódico), se filtró, y se concentró para dar el carbinol en forma de una espuma blanca que se utilizó sin purificación adicional. De esta forma, la espuma se disolvió en acetato de etilo y la solución posteriormente se saturó con ácido clorhídrico gas. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separaron las fases y el extracto orgánico se secó (sulfato sódico), se filtró, y se concentró. La espuma amarilla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de MeOH/CHCl_{3} del 2 al 10%) para dar 0,91 g (47%) del producto deseado en forma de espuma amarilla: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})\delta 1,81 (t, J= 7,5, 7,5, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,79 (m, 4H), 4,04 (t, J= 6,0, 6,0, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,65 (d, J= 8,6, 2H), 6,88 (d, J= 8,6, 2H), 6,96 (dd, J= 2,6, 9,2, 1H), 7,07 (d, J= 2,6, 1H), 7,30 (d, J= 8,5, 1H), 7,53 (d, J= 8,5, 1H), 7,73 (J= 9,1, 1H); Análisis elemental calculado para C, 80,17, H, 8,02, N, 3,60, encontrado C, 80,18, H, 8,02, N, 3,54; EM (DC) m/e 390 (M^{+}); IR (CHCl_{3}) 1510, 3597 cm^{-1}.
Ejemplo 2 Clorhidrato de [2-(4-ciclohexil)-6-hidroxinaftalen-1-il][4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenil]metano
20
Se prepara de la misma manera que la mostrada en el ejemplo 1 usando el producto de la Preparación 6 (1,1 g, 2.31 mmol), hidruro de litio y aluminio (9,2 ml de una solución 1M en tetrahidrofurano, 9,2 mmol), y tetrahidrofurano anhidro (100 ml). La acidificación del producto bruto de reacción (100 ml de HCl 1N /100 ml de tetrahidrofurano) dio lugar a 0,3 g (34%) del producto deseado en forma de un sólido marrón claro: EM (DC) m/e 460 (M+); IR 3163,66 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,15-1,21 (m, 2H), 1,29-1,59 (m, 10H), 1,82-1,87 (m, 2H), 2,46-2,54 (m, 4H), 2,57 (t, J= 5,8, 5,7, 2H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,13 (d, J= 4,8, 1H), 3,93 (t, J= 5,9, 5,9, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,52 (d, J= 4,3, 1H), 6,75 (d, J= 8,6, 2H), 6,89-7,02 (m, 4H), 7,33 (d, J= 8,7, 1H), 7,53 (d, J= 8,7, 1H), 7,77 (d, J= 9,2, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 3 Clorhidrato de [2-(1-Hexil)-6-hidroxinaftalen-1-il][4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenil]metano
21
Se prepara de la misma manera que la mostrada por el ejemplo 1 usando el producto de la Preparación 7 (1,1 g, 2,39 mmol), hidruro de litio y aluminio (7,2 ml de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 7,2 mmol), y tetrahidrofurano (150 ml). La acidificación de la mezcla bruta de reacción (100 ml de HCl 1N/100 ml de tetrahidrofurano) dio lugar a 0,10 g (9%) del producto deseado en forma de una espuma de color amarillo claro: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})\delta 0,97 (t, J= 6,7, 6,7, 3H), 1,31-1,80 (m, 14H), 2,69-2,96 (m, 8H), 4,16 (t, J= 5,9, 5,8, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,76 (d, J= 8,6, 2H), 7,00 (d, J= 8,5, 2H), 7,07 (dd, J= 9,0, 2,5, 2,5, 1H), 7,19 (d, J= 2,6, 1H), 7,39 (d, J= 8,7, 1H), 7,63 (d, J= 8,4, 1H), 7,85 (d, J= 9,2, 1H).
Preparación 8 [3,4-Dihidro-2-ciclohexil-6-metoxinaftalen-1-il][4-[metoxifenil]metanona
22
A una suspensión de hidruro sódico (1,48 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 36,9 mmol) en agitación en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC se le añadió lentamente una solución de difenilclorofosfato (7,65 g, 36,9 mmol) y el producto de la Preparación 1 (10,4 g, 33,5 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de 1,5 horas se añadió más difenilclorofosfato (5 ml) y la reacción se dejó transcurrir durante 2,5 horas, después se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro amónico y después con salmuera. El extracto orgánico se secó (sulfato sódico), se filtró, y se concentró. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo al 20-35%/hexano) para dar 11,2 g del fosfato enólico en forma de un aceite amarillo que se empleó en la etapa siguiente sin purificación adicional. De esta forma, el fosfato enólico bruto se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml) y se enfrió a -78ºC. A esta solución en agitación se le añadió complejo bromuro de cobre-sulfuro de dimetilo (4,20 g, 20,46 mmol) seguido de bromuro de ciclohexilmagnesio (10,2 ml de una solución 2,0 M en tetrahidrofurano, 5,1 mmol). Después de 2 horas, se añadió más bromuro de ciclohexilmagnesio (5 ml). La solución resultante se dejó agitar a -78ºC durante 1 hora, después se calentó a -20ºC y posteriormente se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y salmuera. La porción orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró, y se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de hexanos al 100% a acetato de etilo al 10%/hexano) para dar una mezcla del producto deseado junto con fenol. Este material se disolvió en éter dietílico y se extrajo con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. El extracto orgánico se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró para dar 3,25 g (26%) del producto deseado en forma de aceite amarillo: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (m, 2H), 1,32-1,37 (m, 2H), 1,51-1,64 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,33 (t, J= 8,1, 7,5, 2H), 2,83 (t, J= 8,0, 7,6, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,53 (dd, J= 2,7, 8,5, 1H), 6,67 (d, J= 8,4, 1H), 6,72 (d, J= 2,5, 1H), 6,90 (d, J= 8,7, 2H), 7,95 (d, J= 8,8, 2H); EM (DC) m/e 376 (M^{+}); IR (CHCl_{3}) 1654,17 cm^{-1}.
Ejemplo 5 [2-Ciclohexil-6-metoxinaftalen-1-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano
23
A una solución del producto del ejemplo 4 (2,10 g, 4,44 mmol) en agitación en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC se le añadió hidruro de litio y aluminio (8,9 ml de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 8,9 mmol). Después de 1,5 horas, la reacción se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio seguido de la adición de acetato de etilo. La mezcla resultante se extrajo con solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio y después salmuera. El extracto orgánico se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y esta solución se saturó con ácido clorhídrico gas y después se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos antes de la inactivación con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Esta solución se extrajo con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó (sulfato sódico), se filtró, y se concentró. El material resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (200 g gel de sílice, MeOH al 5%/CHCl_{3}) para dar una espuma amarilla que se usó sin purificación adicional. De esta forma, el producto bruto de reacción se disolvió en éter etílico y esta solución se saturó con ácido clorhídrico gas. Después de 0,5 horas, la mezcla se concentró para dar 1,73 g (85%) del producto deseado en forma de un aceite espeso: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})\delta 1,31-2,76 (m, 16H), 2,74 (t, J= 6,1, 6,1, 2H), 2,93 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,04 (t, J= 6,1, 6,1, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,76 (d, J= 8,6, 2H), 6,96 (d, J= 8,6, 2H), 7,05 (dd, J= 2,6, 9,2, 1H), 7,11 (d, J= 2,7, 1H), 7,46 (d, J= 8,6, 1H), 7,66 (d, J= 8,6, 1H), 7,83 (d, J= 9,2, 1H). Análisis elemental calculado para C 75,36, H, 8,16, N, 2,84; encontrado C, 75,57, H, 7,99, N, 2,63; EM (DC) m/e 457 (M^{+} - HCl); IR (CHCl_{3}) 1628,23 cm^{-1}.
Ejemplo 6 Clorhidrato [2-ciclohexil-6-hidroxinaftalen-1-il][4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenil]metano
24
En un recipiente de reacción resellable herméticamente, se saturó con tricloruro de boro gas una solución enfriada (0ºC) del producto del ejemplo 5 (0,50 g, 1,01 mmol) en dicloroetano (10 ml). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 6,5 horas, la solución se inactivó cuidadosamente con metanol y después se diluyó con acetato de etilo. La porción orgánica se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (50 g de gel de sílice, MeOH al 2%/CHCl_{3}) y se preparó la sal clorhidrato como en el ejemplo 5 para dar 0,10 g (35% de rendimiento basado en el material de partida no recuperado): ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})\delta 1,27-1,81 (m, 16H), 2,50 (m, 4H), 2,79 (t, J= 5,5, 5,7, 2H), 2,90 (m, 1H), 4,05 (t, J= 5,9, 5,8, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,67 (d, J= 8,5, 2H), 6,91 (d, J= 8,5, 2H), 6,96 (dd, J= 2,7, 9,2, 1H), 7,07 (d, J= 2,5, 1H), 7,41 (d, J= 8,7, 1H), 7,56 (d, J= 8,7, 1H), 7,78 (d, J= 9,06, 1H); Análisis elemental calculado para C, 81,27, H, 8,41, N, 3,16; encontrado C, 80,57, H, 8,10, N, 3,47; EM (DC) m/e 444 (M^{+}).
En los ejemplos que ilustran los procedimientos de la presente invención, se usó un modelo posmenopáusico en el que se determinaron los efectos de los distintos tratamientos sobre los niveles de lípidos en circulación.
Se obtuvieron ratas hembra Sprague Dawley de 75 días de edad (el peso varía desde 200 a 225 g) procedentes de Charles River Laboratories (Portage, MI). Se ovariectomizó bilateralmente (OVX) a los animales o fueron expuestos a un procedimiento quirúrgico Sham en los Laboratorios Charles River, y posteriormente se transportaron después de una semana. Al llegar, fueron alojados en jaulas colgantes de metal en grupos de 3 o 4 por jaula y se les proporcionó acceso a comida (el contenido en calcio era aproximadamente del 0,5%) y a agua a voluntad durante una semana. Se mantuvo la temperatura ambiente a 22,2ºC \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima del 40%. El fotoperiodo en el habitáculo fue de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Régimen de Dosificación y Recogida de tejido
Después de un periodo de aclimatación de una semana (por lo tanto, dos semanas después de OVX) se inició la administración diaria con compuesto de ensayo, 17\alpha-etinilestradiol o el compuesto de ensayo se administró por vía oral, a menos que se establezca de otra manera, en forma de una suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o disuelto en ciclodextrina al 20%. Se administró el compuesto de ensayo diariamente a los animales durante cuatro días. Después del régimen de dosificación, los animales fueron pesados y anestesiados con cetamina: mezcla de Xilazina (2:1, v:v) y se recogió una muestra de sangre mediante punción cardíaca. Los animales posteriormente fueron sacrificados por asfixia con CO_{2}, se les extrajo el útero mediante una incisión por la mitad, y se determinó el peso del útero húmedo.
Análisis del colesterol
Se dejó que las muestras de sangre coagularan a temperatura ambiente durante 2 horas, y después de centrifugar durante 10 minutos a 3000 rpm se obtuvo suero. Se determinó el contenido de colesterol en suero usando un ensayo de alta resolución de colesterol Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente, el colesterol se oxidó a colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno se hizo luego reaccionar con fenol y 4-aminofenazona en presencia de peroxidasa para producir un colorante con estructura de p-quinonaimina, que se analizó espectrofotométricamente a 500 nm. Se calculó la concentración de colesterol frente a una curva estándar. El ensayo completo fue automatizado usando una estación de trabajo Biomek Automated.
Ensayo de la peroxidasa de eosinófilo uterino (EPO)
Se mantuvieron los úteros a 4ºC hasta el momento del análisis enzimático. Después se homogeneizaron los úteros en 50 volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH 8,0) que contenía Triton X-100 al 0,005%. Después de la adición de peróxido de hidrógeno al 0,01% y de o-fenilendiamina 10 mM (concentraciones finales) en tampón Tris, se controló el aumento de la absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de eosinófilos en el útero es una indicación de la actividad estrogénica de un compuesto. Se determinó la velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos respecto de la parte lineal inicial de la curva de reacción.
Procedencia del compuesto
El 17\alpha-etinilestradiol se obtuvo a partir de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Influencia de los compuestos de fórmula I sobre el nivel de colesterol en suero y determinación de la actividad agonista/no agonista
Los datos presentados en la Tabla 1, a continuación, muestran resultados comparativos entre ratas que han sido ovariectomizadas, ratas tratadas con 17\alpha-etinilestradiol (EE_{2}; una forma disponible por vía oral del estrógeno), y ratas tratadas con ciertos compuestos de la presente invención. Aunque EE_{2} causó un decrecimiento del nivel de colesterol en suero cuando se administraba oralmente a 0,1 mg/kg/día, ejerció también una acción de estimulación sobre el útero de forma que el peso del útero de los animales tratados con EE_{2} fue sustancialmente mayor que el peso del útero de los animales de ensayo ovariectomizados. Esta respuesta del útero a los estrógenos es bien conocida en la técnica.
Los compuestos de la presente invención no sólo reducían generalmente los niveles del colesterol en suero en comparación con los animales control ovariectomizados sino que el peso del útero sólo varió entre un incremento mínimo y un decrecimiento ligero con la mayoría de los compuestos de la fórmula ensayados. Comparados con los compuestos estrogénicos conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción del nivel de colesterol en suero sin afectar adversamente el peso del útero es bastante inusual y deseable.
Tal como se expresa en los datos siguientes, la actividad estrogénica se juzgó también evaluando la respuesta adversa de infiltración de eosinófilos en el útero. Los compuestos de la presente invención no causaron ningún incremento en el número de eosinófilos observados en la capa estromal de ratas ovariectomizadas, mientras que el estradiol causa un aumento sustancial y esperado en la infiltración de eosinófilos.
Los datos presentados en la Tabla 1 siguiente reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por tratamiento.
TABLA 1
Dosis Peso del útero EPO uterino Nivel de colesterol en suero
Compuesto mg/kg (%aumento vs. OVX) (V max) (% decrecimiento vs. OVX)
EE_{2} 0,1 86,3 116,4 81,4
Ejemplo 1 0,1 -3,3 6,6 20,3
1,0 3,0 12,0 23,1
10,0 60,2 12,0 38,6
Ejemplo 2 0,1 32,0 4,8 57,8
1,0 17,1 4,8 71,8
10,0 6,7 3,6 34,9
Ejemplo 4 0,1 32,0 2,1 65,5
1,0 30,7 8,1 56,6
10,0 24,2 10,6 58,3
Ejemplo 5 0,1 21,2 21,2 77,6
1,0 10,4 4,2 76,3
10,0 6,4 5,3 65,8
Ejemplo 6 0,1 65,7 17,7 57,4
1,0 22,8 4,2 46,8
10,0 22,0 4,5 63,9
Además de los beneficios demostrados de los compuestos de la presente invención, especialmente cuando se comparan con estradiol, los datos anteriores demuestran claramente que los compuestos de fórmula I no son miméticos de los estrógenos.
Además, no se observaron efectos toxicológicos perjudiciales (supervivencia) con ningún tratamiento.
Procedimiento de ensayo de osteoporosis
Siguiendo el procedimiento de preparación general, más adelante, se trató a las ratas diariamente y durante 35 días (6 ratas por grupo de tratamiento) y el día nº36 fueron sacrificadas mediante asfixia con dióxido de carbono. El periodo de tiempo de 35 días fue suficiente para permitir la máxima reducción en la densidad ósea, medida tal como se describe en la presente memoria. En el momento del sacrificio, se retiraron los úteros, se disecaron libres de tejido extraño, y los contenidos de fluido se expulsaron antes de la determinación del peso húmedo para confirmar la deficiencia de estrógenos asociada con la ovariectomía completa. El peso de los úteros se redujo de forma rutinaria aproximadamente al 75% en respuesta a la ovariectomía. Los úteros posteriormente se colocaron en formalina tamponada neutra al 10% para permitir el posterior análisis histológico.
Los fémures derechos se extirparon y se generó su digitalización por rayos x y se analizó mediante un programa de análisis de imagen (imagen NIH) en la metáfisis distal. También se escaneó el aspecto proximal de la tibia de estos animales mediante tomografía computarizada cuantitativa.
De acuerdo con los procedimientos anteriores, se administraron oralmente los compuestos de la presente invención y el etinilestradiol (EE_{2}) en hidroxipropil \beta-ciclodextrina al 20% a los animales de ensayo. Los datos de la metáfisis de la tibia proximal presentados en la Tabla 2 son los resultados de los tratamientos con los compuestos de fórmula I comparados con animales de ensayo ovariectomizados e intactos. Los resultados se reseñan como porcentaje de protección frente a pérdida ósea que se calculó para animales individuales mediante la fórmula siguiente: % protección = [(BMD_{ensayo}BMD_{ovx})]/(BMD_{sham}-BMD_{ovx})] X 100.
TABLA 2
Compuesto/Tratamiento Dosis/kg BMD(Densidad Mineral Ósea) en tibia por pQCT(tomografía
computarizada cuantitativa periferica) (%protección)
EE_{2} 0,1 mg 60,9*
Ejemplo 6 0,01 mg 23,1
0,1 mg 52,6*
1,0 mg 30,1
3,0 mg 59,6*
*p < = 0,5 prueba T de Student de dos colas sobre los datos originales.
En resumen, la ovariectomía en animales de ensayo provocó una reducción significativa en la densidad de la tibia comparada con los controles tratados con vehículos intactos. El etinilestradiol (EE_{2}) administrado oralmente previene esta pérdida, pero el riesgo de estimulación uterina con este tratamiento está siempre presente.
Los compuestos de la presente invención previenen también la pérdida ósea de una forma general y dependiente de la dosis. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del síndrome posmenopáusico, particularmente de la osteoporosis.
Ensayo de proliferación de MCF-7
Se mantuvieron células del adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC HTB 22) en MEM (medio mínimo esencial, libre de rojo fenol, Sigma, St. Louis, MO) suplementado con suero bovino fetal(SBF) al 10% (v/v), L-glutamina (2 mM) piruvato sódico (1 mM), HEPES (ácido N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2-etanosulfónico] 10 mM), aminoácidos no esenciales e insulina bovina (1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo, se cambiaron las células MCF-7 al medio de mantenimiento suplementado con medio de ensayo de suero bovino fetal destilado con carbón revestido de dextrano al 10% (SBF-CRD) en lugar de SBF al 10% para eliminar los almacenes internos de esteroides. Las células MCF-7 se retiraron de los matraces de mantenimiento usando medio de disociación celular (HBSS libre de Ca^{++}/Mg^{++} (libre de rojo fenol) suplementado con HEPES 10 mM y EDTA 2 mM). Las células se lavaron dos veces con medio de ensayo y se ajustó a 80.000 células/ml. Se añadieron aproximadamente 100 \mul (8.000 células) a pocillos de microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se incubaron a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5% durante 48 horas para permitir la adherencia de las células y la equilibración después de la transferencia. Se prepararon diluciones en serie de fármacos o DMSO como diluyente de control en medio de ensayo y 50 \mul se transfirieron a microcultivos triplicados seguido por 50 \mul de medio de ensayo para obtener un volumen final de 200 \mul. Después de 48 horas adicionales a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%, los microcultivos se pulsaron con timidina tritiada (1 \muCi/pocillo) durante 4 horas. Los cultivos se concluyeron mediante congelación a -70ºC durante 24 horas seguido de descongelación y recogida de los microcultivos usando un recolector celular semiautomático Skatron. Las muestras se contaron por centelleo líquido usando un contador Wallac BetaPlace \beta. Los resultados de la Tabla 3 siguiente, muestran los valores de CI_{50} para ciertos compuestos de la presente invención.
TABLA 3
Compuesto (Referencia de ejemplo) CI_{50} nM
1 10,0
2 1,0
5 10,0
6 0,6
Inhibición del tumor mamario inducido por DMBA
Se producen tumores mamarios dependientes de estrógenos en ratas hembra Sprague-Dawley adquiridas de Harlan Industries, Indianapolis, Indiana. A la edad de aproximadamente 55 días, las ratas reciben una única alimentación por vía oral de 20 mg de 7,12-dimetilbenz[a]antraceno (DMBA). Aproximadamente 6 semanas después de la administración de DMBA, se palpan las glándulas mamarias a intervalos semanales para detectar la aparición de tumores. Cada vez que aparecen uno o más tumores se miden los diámetros mayor y menor de cada tumor con un calibrador métrico, las medidas se registran, y dicho animal se selecciona para experimentación. Se realiza un intento de distribuir uniformemente los diversos tamaños de tumores en los grupos tratados y los de control de forma que los tumores de tamaño medio se distribuyan de forma equivalente entre los grupos de ensayo. Los grupos de control y los grupos de ensayo de cada experimento contienen de 5 a 9 animales.
Los compuestos de fórmula I se administran o bien a través de inyecciones intraperitoneales en goma arábiga al 2% o por vía oral. Los compuestos administrados por vía oral están disueltos o suspendidos en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada tratamiento, incluyendo los tratamientos de control con goma arábiga y aceite de maíz, se administra una vez al día a cada animal de ensayo. Después de la medición del tumor inicial y la selección de los animales de ensayo, se miden cada semana los tumores mediante el procedimiento mencionado anteriormente. El tratamiento y las mediciones de los animales continúan durante 3 a 5 semanas momento en el cual se determinan las áreas finales de los tumores. Se determina para cada tratamiento con compuesto y de control el cambio en el área tumoral media.
Procedimientos de ensayo de fibrosis uterina Ensayo 1
Se administra un compuesto de la presente invención a entre 3 y 20 mujeres que presentan fibrosis uterina. La cantidad de compuesto administrado varía entre 0,1 a 1.000 mg/día, y el periodo de administración es de 3 meses.
Las mujeres son observadas durante el periodo de administración, y hasta 3 meses después de la interrupción de la administración para determinar los efectos en la fibrosis uterina.
Ensayo 2
Se usa el mismo procedimiento que en el ensayo 1, con la excepción de que el periodo de administración es de 6 meses.
Ensayo 3
Se usa el mismo procedimiento que en el ensayo 1, con la excepción de que el periodo de administración es de 1 año.
Ensayo 4 A. Inducción de tumores fibroides en cobayas
Se usa estimulación prolongada con estrógenos para inducir leiomiomatosis en cobayas hembra sexualmente maduras. Se administra estradiol a los animales de 3 a 5 veces por semana mediante inyección durante 2 a 4 meses o hasta que aparezcan los tumores. Se administran diariamente tratamientos que consisten en un compuesto de la invención o vehículo durante de 3 a 16 semanas y después se sacrifica a los animales y se recogen los úteros para analizar la regresión tumoral.
B. Implantación de tejido fibroide de útero humano en ratones desnudos
Se implanta tejido de leiomiomas humanos en la cavidad peritoneal y o miometrio uterino de ratones hembra, desnudos, castrados, sexualmente maduros. Se suministran estrógenos exógenos para inducir el crecimiento del tejido explantado. En algunos casos, las células tumorales recogidas se cultivan in vitro antes de la implantación. El tratamiento que consiste en un compuesto de la presente invención o vehículo se suministra mediante lavados gástricos en una base diaria durante 3-16 semanas y los implantes se retiran y se mide su crecimiento o regresión. En el momento del sacrificio, los úteros se recogen para evaluar el estado del órgano.
Ensayo 5
A. Se recoge tejido de tumores fibroides de úteros humanos y se mantiene, in vitro, en forma de cultivos primarios no transformados. Se empujan especímenes quirúrgicos a través de una malla o tamiz estéril, o alternativamente se separan del tejido circundante para producir una suspensión celular sencilla. Las células se mantienen en medio que contiene un 10% de suero y antibiótico. Se determinan las velocidades de crecimiento en presencia y ausencia de estrógenos. Se ensayan las células para determinar sus capacidades para producir como complemento el componente C3 y sus respuestas a factores de crecimiento y hormona de crecimiento. Se evalúan in vitro los cultivos para determinar sus respuestas de proliferación después del tratamiento con progestágenos, GnRH, un compuesto de la presenta invención y un vehículo. Se evalúan semanalmente los niveles de receptores de hormona esteroide para determinar si se mantienen in vitro las características celulares importantes. Se utiliza tejido de 5 a 25 pacientes.
La actividad en al menos uno de los ensayos anteriores indica que los compuestos de la presente invención tienen potencial en el tratamiento de la fibrosis uterina.
Procedimiento del ensayo de endometriosis
En los ensayos 1 y 2, se pueden examinar los efectos de la administración en el día 14 y 21 de compuestos de la presente invención sobre el crecimiento del tejido endometrial explantado.
Ensayo 1
Se usan como animales de ensayo de 12 a 30 ratas hembra adultas de cepa CD. Se dividen en tres grupos de igual número. Se controla el ciclo estrual de todos los animales. El día del proestro, se realiza cirugía en cada hembra. A las hembras de cada grupo se les retira el cuerno uterino izquierdo, se secciona en pequeños cuadrados, y los cuadrados se suturan de forma suelta en diversos sitios adyacentes al flujo sanguíneo mesentérico. Además, a las hembras del grupo 2 se les retiran los ovarios.
El día después de la cirugía, los animales de los grupos 1 y 2 reciben inyecciones intraperitoneales de agua durante 14 días mientras que los animales del grupo 3 reciben inyecciones intraperitoneales de 1,0 mg de un compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal durante los mismos días. Después de 14 días de tratamiento, cada hembra se sacrifica y se retiran explantes del endometrio, glándulas suprarrenales, los úteros restantes y los ovarios, cuando sea aplicable, y se preparan para un examen histológico. Se pesan las glándulas suprarrenales y los ovarios.
Ensayo 2
Se usan como animales de ensayo de 12 a 30 ratas hembra adultas de cepa CD. Se dividen en dos grupos de igual número. Se controla el ciclo estrual de todos los animales. En el día del proestro, se realiza cirugía en cada hembra. A las hembras de cada grupo se les retira el cuerno uterino izquierdo, se secciona en pequeños cuadrados, y los cuadrados se suturan de forma suelta en diversos sitios adyacentes al flujo sanguíneo mesentérico.
Aproximadamente 50 días después de la cirugía, los animales del grupo 1 reciben inyecciones intraperitoneales de agua durante 21 días mientras que los animales del grupo 2 reciben inyecciones intraperitoneales de 1,0 mg de un compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal durante los mismos días. Después de los 21 días de tratamiento, cada hembra se sacrifica y se retiran y pesan los explantes del endometrio y las glándulas suprarrenales. Los explantes se miden como una indicación del crecimiento. Se controlan los ciclos estruales.
Ensayo 3 A. Inducción quirúrgica de la endometriosis
Se usan autoinjertos del tejido endometrial para inducir endometriosis en ratas y/o conejos. Animales hembra en edad de madurez reproductiva sufren ooforectomía bilateral, y se suministran estrógenos de forma exógena proporcionando así un nivel constante y específico de hormona. Se implanta tejido endometrial autólogo en el peritoneo de 5 a 150 animales y se suministran estrógenos para inducir el crecimiento del tejido explantado. Se suministra tratamiento consistente en un compuesto de la presente invención mediante un lavado gástrico sobre una base diaria durante 3 a 16 semanas, y se retiran los implantes y se miden para determinar su crecimiento o regresión. En el momento del sacrificio, el cuerno del útero intacto se recoge para evaluar el estado del endometrio.
B. Implantación de tejido endometrial humano en ratones desnudos
Se implanta tejido de lesiones del endometrio humano en el peritoneo de ratones hembra, desnudos, castrados y sexualmente maduros. Se suministran estrógenos exógenos para inducir el crecimiento del tejido explantado. En algunos casos, las células endometriales recogidas se cultivan in vitro antes de la implantación. Se suministra tratamiento consistente en un compuesto de la presente invención mediante lavados gástricos sobre una base diaria durante de 3 a 16 semanas, y se retiran los implantes y se miden para determinar su crecimiento o regresión. En el momento del sacrificio, se recogen los úteros para evaluar el estado del endometrio intacto.
Ensayo 4
A. Se recoge tejido de lesiones de endometrio humano y se mantiene, in vitro, en forma de cultivos primarios no transformados. Se empujan especímenes quirúrgicos a través de una malla o tamiz estéril, o alternativamente se separan del tejido circundante para producir una suspensión celular sencilla. Las células se mantienen en medio que contiene un 10% de suero y antibiótico. Se determinan las velocidades de crecimiento en presencia y ausencia de estrógenos. Se ensayan las células para determinar sus capacidades para producir como complemento el componente C3 y sus respuestas a factores de crecimiento y hormona de crecimiento. Se evalúan in vitro los cultivos para determinar sus respuestas de proliferación después del tratamiento con progestágenos, GnRH, un compuesto de la presente invención y un vehículo. Se evalúan semanalmente los niveles de receptores de hormona esteroide para determinar si se mantienen in vitro las características celulares importantes. Se utiliza tejido de 5 a 25 pacientes.
La actividad en cualquiera de los ensayos anteriores indica que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de endometriosis.
Inhibición de la proliferación de células del músculo liso aórtico/reestenosis Procedimiento de ensayo
Los compuestos de la presente invención tienen capacidad para inhibir la proliferación de células de músculo liso aórtico. Esto se puede demostrar usando células cultivadas del músculo liso derivadas de la aorta de conejo, estando determinada la proliferación por la medición de la síntesis de ADN. Las células se obtienen por un procedimiento de explante tal como se describe en Ross, J. of Cell Bio., 50:172 (1971). Las células se colocan en placas de microensayo de 96 pocillos durante 5 días. Los cultivos se vuelven confluentes y se detiene el crecimiento. Las células se transfieren posteriormente a medio Dulbecco modificado por Eagle(DMEM) que contiene de un 0,5 a 2% de plasma pobre en plaquetas, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 mg/ml, ^{3}H-timidina 1 mC/ml, factor de crecimiento derivado de plaquetas 20 ng/ml, y concentraciones variables de los presentes compuestos. Se prepara una solución madre de los compuestos en dimetilsulfóxido y después se diluye hasta una concentración apropiada (0,01-30 mM) en el medio de ensayo anterior. Posteriormente se incuban las células a 37ºC durante 24 horas en atmósfera de CO_{2} al 5%/ aire al 95%. Al término de las 24 horas, las células se fijan en metanol. La incorporación de ^{3}H-timidina en el ADN se determina posteriormente mediante recuento de centelleo como se describe en Bonin, y col., Exp. Cell Res., 181:475-482 (1989).
La inhibición de la proliferación de las células del músculo liso aórtico mediante los compuestos de la presente invención se demuestra adicionalmente determinando sus efectos sobre células de crecimiento exponencial. Se siembran células del músculo liso de aorta de conejo en placas de cultivo tisular de 12 pocillos en DMEM que contiene suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, y estreptomicina 100 mg/ml. Después de 24 horas, las células se unen y el medio se sustituye por DMEM que contiene suero al 10%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 mg/ml, y concentraciones deseadas de los compuestos. Se deja que las células crezcan durante cuatro días. Las células se tratan con tripsina y se determina el número de células en cada cultivo mediante recuento usando un contador ZM-Coulter.
La actividad en los ensayos anteriores indica que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la reestenosis.
La presente invención proporciona también un procedimiento para aliviar el síndrome posmenopáusico en mujeres comprendiendo el procedimiento mencionado anteriormente el uso de compuestos de fórmula I y comprendiendo de forma adicional administrar a una mujer una cantidad eficaz de estrógenos o progestágenos. Estos tratamientos son particularmente útiles para tratar la osteoporosis y reducir el nivel de colesterol en suero porque el paciente recibirá los beneficios de cada agente farmacéutico mientras los compuestos de la presente invención inhibirían los efectos secundarios no deseados de los estrógenos y progestágenos. La actividad de estos tratamientos de combinación en cualquiera de los ensayos posmenopáusicos, más adelante, indica que los tratamientos de combinación son útiles para aliviar los síntomas del síndrome posmenopáusico en mujeres.
Las diversas formas de estrógenos y progestágenos están disponibles en el mercado. Los agentes basados en estrógenos incluyen, por ejemplo, etinil estrógeno (0,01-0,03 mg/día), mestranol (0,05-0,15 mg/día), y hormonas estrogénicas conjugadas tales como Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0,3-2,5 mg/día). Los agentes basados en progestágenos incluyen, por ejemplo, medroxiprogesterona tal como Provera® (Upjohn; 2,5-10 mg/día), noretinodrel (1,0-10,0 mg/día), y noretindrona (0,5-2,0 mg/día). Un compuesto basado en estrógenos preferido es la Premarin®, y los agentes basados en progestágenos preferidos son noretinodrel y noretindrona.
El procedimiento de administración de cada agente basado en estrógenos y progestágenos es coherente con el conocido en la técnica. Para la mayoría de los procedimientos de la presente invención, los compuestos de fórmula I se administran de forma continua, de una a tres veces al día. Sin embargo, puede ser especialmente útil la terapia cíclica en el tratamiento de la endometriosis o puede usarse de forma aguda durante ataques de dolor de la enfermedad. En el caso de reestenosis, la terapia puede estar limitada a cortos intervalos (1-6 meses) después de procedimientos médicos tales como angioplastia.
Como se usa en la presente memoria, el término ``cantidad eficaz'' significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de los diversos estados patológicos descritos en la presente memoria. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención estará, por supuesto, determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado del paciente, y el estado patológico a tratar. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosificación no tóxico desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 600 mg/día de un compuesto de la presente invención. Las dosis diarias preferidas variarán generalmente entre aproximadamente 15 mg a aproximadamente 80 mg/día.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse mediante una diversidad de vías incluyendo la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Estos compuestos se formulan preferiblemente antes de la administración, estando decidida su selección por el médico que atiende. De esta forma, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene opcionalmente una cantidad eficaz de estrógenos o progestágenos, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los ingredientes activos totales en dichas formulaciones comprenden desde un 0,1% a 99,9% en peso de la formulación. Por ``farmacéuticamente aceptable'' se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien conocidos y de fácil disponibilidad. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, con o sin un compuesto estrógeno o progestágenos, pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes y dar lugar a comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos, y similares. Ejemplos de excipientes, diluyentes, y vehículos que son adecuados para dichas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y extensores tales como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como carbonato cálcico y bicarbonato sódico; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la reabsorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos adsortivos tales como caolín y bentonita; y agentes lubricantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio, y polietilenglicoles sólidos.
Los compuestos pueden también formularse como elixires o soluciones para una administración oral conveniente o como soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa. De forma adicional, los compuestos están bien adaptados a la formulación como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Las formulaciones pueden constituirse de forma que liberen el ingrediente activo solo o preferiblemente en una localización fisiológica particular, posiblemente a lo largo de un periodo de tiempo. Los revestimientos, envueltas, y matrices protectoras pueden prepararse, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
Los compuestos de fórmula I, solos o en combinación con un agente farmacéutico de la presente invención, se administrarán generalmente en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación sólo son ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Formulaciones
En las formulaciones que siguen, ``ingrediente activo'' significa un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo.
Formulación 1
Cápsulas de gelatina
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,1-1.000
Almidón, NF 0-650
Polvo de almidón fluido 0-650
Fluido de silicona 0,000350 m^{2}/seg 0-15
La formulación anterior puede cambiarse de acuerdo con las variaciones razonables proporcionadas.
Una formulación en comprimido se prepara usando los ingredientes siguientes:
Formulación 2
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 2,5-1.000
Celulosa microcristalina 200-650
Dióxido de silicio, pirólisis 10-650
Ácido esteárico 5-15
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos.
De forma alternativa, los comprimidos que contienen de 2,5-1.000 mg de ingrediente activo cada uno se preparan como sigue:
Formulación 3
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 25-1.000
Almidón 45
Celulosa microcristalina 35
Polivinilpirrolidona (en forma de 4
solución al 10% en agua)
Carboximetil celulosa sódica 4,5
Estearato de magnesio 0,5
Talco 1
El ingrediente activo, almidón, y celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº45 y se mezclan concienzudamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que posteriormente se pasan a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº14. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº18. La carboximetil celulosa sódica, estearato de magnesio, y talco, previamente pasados a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº60, se añaden a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de formación de comprimidos para dar lugar a los comprimidos.
Las suspensiones de 0,1-1.000 mg de medicamento por 5 ml de dosis cada una se preparan como sigue:
Formulación 4
Suspensiones
Ingrediente Cantidad (mg/5 ml)
Ingrediente activo 0,1-1.000 mg
Carboximetil celulosa sódica 50 mg
Jarabe 1,25 mg
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aroma c.s.
Colorante c.s.
Agua purificada hasta 5 ml
El medicamento se hace pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº45 y se mezcla con la carboximetil celulosa de sodio y con jarabe para formar una pasta lisa. La solución de ácido benzoico, el aroma, y el color se diluyen con una parte del agua y se añaden, con agitación. Se añade después agua suficiente para producir el volumen requerido.
Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes ingredientes:
\newpage
Formulación 5
Aerosol
Ingrediente Cantidad (% en peso)
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propelente 22 70,00
(Clorodifluorometano)
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propelente 22, se enfría a 30ºC, y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se introduce después en un recipiente se acero inoxidable y se diluye con el propelente restante. Se ajustan después al recipiente las unidades de válvulas.
Los supositorios se preparan como sigue:
Formulación 6
Supositorios
Ingrediente Cantidad (mg/supositorio)
Ingrediente activo 250
Glicéridos de ácidos grasos 2.000
saturados
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grados saturados previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. La mezcla posteriormente se vierte en un molde de supositorio de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar.
Se prepara una formulación intravenosa como sigue:
Formulación 7
Solución intravenosa
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto.
Formulación 8
Cápsula de combinación I
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Premarin 1
Avicel pH 101 50
Almidón 1500 117,50
Aceite de silicona 2
Tween 80 0,50
Cab-O-Sil 0,25 
\newpage
Formulación 9
Cápsula de combinación II
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Noretinodrel 5
Avicel pH 101 82,50
Almidón 1500 90
Aceite de silicona 2
Tween 80 0,50
Formulación 10
Comprimido de combinación
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Premarin 1
Almidón de maíz NF 50
Povidona, K29-32 6
Avicel pH 101 41,50
Avicel pH 102 136,50
Crospovidona XL10 2,50
Estearato de magnesio 0,50
Cab-O-Sil 0,50

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula I
25
en la que
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCOC_{6}H_{5}, -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7} que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, amino, nitro y halo;
X es -CH(OH)- o -CH_{2}-;
M es -CH=CH-;
n es 2 o 3; y
R_{3} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1- pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino o 1-hexametilenimino; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que n es 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{3} es 1-piperidinilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es -OH o -OCH_{3}, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, etilo, o hexilo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que X es -CH(OH)- o -CH_{2}-, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que M es -CH=CH-, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y, opcionalmente, una cantidad eficaz de estrógenos o progestágenos, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el alivio de los síntomas del síndrome posmenopáusico.
10. Un compuesto de la fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el alivio de los síntomas del estado patológico de síndrome posmenopáusico que conduce a osteoporosis, una enfermedad cardiovascular, o cáncer dependiente de estrógenos.
11. Un compuesto de fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el alivio de los síntomas de una enfermedad cardiovascular relacionada con la hiperlipidemia.
12. Un compuesto de fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el alivio de los síntomas del cáncer dependiente de estrógenos que es cáncer de mama o uterino.
13. Un compuesto de fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el alivio de los síntomas de la enfermedad fibroide uterina.
14. Un compuesto de fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el alivio de los síntomas de la endometriosis.
15. Un compuesto de fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el alivio de los síntomas de la proliferación de las células del músculo liso aórtico.
16. Un compuesto de fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el alivio de los síntomas de la reestenosis.
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