ES2257748T3 - Compuestos y composiciones con cadenas laterales que contienen hidrogeno no basicas. - Google Patents
Compuestos y composiciones con cadenas laterales que contienen hidrogeno no basicas.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SUMINISTRA COMPUESTOS CON CADENAS LATERALES NO BASICAS QUE CONTIENEN NITROGENO. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SUMINISTRA COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS, CONTENIENDO OPCIONALMENTE ESTROGENO O PROGESTINA, Y EL USO DE TALES COMPUESTOS, SOLOS, O EN COMBINACION CON ESTROGENO O PROGESTINA, PARA ALIVIAR LOS SINTOMAS DE POSMENOPAUSICOS, PARTICULARMENTE OSTEOPOROSIS, CONDICIONES CARDIOVASCULARES PATOLOGICAS RELACIONADAS, Y CANCER DEPENDIENTE DE LOS ESTROGENOS. LA PRESENTE INVENCION ADEMAS SUMINISTRA EL USO DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION PARA INHIBIR LA ENFERMEDAD FIBROIDE UTERINA Y ENDOMETRIOSIS EN LAS MUJERES Y PROLIFERACION DE CELULAS NUSCULARES LISAS AORTALES, PARTICULARMENTE LA REESTENOSIS, EN LOS HUMANOS.
Description
Compuestos y composiciones con cadenas laterales
que contienen hidrógeno no básicas.
Esta invención se refiere a los campos de la
química farmacéutica y orgánica y proporciona compuestos novedosos
de benzotiofeno con cadenas laterales no básicas que contienen
nitrógeno, que son útiles para el tratamiento de las diversas
indicaciones médicas asociadas con el síndrome posmenopáusico, y
enfermedad fibroide uterina, endometriosis y proliferación celular
del músculo liso aórtico. La invención además se refiere a
composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente
invención.
El "síndrome posmenopáusico" es un término
usado para describir diversas afecciones patológicas que afectan
frecuentemente a las mujeres que han entrado en, o completado, la
metamorfosis fisiológica conocida como menopausia. Aunque se
contemplan numerosas patologías mediante el uso de este término,
tres efectos principales del síndrome posmenopáusico son el origen
de la mayor preocupación médica a largo plazo: la osteoporosis,
efectos cardiovasculares tales como hiperlipidemia y cáncer
dependiente de estrógenos, particularmente cáncer de mama y
uterino.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades
que proceden de diversas etiologías, pero que se caracterizan por
una pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia
de esta pérdida de masa ósea y la fractura de hueso resultante es
la incapacidad del esqueleto de proporcionar un soporte estructural
adecuado para el cuerpo.
Uno de los tipos más comunes de osteoporosis es
la asociada con la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden de
aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60% de la masa ósea en
el compartimento trabecular del hueso dentro de un período de 3 a 6
años después del cese de los menstruos. Esta pérdida rápida
generalmente está asociada con un aumento de la resorción y
formación ósea. Sin embargo, el ciclo de resorción es dominante y
el resultado es una pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es
una enfermedad común y grave entre las mujeres
posmenopáusi-
cas.
cas.
Hay un número estimado de 25 millones de mujeres,
solo en los Estados Unidos, que sufren esta enfermedad. Los
resultados de la osteoporosis son personalmente perjudiciales y
también suponen una gran pérdida económica debido a su cronicidad y
a la necesidad de un apoyo extenso y a largo plazo (hospitalización
y asistencia médica doméstica) por las secuelas de la enfermedad.
Esto es particularmente cierto en los pacientes de mayor edad.
Adicionalmente, aunque la osteoporosis no se considera en general un
trastorno amenazador para la vida, una tasa de mortalidad del 20%
al 30% está relacionada con fracturas de cadera en mujeres de edad
avanzada. Un gran porcentaje de esta tasa de mortalidad puede estar
asociado directamente con la osteoporosis posmenopáusica.
El tejido más vulnerable del hueso para los
efectos de la osteoporosis posmenopáusica es el hueso trabecular.
Este tejido con frecuencia se denomina hueso esponjoso o canceloso y
está particularmente concentrado cerca de los extremos del hueso
(cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la columna
vertebral. El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas
estructuras osteoides que están interconectadas entre sí, así como
por un tejido cortical denso y más sólido que constituye la
superficie externa y la diáfisis central del hueso. Esta red
interconectada de trabéculas proporciona un soporte lateral a la
estructura cortical externa y es crítica para la resistencia
biomecánica de la estructura global.
En la osteoporosis posmenopáusica, es,
principalmente, la resorción neta y la pérdida de las trabéculas lo
que conduce al defecto y a la fractura de hueso. En vista de la
pérdida de las trabéculas en las mujeres posmenopáusicas, no es
sorprendente que las fracturas más comunes sean las asociadas con
huesos que son muy dependientes del soporte trabecular, por
ejemplo, las vértebras, el cuello de los huesos que soportan peso
tal como el fémur y el antebrazo. De hecho, la fractura de cadera,
las fracturas de Colles y las fracturas de aplastamiento de
vértebras son marcas auténticas de osteoporosis posmenopáusica.
En este momento, el único procedimiento
generalmente aceptado para el tratamiento de la osteoporosis
posmenopáusica es el tratamiento de reposición de estrógenos.
Aunque esta terapia es generalmente satisfactoria, la conformidad
del paciente con la terapia es baja principalmente porque el
tratamiento con estrógenos produce a menudo efectos secundarios
indeseables.
Antes de la menopausia, la mayoría de las mujeres
tienen menos incidencia de enfermedades cardiovasculares que los
hombres de edad similar. Después de la menopausia, sin embargo, la
proporción de enfermedades cardiovasculares en mujeres aumenta
lentamente hasta igualarse con la proporción vista en hombres. Esta
pérdida de protección se ha asociado a la pérdida de estrógenos y,
en particular, a la pérdida de la capacidad de los estrógenos para
regular los niveles de lípidos en suero. La naturaleza de la
capacidad de los estrógenos para regular los lípidos en suero no se
comprende bien, pero la evidencia hasta la fecha indica que los
estrógenos pueden regular positivamente los receptores de los
lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado para eliminar el exceso
de colesterol. Adicionalmente, los estrógenos parecen tener algún
efecto sobre la biosíntesis del colesterol y otros efectos
beneficiosos sobre la salud cardiovascular.
Se ha publicado en la bibliografía que las
mujeres posmenopáusicas que tienen una terapia de reposición de
estrógenos experimentan una vuelta de las concentraciones de lípidos
en suero a aquellas iguales a las del estado premenopáusico. Así,
los estrógenos podrían parecer un tratamiento razonable para esta
afección. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de
reposición de estrógenos no son aceptables para muchas mujeres,
limitando así el uso de esta terapia. Una terapia ideal para esta
afección podría ser un agente que pudiera regular el nivel de
lípidos en suero como lo hacen los estrógenos, pero que careciera de
los efectos secundarios y de los riesgos asociados con la terapia
de estrógenos.
La tercera patología principal asociada con el
síndrome posmenopáusico es el cáncer de mama dependiente de
estrógenos y, en un menor grado, cánceres de otros órganos
dependientes de estrógenos, particularmente el útero. Aunque tales
neoplasmas no están limitados solamente a las mujeres
posmenopáusicas, son más abundantes en la población posmenopáusica
de mayor edad. La quimioterapia actual de estos cánceres se ha
basado en gran medida en el uso de compuestos antiestrogénicos,
tales como, por ejemplo, tamoxifeno. Aunque tales
agonistas-antagonistas mixtos tienen efectos
beneficiosos en el tratamiento de estos cánceres, y los efectos
secundarios de los estrógenos son tolerables en situaciones agudas
amenazadoras para la vida, no son ideales. Por ejemplo, estos
agentes pueden tener efectos estimuladores sobre ciertas
poblaciones de células cancerígenas en el útero debido a sus
propiedades estrogénicas (agonistas) y, por lo tanto, pueden ser
contraproducentes en algunos casos. Una mejor terapia para el
tratamiento de estos cánceres sería un agente que fuera un compuesto
anti-estrogénico que tenga propiedades agonistas de
los estrógenos despreciables o nulas sobre los tejidos
reproductores.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos
agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de,
entre otros, el síndrome posmenopáusico, la presente invención
proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas de los
mismos, y procedimientos de usar tales compuestos para el
tratamiento de síndrome postmenopáusico y otras afecciones
patológicas relacionadas con estrógenos tales como aquellas
mencionadas más adelante. La reducción de densidad y masa óseas que
lleva a la osteoporosis que tiene lugar más raramente en hombres
también está vinculada a la pérdida de regulación hormonal y es,
por lo tanto, también una diana para terapia de acuerdo con el
compuesto y los procedimientos de la invención actual.
La fibrosis uterina es un problema clínico
antiguo y siempre presente que tiene una diversidad de nombres
incluyendo enfermedad fibroide uterina, hipertrofia uterina,
liomiomata uterina, hipertrofia de miometrio, fibrosis uterina y
metritis fibrótica. Esencialmente, la fibrosis uterina es una
afección en la que hay una deposición inapropiada de tejido
fibroide sobre la pared del útero.
Esta afección es una causa de dismenorrea e
infertilidad en las mujeres. La causa exacta de esta afección se
entiende mal pero la evidencia sugiere que es una respuesta
inapropiada de tejido fibroide a los estrógenos. Tal afección se ha
producido en conejos mediante la administración diaria de estrógenos
durante 3 meses. En cobayas, la afección se ha producido mediante
la administración diaria de estrógenos durante cuatro meses.
Adicionalmente, en ratas, los estrógenos provocan una hipertrofia
similar.
El tratamiento más común de la fibrosis uterina
incluye procedimientos quirúrgicos costosos y que algunas veces son
una fuente de complicaciones tales como la formación de adherencias
abdominales e infecciones. En algunas pacientes, la cirugía inicial
es sólo un tratamiento temporal y los fibroides vuelven a crecer. En
estos casos, se realiza una histerectomía que termina eficazmente
con los fibroides pero también con la vida reproductora de la
paciente. Además, pueden administrarse antagonistas de la hormona de
liberación de gonadotropina, sin embargo su uso está moderado por
el hecho de que pueden producir osteoporosis.
La endometriosis es una afección de dismenorrea
grave, que va acompañada por dolor fuerte, hemorragias en las masas
endometriales o en la cavidad peritoneal y con frecuencia conduce a
la infertilidad. La causa de los síntomas de esta afección parecen
ser crecimientos endometriales ectópicos que responden
inapropiadamente al control hormonal normal y que están localizados
en tejidos inapropiados. A causa de las localizaciones inapropiadas
del crecimiento endometrial, el tejido parece iniciar unas
respuestas locales semejantes a las inflamatorias provocando la
infiltración de macrófagos y una cascada de acontecimientos que
conducen a la iniciación de la respuesta dolorosa. La etiología
exacta de esta enfermedad no se entiende bien y su tratamiento por
terapia hormonal es diverso, está poco definido y está marcado por
numerosos efectos secundarios indeseados y quizás peligrosos.
Uno de los tratamientos de esta enfermedad es el
uso de una baja dosis de estrógenos para reprimir el crecimiento
endometrial a través de un efecto de retroalimentación negativa
sobre la liberación central de la gonadotropina y sobre la
posterior producción de estrógenos por los ovarios; sin embargo,
algunas veces es necesario usar una terapia continua de estrógenos
para controlar los síntomas. Este uso de estrógenos puede conducir
con frecuencia a efectos secundarios indeseables e incluso al
riesgo de cáncer de endometrio.
Otro tratamiento consiste en la administración
continua de progestinas que induce una amenorrea y mediante la
represión de la producción de estrógenos por los ovarios, puede
provocar regresiones de los crecimientos endometriales. El uso de
una terapia crónica con progestina con frecuencia va acompañado por
los efectos secundarios desagradables sobre el SNC de las
progestinas y a menudo produce infertilidad debido a la represión de
la función ovárica.
Un tercer tratamiento consiste en la
administración de andrógenos débiles, que son eficaces en el control
de la endometriosis; sin embargo, inducen efectos de
masculinización graves. Varios de estos tratamientos para la
endometriosis también han estado implicados en la aparición de un
grado leve de pérdida ósea con una terapia continuada. Por lo
tanto, son deseables nuevos procedimientos para tratar la
endometriosis.
La proliferación de células del músculo liso
aórtico juega un papel importante en enfermedades tales como la
aterosclerosis y la restenosis. Se ha demostrado que la restenosis
vascular después de una angioplastia coronaria transluminal
percutánea (PTCA) es una respuesta tisular caracterizada por una
fase temprana y una fase tardía. La fase temprana que se produce en
un período de horas a días después de la PTCA es debida a trombosis
con algunos vasoespasmos mientras que la fase tardía parece estar
dominada por una proliferación y migración excesiva de las células
del músculo liso aórtico. En esta enfermedad, el aumento de la
motilidad celular y la colonización por tales células musculares y
macrófagos contribuye significativamente a la patogénesis de la
enfermedad. La excesiva proliferación y migración de las células del
músculo liso aórtico vascular puede ser el mecanismo principal para
la reoclusión de las arterias coronarias después de la PTCA,
aterectomía, angioplastia láser y cirugía de injerto de desviación
arterial. Véase "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as
an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after
Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", Austin et
al., Journal of the American College of Cardiology, 8:
369-375 (agosto, 1985).
La restenosis vascular sigue siendo una
complicación importante a largo plazo, que sigue a la intervención
quirúrgica de las arterias bloqueadas mediante angioplastia
coronaria transluminal percutánea (PTCA), aterectomía, angioplastia
láser y cirugía de injerto de desviación arterial. En
aproximadamente un 35% de los pacientes sometidos a PTCA, se
produce reoclusión en un período de 6 meses después del
procedimiento. Las estrategias actuales para tratar la restenosis
vascular incluyen la intervención mecánica mediante dispositivos
tales como tubos reemplazables o terapias farmacológicas que
incluyen heparina, heparina de bajo peso molecular, cumarina,
aspirina, aceites de pescado, antagonistas del calcio, esteroides y
prostaciclina. Estas estrategias han fallado al frenar la velocidad
de reoclusión y han sido ineficaces para el tratamiento y prevención
de la restenosis vascular. Véase "Prevention of Restenosis after
Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a
``Magic Bullet''", Hermans et al., American Heart
Journal, 122: 171-187 (julio de 1991).
En la patogénesis de la restenosis, se produce
una proliferación y migración excesiva de células como resultado de
los factores del crecimiento producidos por constituyentes celulares
de la sangre y de la pared del vaso arterial dañado, factores los
cuales median la proliferación de las células del músculo liso en la
restenosis vascular.
Los agentes que inhiben la proliferación y/o la
migración de las células del músculo liso aórtico son útiles en el
tratamiento y prevención de la restenosis. La presente invención
proporciona el uso de compuestos como inhibidores de la
proliferación de células del músculo liso aórtico y, por lo tanto,
como inhibidores de la restenosis.
El documento WO 95/10513 se refiere a derivados
de benzotiofeno como agonistas de estrógenos los cuales son útiles
para tratar síndromes y enfermedades causadas por deficiencia de
estrógenos. El documento EP-0617030 se refiere a
derivados sulfonato y carbamato de
3-aroilbenceno[b]tiofenos los cuales
son útiles para inhibir pérdida de hueso, disminuir niveles de
colesterol de suero y tratar terapéuticamente carcinoma de mama y
útero en mamíferos dependientes de hormonas.
La presente invención proporciona compuestos con
cadenas que contienen laterales no básicas que contienen nitrógeno
de fórmula I
en la
que
R^{1} y R^{2}, independientemente, son H, OH,
O(alquil(C_{1}-C_{6})),
O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
O-C(O)-O(alquil(C_{1}-C_{6})),
O-C(O)-Ar,
O-C(O)-O-Ar,
O-SO_{2}-(alquil(C_{4}-C_{6})),
cloro, fluoro, o bromo;
V es S, O, o CH_{2}CH_{2};
W es CHOH, C(O), o CH_{2};
X es (CH_{2})_{n}, o
(CH_{2})_{m}C(O);
R^{3} y R^{4} son cada uno,
independientemente, H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
C(O)-Ar, o conjuntamente con el nitrógeno al
cual están unidos formando 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, o una imida de 5- ó 6- miembros o
amida cíclica;
m es 1 ó 2;
n es 1, 2, ó 3; y
Ar es fenilo opcionalmente sustituido;
dado que al menos uno de X, R^{3}, y R^{4}
contiene un grupo funcional carbonilo.
Compuestos de la invención actual pueden tener
un centro asimétrico. Así, tales compuestos pueden tener una
configuración R- o S-, o una mezcla del mismo. Todos los isómeros
tales se consideran parte de esta invención.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I,
que contienen opcionalmente estrógeno o progestina, y el uso de
tales compuestos, solos, o en combinación con estrógeno o
progestina, para aliviar los síntomas de la sintomatología
postmenopáusica, particularmente osteoporosis, afecciones
cardiovasculares patológicas relacionadas, y cáncer dependiente de
estrógenos. Como se usa en el presente documento, el término
"estrógeno" incluye compuestos esteroides que tienen actividad
estrogénica tal como, por ejemplo, 17b-estradiol,
estrona, estrógeno conjugado (por ejemplo, Premarina®), estrógeno
equino, 17-a-etinil estradiol, y
similares. Como se usa en el presente documento, el término
"progestina" incluye compuestos que tienen actividad
progestacional tal como, por ejemplo, progesterona, noretidrinel,
norgestrel, acetato de megastrol, noretindrona, y similares.
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso de los compuestos de la presente invención para inhibir
enfermedad fibroide uterina y endometriosis en mujeres y
proliferación de células del músculo liso aórtico, particularmente
restenosis, en humanos.
Los términos generales usados en la descripción
de los compuestos de la presente invención llevan sus significados
usuales. Por ejemplo,
"alquilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a
cadenas alifáticas de 1 a 4 átomos de carbono que incluyen metilo,
etilo, isopropilo, butilo, n-butilo, y similares; y
"alquilo(C_{1}-C_{6})" comprende
los grupos incluidos en la definición de
"alquilo(C_{1}-C_{4})" además de
grupos tales como pentilo, iopentilo, hexilo, isohexilo y
similares. "Alquilo(C_{4}-C_{6})" se
refiere a cadenas alifáticas de 4 a 6 átomos de carbono que
incluyen butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo,
hexilo, isohexilo, y similares.
El término "fenilo sustituido" se refiere a
un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo que consta de alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{5}), hidroxi, nitro,
cloro, fluoro, o tri(cloro o fluoro)metilo.
"Alcoxi(C_{1}-C_{5})" representa a
un grupo alquilo(C_{1}-C_{5}) unido a
través de un puente de oxígeno tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, y similares.
Debería entenderse que como se usa en el presente
documento, las referencias a estructuras de alquilo y alcoxi
incluyen también grupos cicloalquilo y cicloalcoxi donde el número
de carbonos en la estructura es al menos 3.
Adicionalmente, se entiende que "imida"
indica una estructura heterocíclica en la que un átomo de nitrógeno
es adyacente a dos grupos funcionales carbonilo. Se entiende que una
"amida" es una estructura que tiene un átomo de nitrógeno
adyacente a un grupo funcional carbonilo individual, tal amida puede
ser cíclica.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen compuestos de fórmula I donde cualquiera o todas de las
siguientes reivindicaciones aplican: V es S; W es C(O); y X
es (CH_{2})_{2} o CH_{2}C(O), especialmente
(CH_{2})_{2}. Los compuestos especialmente preferidos de
fórmula I son aquellos en los que todas las limitaciones
precedentes se aplican.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos compuestos en los que R^{1} y R^{2} son OH,
O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
O-C(O)-O(alquil(C_{1}-C_{6})),
O-C(O)-Ar, o
O-C(O)-O-Ar,
especialmente OH o OCH_{3}. De estos, los compuestos en los que
R^{1} y R^{2} son el mismo que otro se prefieren
particularmente.
Ciertos grupos R^{3} y R^{4} también
demuestran características preferibles. Por ejemplo, aquellos
compuestos de fórmula I en los que R^{3} y R^{4} conjuntamente
con el nitrógeno al cual están unidos forman
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o
una imida de 5- ó 6- miembros o amida cíclica. Un subgrupo preferido
adicional de los compuestos preferidos
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
imida, o amida cíclica incluye aquellos compuestos en los que
R^{1} y R^{2} son OH u OCH_{3}.
Los compuestos más especialmente preferidos de
fórmula I incluyen aquellos que tienen todas las limitaciones
mencionadas, es decir, compuestos en los que V es S; W es
C(O); X es (CH_{2})_{2} o CH_{2}C(O),
especialmente (CH_{2})_{2}; R^{1} y R^{2} son OH,
O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
O-C(O)-O(alquil(C_{1}-C_{6})),
O-C(O)-Ar, y
O-C(O)-O-Ar,
especialmente OH o OCH_{3}, particularmente en el que R^{1} y
R^{2} son el mismo como cualquier otro, y R^{3} y R^{4},
conjuntamente con el nitrógeno al cual se han unido forman
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o
una imida o amida cíclica de 5- ó 6- miembros.
Los compuestos preferidos de fórmula I se limitan
a aquellos en los que al menos un grupo funcional carbonilo se
presenta en una posición adyacente al nitrógeno en la cadena lateral
3-. Es decir, al menos uno de X, R^{3}, y R^{4} debe contener
un grupo funcional carbonilo.
Los procedimientos preferidos de esta invención
obviamente incluyen aquellos en los que se usan los compuestos
preferidos.
Los compuestos de la presente invención son
derivados de benzo[b]tiofeno el cual se denomina y
numera de acuerdo con el Ring Index, The American Chemical Society,
como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los procedimientos para preparar los
compuestos de la presente invención el material de partida es
generalmente un precursor de la fórmula a continuación, la cual se
puede preparar por medio de procedimientos conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Típicamente, los dos grupos hidroxi están
protegidos mediante grupos protectores hidroxi conocidos que son
capaces de resistir acilación bajo condiciones de
Friedel-Crafts estándar y reducción subsiguiente
mediante un agente reductor fuerte. Los grupos protectores hidroxi
preferidos son alquilo(C_{1}-C_{4}), y se
prefiere especialmente metilo. Véanse, por ejemplo, Patentes de los
Estados Unidos N^{os}.: 4.133.814; 4.380.635; y 4.418.068, J. W.
Barton "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W.
McOmie (ed.), Plenum Pres, Nueva York, NY, 1973, capítulo 2, y T.
W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley
and Sons, Nueva York, NY, 1981, capítulo 7.
Tras preparación del precursor protegido deseado,
el precursor se acila, usando condiciones estándar
Friedel-Crafts, de acuerdo con procedimientos de
acilación discutidos en las patentes de los Estados Unidos
anteriormente incorporadas.
Todos los reactivos obtenidos a partir de fuentes
comerciales se usaron sin purificación adicional a menos que se
indique otra cosa. Se midieron RMN-^{1}H y
RMN-^{13}C como se indica a 300 y 75 MHz
respectivamente. Los cambios químicos de
RMN-^{1}H se notificaron como valores d en ppm
relativos al disolvente de RMN empleado. Las constantes de
emparejamientos de RMN-^{1}H se comunican en Hertz
(Hz) y se refieren a multiplicidades aparentes. La multiplicidad se
indica como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c
(cuartete), m (multiplete), comp (complejo), s (amplio), y ap
(aparente). La cromatografía en columna se llevó a cabo de acuerdo
al procedimiento de Still y col. (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A.
J. Org. Chem. 1978, 43: 2923) a menos que se indique lo
contrario con gel de sílice EM Science (malla
230-400 ASTM). La cromatografía radial se llevó a
cabo en un Cromatotron (Harrison Research) usando placas de 1, 2, ó
4 mm de grosor. Todas las reacciones sensibles al aire o humedad se
llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno o argón en
cristalería rigurosamente seca. En todos los casos, las
concentraciones se llevaron a cabo bajo presión reducida con un
evaporador rotatorio.
Cuatro vías generales de síntesis, las cuales se
usan para preparar compuestos de la presente invención, se destacan
más adelante, en las que R^{1} y R^{2} son como se definen
anteriormente.
\newpage
Ruta general nº
1
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta general nº
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ruta general nº
3
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta general nº
4
Los compuestos de la presente invención en los
cuales W es CHOH se preparan siguiendo desprotección de dietanoato
de sodio por disolución en un disolvente adecuado y reacción con un
agente reductor, tal como, por ejemplo, hidruro de litio aluminio,
bajo un gas inerte tal como nitrógeno.
La cantidad de agente reductor usado en esta
reacción es una cantidad suficiente para reducir el grupo carbonilo
a un grupo alcohólico a un grupo alcohólico (CHOH). Generalmente, se
usa un exceso del agente reductor por equivalente del sustrato.
Los disolventes adecuados incluyen cualquier
disolvente o mezcla de disolventes que permanecerá inerte bajo
condiciones reductoras, tales como, por ejemplo, éter dietílico,
dioxano, y tetrahidrofurano (THF). Se prefiere la forma anhidro de
estos disolventes, y se prefiere especialmente el THF anhidro.
La temperatura empleada en esta etapa es aquella
que es suficiente para llevar a cabo completación de la reducción
de reacción. La temperatura ambiente, en el intervalo de
aproximadamente 17ºC a aproximadamente 25ºC, generalmente es
adecuada.
La longitud temporal para esta etapa es aquella
cantidad necesaria para que la reacción tenga lugar. Típicamente,
esta reacción lleva de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 horas.
El tiempo óptimo se puede determinar realizando un seguimiento del
progreso de la reacción por medio de técnicas cromatográficas
convencionales.
Un compuesto de la presente invención en los que
W es CHOH se puede reducir adicionalmente para proporcionar
compuestos en los que W es metileno por medio de procedimientos
estándar. Esto se lleva a cabo suspendiendo el compuesto en un
disolvente apropiado y enfriando bajo un gas inerte tal como
nitrógeno. A esta suspensión se añade un agente reductor
trialquilsilano apropiado, preferiblemente trietilsililo, y una
ácido prótico razonablemente fuerte tal como ácido clorhídrico,
ácido trifluoroacético, y similares.
Los disolventes adecuados pueden ser cualquier
disolvente o mezcla de disolventes que permanece inerte bajo las
condiciones de reacción empleadas en el procedimiento. Por ejemplo,
se pueden usar los disolventes alcanos halogenados, tales como
diclorometano y 1,2-dicloroetano, así como
haloaromáticos tales como clorobenceno y similares. De estos, se
prefiere diclorometano.
La temperatura empleada en esta etapa es aquella
la cual es suficiente para llevar a cabo completación del presente
procedimiento de reducción. Típicamente, la reacción se enfría a
aproximadamente 0ºC y la disolución de reacción se mantiene en
hielo hasta que la reacción se completa; sin embargo, la temperatura
ambiente también es satisfactoria. En general, esta reacción se
completa en menos de tres horas, y el progreso de la reacción se
puede controlar por medio de técnicas estándar. El producto de esta
reacción se extrae y purifica por medio de técnicas estándar.
Alternativamente, las cetonas del tipo mostrado
en la vía general #1 previas a alquilación se pueden reducir al
compuesto en el que W es metileno. En este procedimiento, los grupos
protectores hidroxi R^{1} y R^{2}, los cuales son
preferiblemente metilo, se eliminan opcionalmente, y el compuesto
protegido o desprotegido se hace reaccionar con un agente reductor
tal como hidruro de litio aluminio en presencia de un disolvente
inerte que tiene un punto de ebullición en el intervalo de
aproximadamente 150ºC a aproximadamente 200ºC. Mientras cada etapa
de este procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en recipientes
separados, es posible llevar a cabo cada etapa del presente
procedimiento en el mismo recipiente.
La cantidad de agente reductor usado en esta
reacción es una cantidad suficiente para reducir el grupo carbonilo
a un grupo metileno. Generalmente, se usa un exceso del agente
reductor por equivalente del sustrato.
El disolvente usado en el presente procedimiento
se requiere para tener un punto de fusión relativamente alto, en el
intervalo de aproximadamente 150ºC a aproximadamente 20ºC, como se
representa por disolventes tales como, por ejemplo,
n-propilbenceno, diglima
(1,1'-oxibis[2-metoxietano]),
y anisol, y aluminio rojo (bis(hidruro de
2-metoxietoxialuminio) sódico), los cuales se usan
también como el agente reductor. Cuando los sustituyentes R^{1} y
R^{2} de compuestos de la presente invención son grupos
protectores hidroxi, n-propilbenceno es el
disolvente preferido. Cuando tales grupos protectores se eliminan
opcionalmente primero previamente a su reducción, el reactivo
preferido es aluminio rojo.
La temperatura usada en esta reacción es aquella
la cual es suficiente para completar la reacción de reducción.
Preferiblemente, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 6 horas, y se dejó
calentar a temperatura ambiente. Cuando R^{1} y R^{2} son grupos
protectores hidroxi, se añadió una pequeña cantidad de agua
desionizada a la mezcla seguida por la adición de una pequeña
alícuota de de hidróxido sódico al 15%. Cuando R^{1} y R^{2}
son OH, la reacción se desactiva cuidadosamente con exceso de ácido
clorhídrico 1,0 N. La cantidad óptima de tiempo para llevar acabo
estas reacciones, típicamente de aproximadamente 10 minutos a
aproxi-
madamente 3 horas, se puede determinar monitorizando el progreso de la reacción por medio de técnicas estándar.
madamente 3 horas, se puede determinar monitorizando el progreso de la reacción por medio de técnicas estándar.
Tras la siguiente reducción de W a CHOH o
CH_{2}, los grupos apropiados se pueden añadir como se describe
previamente.
Cuando un grupo
O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6})
u O-C(O)-Ar se desea en
R_{1} y R_{2}, un compuesto dihidroxi de fórmula I, II, o III
se hace reaccionar con un agente tal como cloruro de acilo, bromuro,
cianuro, o azida, o con un anhídrido apropiado o anhídrido mixto.
Las reacciones se llevan a cabo convenientemente en un disolvente
básico tal como piridina, lutidina, quinolina o isoquinolina, o en
un disolvente de amina terciaria, tal como trietilamina,
tributilamina, metilpiperidina, y similares. La reacción también se
lleva a cabo en un disolvente inerte tal como acetato de etilo,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano,
acetonitrilo, acetona, metiletilcetona, y similares, al cual se ha
añadido al menos un equivalente de un desoxidante ácido tal como
una amina terciaria. Si se desea, se pueden usar los catalizadores
de acilación tales como 4-diaminopiridina o
4-pirolidinopiridina. Véase, por ejemplo, Haslam, y
col., Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980).
Las reacciones de acilación las cuales
proporcionan los grupos R^{1} y R^{2} anteriormente mencionados
se llevan a cabo a temperaturas moderadas en el intervalo de
aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC, frecuentemente bajo
una atmósfera inerte tal como gas nitrógeno. Sin embargo, la
temperatura ambiente es usualmente adecuada para la reacción a
llevar a cabo.
Tales acilaciones del grupo hidroxi también se
pueden llevar a cabo formando un éster activo de los ácidos
carboxílicos apropiados en disolventes orgánicos inertes o por
calor. Se usan catalizadores ácidos tales como ácido sulfúrico,
ácido polifosfórico, ácido metanosulfónico, y similares.
Los grupos R^{1} y R^{2} anteriormente
mencionados se pueden proporcionar también mediante un éster activo
del ácido apropiado, tal como los ésteres formados mediante
reactivos conocidos tales como diciclohexicarbodiimida,
acilimidazoles, nitrofenoles, pentaclorofenoles,
N-hidroxisuccinimida, y
1-hidroxibenzotriazol. Véase, por ejemplo, Bull.
Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965), y Chem. Ber., 788 y
2024 (1970).
Cada una de las técnicas anteriores que
proporciona grupos
O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6})
y O-C(O)-Ar se llevan a
cabo en disolventes como se discute anteriormente. Estas técnicas,
las cuales no producen un producto ácido en el curso de la
reacción, por supuesto, no necesitan el uso de un desoxidante ácido
en la mezcla de reacción.
Cuando se desea un compuesto en el cual R^{1} y
R^{2} son
SO_{2}-alquil(C_{4}-C_{6}),
un compuesto dihidroxi se hace reaccionar con, por ejemplo, un
derivado del ácido sulfónico apropiado tal como una sal cloruro de
sulfonilo, bromuro de sulfonilo o amoniuro de sulfonilo, como se
enseña por King y Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97:
2566-2567 (1975). El compuesto dihidroxi también se
puede hacer reaccionar con el anhídrido de sulfonilo apropiado.
Tales reacciones se llevan a cabo bajo condiciones tales como se
explican anteriormente en la discusión de reacción con haluros
ácidos y similares.
Se pueden preparar compuestos de fórmula I tales
que R^{1} y R^{2} son grupos protectores biológicos diferentes
o, preferiblemente, el mismo grupo protector biológico. Los grupos
protectores preferidos incluyen OCH_{3},
O-C(O)-C(CH_{3})_{3},
O-C(O)-C_{6}H_{5}, y
O-SO_{2}-(CH_{2})_{3}-CH_{3}.
El término "grupos protectores biológicos"
se refiere a aquellos sustituyentes R^{1} y R^{2} los cuales
retrasan, se oponen a, o prohíben eliminación de tales grupos en un
sistema biológico tal como, por ejemplo, que siga la administración
a un humano de un compuesto de la presente invención que contiene
los grupos R^{1} y R^{2} anteriormente descritos. Tales
compuestos también son útiles para los procedimientos descritos en
el presente documento, especialmente cuando W es CH_{2}.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se
presentan para ilustrar adicionalmente la preparación y uso de
compuestos de la presente invención. No se desea que la invención se
limite en alcance por razón de cualquiera de las siguientes
preparaciones y ejemplos. Los números de los compuestos corresponden
a aquellos dados en la tabla 1.
Preparación
1
Preparación de compuesto 1:
Se disolvió cloruro de p-anisoilo
(1,54 g, 9,00 mmol, Aldrich Chemical Company) en CH_{2}Cl_{2}
anhidro (100 ml). Se añadió a esta solución agitada
6-metoxifenil-2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofeno
(1,62 g, 6,00 mmol) preparado por el procedimiento de Jones et
al. (J. Med. Chem. 1984, 27:1057). La mezcla resultante
se enfrió hasta 0ºC y se añadió AlCl_{3} (1,20 g, 9,00 mmol) en
pequeñas porciones durante un período de cinco minutos. Después de
una hora la mezcla de reacción se vertió en agua helada (150 ml) y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 75 ml). Las fases orgánicas se
reunieron y se lavaron con NaOH 1N (30 ml), aguar (25 ml) y salmuera
(25 ml). Las fases orgánica se secaron a continuación sobre
MgSO_{4}. Después de eliminar el disolvente, el producto bruto
resultante se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo:hexanos; 3:7) dando 2,253 g
(93%) de un sólido amarillo claro. El producto se purificó
posteriormente por recristalización en acetona/metanol
proporcionando 2,109 g (87%) de compuesto 1.
IR (CHCl_{3}) n_{max} 3020, 3015, 2970, 2940,
2840, 1600, 1475, 1253, 1218, 1167; RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO
d_{6}) d 7,64-7,69 (m, 3H),
7,29-7,32 (m, 3H), 6,86-7,00 (m,
5H), 3,83 (s, 3H) 3,76 (s, 3H).
RMN de ^{13}C (75,489 MHz, DMSO d_{6}) d 192,
163,61, 159,47, 157,35, 141, 139,36, 133,17, 131,81, 130, 129,63,
125,17, 123,26, 115,00, 114,35, 114,07, 105,11, 55,49, 55,13;
FD^{+}-MS para C_{24}H_{20}O_{4}S = 404.
Análisis elemental
C_{24}H_{20}O_{4}S-Calculado: C, 71,27; H,
4,98; S, 7,93; O, 15,82; Encontrado: C, 71,50; H, 5,00; S, 7,98; O,
15,77.
Preparación
2
Preparación de compuesto 2:
Se disolvió el compuesto 1 (0,405 g, 1,00 mmol)
en 2 ml de DMF seco. Se añadieron a esta solución agitada 3,0 ml de
etanotioato sódico 0,50 M (NaEtS) en DMF. La temperatura de reacción
se incrementó hasta 80ºC durante cuatro horas. La reacción se
diluyó con acetato de etilo (10 ml), y se añadió agua (10 ml). La
mezcla se neutralizó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con
salmuera (4 x 20 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a
presión reducida dando un sólido amarillo pálido. El sólido se
purificó posteriormente por cromatografía radial (placa de 2 mm,
disolvente de elución acetato de etilo al 5%/CH_{2}Cl_{2}). El
rendimiento de compuesto 2 como un sólido amarillo espumoso fue
0,307 g (79%).
IR (CHCl_{3}) n_{max} 3585, 3265, 3022, 3012,
2970, 2940, 2840, 1602, 1476, 1254, 1163; RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) d 7,70-7,73 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
7,52-7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,31-7,34 (m, 3H), 6,94-6,98 (dd,
1H, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73-6,76 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 6,66-6,69 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 3,88 (s,
3H), 3,74 (s, 3H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) d 192,92, 159,95,
158,58, 156,47, 141,91, 138,89, 132,71, 131,67, 129,16, 129,09,
128,85, 124,72, 122,82, 114,27, 113,70, 112,95, 103,39, 54,49,
54,08; FD^{+}-MS para C_{23}H_{18}O_{4}S =
390. Análisis elemental
C_{23}H_{18}O_{4}S-Calculado: C, 70,75; H,
4,65; Encontrado: C, 70,93; H, 4,56.
Preparación de compuesto 11:
Se disolvió el compuesto 2 (3,0 g, 7,69 mmol) en
DMF (100 ml) y se calentó hasta 70ºC. Se añadió a esta solución
agitada K_{2}CO_{3} (10,6 g, 76,8 mmol) seguido por
N,N-dimetil cloroacetamida (3,74 g, 30,8 mmol). La
mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC y se dejó agitar durante
24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla
resultante se disolvió en MeOH y se filtraron las sales. La mezcla
de reacción bruta se recristalizó en H_{2}O/metanol (2:1) dando
2,81 g (77%) de compuesto 11 como producto.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,90 (d, 2H, J =
9,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 7,43
(s, 1H), 7,08 (dd, 1H, J = 9,7 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 6,87
(d, 2H, J = 9,7 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,16
(s, 3H), 3,08 (s, 3H); FD^{+}-MS = 475; Análisis
elemental C_{27}H_{25}NO_{5}S-Calculado: C,
68,19; H, 5,30; N, 2,94; Encontrado: C, 68,46; H, 5,18; N, 2,99.
Preparación
3
Preparación de compuesto 27:
Se añadió K_{2}CO_{3} (5,3 g, 38,4 mmol)
seguido por bromoacetato de metilo (8 ml, 84,5 mmol) a una solución
de fenol. Se añadió compuesto 2 (5,0 g, 12,8 mmol) agitando en DMF a
temperatura ambiente. La solución se calentó hasta 80ºC durante 1
hora y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en
salmuera/acetato de etilo (300 ml, 1:1). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos reunidos se
lavaron concienzudamente con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
filtraron. La concentración proporcionó un jarabe amarillo que se
secó posteriormente a presión reducida proporcionando 5,33 g (90%)
de 27 como un sólido cristalino blanco que se usó sin purificación
adicional.
\newpage
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,78 (d, J = 8,9
Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m,
3H), 6,96 (dd, J =9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,72-6,78
(solapamiento d, 4H), 4,62 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,74
(s, 3H).
Preparación de compuesto 7:
La reacción del compuesto 27 (0,42 g, 0,91 mmol),
piperidin-clorhidrato (0,56 mg, 4,58 mmol) y
Al(CH_{3})_{3} (2,29 ml, 4,58 mmol) proporcionó
0,42 g (90%) de compuesto 7 como una espuma color castaño.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,79 (d, J = 9,0
Hz, 2H), 7,52 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H),
6,96 (dd, J = 9,0 Hz, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,78
(d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,53
(t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 4,2 Hz, 2H),
1,49-1,69 (serie de m, 6H); IR (CHCl_{3}) 1639
cm^{-1}; FD^{+}-MS 515 (M^{+}).
Preparación
4
Preparación de compuesto 28:
Se añadió K_{2}CO_{3} (2,07 g, 15,0 mmol)
seguido por 1,2-dibromoetano (10 ml) al compuesto 2
(3,90 g, 10,0 mmol), agitando en metil etil cetona (25 ml). La
solución se llevó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante
18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró
y se concentró. La purificación del residuo bruto por cromatografía
en columna ultrarrápida (8 cm X 15 cm gel de sílice, acetato de
etilo al 50% en hexanos) proporcionó el compuesto 28 como un sólido
amarillo 4,32 g (87%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d
7,75-7,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,52-7,55 (d, 1H, J = 8,9 Hz),
7,31-7,35 (m, 3H), 6,94-6,98 (dd,
1H, J = 8,9 Hz, J = 2,3 Hz), 6,74-6,78 (m, 4H); IR
(CHCl_{3}) 3030, 3015, 2965, 2942, 2835, 1601, 1475,1253, 1240,
1167 cm^{-1}; FD^{+}-MS 496 (Br79), 498 (Br81);
Análisis elemental
C_{25}H_{21}BrO_{4}S-Calculado: C, 60,37; H,
4,26; Br, 16,07; Encontrado: C, 60,22; H, 4,54; Br, 16,20.
Preparación
5
Preparación de compuesto 29:
Se agitaron en DMF durante 144 horas, seguido por
calentamiento hasta 80ºC durante 1 hora el compuesto 28 (0,5 g, 1,0
mmol) y azida de sodio (0,12 g, 2,0 mmol). El disolvente se eliminó
a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (1:1),
proporcionando 0,41 g (89%) de compuesto 29.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) d
7,64-7,66 (m, 3H), 7,28-7,33 (m,
3H), 6,85-6,99 (m, 5H), 4,15-4,18
(m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,60-3,63 (m,
2H); FD^{+}-MS para
C_{25}H_{21}N_{3}O_{4}S = 459; Análisis elemental
C_{25}H_{21}N_{3}O_{4}S-Calculado: C, 65,35;
H, 4,61; N, 9,14; Encontrado: C, 65,55; H, 4,79; N, 9,17.
Preparación
6
Preparación de compuesto 30:
Se sometió a hidrogenación a temperatura ambiente
durante 24 horas el compuesto 29 (11,1 g, 24,2 mmol) en 50 ml de
THF y 85 ml de etanol, con 1,5 g de paladio al 5% sobre carbón. La
mezcla de reacción se filtró, se concentró y se recristalizó en
acetato de etilo/hexano proporcionando 6,06 g (58%) de compuesto 30.
Se preparó la sal HCl de una alícuota para caracterización físico
química.
IR (KBr) n_{max} 3418, 2937, 2836, 1634, 1598,
1574, 1531, 1498, 1473, 1438, 1350, 1294, 1251, 1167, 1112, 1046,
1025, 830; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) d
8,22-8,23 (s ancho,2H), 7,64-7,61
(t, 3H), 7,28-7,31 (d, 3H),
4,19-4,20 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),
3,15-3,17 (m, 2H); FD^{+}-MS para
C_{25}H_{24}ClNO_{4}S = 433; Análisis elemental
C_{25}H_{24}ClNO_{4}S-Calculado: C, 63,89; H,
5,15; N, 2,98; Encontrado: C, 63,80; H, 5,11; N, 2,83.
Preparación de compuesto 17:
Se agitó en 75 ml de agua a temperatura ambiente
durante 18 horas el compuesto 30 (1,0 g, 2,3 mmol), cloruro de
benzoilo (0,35 g, 2,5 mmol) e hidróxido sódico (0,1 g, 2,5 mmol).
El producto se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato
sódico, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice usando acetato gradiente de acetato de etilo/metanol,
proporcionando 1,03 g (83%) de compuesto 17.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) d
8,63 (m, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H),
7,63-7,68 (m, 3H), 7,40-7,49 (m,
3H), 7,26-7,31 (m, 4H), 6,85-6,98
(m, 5H), 4,19-4,20 (m, 2H),
3,15-3,17 (m, 2H); FD^{+}-MS para
C_{32}H_{27}NO_{5}S = 537; Análisis elemental
C_{32}H_{27}NO_{5}S-Calculado: C, 71,49; H,
5,06; N, 2,60; Encontrado: C, 71,72; H, 5,12; N, 2,62.
Los siguientes compuestos, para los cuales se
muestran los datos físicos, se pueden preparar de una forma análoga
a los procedimientos detallados en los ejemplos anteriores.
\newpage
Compuesto
3:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) d
9,78 (s, 1H),9,72 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,34 (s, 1H),
7,26 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 10 Hz), 6,91 (d, 2H, J =
10 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 10 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 10 Hz), 4,12 (t,
2H, J = 8 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,16 (s ancho,2H), 1,64 (s
ancho,4H); EI MS para C_{28}H_{25}NO_{5}S = 487 (M*);
Análisis elemental
C_{28}H_{25}NO_{5}S-Calculado: C, 68,98; H,
5,17; N, 2,87; Encontrado: C, 69,08; H, 5,08; N, 2,69.
Compuesto
4:
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,77 (d, 2H, J = 10
Hz), 7,53 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,35 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H, J = 10
Hz, J = 3 Hz), 6,75 (dd, 4H, J = 10 Hz, J = 3 Hz), 4,16 (t, 2H, J =
8 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,45 (s
ancho, 2H), 2,34 (s ancho,2H), 1,88 (s ancho, 4H); FD MS para
C_{30}H_{29}NO_{5}S = 515 (M*); Análisis elemental
C_{30}H_{29}NO_{5}S-Calculado: C, 69,88; H,
5,67; N, 2,72; Encontrado: C, 69,71; H, 5,67; N, 2,73.
Compuesto
5:
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,74 (d, 2H, J =
9,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,33 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J =
9,7 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 4,12
(t, 2H, J = 9,7 Hz), 3,9 (m, 5H), 2,75 (s, 3H), 2,67 (s, 4H); FD+
MS=515.
Compuesto
6:
IR (KBr) n_{max} 3228, 2973, 1659, 1597, 1537,
1499, 1467, 1420, 1359, 1258, 1165, 1116, 1037, 908, 835, 807, 540;
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}) d 9,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H),
7,56-7,62 (m, 3H), 7,21-7,32 (m,
2H), 6,84-6,91 (d, 2H, J = 6,3 Hz),
6,66-6,84 (d, 2H), 4,07-4,09 (t, 2H,
J = 5,3 Hz), 3,47-3,48 (t, 2H, J = 5,3 Hz),
2,47-2,48 (t, 2H), 2,12-2,18 (m,
2H), 1,84-1,87 (m, 2H); FD+ MS para
C_{27}H_{23}NO_{5}S=473; Análisis elemental
C_{27}H_{23}NO_{5}S-Calculado: C, 68,48; H,
4,90; N, 2,96; Encontrado: C, 68,21; H, 5,13; N, 2,99.
Compuesto
8:
RMN de ^{1}H (acetona-d_{6})
d 8,68 (s ancho,2H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,33-7,40 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
6,82-6,94 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,53
(s, 2H), 3,51 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 4,1 Hz, 2H),
1,71-1,90 (serie de m, 4H), IR (CHCl_{3}) 3307
(b), 1645 cm^{-1}; FD^{+}-MS 473
(M^{+}).
Compuesto
9:
RMN de ^{1}H (acetona-d_{6})
d 8,68 (s ancho,1H), 8,60 (s ancho,1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
7,35- 7,41 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
6,84-6,95 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,81
(s, 2H), 3,47 (t, J = 4,1 Hz, 4H), 1,43-1,67 (serie
de m, 6H), IR (CHCl_{3}) 3300 (b), 1639 cm^{-1};
FD^{+}-MS 487 (M^{+}); Análisis elemental
C_{28}H_{25}NO_{5}S-Calculado: C, 68,98; H,
5,17; N, 2,87; Encontrado: C, 67,50; H, 5,43; N, 2,84.
Compuesto
10:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) d
9,81 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H),
6,82-6,91 (m, 3H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,85
(s, 2H), 3,20-3,35 (m, 5H), 1,5-1,57
(serie de m, 4H), 0,81-0,92 (m, 3H); IR (CHCl_{3})
3300 (b), 1625 cm^{-1}; FD^{+}-MS 489
(M^{+}); Análisis elemental
C_{28}H_{27}NO_{5}S-Calculado: C, 68,69; H,
5,56; N, 2,86; Encontrado: C, 67,75; H, 5,49; N, 2,88.
\newpage
Compuesto
12:
RMN de ^{1}H (MeOD d_{4}) d 7,71 (d, 2H, J =
9,0 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,20 (d, 2H, J =
9,0 Hz), 6,87 (m, 2H), 6,42 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,96
(s, 3H); FD^{+}-MS = 447; Análisis elemental
C_{25}H_{21}NO_{5}S-Calculado: C, 67,10; H,
4,73; N, 3,13; Encontrado: C, 67,32; H, 4,94; N, 2,99.
Compuesto
13:
RMN de ^{1}H (MeOD d_{4}) d 7,68 (d, 2H, J =
9,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J =
9,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,63
(d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,84 (t, 2H, J = 6
Hz), 2,62 (s, 4H); FD^{+}-MS = 487; Análisis
elemental C_{27}H_{21}NO_{6}S-Calculado: C,
66,52; H, 4,34; N, 2,87; Encontrado: C, 66,65; H, 4,55; N, 2,83.
Compuesto
15:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d
7,56-7,82 (t, 2H, J = 5,8 Hz),
7,33-7,36 (t, 2H, J = 2,9 Hz),
6,97-6,98 (m, 1H), 6,73-6,80 (m,
4H), 4,08-4,14 (m, 2H), 3,89-3,92
(d, 3H, J = 8,5 Hz), 3,76-3,78 (d, 3H, J = 8,7 Hz),
3,64-3,70 (m, 2H), 3,51-3,58 (m,
2H), 2,38-2,43 (m, 2H), 2,03-2,08
(m, 2H); FD^{+}-MS para C_{29}H_{27}NO_{5}S
= 501.
Compuesto
18:
IR (KBr) n_{max} 3311, 2953, 1637, 1597, 1538,
1502, 1468, 1422, 1358, 1309, 1258, 1166, 1113, 1038, 907, 836; RMN
de ^{1}H (DMSO d_{6}) d 9,68-9,73 (d, 2H), 8,63
(m, 1H), 7,76-7,81 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
7,61-7,64 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,38-7,48 (m, 2H), 7,30 (s, 1H),
7,12-7,20 (m, 4H), 6,91-6,93 (m, 2H,
J = 7,0 Hz), 6,81-6,82 (m, 1H),
6,62-6,64 (d, 2H, J = 6,6 Hz),
4,11-4,13 (m, 2H), 3,56-3,60 (m,
2H); FD^{+}-MS para C_{30}H_{23}NO_{5}S =
5409; Análisis elemental
C_{30}H_{23}NO_{5}S-Calculado: C, 70,71; H,
4,55; N, 2,75; Encontrado: C, 70,67; H, 4,66; N, 2,68.
Compuesto
19:
IR (KBr) n_{max} 3375, 2932, 2856, 1598, 1539,
1506, 1468, 1422, 1354, 1306, 1258, 1166, 1113, 1035, 907, 836,
647, 620; RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}) d 9,70 (s ancho,2H),
7,61-7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,50 (s, 1H),
7,21-7,24 (d, 1H), 7,13-7,19 (d,
2H), 6,76-6,98 (m, 3H), 6,61-6,63
(d, 2H, J = 7,7 Hz), 3,40-3,45 (m, 2H),
2,81-2,84 (m, 2H), 0,85-1,81 (m,
11H); FD^{+}-MS para C_{31}H_{31}NO_{5}S =
529; Análisis elemental
C_{31}H_{31}NO_{5}S-Calculado: C, 70,30; H,
5,90; N, 2,64; Encontrado: C, 70,43; H, 6,10; N, 2,55.
Compuesto
20:
IR (KBr) n_{max} 3363, 2931, 2854, 1598, 1565,
1503, 1468, 1422, 1357, 1315, 1255, 1166, 1038, 908, 836, 808, 672;
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}) d 9,70-9,75 (d, 2H),
7,62-7,65 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,31 (s, 1H),
7,21-7,24 (d, 1H), 7,13-7,16 (d, 2H,
J = 8,2 Hz), 6,88-6,91 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,81-6,84 (d, 1H), 6,64-6,66 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 3,96-3,99 (m, 2H), 3,30 (m, 2H),
1,28-1,60 (m, 5H), 0,96-1,27 (m,
6H); FD^{+}-MS para
C_{30}H_{30}N_{2}O_{5}S = 530; Análisis elemental
C_{30}H_{30}N_{2}O_{5}S-Calculado: C, 67,91;
H, 5,70; N, 5,28; Encontrado: C, 68,12; H, 5,99; N, 5,39.
Compuesto
21:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}) d 9,70 (s, 2H),
7,60-7,65 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,50 (s, 1H),
7,14-7,22 (m, 2H), 6,80-7,00 (m,
4H), 6,62-6,66 (m, 2H), 4,01-4,04
(m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H),
1,40-1,78 (m, 5H), 1,01-1,39 (m,
6H); FD^{+}-MS para C_{30}H_{29}NO_{5}S =
519.
Compuesto
26:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}) d 9,75 (d, 2H)
7,62-7,65 (d, 2H), 7,31 (d, 1H),
7,16-7,19 (d, 2H), 6,83-6,91 (m,
4H), 6,66-6,68 (m, 2H), 3,97-3,99
(m, 2H), 3,59-3,81 (m, 2H), 1,77 (s, 3H);
FD^{+}-MS para C_{25}H_{21}NO_{5}S =
447.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención son útiles para aliviar los síntomas del síndrome
postmenopáusico, en particular osteoporosis, enfermedades
cardiovasculares asociadas, en particular hiperlipidemia; y cáncer
dependiente de estrógenos, en particular carcinoma de mama y de
útero dependiente de estrógenos. El término "aliviar" se
define para que incluya el tratamiento profiláctico de una persona
que tiene riesgo de sufrir uno o más síntomas o estados patológicos
de síndrome postmenopáusico, mantener bajo control tales síntomas o
estados patológicos y tratar los síntomas o estados patológicos
existentes, cuando sea apropiado.
Los compuestos de la presente invención también
son eficaces para inhibir enfermedad fibroide uterina y
endometriosis en mujeres y proliferación de células del músculo
liso en seres humanos. Los siguientes ejemplos de ensayos
biológicos no limitantes ilustran los procedimientos de la presente
invención.
En los ejemplos que ilustran los procedimientos,
se usó un modelo postmenopáusico en el cual se determinaron los
efectos de diferentes tratamientos en diversos parámetros
biológicos, incluyendo la concentración de colesterol en el suero,
peso uterino, actividad peroxidasa eosinofílica, proliferación de
células MCF-7, y densidad ósea.
Se obtuvieron ratas Sprage-Dawley
hembra de setenta y cinco días de edad (peso que varía de 200 a 225
g) de Charles River Laboratories (Portage, MI). Los animales bien
se ovariectomizaron bilateralmente (OVX) o bien se expusieron a un
procedimiento quirúrgico falso (Intactas) en Charles River
Laboratories, y después se enviaron después de una semana. Tras
llegar, se albergaron en jaulas de mano metálicas en grupos de 3 ó
4 por jaula y tienen acceso a voluntad a comida (contenido de calcio
aproximadamente 0,5%) y agua durante una semana. La temperatura
ambiente se mantuvo a 22,2º \pm 1,7ºC con una humedad relativa
mínima de 40%. El fotoperiodo en la habitación fue de 12 horas de
luz y 12 horas de oscuridad.
Después de una semana de periodo de aclimatación
(por lo tanto, dos semanas después de la OVX), se inició la
dosificación diaria con compuesto de ensayo.
17-etinil-estradiol (EE_{2})
(Sigma Chemical Co., San Luís, MO), una forma oralmente disponible
de estrógeno, o el compuesto de ensayo se dio oralmente, a menos que
se establezca lo contrario, como una suspensión en
carboximetilcelulosa al 1% o se disolvió en ciclodextrina al 20%.
Los animales se dosificaron oralmente durante cuatro días. Tras la
pauta de dosificación, los animales se pesaron y anestesiaron con
una mezcla ketamina:xilazina (2:1, v:v). Se recogió una muestra de
sangre mediante punción cardiaca. Los animales se sacrificaron
después mediante asfixia con CO_{2}, el útero se eliminó a través
de una incisión medial, y se determinó el peso uterino en
húmedo.
Las muestras de sangre se dejaron coagular a
temperatura ambiente durante 2 horas, y se obtuvo suero tras
centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. Se determinó el
colesterol en suero usando un ensayo de colesterol de alta
resolución de Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente se oxidó
el colesterol a
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno se hizo
reaccionar después con fenol y 4-aminofenazona en
presencia de peroxidasa para producir una tinción imina de
p-quinona, la cual se leyó espectrofotométricamente
a 500 nm. El ensayo entero se automatizó usando una Biomek Automated
Workstation.
Los úteros se mantuvieron a 4ºC hasta el tiempo
de análisis enzimático. Los úteros se homogeneizaron después en 50
volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH-8,0) que contiene
Tritón X-100 al 0,005%. Tras la adición de peróxido
de hidrógeno al 0,01% y o-fenilendiamina 10 mM
(concentraciones finales) en tampón Tris, se controló mediante
seguimiento el incremento en absorbancia durante un minuto a 450 nm.
La presencia de eosinófilos en el útero, como se mide mediante
ensayo de la actividad peroxidasa eosinofílica, es una indicación de
actividad estrogénica de un compuesto. La velocidad máxima de un
intervalo de 15 segundos se determinó durante la parte inicial,
lineal de la curva de reacción.
Los datos presentados en la tabla 1 más adelante
muestran resultados comparativos entre ratas control
ovariectomizadas, ratas tratadas con EE_{2}, y ratas tratadas con
ciertos compuestos de la presente invención. Aunque EE_{2} causa
un decrecimiento en colesterol en suero cuando se administra
oralmente a 0,1 mg/kg/día, también ejerce una acción estimuladora
marcada en el útero tal que el peso uterino de ratas tratadas con
EE_{2} fue sustancialmente mayor que el peso uterino de animales
de ensayo ovariectomizados. La respuesta uterina a estrógeno se
reconoce bien en la técnica.
En contraste, los compuestos de la presente
invención reducen sustancialmente colesterol en suero comparados a
los animales control ovariectomizados sin el incremento general de
peso uterino que está asociado con compuestos de estrógeno
conocidos en la técnica. Este beneficio de reducción de colesterol
de suero sin afectar adversamente peso uterino es bastante raro y
deseable.
Como se expresa en los datos a continuación, la
estrogenicidad también se valoró evaluando la respuesta adversa de
infiltración eosinofílica en el útero. Los compuestos de la presente
invención no causan un incremento en el número de eosinófilos
observados en la capa estromal de ratas ovariectomizadas, o en casos
raros un incremento sólo a las concentraciones más altas probadas,
como se mide mediante ensayo de actividad peroxidasa eosinofílica,
mientras EE_{2} causó un incremento sustancial, esperado en
infiltración eosinofílica.
Los datos presentados en la tabla 1 reflejan la
respuesta de 5 a 6 ratas por tratamiento.
| Compuesto | Dosis | Peso Uterino | EPO uterino | Colesterol sérico |
| (mg/kg) | (% de incremento | (Vmáx.) | (% de reducción | |
| respecto a OVX) | respecto a OVX) | |||
| Etinilestradiol | 0,1 | 235,2* | 120,0* | 89,6* |
| 3 | 0,1 | 13,3 | 8,0 | 38,1* |
| 1 | 17,8 | 7,8 | 45,8* | |
| 10 | 57,6* | 8,9 | 72,4* | |
| 6 | 0,1 | -9 | 3,6 | 33,6* |
| 1 | 15,4 | 1,4 | 52,4* | |
| 10 | 40,3* | 3,7 | 67,5* | |
| 7 | 0,1 | -0,5 | 5,2 | 3,4 |
| 1 | -16,2 | 3,7 | 14,6 | |
| 10 | 8,4 | 4,7 | -41,9* | |
| 8 | 0,1 | -4,7 | 3,6 | 17,4 |
| 1 | 25,6* | 6,1 | 69,6* | |
| 10 | 61,7* | 39,1 | 70,3* | |
| 8 | 0,01 | -22,9 | 3,5 | 27,2 |
| 0,1 | -12,6 | 4,4 | 25,8 | |
| 1 | -11,5 | 3,7 | 39,4* | |
| 10 | -1,3 | 3,7 | 64,5* | |
| 9 | 0,1 | -10,0 | 2,8 | 4,2 |
| 1 | 6,5 | 3,6 | 22,0 | |
| 10 | 51,7* | 32 | 74,3* | |
| 10 | 0,1 | 1,5 | 4,3 | -40,0* |
| 1 | -6,7 | 3,1 | 19,1 | |
| 10 | 38,0* | 17,0 | 67,1* |
| Compuesto | Dosis | Peso Uterino | EPO uterino | Colesterol sérico |
| (mg/kg) | (% de incremento | (Vmáx.) | (% de reducción | |
| respecto a OVX) | respecto a OVX) | |||
| 12 | 0,1 | -7,7 | 3,7 | 27,8* |
| 1 | 15,4 | 6,7 | 48,2* | |
| 10 | 60,7* | 122,3* | 71,2* | |
| 13 | 0,1 | 22,2 | 1,9 | 37,6* |
| 1 | 7,2 | 1,7 | 12,6 | |
| 10 | -4,0 | 2,5 | 30,1* | |
| 18 | 0,1 | 16,1 | 3,2 | -10,8 |
| 1 | 25,7 | 3,6 | -12,2 | |
| 10 | 12,6 | 3,6 | 12,8 | |
| 19 | 0,1 | 7 | 5,4 | 14,5 |
| 1 | -25,5* | 3,7 | 20,1 | |
| 10 | 47,0* | 29,3* | 52,2* | |
| 20 | 0,1 | -29,9 | 3,0 | -27,2 |
| 1 | -27,4 | 2,5 | -6,0 | |
| 10 | -32,7 | 2,9 | -15,4 | |
| 21 | 0,1 | -5,5 | 3,1 | 9,3 |
| 1 | -11,5 | 2,6 | 0,5 | |
| 10 | 8,6 | 2,4 | 24,0* | |
| 26 | 0,1 | -17,5 | 1,3 | 15,8 |
| 1 | -28,6* | 0,7 | 19,0 | |
| 10 | 25,8* | 13,6 | 32,8 | |
| *indica que el valor es significativamente diferente del control de OVX |
Además de los beneficios demostrados de los
compuestos de la presente invención, especialmente cuando se compara
con estradiol, los datos anteriores demuestran claramente que estos
compuestos no son imitadores de estrógenos. Además, no se
observaron efectos toxicológicos deletéreos (supervivencia) con
tratamiento mediante uno cualquiera de los compuestos de la
presente invención.
Tras el procedimiento de Preparación General
descrito anteriormente, las ratas se trataron diariamente durante
35 días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrificaron
mediante decapitación en el día 36º. El periodo de tiempo del día
35 es suficiente para permitir efecto máximo sobre densidad óptica,
medido como se describe en el presente documento. En el momento del
sacrificio, los úteros se eliminaron, se diseccionaron fuera de
tejidos extraños y los contenidos fluidos se expelieron antes de la
determinación del peso en húmedo con el fin de confirmar la
deficiencia en estrógenos asociada con ovariectomía completa. El
peso uterino se redujo rutinariamente aproximadamente un 75% en
respuesta a ovariectomía. Los úteros se situaron después en
formalina tamponada neutral al 10% para permitir subsiguentes
análisis histológicos.
Las tibias derechas se escinden y analizaron en
la metáfisis distal a un 1 ml del surco patelar con absorciometría
de fotones individual. Los resultados de las medidas del
densitómetro representan un cálculo de densidad ósea como una
función del contenido mineral óseo y de la anchura del hueso.
De acuerdo con los procedimientos anteriormente
destacados, los compuestos de la presente invención y EE_{2} en
hidroxipropil-b-ciclodextrina al 20%
se administraron oralmente a los animales de ensayo.
La ovariectomía en los animales de ensayo acusó
una reducción significativa en la densidad de la tibia comparada
con controles intactos, tratados con vehículo. EE_{2} administrada
oralmente previene esta pérdida, pero el riesgo de la estimulación
uterina con este tratamiento está siempre presente.
Los compuestos de la presente invención también
previenen pérdida ósea en una manera general, dependiente de dosis.
De acuerdo con ello, los compuestos de la presente son útiles para
el tratamiento del síndrome postmenopáusico, particularmente
osteoporosis.
Las células de adenocarcinoma
MCF-7 (ATCC HBT 22) se mantuvieron en MEM (medio
esencial mínimo, libre de rojo fenol, Sigma, San Luís, MO)
suplementado con suero fetal bovino (FBS) al 10% (V/V),
L-glutamina (2 mM), piruvato de sodio (1 mM), HEPES
{(N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2-ácido
etanosulfónico] 10 mM}, aminoácidos no esenciales e insulina bovina
(1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo,
las células MCF-7 se cambiaron a medio de
mantenimiento suplementado con suero fetal bovino destinado en
carbón activo recubierto de dextrano al 10% (medio de ensayo
DCC-FBS) en lugar de FBS al 10% para reducir
reservas internas de esteroides. Las células MCF-7
se eliminaron a partir de matraces de mantenimiento que usan medio
de disociación de células (HBSS libre de Ca^{++}/Mg^{++} (libre
de rojo fenol) suplementado con HEPES 10 mM y EDTA 2 mM). Las
células se lavaron dos veces con medio de ensayo y se ajustaron a
80.000 células/ml. Se añadieron aproximadamente 100 ml (8.000
células) a pocillos de microcultivo de fondo plano (Costar 3596) e
incubado a 37ºC en un incubador humidificado al 5% de CO_{2}
durante 48 horas para permitir adherencia celular y equlibración
después de transferir. Las diluciones seriadas de fármacos o DMSO
como un control de diluyente se prepararon en medio de ensayo y se
transfirieron 50 ml a microcultivos por triplicado seguidos por 50
ml de medio de ensayo para un volumen final de 200 ml. Después de
48 horas adicionales a 37ºC en un incubador humidificado con
CO_{2} al 5%, los microcultivos se sometieron a un pulso con
timidina tritiada (1 uCi/pocillo) durante 4 horas. Los cultivos se
terminaron congelando a -70ºC durante 24 horas seguidas por fusión y
recogida de microcultivos. Las muestras se contaron mediante
centelleo líquido. Los resultados en la tabla 2 a continuación
muestran la DE_{50} para ciertos compuestos de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuestos | DE_{50} (nm) |
| 3 | 600 |
| 7 | >1000 |
| 8 | 10 |
| 9 | 10 |
| 10 | 50 |
| 13 | >1000 |
| 18 | 500 |
| 19 | 0,1 |
| 20 | 0,1 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los tumores mamarios dependientes de estrógenos
se producen en ratas hembra Sprage-Dawley las cuales
se compran de Harlan Industries, Indianápolis, Indiana. A
aproximadamente 55 días de edad, las ratas recibieron un suministro
oral único de 20 mg de
7,12-dimetilbenz[a]antraceno (DMBA).
Aproximadamente 6 semanas después de la administración de DMBA, las
glándulas mamarias se palparon a intervalos semanales en busca de la
aparición de los tumores. Dondequiera que aparezcan uno o más
tumores, los diámetros más largo y más corto de cada tumor se
midieron con un calibrador métrico, las medidas se registran, y ese
animal se selecciona para experimentación. Se hace un intento para
distribuir uniformemente los diversos tamaños de tumores en los
grupos tratados y control tales que los tumores de talla media se
distribuyen equivalentemente en grupos de ensayo. Los grupos control
y los grupos de ensayo para cada experimento contienen de 5 a 9
animales.
\newpage
Los compuestos de la invención actual se
administran bien a través de inyecciones intraperitoneales en goma
arábiga al 2%, u oralmente. Los compuestos administrados oralmente
bien se disuelven o bien se suspenden en 0,2 ml de aceite de maíz.
Cada tratamiento, que incluye tratamientos de control con goma
arábiga y aceite de maíz, se administra una vez al día a cada animal
de ensayo. Después de la medida inicial del tumor y la selección de
animales de ensayo, los tumores se miden cada semana mediante el
procedimiento mencionado anteriormente. El tratamiento y medidas de
animales continúa durante 3 a 5 semanas tiempo al cual se determinan
las áreas finales de los tumores. Para cada tratamiento con
compuesto y control, se determina el cambio en el área media del
tumor.
Ensayo
1
Se administra un compuesto de la presente
invención a entre 3 y 20 mujeres que tienen fibrosis uterina. La
cantidad de compuesto administrada es de 0,1 a 1000 mg/día, y el
periodo de administración es 3 meses.
Las mujeres se observan durante el periodo de
administración, y hasta 3 meses después de la discontinuidad de
administración, para efectos sobre fibrosis uterina.
Ensayo
2
Se usa el mismo procedimiento como en el ensayo
1, excepto que el periodo de administración es 6 meses.
Ensayo
3
Se usa el mismo procedimiento que en el ensayo 1,
excepto en el periodo de administración que es 1 año.
Ensayo
4
La estimulación con estrógenos prolongada se usa
para inducir leiomiomata en cobayas hembras sexualmente maduras.
Los animales se administran con estradiol 3-5 veces
por semana mediante la inyección durante 2-4 meses o
hasta que aparecen los tumores. Se administran diariamente
tratamientos constituidos por un compuesto de la invención o
vehículo durante 3-16 semanas y después los animales
son sacrificados y los úteros recogidos y analizados en busca de
regresión del tumor.
El tejido de leiomiomas humanos está implantado
dentro de la cavidad peritoneal y/o miometrio uterino de ratones
atímicos, hembras, castradas, sexualmente maduras. Se suministra
estrógeno exógeno para inducir crecimiento del tejido explantado.
En algunos casos, las células tumorales recogidas se cultivan in
vitro antes de implantación. El tratamiento que consta de un
compuesto de la presente invención o vehículo se suministra mediante
lavado gástrico en una base diaria durante 3-16
semanas y los implantes se retiran y miden en busca de crecimiento
o regresión. En el momento del sacrificio, los úteros se recogen
para valorar el estado del órgano.
Ensayo
5
Se recoge y mantiene tejido de tumores fibroides
uterinos humanos, in vitro, como cultivos no transformados
primarios. Las muestras quirúrgicas se hacen pasar a través de una
malla o tamiz estéril, o alternativamente se desgarra aparte del
tejido circundante para producir una suspensión de células aisladas.
Las células se mantienen en medios que contienen suero y
antibiótico al 10%. Se determinan las velocidades de crecimiento en
presencia o ausencia de estrógenos. Las células se ensayan en su
capacidad para producir componente del complemento C3 y su
respuesta a factores de crecimiento y hormona del crecimiento. Los
cultivos in vitro se ensayan para comprobar su respuesta
proliferativa después del tratamiento con progestinas, GnRH, un
compuesto de la presente invención y vehículo. Los niveles de
receptores de hormonas esteroideas, se evalúan semanalmente para
determinar si las características importantes de las células se
mantienen in vitro. Se utiliza el tejido de
5-25 pacientes.
La actividad en al menos uno de los ensayos
anteriores indica que los compuestos de la presente invención son
de potencial en el tratamiento de la fibrosis uterina.
En los ensayos 1 y 2, pueden examinarse los
efectos de la administración de los compuestos de la presente
invención durante 14 días y 21 días sobre el crecimiento del tejido
endometrial explantado.
\newpage
Ensayo
1
Se usan de doce a treinta ratas hembra adultas,
de la cepa CD, como animales de ensayo. Se dividen en tres grupos
de igual número. Se controla el ciclo de estro de todos los
animales. En el día del proestro, se lleva a cabo cirugía en cada
hembra. A las hembras de cada grupo, se les retira el cuerno uterino
izquierdo, se secciona en pequeños cuadrados y los cuadrados se
suturan de forma poco precisa en diversos sitios adyacentes al
flujo sanguíneo mesentérico. Además, en las hembras del Grupo 2 se
retiran los ovarios.
En el día después de la cirugía, los animales de
los Grupos 1 y 2 reciben inyecciones intraperitoneales de agua
durante 14 días, mientras que los animales del Grupo 3 reciben
inyecciones intraperitoneales de 1,0 mg de un compuesto de la
presente invención por kilogramo de peso corporal durante el mismo
período. Después de 14 días de tratamiento, cada hembra se
sacrifica y se retiran y se preparan para un examen histológico los
explantes endometriales, las cápsulas suprarrenales, el resto del
útero y los ovarios, donde sea aplicable. Los ovarios y las
cápsulas suprarrenales se pesan.
Ensayo
2
Se usan de doce a treinta ratas hembras adultas
de la cepa CD como animales de ensayo. Se dividen en dos grupos
iguales. Se controla el ciclo estro de todos los animales. En el día
del proestro, se lleva a cabo cirugía en cada hembra. A las hembras
de cada grupo, se les extrae el cuerno uterino izquierdo, se
secciona en pequeños cuadrados y los cuadrados se suturan de forma
poco precisa en diversos sitios adyacentes al flujo sanguíneo
mesentérico.
Aproximadamente 50 días después de la cirugía,
los animales asignados al Grupo 1 reciben inyecciones
intraperitoneales de agua durante 21 días, mientras que los
animales del Grupo 2 reciben inyecciones intraperitoneales de 1,0
mg de un compuesto de la presente invención por kilogramo de peso
corporal durante el mismo período. Después de 21 días de
tratamiento, cada hembra se sacrifica, se extraen los explantes
endometriales y las cápsulas suprarrenales y se pesan. Los
explantes se miden como una indicación del crecimiento. Se controlan
los ciclos estro.
Ensayo
3
Se usan autoinjertos de tejido endometrial para
inducir la endometriosis en ratas y/o conejos. Los animales hembra
en madurez reproductora se someten a ooforectomía bilateral, y se
suministran estrógenos exógenamente proporcionando así un nivel
constante y específico de hormona. Se implanta tejido endometrial
autólogo en el peritoneo de 5-150 animales y se
suministran estrógenos para inducir el crecimiento del tejido
explantado. El tratamiento que consta de un compuesto de la
presente invención se suministra por lavado de estómago en una base
diaria durante 3-16 semanas, y los implantes se
retiran y se miden para comprobar el crecimiento o la regresión. En
el momento del sacrificio, se recoge el cuerno intacto del útero
para evaluar el estado del endometrio.
Se implanta tejido procedente de lesiones
endometriales humanas en el peritoneo de ratones atímicos,
sexualmente maduros, castrados, hembra. Se suministran estrógenos
exógenos para inducir el crecimiento del tejido explantado. En
algunos casos, las células endometriales recogidas se cultivan in
vitro antes de la implantación. Se suministra un tratamiento
que consta de un compuesto de la presente invención mediante lavado
de estómago en una base diaria durante 3-16
semanas, los implantes se retiran y se miden para comprobar el
crecimiento o la regresión. En el momento del sacrificio, los
úteros se recogen para evaluar el estado del endometrio
intacto.
Ensayo
4
Se recoge tejido de lesiones endometriales
humanas y se mantiene in vitro como cultivos no transformados
primarios. Se presionan muestras quirúrgicas a través de una malla
o tamiz estéril, o alternativamente se desgarran del tejido
circundante para producir una sola suspensión celular. Las células
se mantienen en medio que contiene un 10% de suero y antibiótico.
Se determinan las velocidades de crecimiento en presencia y en
ausencia de estrógenos. Las células se ensayan para comprobar su
capacidad para producir el componente C3 del complemento y su
respuesta a factores del crecimiento y a hormona del crecimiento.
Los cultivos in vitro se evalúan con respecto a su respuesta
proliferativa después del tratamiento con progestinas, GnRH, un
compuesto de la invención, y vehículo. Se valoran semanalmente los
niveles de receptores de hormonas esteroideas para determinar si se
mantienen las características importantes de las células in
vitro. Se utiliza el tejido de 5-25
pacientes.
La actividad en cualquiera de los ensayos
anteriores indica que los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de la endometriosis.
Los compuestos de la presente invención tienen
capacidad para inhibir la proliferación de las células del músculo
liso aórtico. Esto puede demostrarse usando células de músculo liso
cultivadas derivadas de aorta de conejo, determinándose la
proliferación mediante la medición de la síntesis de DNA. Las
células se obtienen por el procedimiento de explante que se
describe en Ross, J. of Cell Bio. 50: 172 (1971). Las células
se cultivan en placas de microvaloración de 96 pocillos durante
cinco días. Los cultivos se hacen confluentes y se detiene el
crecimiento. Después las células se transfieren a medio de Eagle
Modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene plasma pobre en
plaquetas del 0,5 al 2%, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml
de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, 1 mC/ml de
^{3}H-timidina, 20 ng/ml de factor del crecimiento
procedente de plaquetas y concentraciones variables de los
presentes compuestos. Se prepara una solución madre de los
compuestos en dimetilsulfóxido y después se diluye a una
concentración apropiada (0,01-30 mM) en el medio de
ensayo anterior. Después, las células se incuban a 37ºC durante 24
horas bajo 5% de CO_{2}/95% de aire. Al final del período de 24
horas, las células se fijan en metanol. Después se determina la
incorporación de ^{3}H-timidina en el DNA por
recuento de centelleo como se describe en Bonin, et al., Exp.
Cell Res. 181: 475-482
(1989).
(1989).
La inhibición de la proliferación celular del
músculo liso aórtico mediante los compuestos de la presente
invención se demuestra adicionalmente determinando sus efectos sobre
las células que crecen exponencialmente. Se siembran células del
músculo liso de aorta de conejo en placas de cultivo de tejidos de
12 pocillos en DMEM que contiene suero bovino fetal al 10%,
L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100
\mug/ml de estreptomicina. Después de 24 horas, las células se
unen y el medio se reemplaza por DMEM que contiene suero al 10%,
L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina, 100
\mug/ml de estreptomicina y las concentraciones deseadas de los
compuestos. Las células se dejan crecer durante cuatro días. Las
células se tratan con tripsina y se determina el número de células
de cada cultivo mediante recuento usando un contador
ZM-Coulter.
La actividad de los ensayos anteriores indica que
los compuestos de la presente invención son de uso potencial en el
tratamiento de la restenosis.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para aliviar el síndrome posmenopáusico en mujeres,
que comprende el procedimiento mencionado anteriormente usando
compuestos de la presente invención y que además comprende la
administración a una mujer de una cantidad eficaz de estrógeno o
progestina. Estos tratamientos son particularmente útiles para
tratar la osteoporosis y reducir el colesterol en suero debido a que
el paciente recibirá las ventajas de cada compuesto farmacéutico
mientras que los compuestos de la presente invención deberían
inhibir los efectos secundarios indeseables de estrógeno y
progestina. La actividad de estos tratamientos de combinación en
cualquiera de los ensayos posmenopáusicos, supra, indica que
los tratamientos de combinación son útiles para aliviar los
síntomas del síndrome posmenopáusico en mujeres.
Diversas formas de estrógenos y progestina están
disponibles comercialmente. Los agentes basados en estrógenos
incluyen, por ejemplo, etenil estrógeno (0,01-0,03
mg/día), mestranol (0,05-0,15 mg/día) y hormonas
estrogénicas conjugadas tales como Premarin®
(Wyeth-Ayerst; 0,3-2,5 mg/día). Los
agentes basados en progestina incluyen, por ejemplo,
medroxiprogesterona, tal como Provera® (Upjohn;
2,5-10 mg/día), noretilnodrel
(1,0-10,0 mg/día) y noretindrona
(0,5-2,0 mg/día). Un compuesto preferido basado en
estrógenos es Premarina y el noretilnodrel y la noretindrona son
agentes basados en progestina preferidos.
El procedimiento de administración de cada agente
basado en estrógenos y basado en progestina es consistente con el
que se conoce en la técnica. Para la mayoría de los procedimientos
de la presente invención, los compuestos de la presente invención
se administran de forma continua, de 1 a 3 veces al día. Sin
embargo, puede ser especialmente útil una terapia cíclica en el
tratamiento de la endometriosis o puede usarse de forma precisa
durante ataques dolorosos de la enfermedad. En el caso de la
restenosis, la terapia puede limitarse a intervalos cortos
(1-6 meses) después de procedimientos médicos tales
como la angioplastia.
Como se usa en el presente documento, el término
"cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto de la
presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de los
diversos trastornos patológicos descritos en este documento. La
dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta
invención, por supuesto, se determinará por las circunstancias
particulares que rodean al caso incluyendo, por ejemplo, el
compuesto administrado, la ruta de administración, el estado del
paciente y la afección patológica a tratar. Una dosis diaria típica
contendrá un nivel de dosificación no tóxico de aproximadamente 5 mg
a aproximadamente 600 mg/día de un compuesto de la presente
invención. Las dosis diarias preferidas serán generalmente de 15 mg
a aproximadamente 80 mg/día.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar mediante una diversidad de vías incluyendo las vías
oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal. Estos compuestos preferiblemente se formulan antes de la
administración, cuya selección se decidirá por el médico
correspondiente. Así, otro aspecto de la presente invención es una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de la invención actual que contiene opcionalmente una
cantidad eficaz de estrógeno o progestina y un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los ingredientes activos totales en tales
formulaciones comprenden del 0,1% al 99,9% en peso de la
formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que
el vehículo, el diluyente, los excipientes y la sal deben ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no
perjudiciales para el receptor de la misma.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden preparase mediante procedimientos conocidos en la
técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente adquiribles.
Por ejemplo, los compuestos de la invención actual, con o sin un
compuesto de estrógeno o progestina, pueden formularse con
excipientes, diluyentes o vehículos comunes y conformarse en
comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos y similares. Los
ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados
para tales formulaciones incluyen los siguientes: cargas y
diluyentes tales como almidón, azúcares, manitol y derivados
silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y
otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y
polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol;
agentes disgregantes tales como carbonato cálcico y bicarbonato
sódico; agentes para retrasar la disolución tales como parafina;
aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio
cuaternario; agentes activos de superficie tales como alcohol
cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos de adsorción tales
como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, calcio y
estearato de magnesio, y polietilglicoles sólidos.
Los compuestos también pueden formularse en forma
de elixires y disoluciones para la administración oral conveniente o
como disoluciones apropiadas para la administración parenteral, por
ejemplo, mediante las vías intramuscular, subcutánea o intravenosa.
Adicionalmente, los compuestos se adecúan bien a la formulación como
formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Las
formulaciones pueden constituirse de tal forma que liberen el
ingrediente activo sólo o preferiblemente en una localización
fisiológica particular, posiblemente durante un período de tiempo.
Los recubrimientos, envueltas y matrices protectoras pueden
fabricarse, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o
ceras.
Los compuestos de la presente invención, solos o
en combinación con un agente farmacéutico de la presente invención,
se administrarán generalmente en una formulación conveniente.
En las formulaciones que se muestran a
continuación, "ingrediente activo" significa un compuesto de
fórmula I, II o III.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo
siguiente:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,1-1000 |
| Almidón, NF | 0-650 |
| Polvo fluido de almidón | 0-650 |
| Fluido de silicona a 0,00035 m^{2}/s (350 centistokes) | 0-15 |
La formulación anterior puede cambiarse de
acuerdo con las variaciones razonables proporcionadas.
Se prepara una formulación de comprimido usando
los ingredientes que se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 2,5-1000 |
| Celulosa, microcristalina | 200-650 |
| Dióxido de silicio, de pirólisis | 10-650 |
| Ácido esteárico | 5-15 |
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos.
Alternativamente, comprimidos que contienen, cada
uno, de 2,5 a 1000 mg de ingrediente activo se elaboran como
sigue:
\newpage
Formulación
3
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 25-1000 |
| Almidón | 45 |
| Celulosa, microcristalina | 35 |
| Polivinilpirrolidona (como una solución al 10% en agua) | 4 |
| Carboximetilcelulosa sódica | 4,5 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
| Talco | 1 |
El ingrediente activo, el almidón, y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº. 45 y se mezclan
minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes los cuales después se pasan a través de un
tamiz de malla U.S. Nº. 14. Los gránulos así producidos se secan a
50-60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla
U.S. Nº. 18. A continuación, el carboximetilalmidón sódico, el
estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un
tamiz U.S. Nº. 60, se añaden a los gránulos los cuales, después de
la mezcla, se comprimen en una máquina de fabricar comprimidos para
obtener comprimidos.
Se preparan suspensiones que contienen cada una
de 0,1 a 1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
| Ingrediente | Cantidad (mg/5 ml) |
| Ingrediente activo | 0,1-1000 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 mg |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aromatizante | c.s. |
| Colorante | c.s. |
| Agua purificada, c.s.p. | 5 ml |
El medicamento se pasa a través de un tamiz de
malla U.S. Nº. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y
el jarabe para formar una pasta homogénea. La disolución de ácido
benzoico, el aromatizante y el colorante se diluyen con algo del
agua y se añaden, con agitación. A continuación, se añade suficiente
agua para producir el volumen requerido.
Se prepara una solución de aerosol que contiene
los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
| Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 25,75 |
| Propulsor 22 (Clorodifluorometano) | 70,00 |
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría a 30ºC, y se
transfiere a un dispositivo de carga. La cantidad requerida después
se suministra a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el
resto del propulsor. Después se ajustan unidades de válvula al
recipiente.
Se preparan supositorios como se indica a
continuación:
Formulación
6
| Ingrediente | Cantidad (mg/supositorio) |
| Ingrediente activo | 250 |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. Nº. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. Después la mezcla se vierte en un molde de supositorios
con una capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Se prepara una formulación intravenosa como se
indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
7
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 50 mg |
| Solución salina isotónica | 1.000 ml |
La disolución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de 1 ml
por minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
8
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Premarina | 1 |
| Avicel pH 101 | 50 |
| Almidón 1500 | 117,50 |
| Aceite de silicio | 2 |
| Tween 80 | 0,50 |
| Cab-O-sil | 0,25 |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
9
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Noretilnodrel | 5 |
| Avicel pH 101 | 82,50 |
| Almidón 1500 | 90 |
| Aceite de silicio | 2 |
| Tween 80 | 0,50 |
\newpage
Formulación
10
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Premarina | 1 |
| Almidón de maíz NF | 50 |
| Povidona, K29-32 | 6 |
| Avicel pH 101 | 41,50 |
| Avicel pH 102 | 136,50 |
| Crospovidona XL10 | 2,50 |
| Estearato de magnesio | 0,50 |
| Cab-O-Sil | 0,50 |
Claims (14)
1. Un compuesto con cadenas laterales no básicas
que contienen nitrógeno de fórmula I
en la
que
R^{1} y R^{2}, independientemente, son H, OH,
O(alquil(C_{1}-C_{6})),
O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
O-C(O)-O(alquil(C_{1}-C_{6})),
O-C(O)-Ar,
O-C(O)-O-Ar,
O-SO_{2}-(alquil(C_{4}-C_{6})),
cloro, fluoro, o bromo;
V es S, O, o CH_{2}CH_{2};
W es CHOH, C(O), o CH_{2};
X es (CH_{2})_{n}, o
(CH_{2})_{m}C(O);
R^{3} y R^{4} son cada uno,
independientemente, H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
C(O)-Ar, o conjuntamente con el nitrógeno al
cual están unidos formando 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, o una imida de 5- ó 6- miembros o
amida cíclica;
alquilo también incluye cicloalquilo donde el
número de carbonos en la estructura es al menos 3;
m es 1 ó 2;
n es 1, 2, ó 3; y
Ar es fenilo opcionalmente sustituido;
con la condición de que al menos uno de X,
R^{3}, y R^{4} contiene un grupo funcional carbonilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
V es S.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
W es C(O).
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente una
cantidad efectiva de estrógeno o progestina, en combinación con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar
en aliviar los síntomas del síndrome postmenopáusico.
6. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar
en aliviar los síntomas de la afección patológica del síndrome
postmenopáusico de osteoporosis.
7. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar
en aliviar los síntomas de la afección patológica del síndrome
postmenopáusico relacionada con una enfermedad cardiovascular.
8. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar
en aliviar los síntomas de una enfermedad cardiovascular relacionada
con hiperlipidemia.
9. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar
en aliviar los síntomas de la afección patológica del síndrome
postmenopáusico de cáncer dependiente de estrógenos.
10. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar
en aliviar los síntomas de cáncer de mama o uterino.
11. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar
en aliviar los síntomas de enfermedad fibroide uterina.
12. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar
en aliviar los síntomas de endometriosis.
13. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar
en aliviar los síntomas de proliferación celular del músculo liso
aórtico.
14. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar
en aliviar los síntomas de restenosis.
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