ES2210316T3 - Compuestos de benzofurano, composiciones y procedimientos. - Google Patents
Compuestos de benzofurano, composiciones y procedimientos.Info
- Publication number
- ES2210316T3 ES2210316T3 ES95935147T ES95935147T ES2210316T3 ES 2210316 T3 ES2210316 T3 ES 2210316T3 ES 95935147 T ES95935147 T ES 95935147T ES 95935147 T ES95935147 T ES 95935147T ES 2210316 T3 ES2210316 T3 ES 2210316T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- salt
- formula
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA NUEVOS COMPUESTOS DE BENZOFURANO, FORMULACIONES FARMACEUTICAS Y PROCESOS PARA LA PREPARACION DE ESTE, Y METODOS PARA UTILIZAR DICHOS COMPUESTOS PARA ALIVIAR LOS SINTOMAS DEL SINDROME POSTMENOPAUSICO, E INHIBIR LA ENDOMETRIOSIS , LA FIBROSIS UTERINA Y LA PROLIFERACION CELULAR DEL MUSCULO BLANDO AORTICO.
Description
Compuestos de benzofurano, composiciones y
procedimientos.
Esta invención se refiere a los campos de la
química farmacéutica y orgánica y proporciona compuestos de
benzofurano novedosos que son de utilidad para el tratamiento de
las diversas indicaciones médicas asociadas al síndrome
posmenopáusico, y enfermedad fibroide uterina, endometriosis, y
proliferación de células de músculo liso de la aorta. La presente
invención se refiere además a compuestos intermedios de utilidad
para la preparación de los compuestos farmacéuticamente activos de
la presente invención, y composiciones farmacéuticas. Además, la
presente invención se refiere a procedimientos novedosos para
preparar los compuestos farmacéuticamente activos de la presente
invención.
"Síndrome posmenopáusico" es un término
usado para describir diversas afecciones patológicas que
frecuentemente afectan a las mujeres que han entrado o completado
la metamorfosis fisiológica que se conoce como menopausia. Aunque el
uso de este término contempla numerosas patologías, los tres
efectos principales del síndrome posmenopáusico son la fuente de la
mayor preocupación médica a largo plazo: osteoporosis, efectos
cardiovasculares tales como hiperlipidemia y cáncer dependiente de
estrógeno, en particular cáncer de mama y de útero.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades
que surgen de diversas etiologías, pero que se caracterizan por la
pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de
esta pérdida de masa ósea y la fractura ósea resultante es la
incapacidad del esqueleto de proporcionar un soporte estructural
adecuado para el cuerpo.
Uno de los tipos más comunes de osteoporosis es
el asociado a la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden entre
aproximadamente 20% y aproximadamente 60% de la masa ósea del
compartimiento trabecular del hueso en los 3 a 6 años después de
cesar la menstruación. Esta pérdida rápida está generalmente
asociada a un aumento de la resorción y la formación óseas. Sin
embargo, el ciclo de resorción es más dominante y el resultado es
una pérdida neta de la masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad
común y grave entre las mujeres posmenopáusicas.
Se estima que existen 25 millones de mujeres
solamente en los Estados Unidos que sufren esta enfermedad. Los
resultados de la osteoporosis son dañinos para la persona, y son
responsables también de una gran pérdida económica debido a su
cronicidad y la necesidad de extensos cuidados durante un largo
plazo (hospitalización y asistencia en el hogar) por las secuelas
de la enfermedad. Esto es especialmente cierto en las pacientes más
ancianas. Además, aunque la osteoporosis no se considera
habitualmente como una afección potencialmente mortal, de un 20% a
un 30% de la tasa de mortandad está asociada a fracturas de cadera
en mujeres ancianas. Un alto porcentaje de esta tasa de mortandad
puede asociarse directamente a la osteoporosis posmenopáusica.
El tejido más vulnerable a los efectos de la
osteoporosis posmenopáusica en el hueso es el hueso trabecular. Este
tejido se denomina a menudo hueso esponjoso o reticular y se
concentra especialmente cerca de los extremos del hueso (cerca de
las articulaciones) y en las vértebras de la columna. El tejido
trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides que
están interconectadas entre sí, así como el tejido cortical más
sólido y denso que forma la superficie exterior y el tallo central
del hueso. Esta red interconectada de trabéculas proporciona
soporte lateral a la estructura cortical más exterior y es crítica
para la fuerza biomecánica de la estructura global. En la
osteoporosis posmenopáusica son, primordialmente, la resorción y
pérdida netas de las trabéculas las que conllevan el fallo y
fractura del hueso. En vista de la pérdida de las trabéculas en las
mujeres posmenopáusicas, no es sorprendente que las fracturas más
comunes sean las asociadas a los huesos que son altamente
dependientes del soporte trabecular, por ejemplo las vértebras, el
cuello de los huesos que soportan el peso, tales como el fémur y el
antebrazo. De hecho, la fractura de cadera, las fracturas de Colles,
y las fracturas por aplastamiento vertebral son los sellos de
identidad de la osteoporosis posmenopáusica.
En este momento, el único procedimiento aceptado
generalmente para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica
es la terapia de sustitución de estrógenos. Aunque la terapia
habitualmente tiene éxito, la conformidad de las pacientes es baja,
principalmente debido a que el tratamiento con estrógenos
frecuentemente produce efectos secundarios indeseables.
Durante el periodo premenopáusico, la mayoría de
las mujeres muestran una menor incidencia de enfermedades
cardiovasculares que los hombres de la misma edad. Después de la
menopausia, sin embargo, la tasa de enfermedades cardiovasculares
aumenta lentamente en las mujeres hasta equipararse a la tasa
observada en los hombres. Esta pérdida de protección se ha
relacionado con la pérdida de estrógeno y, en particular, con la
pérdida de la capacidad del estrógeno de regular los niveles de
lípidos en suero. La naturaleza de la capacidad del estrógeno para
regular los lípidos en sangre no se conoce bien, pero los indicios
hasta la fecha indican que el estrógeno puede regular por aumento
los receptores de los lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado
para eliminar el exceso de colesterol. Además, el estrógeno parece
tener algún efecto sobre la biosíntesis del colesterol, y otros
efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular.
\newpage
Se ha informado en la bibliografía que los
niveles de lípidos en sangre en las mujeres posmenopáusicas con
terapia de sustitución de estrógeno vuelven a las concentraciones
del estado premenopáusico. Por lo tanto, parecería que el estrógeno
sería un tratamiento razonable para esta afección. Sin embargo, los
efectos secundarios de la terapia de sustitución de estrógeno no
son aceptables para muchas mujeres, limitando así el uso de esta
terapia. Una terapia ideal para esta afección sería un agente que
regularía los niveles de lípidos en suero como el estrógeno, pero
que esté libre de los efectos secundarios y riesgos asociados a la
terapia con estrógenos.
La tercera patología principal asociada al
síndrome posmenopáusico es el cáncer de mama dependiente de
estrógeno y, en grado menor, los cánceres dependientes de estrógeno
de otros órganos, en particular el útero. Aunque tales neoplasmas no
se limitan únicamente a las mujeres posmenopáusicas, son más
predominantes en la población posmenopáusica más anciana. La
quimioterapia actual de estos cánceres ha confiado mucho en el uso
de compuestos antiestrógeno tales como, por ejemplo, Tamoxifeno.
Aunque tales agonistas-antagonistas mixtos tienen
efectos beneficiosos en el tratamiento de estos cánceres, y los
efectos secundarios de los estrógenos son tolerables en situaciones
agudas potencialmente mortales, no son ideales. Por ejemplo, estos
agentes pueden tener efectos estimuladores sobre ciertas
poblaciones de células cancerosas en el útero debido a sus
propiedades estrógenas (agonistas) y pueden, por lo tanto, ser
contraproducentes en algunos casos. Una terapia mejor para el
tratamiento de estos cánceres sería un agente que sea un agente
antiestrógeno que tenga propiedades agonistas del estrógeno
insignificantes o nulas sobre los tejidos reproductores.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos
agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de,
entre otros, síndrome posmenopáusico, la presente invención
proporciona nuevos compuestos de benzofurano, composiciones
farmacéuticas de los mismos, y el uso de tales compuestos para el
tratamiento del síndrome posmenopáusico y otras afecciones
patológicas relacionadas tales como las que se mencionan a
continuación.
La fibrosis uterina (enfermedad fibroide uterina)
es un problema clínico antiguo y siempre presente que se conoce con
una variedad de nombres, incluyendo hipertrofia uterina, leiomioma
uterino, hipertrofia miometrial, fibrosis uterina, y metritis
fibrótica. Esencialmente, la fibrosis uterina es una afección en la
que existe una inapropiada deposición de tejido fibroide en la
pared del útero.
Esta afección es una causa de dismenorrea e
infertilidad en las mujeres. La causa exacta de esta afección es
deficientemente entendida, pero los indicios sugieren que es una
respuesta inapropiada del tejido fibrótico al estrógeno. Una
afección de este tipo ha sido producida en conejos mediante la
administración diaria de estrógeno durante 3 meses. En cobayas, se
ha producido la afección mediante la administración diaria de
estrógeno durante cuatro meses. Además, en ratas, el estrógeno
provoca una hipertrofia similar.
El tratamiento más común para la fibrosis uterina
implica procedimientos quirúrgicos costosos y algunas veces fuente
de complicaciones tales como la formación de adherencias e
infecciones abdominales. En algunas pacientes, la cirugía inicial
es sólo un tratamiento temporal y los fibroides vuelven a crecer. En
esos casos se realiza una histerectomía que termina de forma
efectiva con los fibroides, pero también con la vida reproductiva
de la paciente. También pueden administrarse antagonistas de la
hormona liberadora de gonadotropina, sin embargo su uso está
limitado debido al hecho de que pueden producir osteoporosis. Así,
existe una necesidad de procedimientos nuevos para tratar la
fibrosis uterina, y la presente invención satisface esa
necesidad.
La endometriosis es una afección de dismenorrea
grave, que está acompañada de dolor severo, sangrado en las masas
endometriales de la cavidad peritoneal y a menudo conlleva
infertilidad. La causa de los síntomas de esta afección parece ser
crecimientos endometriales ectópicos que responden de forma
inapropiada al control hormonal normal y se localizan en tejidos
inapropiados. Debido a la localización inapropiada del crecimiento
endometrial, el tejido parece iniciar respuestas locales de tipo
inflamatorio provocando infiltración de macrófagos y una cascada de
eventos que conllevan el inicio de la respuesta dolorosa. La
etiología exacta de esta enfermedad no se entiende bien y su
tratamiento mediante terapia hormonal es diverso, deficientemente
definido, y marcado por numerosos efectos secundarios indeseados y
quizás peligrosos.
Uno de los tratamientos para esta enfermedad es
el uso de estrógenos en dosis bajas para suprimir el crecimiento
endometrial a través de un efecto de retroalimentación negativa
sobre la liberación central de gonadotropina y la subsiguiente
producción de estrógeno por los ovarios; sin embargo, a veces es
necesario usar estrógeno de forma continuada para controlar los
síntomas. Este uso del estrógeno puede a menudo llevar a efectos
secundarios no deseados e incluso al riesgo de cáncer de
endometrio.
Otro tratamiento consiste en la administración
continuada de progestinas lo que induce amenorrea y, al suprimir la
producción de estrógeno por los ovarios, puede provocar regresiones
de los crecimientos endometriales. El uso de la terapia crónica con
progestina a menudo se acompaña de efectos secundarios desagradables
del SNC de las progestinas y a menudo conlleva infertilidad debido
a la supresión de la función ovárica.
Un tercer tratamiento consiste en la
administración de andrógenos débiles, que son efectivos para
controlar la endometriosis; sin embargo, inducen graves efectos
masculinizadores. Varios de estos tratamientos para la endometriosis
han sido implicados como causa de un grado leve de pérdida ósea con
la terapia continuada. Por lo tanto, son deseables nuevos
tratamientos para la endometriosis.
La proliferación de células de músculo liso de la
aorta desempeña un papel importante en enfermedades tales como la
aterosclerosis y reestenosis. Se ha demostrado que la reestenosis
vascular tras la angioplastia coronaria transluminal percutánea
(PTCA) es una respuesta tisular caracterizada por una fase temprana
y otra tardía. La fase temprana que tiene lugar desde horas hasta
días después de la PTCA es debida a la trombosis con algunos
vasoespasmos mientras que la fase tardía parece estar dominada por
la excesiva proliferación y migración de células de músculo liso de
la aorta. En esta enfermedad, la motilidad celular y la
colonización aumentadas de tales células de músculo liso y
macrófagos contribuye significativamente a la patogénesis de la
enfermedad. La proliferación y migración excesivas de las células de
músculo liso de la aorta puede ser el mecanismo primario de la
reoclusión de las arterias coronarias después de PCTA, aterectomía,
angioplastia con láser y cirugía de injerto de derivación arterial.
Véase "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an
Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after
Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, "Austin y cols.,
Journal of the American College of Cardiology, 8:
369-375 (Ago. 1985).
La reestenosis vascular sigue siendo una
complicación principal a largo plazo tras la intervención
quirúrgica de arterias bloqueadas mediante angioplastia coronaria
transluminal percutánea (PTCA), aterectomía, angioplastia con láser
y cirugía de injerto de derivación arterial. Aproximadamente en 35%
de los pacientes que se someten a PTCA, se produce la reoclusión de
tres a seis meses después del procedimiento. Las estrategias
actuales para tratar la reestenosis vascular incluyen la
intervención mecánica mediante dispositivos tales como cánulas o
terapias farmacológicas que incluyen heparina, heparina de bajo
peso molecular, cumarina, aspirina, aceite de pescado, antagonista
del calcio, esteroides, y prostaciclina. Estas estrategias no han
logrado frenar la velocidad de reoclusión y no han sido efectivas
para el tratamiento y prevención de la reestenosis vascular. Véase
"Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal
Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magic Bullet'", Hermans y
cols., American Heart Journal, 122:
171-187 (Julio de 1991).
En la patogénesis de la reestenosis tiene lugar
una excesiva proliferación y migración celulares como resultado de
factores de crecimiento producidos por constituyentes celulares en
la sangre y la pared del vaso arterial dañado que median la
proliferación de las células de músculo liso en la reestenosis
vascular.
Los agentes que inhiben la proliferación y/o
migración de células de músculo liso de la aorta son de utilidad en
el tratamiento y prevención de la reestenosis. La presente
invención proporciona el uso de compuestos como inhibidores de la
proliferación de las células de músculo liso de la aorta y, por lo
tanto inhibidores de la reestenosis.
Las especificaciones de las patentes
WO-A-95/10 513,
US-A- 48 51 554, WO-A- 93/10113,
EP-A-641 791,
EP-A-0 062 503,
US-A-53 54 861,
EP-A-0 703 231 y Anti Cancer Drug
Design 6, 417 (1991), J Med Chem 32, 1700, (1989) y J.
Med Chem 27, 1057 (1984) describen diversos derivados de
benzofurano y benzotiofeno que se dice que tienen una variedad de
actividades farmacológicas.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I
en los
que
R es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -O- CO-Ar, o
-O-SO_{2}-(alquilo
C_{4}-C_{6});
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo
C_{1}- C_{6}), -O-CO-Ar, o
-O-SO_{2}-(alquilo
C_{4}-C_{6}), cloro o bromo;
Ar es fenilo o un grupo fenilo que tiene uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o
tri(cloro o fluoro)metilo;
n es 2 ó 3; y
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar
1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo,
metil-1-piperidinilo,
dimetil-1-piperidinilo,
4-morfolino, o
1-hexametilenimino;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
También se proporcionan compuestos de la fórmula
IX que son de utilidad para preparar compuestos de la fórmula I.
La presente invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula
I, que opcionalmente contienen estrógeno o progestina y el uso de
tales compuestos solos, o combinados con estrógeno o progestina,
para aliviar los síntomas del síndrome posmenopáusico, en particular
osteoporosis, afecciones patológicas cardiovasculares, y cáncer
dependiente de estrógeno. Como se usa en la presente memoria, el
término "progestina" incluye compuestos que tienen actividad
progestacional tales como, por ejemplo, progesterona, noretinodrel,
norgestrel, megestrol acetato, noretindrona, y similares.
La presente invención se refiere además al uso de
los compuestos de la presente invención para inhibir enfermedad
fibroide uterina y endometriosis en mujeres y la proliferación de
células de músculo liso de la aorta, en particular reestenosis, en
seres humanos.
Además, la presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula Ia
en el
que
R^{a} y R^{1a} son cada uno -OH o
-O(alquilo C_{1}-C_{4});
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar
polimetileno C_{4}-C_{6};
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -
CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, o -
CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-; y
n es 2 ó 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que comprende
a) opcionalmente desalquilar un compuesto de la
fórmula II
en el que R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y
n son como se define
anteriormente;
b) hacer reaccionar dicho compuesto de la fórmula
II con un agente reductor en presencia de un disolvente que tiene un
punto de ebullición en el intervalo de 150ºC a 200ºC, y calentar la
mezcla a reflujo; y
c) opcionalmente salificar el producto de
reacción de la etapa b).
Un aspecto de la presente invención incluye
compuestos de la fórmula I
en los
que
R es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -O- CO-Ar, o
-O-SO_{2}-(alquilo
C_{4}-C_{6});
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo
C_{1}- C_{6}), -O-CO-Ar, o
-O-SO_{2}-(alquilo
C_{4}-C_{6}), cloro o bromo;
Ar es fenilo o un grupo fenilo que tiene uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o
tri(cloro o fluoro)metilo;
n es 2 ó 3; y
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar
1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo,
metil-1-piperidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, o
1-hexametilenimino;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Los términos generales usados en la descripción
de los compuestos descritos en la presente memoria tienen sus
significados usuales. Por ejemplo, "alquilo C_{1}- C_{4}"
se refiere a cadenas lineales o ramificadas alifáticas de 1 a 4
átomos de carbono que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, n-butilo, y similares; y "alquilo C_{1}-
C_{6}" comprende los grupos incluidos en la definición de
"alquilo C_{1}-C_{4}" además de los grupos
tales como pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, y similares.
El término "fenilo sustituido" se refiere a
un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, nitro, cloro,
fluoro, o tri(cloro o fluoro)metilo. "Alcoxi
C_{1}-C_{5}" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} unido mediante un puente de oxígeno
tal como, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, y similares.
Los compuestos de la presente invención son
derivados de benzo[b]furano que se nombra y numera de
acuerdo con el Índice del Anillo, The American Chemical Society, de
la forma siguiente
Los materiales iniciales de la presente
invención, los compuestos de la fórmula II a continuación, se
preparan esencialmente como se describe en las patentes de Estados
Unidos nº 4.133.814, expedida el 9 de enero de 1979, 4.418.068,
expedida el 29 de noviembre de 1983, y 4.380.635, expedida el 19 de
abril de 1983. Este procedimiento proporciona un procedimiento
conveniente que acila un compuesto inicial metilado y después se
desalquila opcionalmente para obtener el producto dihidroxi deseado.
La acilación y desalquilación puede realizarse en etapas sucesivas
en una única mezcla de reacción o puede aislarse el intermedio y
realizar la etapa de desalquilación en una reacción aparte.
donde R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y n
son como se define anteriormente, o una sal del
mismo.
En la preparación de un compuesto de la fórmula
II, se obtiene más fácilmente un compuesto protegido con alquilo de
la fórmula III
haciendo reaccionar un 3-(alquil
C_{1}-C_{4})fenol, preferiblemente
3-metoxifenol, y un
a-bromo-4-(alquil
C_{1}-C_{4})acetofenona, preferiblemente
4-metoxiacetofenona, en presencia de una base fuerte
a una temperatura relativamente baja, para formar una
a-(3-metoxifenoxi)-4-metoxiacetofenona,
cerrando después el anillo con un agente tal como un ácido
polifosfórico a una temperatura elevada para obtener el compuesto
intermedio de la fórmula
III.
La acilación de esta invención es una acilación
de Friedel-Crafts, y se lleva a cabo de la forma
habitual, usando un ácido de Lewis tal como un cloruro o bromuro de
aluminio, preferiblemente el cloruro, como catalizador de la
acilación.
La acilación de forma ordinaria se lleva a cabo
en un disolvente, y puede usarse cualquier disolvente orgánico que
no sea atacado de forma significativa por las condiciones. Por
ejemplo pueden usarse disolventes halogenados tales como
diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y
similares, al igual que pueden usarse aromáticos tales como
benceno, clorobenceno, y similares. Se prefiere usar un disolvente
halogenado, especialmente diclorometano.
Se ha encontrado que el tolueno se acila bastante
fácilmente en las condiciones usadas en la acilación de
Friedel-Crafts. Por lo tanto, es importante, cuando
se usa tolueno en una etapa anterior del proceso, eliminarlo lo más
completamente que sea posible del compuesto inicial protegido.
Además, si el tolueno permanece después de la preparación de un
compuesto de la fórmula IV a continuación, debe eliminarse para
evitar que se consuma el agente de acilación y se contamine el
producto.
Las acilaciones pueden llevarse a cabo a
temperaturas de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 100ºC,
preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, en el
intervalo de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 30ºC.
El agente de acilación es una forma activa del
ácido benzoico apropiado de la fórmula IV
donde R^{a} es cloro o bromo, y R^{2} y
R^{3} son como se define anteriormente. Los agentes de acilación
preferidos son aquellos en los que R^{a} es cloro. Así, usando
este esquema de reacción, los agentes de acilación individuales más
preferidos son cloruro de
4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoilo,
cloruro de
4-[2-(hexametilenimin-2-il)etoxi]benzoilo,
y cloruro de
4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]benzoilo.
El cloruro de acilo usado como agente de
acilación puede prepararse a partir del ácido carboxílico
correspondiente por reacción con un agente de cloración típico como
cloruro de tionilo. Deben tomarse precauciones para eliminar
cualquier exceso de agente de cloración del cloruro de acilo. De la
forma más conveniente, el cloruro de acilo se forma in situ,
y el exceso de agente de cloración se elimina a vacío.
Generalmente se prefiere hacer reaccionar juntos
una cantidad equimolar de los compuestos de las fórmulas III y IV.
Si se desea, puede añadirse un pequeño exceso de cualquiera de los
dos reactivos para asegurarse de que el otro se consume
completamente. Generalmente se prefiere usar un gran exceso del
catalizador de acilación, tal como aproximadamente
2-12 moles por mol de producto, preferiblemente
5-10 moles de catalizador por mol de producto.
La acilación es rápida. Tiempos de reacción
económicamente breves, tal como de aproximadamente 15 minutos a unas
pocas horas proporcionan rendimientos elevados del intermedio
acilado. Pueden usarse tiempos de reacción más largos si se desea,
pero normalmente no son ventajosos. Como es habitual, el uso de
temperaturas de reacción menores requiere tiempos de reacción
relativamente más largos.
La etapa de acilación se termina y la etapa de
desalquilación opcional se comienza con la adición de un compuesto
de azufre seleccionado del grupo constituido por metionina y
compuestos de la fórmula
X-S-Y
en los que X es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} no ramificado, e Y es alquilo
C_{1}-C_{4} o fenilo. Los compuestos de azufre
son, preferiblemente, los alquiltioles, tales como metanotiol,
etanotiol, isopropanotiol, butanotiol, y similares; los sulfuros de
dialquilo, tales como sulfuro de dietilo, sulfuro de etilpropilo,
sulfuro de butilpropilbutilo, sulfuro de dimetilo, sulfuro de
metiletilo, y similares; bencenotiol; metionina; y sulfuros de
alquilfenilo, tales como sulfuro de metilfenilo, sulfuro de
etilfenilo, sulfuro de butilfenilo, y
similares.
Se ha encontrado que la desalquilación es más
eficiente cuando se usa un exceso del compuesto de azufre, en el
intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 moles por mol
del benzofurano inicial. El procedimiento puede llevarse a cabo,
aunque de forma menos eficiente, con una cantidad más pequeña del
compuesto de azufre (en el intervalo de aproximadamente 2 a 3 moles
por mol del compuesto inicial). Es posible también usar una pequeña
cantidad del compuesto de azufre, y mejorar el rendimiento mediante
la adición de aproximadamente 1 a 3 moles de un haluro de metal
alcalino, tal como cloruro, bromuro o yoduro de sodio, potasio o
litio.
La reacción de desalquilación progresa bien a
aproximadamente temperatura ambiente, en el intervalo de
aproximadamente 15ºC a aproximadamente 30ºC, y se prefiere una
operación de este tipo. La desalquilación puede llevarse a cabo,
sin embargo, a temperaturas en el intervalo de aproximadamente -30ºC
a aproximadamente 50ºC si se desea hacerlo así. Se ha encontrado que
son suficientes los tiempos de reacción cortos, en el intervalo de
aproximadamente una hora.
Después de que se ha desalquilado el producto, se
recupera y separa por medios convencionales. Es habitual añadir agua
para descomponer el complejo del catalizador de acilación. La
adición de ácido acuoso diluido es, a menudo, ventajosa. El
producto precipita en muchos casos, o puede extraerse con un
disolvente orgánico de acuerdo con procedimientos convencionales.
Los ejemplos a continuación ilustran adicionalmente la
separación.
En un procedimiento alternativo preferido, se
prepara un compuesto intermedio de la fórmula V
en el que R^{a} y R^{1} son como se define
anteriormente, mediante la reacción de
2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
y 1-(4-(alcoxi C_{1}-
C_{4})fenil)-2-(4-(alcoxi
C_{1}-C_{4})fenil)etanona,
esencialmente como se describe en la Preparación 3, más abajo. Esta
reacción usualmente emplea cantidades equimolares de los dos
reactivos, aunque puede operarse con otras relaciones. La reacción
se realiza en un disolvente no reactivo tal como acetato de etilo,
cloroformo, y similares, en presencia de un ácido. El ácido
clorhídrico, en particular en forma de cloruro de hidrógeno
anhidro, es un ácido especialmente preferido. Usualmente se añaden
alcoholes de alquilos inferiores al disolvente no polar para retener
más del ácido clorhídrico creado in situ, siendo
especialmente preferidos etanol y metanol. La reacción se realiza a
temperaturas que varían desde temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo de la mezcla. Esta reacción da como resultado
la preparación del compuesto de la fórmula
VI
(o un anión equivalente si no se usa ácido
clorhídrico), que después se oxida al compuesto de la fórmula V
mediante la acción de peróxido de hidrógeno. El intermedio de la
fórmula VI puede aislarse o preferiblemente puede convertirse en el
compuesto de la fórmula V en el mismo recipiente de
reacción.
Después, el compuesto de la fórmula V se
desalquila selectivamente, esencialmente como se describe en la
Preparación 4, más abajo, para dar el compuesto de la fórmula
VII
\newpage
en el que R^{a} y R^{1a} son como se define
anteriormente. Después, se produce la forma etérea de los
compuestos de la fórmula II mediante la sustitución del hidrógeno
del grupo hidroxi por un grupo
alquilo.
La última etapa en la preparación de los
materiales iniciales de la fórmula II mediante el presente
procedimiento implica la alquilación del compuesto desalquilado
selectivamente de la fórmula VII con un agente de alquilación
adecuado de la fórmula VIII a continuación, esencialmente como se
describe en la Preparación 5B, más abajo.
en el que Z es un grupo saliente tal como cloro o
bromo, y n, R^{2} y R^{3} son como se define
anteriormente.
Esta reacción habitualmente emplea de cantidades
equimolares a un ligero exceso de un compuesto de la fórmula VIII
relativo al sustrato de la fórmula VII. La reacción se lleva a cabo
en un disolvente no reactivo tal como
N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de
una base tal como, por ejemplo, carbonato potásico. La reacción se
realiza a temperaturas de aproximadamente 80ºC a aproximadamente
120ºC y se deja proseguir hasta que se preparan los compuestos de la
fórmula II. La reacción típicamente lleva aproximadamente 1 hora
cuando se realiza a 100ºC. Sin embargo, el progreso de la reacción
puede controlarse usando técnicas cromatográficas estándar.
Los materiales iniciales de la fórmula II
preferidos son aquellos en los que n es 2, y R^{2} y R^{3} son
metilo o etilo, o R^{2} y R^{3} se combinan para formar un
resto pirrolidino o un resto piperidino. De estos, se prefiere
especialmente la combinación de R^{2} y R^{3} para formar un
resto piperidino.
Los compuestos de la fórmula IX generalmente se
preparan añadiendo un compuesto de la fórmula II o, preferiblemente,
la sal clorhidrato del mismo, a un disolvente apropiado, y haciendo
reaccionar la mezcla resultante con un agente reductor tal como,
por ejemplo hidruro de litio y aluminio (LAH), en atmósfera de un
gas inerte tal como nitrógeno. La cantidad de agente reductor usado
en esta reacción es una cantidad suficiente para reducir el grupo
carbonilo de un compuesto de la fórmula II para formar un carbinol
de la fórmula IX a continuación. Generalmente, se usa un exceso
liberal del agente reductor por equivalente del sustrato.
en el que R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y
n de la fórmula IX son como se define anteriormente, o una sal del
mismo.
Los disolventes apropiados incluyen cualquier
disolvente o mezcla de disolventes que permanecen inertes en
condiciones reductoras. Los disolventes adecuados incluyen éter,
dioxano y tetrahidrofurano (THF).
La temperatura empleada en esta etapa es la que
es suficiente para completar la reacción de reducción. La
temperatura ambiente, en el intervalo de aproximadamente 17ºC a
aproximadamente 25ºC, es generalmente adecuada.
La cantidad de tiempo para esta etapa es la
cantidad necesaria para que tenga lugar la reacción. Típicamente,
esta reacción lleva de aproximadamente 1 a aproximadamente 20
horas. El tiempo óptimo puede determinarse controlando el progreso
de la reacción mediante técnicas cromatográficas
convencionales.
Opcionalmente, los restos alcoxi
C_{1}-C_{4} de un compuesto de la fórmula IX
pueden desalquilarse, mediante procedimientos estándar, antes de
reducción adicional como se describe a continuación. Se considera
que los compuestos difenólicos resultantes de la fórmula IXa son
parte de la presente invención.
donde R^{2}, R^{3}, y n son como se define
anteriormente.
Los productos carbinólicos de esta reacción que
se extraen esencialmente mediante el procedimiento que se describe
en el Ejemplo 1, más abajo, son novedosos, y son intermedios de
utilidad para la preparación de los compuestos de la fórmula I de
la presente invención mediante reducción adicional.
En la Fórmula IX, el átomo de carbono señalado
con "*" es un centro asimétrico. Por lo tanto, estos compuestos
pueden tener una configuración R- o S-, o una mezcla de las mismas.
Se considera que ambos enantiómeros son parte de la presente
invención.
Una vez está preparado un carbinol de la presente
invención, una opción es reducir adicionalmente tal carbinol
mediante procedimientos estándar, para dar un compuesto de la
fórmula I.
Típicamente un carbinol de la fórmula IX se
suspende en un disolvente apropiado y se enfría en una atmósfera de
gas inerte tal como nitrógeno. A esta suspensión se añade un agente
reductor de trialquilsilano adecuado, preferiblemente trietilsilano,
y un ácido prótico razonablemente fuerte, tal como ácido
clorhídrico, ácido trifluoroacético, y similares.
Cualquier disolvente o mezcla de disolventes que
permanece inerte en las condiciones de reacción empleadas en el
procedimiento puede ser un disolvente adecuado. Por ejemplo, pueden
usarse disolventes de alcano halogenados tales como diclorometano y
1,2-dicloroetano, así como haloaromáticos tales como
clorobenceno y similares. De estos, se prefiere diclorometano.
La temperatura empleada en esta etapa es aquella
que es suficiente para completar el presente proceso de reducción.
Típicamente, la reacción se enfría a aproximadamente 0ºC y la
solución de reacción se mantiene en hielo hasta que se completa la
reacción; sin embargo, también la temperatura ambiente es
satisfactoria. En general, esta reacción se completa en menos de
tres horas, y el progreso de la reacción puede controlarse mediante
técnicas estándar.
En casos particulares, cuando hay hidroxis
fenólicos presentes en los compuestos de la fórmula IXa, el uso de
trietilsililo como agente reductor puede llevar a la formación del
aducto de sililo del fenol. En ocasiones, este aducto puede aislarse
como se observa en el Ejemplo 2. En otros casos, pueden observarse
trazas de tales fenoles sililados como impurezas menores. Las bases
libres de metileno intermedias que contienen tales impurezas se
escinden a metanol libre cuando los compuestos se convierten en sus
sales clorhidrato, como se observa en el Ejemplo 3, más abajo.
De forma alternativa, puede usarse un
procedimiento novedoso para preparar los compuestos de la fórmula Ia
de la presente invención reduciendo una cetona de la fórmula II
anterior. Este procedimiento se muestra a continuación en el Esquema
I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
en el
que
R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y n son como
se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
En este procedimiento, opcionalmente se
desalquila un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo, y
después se hace reaccionar con un agente reductor tal como hidruro
de litio y aluminio en presencia de un disolvente que tiene un punto
de ebullición en el intervalo de aproximadamente 150ºC a
aproximadamente 200ºC. El producto de reacción de esta etapa de
reducción puede salificarse opcionalmente mediante procedimientos
estándar. De forma alternativa, primero puede llevarse a cabo la
etapa de reducción del presente procedimiento, seguida de la etapa
de desalquilación opcional. Preferiblemente, cada etapa de este
procedimiento novedoso se lleva a cabo en recipientes separados,
pero es posible llevar a cabo cada etapa del presente procedimiento
en el mismo recipiente.
La cantidad de agente reductor usado en esta
reacción es una cantidad suficiente para reducir el grupo carbonilo
de un compuesto de la fórmula II para formar un compuesto de la
fórmula I. Generalmente, se usa un exceso generoso del agente
reductor por equivalente del sustrato.
Se requiere que el disolvente usado en el
presente procedimiento tenga un punto de ebullición relativamente
elevado, en el intervalo de aproximadamente 150ºC a aproximadamente
200ºC, como representan los disolventes tales como, por ejemplo
n-propilbenceno, diglima
(1,1'-oxibis[2-metoxietano]),
y anisol, y Red-Al® {[hidruro de
bis(2-metoxietioxialuminio)] sódico} que
también se usa como el agente reductor. De estos, el disolvente
preferido es n-propilbenceno con los compuestos de
la fórmula II como se muestra anteriormente. Los sustituyentes
alcoxi de los compuestos de la fórmula II pueden desalquilarse
primero, para formar un compuesto de difenol mediante procedimientos
estándar descritos en la presente memoria, que pueden después
reducirse mediante el presente procedimiento novedoso para
proporcionar compuestos de la fórmula I. En este ejemplo, el agente
reductor preferido es Red-Al.
La temperatura usada en esta reacción es la que
es suficiente para completar la reacción de reducción.
Preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta a reflujo de
aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 6 horas, y se deja
enfriar a temperatura ambiente. Se añade una pequeña cantidad de
agua desionizada a la mezcla seguida de la adición de una pequeña
alícuota de hidróxido sódico al 15%: agua desionizada (p/p). La
mezcla se agita hasta que se ha completado la reacción. La cantidad
óptima de tiempo para que se desarrolle esta reacción, típicamente
de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, puede
determinarse controlando el progreso de la reacción mediante
técnicas estándar.
Los productos de la fórmula I de esta reacción de
reducción se extraen esencialmente como se describe en el Ejemplo 7,
más abajo.
Los compuestos de la fórmula I en los que Ry
R^{1} son -OH y/o -O(alquilo
C_{1}-C_{4}) son novedosos y pueden usarse como
agentes farmacéuticamente activos para los usos que se describen en
la presente memoria o pueden derivarse para proporcionar otros
compuestos novedosos de la fórmula I que son también de utilidad
para los presentes usos.
Por ejemplo, cuando R y/o R^{1} son
-O(alquilo C_{1}-C_{4}), (por lo tanto,
no se han desalquilado como se estipula en una opción anterior),
tales grupos pueden eliminarse mediante técnicas de desalquilación
estándar para preparar un compuesto esencialmente preferido de la
fórmula I.
Otros compuestos de la fórmula I se preparan
sustituyendo los grupos hidroxi R y R^{1} formados recientemente
con un resto de la fórmula -O-CO-(alquilo
C_{4}-C_{6}),
-O-CO-Ar donde Ar es fenilo
opcionalmente sustituido, o -O-SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{6}) mediante procedimientos notorios.
Véase, por ejemplo la patente de Estados Unidos nº 4.358.593,
referencia anterior.
Por ejemplo, cuando se desea un grupo
-O-CO(alquilo
C_{1}-C_{6}) o
-O-CO-Ar, se hace reaccionar el
compuesto dihidroxi de la fórmula I con un agente tal como cloruro,
bromuro, cianuro o ázida de acilo, o con un anhídrido apropiado o
mezclado con anhídrido. Las reacciones se llevan a cabo
convenientemente en un disolvente básico tal como piridina,
lutidina, quinolina o isoquinolina, o en un disolvente de amina
terciaria tal como trietilamina, tributilamina, metilpiperidina, y
similares. La reacción puede llevarse a cabo también en un
disolvente inerte tal como acetato etílico, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona,
metil-etil-cetona, y similares, a
los que se ha añadido al menos un equivalente de un depurador de
ácido, tal como una amina terciaria. Si se desea, pueden usarse
catalizadores de acilación tales como
4-dimetilaminopiridina o
4-pirrolidinopiridina. Véase, por ejemplo Haslam y
cols., Tetrahedron, 36: 2409-2433
(1980).
Las reacciones de acilación que proporcionan los
grupos R y R^{1} mencionados anteriormente se llevan a cabo a
temperaturas moderadas en el intervalo de aproximadamente -25ºC a
aproximadamente 100ºC, frecuentemente en atmósfera inerte tal como
gas nitrógeno. Sin embargo, la temperatura ambiente es usualmente
adecuada para que tenga lugar la reacción.
Las acilaciones del grupo hidroxi de este tipo
pueden realizarse también mediante reacciones catalizadas por ácido
de los ácidos carboxílicos apropiados en disolventes orgánicos
inertes o calor. Se usan catalizadores ácidos tales como ácido
sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido metanosulfónico, y
similares.
Los grupos R y R^{1} mencionados anteriormente
pueden proporcionarse formando un éster activo del ácido apropiado,
tal como los ésteres formados mediante reactivos conocidos tales
como diciclohexilcarbodi-imida, acilimidazoles,
nitrofenoles, pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida,
y 1-hidroxibenzotriazol. Véase, por ejemplo
Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965), y Chem. Ber.,
788 y 2024 (1970).
Cada una de las técnicas anteriores que
proporciona grupos -O-CO-(alquilo
C_{1}-C_{6}) y
-O-CO-Ar se llevan a cabo en
disolventes como los que se describen anteriormente. Estas técnicas
que no producen un producto ácido en el curso de la reacción, por
supuesto, no requieren el uso de un depurador de ácido en la mezcla
de reacción.
Cuando se desea un compuesto de la fórmula I en
el que R y R^{1} son -O-SO_{2}-(alquilo
C_{4}-C_{6}), el compuesto dihidroxi de la
fórmula I se hace reaccionar, por ejemplo con un derivado del ácido
sulfónico apropiado tal como un cloruro, bromuro de sulfonilo, o
sal de sulfonilamonio, como enseñan King y Monoir, J. Am. Chem.
Soc. 97: 2566-2567 (1975). El compuesto
dihidroxi puede hacerse reaccionar también con el anhídrido
sulfónico apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo en
condiciones tales como las que se explicaron anteriormente en la
descripción de la reacción con haluros de ácidos y similares.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
de tal forma que R y R^{1} porten grupos protectores biológicos
diferentes o, preferiblemente, se preparan de forma que R y R^{1}
porten cada uno el mismo grupo protector biológico. Los grupos
protectores preferidos incluyen -OCH_{3},
-O-CO-C(CH_{3})_{3},
-O-CO-C_{6}H_{5}, y
-O-SO_{2}-(CH_{2})_{3}-CH_{3}.
El término "grupos protectores biológicos"
se refiere a aquellos sustituyentes R y R^{1} que retrasan,
resisten, o evitan que se separen tales grupos en un sistema
biológico tal como, por ejemplo tras la administración de un
compuesto de la fórmula I que contiene los grupos R y R^{1}
descritos anteriormente a un ser humano. Tales compuestos de la
fórmula I son también de utilidad para los usos que se describen en
la presente memoria.
Aunque pueden usarse compuestos de la fórmula I
en forma de base libre en la presente invención, se prefiere
preparar y usar una forma salina farmacéuticamente aceptable. Así,
los compuestos que se usan en esta invención primordialmente forman
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con una
amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las
sales fisiológicamente aceptables que a menudo se usan en la
química farmacéutica. Tales sales son también parte de esta
invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales
sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico,
sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. Pueden usarse
también sales derivadas ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y
dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con
fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos
aromáticos, ácidos alifáticos y sulfónicos aromáticos. Las sales
farmacéuticamente aceptables de este tipo, por lo tanto, incluyen
acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato,
benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato,
naftalen-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato,
\beta-hidroxibutirato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,4-dioato, caprato,
caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,
hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito,
bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato,
etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato,
metanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato, y
similares. Una sal preferida es la sal clorhidrato.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto
de la fórmula I con una cantidad equimolar o un exceso de ácido.
Los reactivos generalmente se combinan en un disolvente mutuo tal
como éter dietílico o acetato etílico. La sal normalmente precipita
de la solución en aproximadamente una hora a 10 días y puede
aislarse por filtración o puede eliminarse el disolvente por medios
convencionales.
Del mismo modo, también pueden prepararse sales
mediante los procedimientos que se describen anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables
generalmente tienen unas características de solubilidad mejoradas
comparadas con el compuesto del que se derivan, y así, a menudo es
más fácil formularlas en forma de líquidos o emulsiones.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar la preparación de los compuestos de la presente invención
adicionalmente. No se pretende que la invención esté limitada en su
alcance por ninguno de los siguientes ejemplos.
Los términos "RMN", "IR" o "EM"
después de un protocolo de síntesis indican que se realizó un
espectro de resonancia magnética nuclear, espectro infrarrojo, o
espectrometría de masas y que era consistente con el producto del
título.
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de base redonda de un litro,
equipado con un condensador y admisión de nitrógeno, se añadieron
3-metoxifenol (12,4 g, 0,1 mol), bromuro de
4-metoxifenacilo (22,9 g, 0,1 mol), carbonato
potásico (17,3 g, 0,125 mol) en 100 ml de
2-butanona. Esta mezcla se calentó a 80ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente cuatro horas. El
progreso de la reacción se controló mediante cromatografía en capa
fina (gel de sílice, tolueno:acetato de etilo 9:1).
Después de cuatro horas a 80ºC la mezcla de
reacción se enfrió y la mezcla de reacción se fraccionó mediante la
adición de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
lavó con 2-butanona. Las fases orgánicas se
combinaron después, se secaron sobre sulfato magnésico, y los
disolventes se separaron a vacío para dar 31,1 gramos de un aceite
amarillo. El aceite amarillo se purificó adicionalmente por
cromatografía, después, las fracciones que contenían el producto
deseado se cristalizaron. Todas las fracciones cristalinas se
combinaron y después se disolvieron en 80 ml de etanol caliente.
Después se añadieron quince mililitros de agua caliente, se
cristalizó el producto, y subsiguientemente se lavó con una mezcla
de etanol/agua para dar 19,1 g (70%) del producto del título
deseado. Pf 52,5º-53,5ºC.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 68,08; H, 5,71; N, 2,84.
Hallado: C, 67,86; H, 5,51; N, 2,88.
Preparación
2
La ciclación reconfiguración del producto de la
Preparación 1 se realizó esencialmente como se describe en C.
Goldenberg, y cols. Chimie Therapeutique, 398: -411
(1973).
En un matraz de base redonda de 3 bocas y 500 ml
se añadió ácido polifosfórico (30 g) a 200 ml de xileno. Después se
calentó la mezcla a aproximadamente 120ºC. A esta mezcla caliente
se añadieron después
2-(3-metoxifenoxi)-1-(4-metoxifenil)etanona
(10 g, 0,037 mol), preparados como se describe anteriormente, y la
temperatura se elevó a aproximadamente 170ºC, y se mantuvo a esta
temperatura durante aproximadamente ocho horas. Después se enfrió la
mezcla de reacción y se añadió agua.
La fase acuosa oscura se separó de la fase
orgánica amarilla. Las fases orgánicas se lavaron con agua y con
carbonato sódico acuoso, y después se secaron sobre sulfato
magnésico anhidro. Los disolventes se separaron a vacío, dando como
resultado un sólido amarillo anaranjado. El producto se
recristalizó de un mínimo de acetona caliente, seguido de la
adición de etanol y agua. La acetona residual se separo hirviendo.
Al enfriar a temperatura ambiente dio cristales blancos (2,09 g,
rendimiento del 22%). Pf 158ºC.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 75,58; H, 5,55; O, 18,88.
Hallado: C, 75,33; H, 5,67; O, 18,62.
Preparación
3
En un matraz de base redonda de 3 bocas de 250 ml
se añadieron
2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(10 g, 65,7 mmoles),
1-(4-metoxifenil)-2-(4-metoxifenil)etanona
(16 g, 62,6 mmoles), acetato de etilo (100 ml) y etanol (25 ml). La
mezcla de reacción se calentó después a aproximadamente 45ºC hasta
que se disolvieron todos los materiales iniciales. Después se
burbujeó gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 30
minutos, dando como resultado la formación de una coloración rojo
brillante. Después se dejó reposar la reacción a temperatura
ambiente durante aproximadamente dos horas, momento en el cual los
disolventes se separaron a vacío para dejar un aceite rojo
brillante.
El aceite rojo se disolvió en 180 ml de metanol y
se añadieron 30 ml de ácido sulfúrico al 20% agitando y enfriando.
Se añadió peróxido de hidrógeno (30 ml) gota a gota y la mezcla se
dejó agitar durante aproximadamente 30 minutos. Se añadieron una
solución saturada de cloruro sódico (500 ml) y acetato de etilo (300
ml) a la mezcla de reacción y se separó la fracción orgánica. La
fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico,
se secó, y los disolventes se separaron a vacío para dar 25 g de un
aceite marrón rojizo que se purificó adicionalmente mediante
cromatografía para dar el producto del título (1,25 g) en forma de
un aceite amarillo. Pf 106-109ºC.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 74,21; H, 5,19; O, 20,60.
Hallado: C, 74,07; H, 5,22; O, 20,38.
Preparación
4
En un matraz de base redonda de tres bocas en
atmósfera de nitrógeno y enfriado en un baño helado, se disolvió
etanotiol (0,95 ml, 1,288 mmoles) en 10 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra. A esta solución se
añadió n-butil-litio (0,60 ml de
una solución 1,6 M en hexano, 0,996 mmol) seguido de la adición de
[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-hidroxifenil]metanona
(250 mg, 0,644 mmol), preparado como se describe en la Preparación
3, anteriormente. Después la mezcla de reacción se calentó a 80ºC y
se dejó permanecer a esa temperatura durante aproximadamente 16
horas.
Después se vertió la mezcla de reacción en ácido
clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Después la fase
orgánica se lavó con una solución de cloruro sódico saturado, se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró y los disolventes se
separaron a vacío. El producto deseado se purificó adicionalmente
por cromatografía en columna. Después se cristalizó el producto de
metanol dando 130 mg (81%) del producto deseado. Pf
148-149ºC.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 73,79; H, 4,85; O, 21,37.
Hallado: C, 73,68; H, 5,12; O, 21,17.
Preparación
5
Procedimiento
A
Se añadió cloruro de
4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoilo
(0,562 g, 1,96 mmoles) a cloruro de etileno (20 ml), seguido de la
adición de
2-4'-metoxifenil-6-metoxibenzofurano
(0,500 g, 1,96 mmoles), preparado como se describe en la Preparación
2, anteriormente. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente
mientras se añadía tricloruro de aluminio (1,96 g, 14,7 mmoles).
Después, esta mezcla de reacción se agitó hasta la mañana
siguiente.
La mezcla de reacción se vertió después sobre
hielo, y se extrajo con cloroformo caliente (3 x 50 ml). El
cloroformo se separó por evaporación. Después se añadieron
carbonato sódico, agua y acetato de etilo y se separó la fase
orgánica, se secó sobre sulfato magnésico, y se separaron los
disolventes a vacío para dar un aceite amarillo. El producto
deseado se purificó adicionalmente mediante cromatografía del aceite
amarillo para dar el producto del título deseado.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 74,21; H, 6,44; N, 2,88; O,
16,47.
Hallado: C, 74,11; H, 6,71; N, 2,75; O,
16,57.
Procedimiento
B
En 100 ml de N,N-dimetilformamida
anhidra en un matraz de base redonda de 500 ml se añadieron
[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-hidroxifenil]metanona
(10,50 g, 28 mmoles), preparado como se describe en la Preparación
4, anteriormente, y carbonato potásico (6,20 g, 34 mmoles). Esta
mezcla se calentó a 100ºC y después se añadió gradualmente
N-2-cloroetil piperidina (6,20 g, 34
mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo a 100ºC durante
aproximadamente una hora.
La N,N-dimetilformamida se separó
a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y
agua. La fase de acetato de etilo se separó y la fase acuosa se
lavó con más acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se
combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, y los disolventes
se separaron a vacío, dando 13,3 g de un aceite amarillo que
cristalizó al reposar. El producto se recristalizó de metanol que se
enfrió a -30ºC antes de filtrar, dando 11,4 g (84%) del producto
deseado en forma de cristales amarillo pálido. Pf
87-89ºC.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 74,21; H, 6,44; N, 2,88; O,
16,47.
Hallado: C, 74,31; H, 6,34; N, 2,63; O,
16,47.
Preparación
6
El compuesto del título se preparó mediante la
desmetilación del producto de la Preparación 5, anteriormente. En un
matraz de base redonda de tres bocas se combinaron
1,2-dicloroetano (50 ml) y tricloruro de aluminio
(9,60 g, 72 mmoles) y etanodiol (6,39 g, 103 mmoles) para dar una
solución amarillo pálido. Después, a este líquido se añadió el
producto del Ejemplo 1 (5,00 g, 10,3 mmoles) de forma gradual.
Precipitó un aceite rojo y la mezcla se agitó durante
aproximadamente 20 minutos. Después de enfriar la mezcla de
reacción en un baño helado, se añadieron 100 ml de tetrahidrofurano
y la mezcla se dejó agitar hasta que se hubo disuelto todo el
aceite.
Después la mezcla de reacción se vertió sobre
hielo (200 ml) y se añadieron agua (500 ml) y ácido clorhídrico
concentrado (10 ml). El aceite que precipitó se separó del líquido
por decantación. El líquido se extrajo con cloroformo (caliente, 2 x
300 ml). El aceite se disolvió mezclando con acetato de etilo,
cloroformo, bicarbonato sódico, y una pequeña cantidad de hidróxido
sódico. El extracto de cloroformo y la solución de acetato de
etilo-cloroformo que contenía el aceite disuelto se
combinaron y transfirieron a un embudo de separación. La fase
orgánica se lavó con bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato
magnésico, y los disolventes se eliminaron a presión reducida para
dar una espuma amarilla, que se purificó adicionalmente por
cromatografía líquida de alta resolución.
Se disolvieron 4,57 g (0,01 mol) de
[2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
en 250 ml de THF y se añadieron lentamente 2 g (0,053 mol) de
LiAlH_{4} durante un periodo de veinte minutos a la solución en
agitación. La mezcla de reacción se agitó y se mantuvo en atmósfera
de nitrógeno y se dejó proseguir la reacción durante dieciocho
horas a temperatura ambiente y después se concentró a sequedad a
vacío. Lentamente se añadieron 500 ml de EtOAc con 2 ml de agua.
Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron 500 ml de agua y
se separó la fase de EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con otros 500
ml más de agua y se separaron las fases. La fase de EtOAc se secó
con Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a sequedad para dar
2,66 g del compuesto del título en forma de polvo amorfo tostado.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.
EM: m/e = 460 (M+1) FD
C_{28}H_{29}NO_{5}
Se disolvieron 1,69 g (0,0036 mol) de
[2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol
en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 470 mg (0,004 mol) de
trietilsilano. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de
nitrógeno. Se añadieron 25 ml de ácido trifluoroacético. Se dejó
proseguir la reacción a temperatura ambiente durante seis horas. La
reacción se interrumpió evaporando las sustancias volátiles a
vacío. Se añadieron 200 ml de solución saturada de NaCO_{3} y se
extrajeron (3x) con porciones de 100 ml de EtOAc. Los extractos de
EtOAc combinados se lavaron con agua y se secaron por filtración a
través de Na_{2}SO_{4} anhidro y la mezcla de reacción se
evaporó a sequedad. Esto dio 690 mg del compuesto del título en
forma de polvo amorfo tostado.
RMP: Consistente con la estructura propuesta (un
-SiEt_{3})
EM: m/e 558 (M+1) y 444
(M-Et_{3}Si) FD.
Se disolvieron 650 mg de
[2-(4-trietilsililoxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano
en 50 ml de cloruro de metileno y 5 ml de metanol. Se añadieron 25
ml de una solución saturada de éter etílico-ácido clorhídrico. La
mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Esto dio 550 mg del
compuesto del título en forma de polvo amorfo rosa pálido.
RMP: Consistente con la estructura propuesta (sin
grupo -SiEt_{3})
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 70,06; H, 6,30; N, 2,92.
Hallado: C, 69,86; H, 6,48; N, 2,66.
C_{28}H_{29}NO_{4} \cdot HCl
EM: m/e 444 (M-HCl) FD.
Este compuesto se preparó de forma similar al del
Ejemplo 1, comenzando con 2 g (4,13 mmol) de
[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
y obteniendo 1,66 g del compuesto del título en forma de polvo
amorfo tostado.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 487 (M+) FD.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 73,90; H, 6,82; N, 2,87.
Hallado: C, 73,66; H, 6,88; N, 3,06.
Este compuesto se preparó de forma similar al del
Ejemplo 2, comenzando con 1,64 g (3,36 mmol) del carbinol del
Ejemplo 4 y obteniendo 680 mg del compuesto del título en forma de
polvo amorfo tostado.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 471 (M+) FD.
C_{30}H_{33}NO_{4}
Este compuesto se preparó del mismo modo que el
Ejemplo 3, el compuesto final se cristalizó de acetato de
etilo-metanol. 680 mg de la base libre inicial
dieron 320 mg de la sal final.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 70,92; H, 6,74; N, 2,76.
Hallado: C, 70,76; H, 6,79; N, 2,75.
Se calentaron a reflujo 500 mg (12,52 mmol) de
hidruro de litio y aluminio al 95% y 500 mg (1,03 mmol) de
[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
en 20 ml de n-propil-benceno durante
una hora y después se dejaron enfriar a temperatura ambiente. A la
mezcla se añadieron, con precaución, 1 ml de agua desionizada
seguido de 3 ml de hidróxido sódico al 15% (p/p)/agua desionizada y
después 1 ml más de agua desionizada. La mezcla se agitó durante 15
minutos a temperatura ambiente y el precipitado resultante se separó
mediante filtrado a vacío. El líquido madre se diluyó después con
cloruro de metileno (100 ml), se lavó una vez con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico, y después se secó en rotoevaporadora. La goma
clara se purificó mediante cromatografía radial en una placa de 4 mm
y con cloruro de metileno:metanol 19:1 como eluyente. La goma clara
se disolvió en una cantidad mínima de metanol y después se añadió
una solución saturada de metanol/ácido clorhídrico (g). El producto
se cristalizó de metanol para dar 230 mg de material amorfo
blanquecino (rendimiento de 47%).
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 70,92; H, 6,75; N, 2,76.
Hallado: C, 70,69; H, 6,53; N, 2,88.
Se convirtieron 1,524 g (3 mmol) de sal
clorhidrato de
[2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-hexametilenimina)etoxi]fenil]metanona
en 830 mg del compuesto del título mediante el procedimiento que se
describe en el Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 474 (M+1) FD.
C_{29}H_{31}NO_{5}
Se convirtieron 800 mg (1,7 mmol) del producto
del Ejemplo 8 en 700 mg del compuesto del título mediante el
procedimiento que se describe en el Ejemplo 2.
EM: m/e = 458 (M+1) FD.
C_{29}H_{31}NO_{4}
Se convirtieron 700 mg del producto del Ejemplo 9
en su clorhidato mediante el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 3. Esto dio 300 mg del compuesto del título en forma de
polvo amorfo blanco.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 457 (M-HCl) FD.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 70,51; H, 6,53; N, 2,84.
Hallado: C, 70,23; H, 6,53; N, 2,95.
Se redujeron 1,38 g (3 mmol) de
[2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]metanona
al carbinol mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo
1. Esto dio 550 mg del compuesto del título en forma de polvo
amorfo.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 462 (M+1) FD.
C_{27}H_{27}NO_{5}
Se redujeron 550 mg (1,2 mmol) del producto del
Ejemplo 11 al metano mediante el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 2. Esto dio 270 mg del compuesto del título en forma de
polvo amorfo.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 446 (M+1) FD.
C_{27}H_{27}NO_{4}
Se redujeron 2000 mg (4,1 mmol) de clorhidrato de
[2-fenil-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio
1,31 g del compuesto del título en forma de polvo amorfo.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 443 (M+1) FD.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 75,82; H, 6,59; N, 3,16.
Hallado: C, 75,14; H, 6,88; N, 3,03.
Se redujeron 1,3 g (2,9 mmol) del carbinol del
Ejemplo 13 de la forma que se describe en el Ejemplo 2. Esto dio
1,23 g del compuesto del título en forma de polvo amorfo.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 428 (M+1) y un pico pequeño en 542 que
indica una pequeña cantidad del derivado de
6-trietilsililoxi.
C_{28}H_{29}NO_{4}
Se convirtieron 1,23 g de la base libre derivada
del Ejemplo 14 en su sal clorhidrato de la forma que se ejemplifica
en el Ejemplo 3. Esto dio 720 mg del compuesto del título en forma
de un polvo amorfo blanco.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 429 (M-HCl) FD
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 72,48; H, 6,52; N, 3,02.
Hallado: C, 72,18; H, 6,73; N, 2,78.
Se redujeron 2,0 g (4,23 mmol) de clorhidrato de
[2-(4-hidroxifenil)-benzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
al carbinol usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo
1. Esto dio 1,59 g del compuesto del título en forma de un polvo
amorfo.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 444 (M+1) FD.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 75,82; H, 6,59; N, 3,16.
Hallado: C, 75,34; H, 6,93; N, 3,02.
Se redujeron adicionalmente 1,5 g (3,38 mmol) del
carbinol del Ejemplo 16 al derivado de metano como se describe en el
Ejemplo 2. Esto dio 1,29 g del compuesto del título en forma de un
sólido amorfo.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 428 (M+1) y un pico pequeño en 542 que
es el derivado trietilsililoxi del fenol.
C_{28}H_{29}NO_{3}
Se convirtieron 1,2 g de la base libre
sintetizada en el Ejemplo 17 en su sal clorhidrato de la forma que
se describe en el Ejemplo 3. Esto dio 810 mg del compuesto del
título en forma de un sólido amorfo.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 428 (M-HCl) FD
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 72,48; H, 6,52; N, 3,02.
Hallado: C, 71,95; H, 6,67; N, 2,78.
Se redujeron 1,335 g (3 mmol) de
[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-dimetilaminoetoxi]fenil]metanona
al carbinol usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo
1. Esto dio 920 mg del compuesto del título en forma de un
aceite.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 448 (M+1) FD.
C_{27}H_{29}NO_{5}
Se redujeron 890 mg (2 mmol) del carbinol del
Ejemplo 19 de la forma que se describe en el Ejemplo 2. Esto dio 640
mg del compuesto del título en forma de un aceite.
EM: m/e = 432 (M+1) FD.
C_{27}H_{29}NO_{4}
Se convirtieron 800 mg de la base libre
sintetizada en el Ejemplo 20 en su sal clorhidrato de la forma que
se describe en el Ejemplo 3. Esto dio 570 mg del compuesto del
título en forma de un sólido amorfo.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 431 (M-HCl) FD
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 69,29; H, 6,46; N, 2,99.
Hallado: C, 68,83; H, 6,77; N, 3,47.
Se redujeron 1,420 g (3 mmol) de
[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-dietilaminoetoxi]fenil]metanona
al carbinol mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo
1. Esto dio 1,07 g del compuesto del título en forma de un
aceite.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 475 (M+1) FD.
C_{29}H_{33}NO_{5}
\newpage
Se redujeron 1,070 g (2,25 mmol) del carbinol del
Ejemplo 22 por el procedimiento que se describe en el Ejemplo 2.
Esto dio 800 mg del compuesto del título en forma de un aceite.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 459 (M) FD.
C_{29}H_{33}NO_{4}
Se convirtieron 900 mg de la base libre
sintetizada en el Ejemplo 23 en su sal clorhidrato de la forma que
se describe en el Ejemplo 3. Esto dio 370 mg del compuesto del
título en forma de un sólido amorfo.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 459 (M-HCl) FD
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 70,22; H, 6,93; N, 2,82.
Hallado: C, 69,97; H, 6,90; N, 2,75.
Se redujeron 1,5 g (3 mmol) de
[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-diisopropilaminoetoxi]fenil]metanona
al carbinol usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo
1. Esto dio 830 mg del compuesto del título en forma de un sólido
aceitoso.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 503 (M) FD.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 73,93; H, 7,40; N, 2,78.
Hallado: C, 73,64; H, 7,21; N, 2,49.
Se redujeron 800 mg (1,6 mmol) del carbinol del
Ejemplo 25 por el procedimiento del Ejemplo 2. Esto dio 630 mg del
compuesto del título en forma de un aceite.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 488 (M+1) FD.
C_{31}H_{37}NO_{4}
Se convirtieron 700 mg de la base libre del
Ejemplo 26 en su sal clorhidrato mediante el procedimiento que se
describe en el Ejemplo 3. El producto se cristalizó de acetato de
etilo-etanol, lo que dio 110 mg del compuesto del
título.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 487 (M-HCl) FD
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 71,04; H, 7,31; N, 2,68.
Hallado: C, 70,84; H, 7,35; N, 2,63.
\newpage
Se redujeron 1,47 g (3 mmol) de clorhidrato de
[2-fenil-6-metoxibenzofurano-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio
1,08 g del compuesto del título en forma de un aceite.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 457 (M) FD.
C_{29}H_{31}NO_{4}
Se redujeron 1,08 g (2,4 mmol) del carbinol del
Ejemplo 28 por el procedimiento que se describe en el Ejemplo 2.
Esto dio 940 mg del compuesto del título en forma de un aceite.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 441 (M) FD.
C_{31}H_{31}NO_{3}
Se convirtió 1,0 g de la base libre del Ejemplo
29 en su sal clorhidrato por el procedimiento del Ejemplo 3. El
producto cristalizó de la solución de éter-ácido clorhídrico y se
filtró y lavó con éter, después se secó. Esto dio 630 mg del
compuesto del título.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 441 (M-HCl) FD
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 72,86; H, 6,75; N, 2,93.
Hallado: C, 72,74; H, 6,78; N, 2,94.
Se redujeron 1,47 g (3 mmol) de clorhidrato de
[2-(4-metoxifenil)benzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio
880 mg del compuesto del título en forma de un aceite.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 457 (M) FD.
C_{29}H_{31}NO_{4}
Se redujeron 880 mg (1,75 mmol) del carbinol del
Ejemplo 31 por el procedimiento que se describe en el Ejemplo 2.
Esto dio 650 mg del compuesto del título en forma de un aceite.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 441 (M) FD.
C_{29}H_{31}NO_{3}
Se convirtieron 600 mg de la base libre del
Ejemplo 32 en su sal clorhidrato de la forma que se describe en el
Ejemplo 3. El compuesto se cristalizó de la solución de éter-ácido
clorhídrico. El compuesto se filtró, se lavó con éter, y se secó.
Esto dio 380 mg del compuesto del título.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
Análisis para el compuesto del título:
Teórico: C, 72,86; H, 6,75; N, 2,93.
Hallado: C, 72,66; H, 6,88; N, 3,11.
Se redujeron 1,5 g (3 mmol) de clorhidrato de
[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-hexametilenimina)etoxi]fenil]metanona
al carbinol mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo
1. Esto dio 1,15 g del compuesto del título en forma de un
aceite.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 501 (M) FD.
C_{31}H_{35}NO_{5}
Se redujeron 1,15 g (2,3 mmol) del carbinol del
Ejemplo 34 por el procedimiento que se describe en el Ejemplo 2.
Esto dio 900 mg del compuesto del título en forma de un aceite.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 485 (M) FD.
C_{31}H_{35}NO_{4}
Se convirtieron 1,05 g de la base libre del
Ejemplo 35 en su sal clorhidrato mediante el procedimiento que se
describe en el Ejemplo 3. El producto se cristalizó de una solución
de acetato de etilo-etanol. Esto dio 170 mg del
compuesto del título.
RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
Los compuestos de la fórmula I de la presente
invención son de utilidad para aliviar los síntomas del síndrome
posmenopáusico, en particular osteoporosis, enfermedades
cardiovasculares asociadas, en particular carcinoma de mama y útero
dependiente de estrógenos. El término "aliviar" se define para
incluir el tratamiento profiláctico de una mujer para evitar que
incurra en uno o más de los síntomas/afecciones patológicas del
síndrome posmenopáusico, manteniendo a raya tales
síntomas/afecciones patológicas, y/o tratando los
síntomas/afecciones patológicas existentes. Como tal, los presentes
procedimientos incluyen tanto el tratamiento médico terapéutico
como/o profiláctico, según sea apropiado.
Los compuestos de la fórmula I, son también
efectivos para inhibir la enfermedad fibroide uterina y la
endometriosis en mujeres, y la proliferación de células de músculo
liso en seres humanos. Los siguientes ejemplos de experimentación no
limitantes ilustran los procedimientos de la presente
invención.
En los ejemplos que ilustran los usos, se usó un
modelo posmenopáusico en el que se determinaron los efectos de
diferentes tratamientos sobre los lípidos en circulación.
Se obtuvieron setenta y cinco ratas hembra viejas
Sprague Dawley (con intervalo de peso de 200 a 225 g) de Charles
River Laboratories (Portage, MI). Los animales habían sufrido
ovaridectomía bilateral (OVX) o habían sido sometidos a
procedimiento quirúrgico Sham en Charles River Laboratories, y
después se enviaron pasada una semana. Al llegar se alojaron en
jaulas metálicas suspendidas en grupos de 3 ó 4 por jaula y
tuvieron acceso a comida (contenido en calcio aproximado de 0,5%) y
agua a voluntad durante una semana. La temperatura ambiente se
mantuvo a 22.2º \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima del 40%.
El fotoperiodo en la sala era de 12 horas de luz y 12 horas de
oscuridad.
Recolección de tejido tras el régimen de
dosificación. Después de una semana de periodo de aclimatación
(por lo tanto dos semanas después de la OVX) se inició la
administración diaria del compuesto de experimentación. Se
administró oralmente 17
\alpha-etinil-estradiol o el
compuesto de experimentación, a no ser que se indique lo
contrario, en forma de suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o
disuelto en ciclodextrina al 20%. Se administró el compuesto a los
animales a diario durante 4 días. Después del régimen de
dosificación, se pesaron y anestesiaron los animales con una mezcla
de quetamina:xilazina (2:1, V:V) y se recogió una muestra de
sangre por punción cardiaca. Entonces los animales se sacrificaron
por asfixia con CO_{2}, se extrajo el útero mediante una incisión
en la línea media, y se determinó el peso del útero húmedo.
Análisis del colesterol. Se dejaron
coagular las muestras de sangre a temperatura ambiente durante 2
horas, y se obtuvo el suero después de centrifugar durante 10
minutos a 3000 rpm. Se determinó el colesterol en suero usando un
ensayo de colesterol de alto rendimiento de Boehringer Mannheim
Diagnostics. Brevemente, se oxidó el colesterol a
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. Después, el peróxido de hidrógeno se hizo
reaccionar con fenol y 4-aminofenazona en presencia
de peroxidasa para producir un tinte de
p-quinona-imina, que se leyó
espectrofotométricamente a 500 nm. Después se calculó la
concentración de colesterol por comparación con una curva estándar.
El ensayo completo se automatizó usando una estación de trabajo
automatizado Biomek.
Ensayo peroxidasa eosinófila (EPO)
uterina. Los úteros se mantuvieron a 4ºC hasta el momento del
análisis enzimático. Después, se homogenizaron los úteros en 50
volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH 8,0) que contenía Tritón
X-100 al 0,005%. Al añadir peróxido de hidrógeno al
0,01% en o-fenilenodiamina 10 mM (concentraciones
finales) en tampón Tris, se controló el aumento de la absorbancia
durante un minuto a 450 nm. La presencia de eosinófilos en el útero
es una indicación de la actividad estrógena de un compuesto. Se
determinó la velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos
comparado con la parte inicial, lineal de la curva de reacción.
Fuente del compuesto: se obtuvo
17\alpha-etinil-estradiol de Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO.
Los datos que se presentan en la Tabla 1 a
continuación muestran resultados comparativos entre ratas que habían
sufrido ovariectomía, ratas tratadas con
17\alpha-etinil-estradiol
(EE_{2}; una forma de estrógeno disponible por vía oral), y
ratas tratadas con ciertos compuestos de la presente invención.
Aunque EE_{2} provocó un descenso del colesterol en suero cuando
se administró por vía oral a 0,1 mg/kg/día, también ejerció una
acción estimuladora sobre el útero, de forma que el peso del útero
de las EE_{2} era sustancialmente mayor que el peso del útero de
los animales de experimentación que habían sufrido ovariectomía.
Esta respuesta uterina al estrógeno es notoria en la técnica.
Los compuestos de la presente invención no sólo
redujeron de forma general el colesterol en suero comparado con los
animales de control que habían sufrido ovariectomía, sino que el
peso del útero varió únicamente de un aumento mínimo a un ligero
descenso. Comparado con los compuestos estrógenos conocidos en la
técnica, el beneficio de la reducción del colesterol en suero sin
afectar adversamente el peso uterino es bastante raro y
deseable.
Como se expresa en los datos a continuación, se
evaluó también la capacidad estrógena evaluando la respuesta adversa
de la infiltración de eosinófilos en el útero. Los compuestos de la
presente invención no provocaron ningún aumento del número de
eosinófilos observados en la capa estrómica de ratas que habían
sufrido ovariectomía, mientras que el estradiol provocó un esperado
aumento sustancial de la infiltración de eosinófilos.
Los datos que se presentan en las siguientes
Tablas 1 y 2 reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por
tratamiento.
Además de los beneficios que se demuestran de los
compuestos de la presente invención, especialmente cuando se
comparan con estradiol, los datos anteriores demuestran claramente
que los compuestos de la fórmula I no son miméticos del estrógeno.
Además, no se observaron efectos toxicológicos nocivos
(supervivencia) con ningún tratamiento.
Siguiendo el Procedimiento de preparación
general, más abajo, se tratan las ratas diariamente durante 35
días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrifican por
decapitación el día 36. El periodo de tiempo de 35 días es
suficiente para permitir una reducción máxima de la densidad ósea
medida según se describe en la presente memoria. En el momento del
sacrificio, se extraen los úteros, se diseccionan para eliminar los
tejidos extraños, y se extraen los fluidos antes de determinar el
peso en húmedo para confirmar la deficiencia de estrógenos asociada
a la ovaridectomía completa. El peso uterino se reduce
habitualmente aproximadamente un 75% en respuesta a la
ovaridectomía. Después los úteros se sumergen en formalina
tamponada neutra al 10% para permitir el análisis histiológico
subsiguiente.
Se extirpan los fémures derechos y se somete a
barrido la metáfisis distal a 1 mm del surco rotuliano con
absorciometría de fotón único. Los resultados de las mediciones del
densitómetro representan un cálculo de la densidad ósea en función
del contenido en minerales óseos y la anchura del hueso, y
demuestran la actividad de los compuestos analizados.
Se mantuvieron células de adenocarcinoma de mama
MCF-7 (ATCC HTB 22) en MEM (medio mínimo esencial,
sin fenol rojo, Sigma, St. Louis, MO) suplementado con suero bovino
fetal (FBS) al 10% (V/V), L-glutamina (2 mM),
piruvato sódico (1 mM), HEPES
{(N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido
2-etanosulfónico] 10 mM}, aminoácidos no esenciales
e insulina bovina (1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días
antes del ensayo, se cambian las células MCF-7 a
medio de mantenimiento suplementado con medio de ensayo de suero
bovino fetal purificado con carbón vegetal recubierto con dextrano
al 10% (DCC-FBS) en lugar de FBS al 10% para agotar
las reservas internas de esteroides. Se extrajeron las células
MCF-7 de los matraces de mantenimiento usando medio
de disociación celular [HBSS sin Ca++/Mg++ (sin fenol rojo)
suplementado con HEPES 10 mM y EDTA 2 mM]. Las células se lavan dos
veces con medio de ensayo y se ajustaron a 80.000 células/ml. Se
añadieron aproximadamente 100 \mul (8.000 células) a pocillos de
microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se incuban a 37ºC en una
incubadora humidificada con CO_{2} al 5% durante 48 horas para
permitir la adherencia y el equilibrado celulares después de la
transferencia. Se prepararon diluciones seriadas de fármacos o DMSO
como un diluyente de control en medio de ensayo y se transfieren 50
\mul a microcultivos por triplicado seguido de 50 \mul de medio
de ensayo para obtener un volumen final de 200 \mul. Después de
otras 48 horas a 37ºC en una incubadora humificada con CO_{2} al
5%, se pulsaron los microcultivos con timidina tritiada (1
\muCi/pocillo) durante 4 horas. Los cultivos se terminaron
congelando a -70ºC durante 24 horas seguido de descongelado y
recolección de los microcultivos usando un aparato Skatron
Semiautomatic Cell Harvester™. Las muestras se contaron por
centelleo líquido usando por ejemplo un contador Wallac BetaPlace
\beta.
Se producen tumores de mama dependientes de
estrógeno en ratas Sprague-Dawley hembra que se
compran en Harlan Industries, Indianápolis, Indiana.
Aproximadamente a los 55 días de edad, las ratas reciben una única
administración oral de 20 mg de
7,12-dimetilbenz[a]antraceno (DMBA).
Aproximadamente 6 semanas después de la administración de DMBA, las
glándulas mamarias se palpan con intervalos semanales para detectar
la aparición de tumores. Cuando aparecen uno o más tumores, se miden
los diámetros mayor y menor de cada tumor con un calibre métrico,
se registran las mediciones y ese animal se selecciona para la
experimentación. Se intenta distribuir los diversos tamaños de los
tumores de forma uniforme en los grupos tratado y de control de tal
forma que los tumores de tamaños promediados se distribuyen de forma
equivalente entre los grupos de experimentación. Los grupos de
control y los grupos de experimentación para cada experimento
contienen de 5 a 9 animales.
Los compuestos de la fórmula I se administran
bien mediante inyecciones intraperitoneales en goma arábiga al 2%, o
por vía oral. Los compuestos que se administran por vía oral se
disuelven o suspenden en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada
tratamiento, incluyendo los tratamientos de control con goma arábiga
y aceite de maíz, se administra una vez al día a cada animal de
experimentación. Después de la medición inicial del tumor y la
selección de los animales de experimentación, se miden los tumores
cada semana mediante el procedimiento mencionado anteriormente. El
tratamiento y las mediciones de los animales continúan durante 3 a
5 semanas momento en el cual se determinan las áreas finales de los
tumores. Para cada tratamiento con compuesto y de control, se
determina el cambio en el área media del tumor.
Ensayo
1
Se administra un compuesto de la presente
invención a entre 3 y 20 mujeres que tienen fibrosis uterina. La
cantidad de compuesto administrado es de 0,1 a 1000 mg/día, y el
periodo de administración es de 3 meses.
Las mujeres se observan durante el periodo de
administración, y hasta 3 meses después de la interrupción de la
administración, para determinar los efectos sobre la fibrosis
uterina.
Ensayo
2
Se usa el mismo procedimiento que en el Ensayo 1,
pero el periodo de administración es de 6 meses.
Ensayo
3
Se usa el mismo procedimiento que en el Ensayo 1,
pero el periodo de administración es de 1 año.
Ensayo
4
Se usa una estimulación prolongada con estrógeno
para inducir leiomiomas en cobayas hembras sexualmente maduras. A
los animales se les administra estradiol 3-5 veces
a la semana mediante inyección durante 2-4 meses o
hasta que surgen los tumores. Diariamente se administran
tratamientos que consisten en un compuesto de la invención o
vehículo durante -16 semanas y después se sacrifican los animales y
se recolectan y analizan los úteros para determinar la regresión
tumoral.
Se implanta tejido de leiomiomas en la cavidad
peritoneal y/o miometrio uterino de ratones atímicos hembra,
castradas, sexualmente maduras. Se administra estrógeno exógeno
para inducir el crecimiento del tejido explantado. En algunos casos,
las células tumorales recolectadas se cultivan in vitro
antes de ser implantadas. El tratamiento que consiste en un
compuesto de la presente invención o vehículo, se administra
mediante cebado gástrico a diario durante 3-16
semanas y los implantes se extraen y se miden para determinar el
crecimiento o la regresión. En el momento del sacrificio, se
recolectan los úteros para evaluar el estado del órgano.
Ensayo
5
A. Se recolecta tejido de tumores fibroides
uterinos seres humanos y se mantiene, in vitro, en forma de
cultivos primarios no transformados. Los especimenes quirúrgicos se
presionan sobre una malla o tamiz estéril o, de forma alternativa,
se separan del tejido que los rodea para producir una suspensión de
una única célula. Las células se mantienen en medio que contiene
suero al 10% y antibiótico. Se determinan las tasas de crecimiento
en presencia y ausencia de estrógeno. Las células se evalúan por su
capacidad de producir el componente de complemento C3 y su
respuesta a factores de crecimiento y hormona de crecimiento. Se
evalúan los cultivos in vitro para determinar su respuesta
de proliferación tras el tratamiento con progestinas, GnRH, un
compuesto de la presente invención y vehículo. Semanalmente se
evalúan los niveles de receptores de hormona esteroidea para
determinar si se mantienen características celulares importantes
in vitro. Se utiliza tejido de 5-25
pacientes.
La actividad en, al menos, uno de los
experimentos anteriores indica que los compuestos de la presente
invención tienen potencial en el tratamiento de la fibrosis
uterina.
En los Ensayos 1 y 2, se pueden examinar los
efectos de la administración durante 14 días y 21 días de
compuestos de la presente invención sobre el crecimiento de tejido
endometrial explantado.
Ensayo
1
Se usan de doce a treinta ratas hembra adultas de
la cepa CD como animales de experimentación. Se dividen en tres
grupos de números iguales. Se controla el ciclo del estro de todos
los animales. En el día anterior al estro, se somete a cada hembra
a cirugía. A las hembras de cada grupo se les extirpa el cuerno
uterino izquierdo, se secciona en diversos sitios adyacentes al
flujo sanguíneo mesentérico. Además, a las hembras del Grupo 2 se
les extirpan los ovarios.
El día después de la cirugía, los animales de los
Grupos 1 y 2 reciben inyecciones intraperitoneales de agua durante
14 días mientras que los animales del grupo 3 reciben inyecciones
intraperitoneales de 1,0 mg de un compuesto de la presente invención
por kilogramo de peso corporal durante el mismo tiempo. Después de
14 días de tratamiento, se sacrifica cada una de las hembras y se
extirpan los explantes de endometrio, suprarrenales, el resto del
útero, y ovarios, cuando sea aplicable, y se preparan para examen
histológico. Se pesan los ovarios y las suprarrenales.
Ensayo
2
Se usan de doce a treinta ratas hembra adultas de
la cepa CD como animales de experimentación. Se dividen en dos
grupos de números iguales. Se controla el ciclo del estro de todos
los animales. En el día anterior al estro, se somete a cada hembra
a cirugía. A las hembras de cada grupo se les extirpa el cuerno
uterino izquierdo, se secciona en pequeños cuadrados y los
cuadrados se suturan laxamente en diversos sitios adyacentes al
flujo sanguíneo mesentérico.
Aproximadamente 50 días después de la cirugía,
los animales asignados al Grupo 1 reciben inyecciones
intraperitoneales de agua durante 21 días mientras que los animales
del Grupo 2 reciben inyecciones intraperitoneales de 1,0 mg de un
compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal
durante el mismo tiempo. Después de 21 días de tratamiento, se
sacrifica cada hembra y se extirpan y pesan los explantes de
endometrio y las suprarrenales. Los explantes se miden como
indicación del crecimiento. Se controlan los ciclos del estro.
Ensayo
3
Se usan autoinjertos de tejido endometrial para
inducir la endometriosis en ratas y/o conejos. Los animales hembra
en la madurez reproductiva se someten a oforectomía bilateral, y se
administra estrógeno de forma exógena proporcionando así un nivel
específico y constante de hormona. Se realiza un implante antólogo
de tejido endometrial en el peritoneo de 5-150
aminales y se proporciona estrógeno para inducir el crecimiento del
tejido explantado. El tratamiento que consiste en un compuesto de la
presente invención se proporciona mediante cebado gástrico a diario
durante 3-16 semanas y los implantes se extirpan y
miden para determinar el crecimiento o la regresión. En el momento
del sacrificio, se recolecta el cuerno del útero intacto para
evaluar el estado del endometrio.
Se implanta tejido de lesiones de endometrio
humano en el peritoneo de ratones atímicos hembra, castradas,
sexualmente maduras. Se administra estrógeno exógeno para inducir
el crecimiento del tejido explantado. En algunos casos, las células
tumorales recolectadas se cultivan in vitro antes de ser
implantadas. El tratamiento que consiste en un compuesto de la
presente invención, se administra mediante cebado gástrico a diario
durante 3-16 semanas y los implantes se extraen y se
miden para determinar el crecimiento o la regresión. En el momento
del sacrificio, se recolectan los úteros para evaluar el estado
del endometrio intacto.
Ensayo
4
A. Se recolecta tejido de lesiones de endometrio
humano y se mantiene, in vitro, en forma de cultivos
primarios no transformados. Los especimenes quirúrgicos se
presionan sobre una malla o tamiz estéril, o de forma alternativa se
separan del tejido que los rodea para producir una única suspensión
de una única célula. Las células se mantienen en medio que contiene
suero al 10% y antibiótico. Se determinan las tasas de crecimiento
en presencia y ausencia de estrógeno. Las células se evalúan por su
capacidad de producir el componente de complemento C3 y su
respuesta a factores de crecimiento y hormona de crecimiento. Se
evalúan los cultivos in vitro para determinar su respuesta
de proliferación tras el tratamiento con progestinas, GnRH, un
compuesto de la presente invención y vehículo. Semanalmente se
evalúan los niveles de receptores de hormona esteroidea para
determinar si se mantienen características celulares importantes
in vitro. Se utiliza tejido de 5-25
pacientes.
La actividad en cualquiera de los experimentos
anteriores indica que los compuestos de la presente invención son
de utilidad en el tratamiento de la endometriosis.
Los compuestos de la presente invención tienen
capacidad de inhibir la proliferación de células de músculo liso de
la aorta. Esto puede demostrarse usando células de músculo liso
derivadas de aorta de conejo, determinando la proliferación mediante
la medición de la síntesis de ADN. Las células se obtienen mediante
procedimiento de explante como se describe en Ross, J. of Cell
Bio. 50: 172 (1971). Las células se plaquean en placas
de microtitulación de 96 pocillos durante cinco días. Los cultivos
confluyen y se detiene el crecimiento. Después, las células se
transfieren a medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que
contiene plasma pobre en plaquetas al 0,5 - 2%,
L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml
de estreptomicina, 1 mC/ml de ^{3}H-timidina, 20
ng/ml de factor de crecimiento derivado de plaquetas, y
concentraciones variables de los presentes compuestos. Se prepara
una solución madre de los compuestos en sulfóxido de dimetilo y
después se diluye a la concentración apropiada (0,01 - 30 mM) en el
medio de ensayo anterior. Después se incuban las células a 37ºC
durante 24 horas en atmósfera de CO_{2} al 5%/aire al 95%. Al
final de las 24 horas, las células se fijan en metanol. Después se
determina la incorporación de ^{3}H timidina en el ADN mediante
recuento de centelleo como se describe en Bonin, y cols., Exp.
Cell Res. 181: 475-482 (1989).
La inhibición de la proliferación de células de
músculo liso de la aorta por los compuestos de la presente invención
se demuestra adicionalmente determinando sus efectos sobre las
células que crecen exponencialmente. Se siembran células de músculo
liso de aortas de conejo en placas de cultivo tisular de 12 pocillos
en DMEM que contenía suero bovino fetal al 10%,
L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina, y 100
mg/ml de estreptomicina. Después de 24 horas, las células se han
adherido y se sustituye el medio por DMEM que contiene suero al
10%, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100
mg/ml de estreptomicina y concentraciones deseadas de los
compuestos. Se deja crecer a las células durante cuatro días. Las
células se tratan con tripsina y se determina el número de células
en cada cultivo mediante recuento usando un contador
Zm-Coulter.
La actividad en los ensayos anteriores indica que
los compuestos de la presente invención tienen potencial en el
tratamiento de la reestenosis.
La presente invención proporciona también un uso
para aliviar el síndrome posmenopáusico en mujeres, que comprende el
uso mencionado anteriormente de los compuestos de la fórmula I y
además comprende la administración a una mujer de una cantidad
efectiva de estrógeno y progestina. Estos tratamientos son
particularmente útiles para tratar la osteoporosis y reducir el
colesterol en suero porque la paciente recibirá los beneficios de
cada agente farmacéutico mientras que los compuestos de la presente
invención inhibirían los efectos secundarios indeseables de
estrógeno y progestina. La actividad de estos tratamientos
combinados en cualquiera de los experimentos posmenopáusicos, más
abajo, indica que los tratamientos combinados son de utilidad para
aliviar los síntomas del síndrome posmenopáusico en mujeres.
Hay disponibles en el mercado diversas formas de
estrógeno y progestina. Los agentes con base de estrógeno incluyen,
por ejemplo etenil-estrógeno (0,01 - 0,03 mg/día),
mestranol (0,05 - 0,15 mg/día), y hormonas estrógenas conjugadas
tales como Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0,3 - 2,5
mg/día). Los agentes con base de progestina incluyen, por ejemplo
medroxiprogesterona tal como Provera® (Upjohn; 2,5 - 10 mg/día),
noretilnodrel (1,0 - 10,0 mg/día) y noretindrona (0,5 - 2,0
mg/día). Un compuesto con base de estrógeno preferido es Premarina
y noretilnodrel y noretindrona son agentes preferidos con base de
progestina.
La administración de cada agente con base de
estrógeno y progestina es consistente con el que se conoce en la
técnica. Para la mayoría de los usos de la presente invención, los
compuestos de la fórmula I se administran de forma continua, de 1 a
3 veces al día. Sin embargo, la terapia cíclica puede ser
especialmente útil en el tratamiento de la endometriosis o puede
usarse de forma aguda durante ataques dolorosos de la enfermedad.
En el caso de la reestenosis, la terapia puede limitarse a
intervalos cortos (1- 6 meses) tras procedimientos médicos tales
como angioplastia.
Como se usa en la presente memoria, el término
"cantidad efectiva" quiere decir una cantidad de compuesto de
la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de las
diversas afecciones patológicas descritas en la presente memoria. La
dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta
invención será determinada, por supuesto, por las circunstancias
particulares que rodean el caso incluyendo, por ejemplo el
compuesto administrado, la vía de administración, el estado del
paciente, y la afección patológica que se esté tratando. Una dosis
diaria típica contendrá un nivel de dosis no tóxico de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 600 mg/día de un compuesto de
la presente invención. Las dosis diarias preferidas generalmente
serán de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 80 mg/día.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse por varias vías incluyendo la oral, rectal,
transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal.
Estos compuestos preferiblemente se formulan antes de su
administración, cuya selección decidirá el médico encargado. Por lo
tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición
farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de
la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
opcionalmente contiene una cantidad efectiva de estrógeno o
progestina, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Los ingredientes activos totales en dichas
formulaciones comprenden de 0,1% a 99,9% en peso de la formulación.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo,
diluyente, excipientes y/o la sal deben ser compatibles con los
otros ingredientes de la formulación, y no ser perjudiciales para
el receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la
técnica usando ingredientes notorios y fácilmente disponibles. Por
ejemplo, los compuestos de la fórmula I, con o sin compuesto de
estrógeno o progestina, pueden formularse con excipientes,
diluyentes, o vehículos habituales, y darles forma de comprimidos,
cápsulas, suspensiones, polvos y similares. Los ejemplos de
excipientes, diluyentes, y vehículos que son adecuados para tales
formulaciones incluyen los siguientes: cargas y expansores como
almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes
aglutinantes como carboximetilcelulosa y otros derivados de
celulosa, alginatos, gelatina, y polivinilpirrolidona; agentes
humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como
carbonato cálcico y bicarbonato sódico; agentes para retardar la
disolución como parafina; aceleradores de la resorción tales como
compuestos de amonio cuaternarios; agentes tensioactivos como
alcohol cetílico; monoestearato de glicerol; vehículos adsorbentes
como caolina y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato
cálcico y magnésico, y polietilglicoles sólidos.
Los compuestos pueden formularse también en forma
de elixires o soluciones para una administración oral cómoda o en
forma de soluciones apropiadas para la administración parenteral,
por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa.
Además, los compuestos son adecuados para ser formulados en formas
farmacéuticas de liberación mantenida y similares. Las
formulaciones pueden constituirse de tal forma que liberen el
ingrediente activo únicamente o preferentemente en una localización
fisiológica particular, posiblemente durante un periodo de tiempo.
Los recubrimientos, cubiertas, y matrices protectores pueden estar
formados, por ejemplo, por sustancias poliméricas o ceras.
Los compuestos de la fórmula I, solos o
combinados con un agente farmacéutico de la presente invención,
generalmente se administrarán en una formulación conveniente. Los
siguientes ejemplos de formulaciones son únicamente ilustrativos y
no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.
En las formulaciones a continuación,
"ingrediente activo" quiere decir un compuesto de la fórmula I,
o una sal del mismo.
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando
lo siguiente:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,1 - 1000 |
| Almidón, NF | 0 - 650 |
| Polvo fluyente de almidón | 0 - 650 |
| Silicona fluida de 350 centistokes | 0 - 15 |
La formulación anterior puede cambiarse de
acuerdo con las variaciones razonables que se proporcionan.
Una formulación en comprimido se prepara usando
los siguientes ingredientes:
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 2,5 - 1000 |
| Celulosa, microcristalina | 200 - 650 |
| Dióxido de silicio, de pirólisis | 10 - 650 |
| Estearato ácido | 5 - 15 |
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos.
De forma alternativa, se preparan comprimidos que
contienen cada uno 2,5 - 1000 mg del ingrediente activo de la forma
siguiente:
| Ingrediente | Cantidad (mg/ comprimido) |
| Ingrediente activo | 25 - 1000 |
| Almidón | 45 |
| Celulosa, microcristalina | 35 |
| Polivinilpirrolidona (en forma de solución al | 4 |
| 10% en agua) | |
| Carboximetilcelulosa sódica | 4,5 |
| Estearato magnésico | 0,5 |
| Talco | 1 |
El ingrediente activo, almidón, y celulosa se
tamizan con un tamiz de 335 \mum (tamiz de Estados Unidos malla
nº 45) y se mezclan cuidadosamente. La solución de
polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que
después se hacen pasar por un tamiz de 1,4 mm (tamiz de Estados
Unidos malla nº 14). Los gránulos producidos de este modo se secan
a 50º-60ºC y se tamizan con un tamiz de 1,0 mm (tamiz de Estados
Unidos malla nº 18). El carboximetil-almidón sódico,
estearato magnésico, y talco, previamente tamizados con un tamiz de
250 \mum (tamiz de Estados Unidos malla nº 60), se añaden después
a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina
de comprimidos para dar comprimidos.
Las suspensiones que contienen cada una 0,1 -
1000 mg de medicamento por dosis de 5 ml se preparan de la forma
siguiente:
Suspensiones
| Ingrediente | Cantidad (mg/ 5 ml) |
| Ingrediente activo | 0,1 - 1000 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 mg |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aroma | c. v. |
| Color | c. v. |
| Agua purificada hasta | 5 ml |
El medicamento se tamiza con un tamiz de 335
\mum (tamiz de Estados Unidos malla nº 45) y se mezcla con la
carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta
homogénea. La solución de ácido benzoico, aroma, y color se diluyen
con algo del agua y se añaden, agitando. Después, se añade agua
suficiente para producir el volumen requerido.
Se prepara una solución en aerosol que contiene
los siguientes ingredientes:
| Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 25,75 |
| Propelente 22 (clorodifluorometano) | 70,00 |
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una parte del propelente 22, se enfría a 30ºC, y
se transfiere a un dispositivo de llenado. Después se introduce la
cantidad necesaria a un envase de acero inoxidable y se diluye con
el propelente restante. Después se acoplan las válvulas sobre el
envase.
Los supositorios se preparan de la forma
siguiente:
| Ingrediente | Cantidad (mg/supositorio) |
| Ingrediente activo | 250 |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 |
El ingrediente activo se tamiza con un tamiz de
250 \mum (tamiz de Estados Unidos malla nº 60) y se suspende en
los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos
usando la cantidad mínima de calor necesaria. Después, se vierte la
mezcla en un molde de supositorios de capacidad nominal de 2 g y se
deja enfriar.
Una formulación intravenosa se prepara de la
forma siguiente:
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 50 mg |
| Solución salina isotónica | 1.000 ml |
La solución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a un paciente con un caudal de
aproximadamente 1 ml por minuto.
| Ingrediente | Cantidad (mg/ cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Premarina | 1 |
| Avicel pH 101 | 50 |
| Almidón 1500 | 117,50 |
| Aceite de silicio | 2 |
| Tween 80 | 0,50 |
| Cab-O-Sil | 0,25 |
| Ingrediente | Cantidad (mg/ cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Noretilnodrel | 5 |
| Avicel pH 101 | 82,50 |
| Almidón 1500 | 90 |
| Aceite de silicio | 2 |
| Tween 80 | 0,50 |
| Ingrediente | Cantidad (mg/ cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Premarina | 1 |
| Almidón de maíz NF | 50 |
| Povidona, K29-32 | 6 |
| Avicel pH 101 | 41,50 |
| Avicel pH 102 | 136,50 |
| Crospovidona XL10 | 2,50 |
| Estearato magnésico | 0,50 |
| Cab-O-Sil | 0,50 |
Claims (27)
1. Un compuesto de la fórmula I
en el
que
R es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-O-CO-Ar, o
-O-SO_{2}-(alquilo
C_{4}-C_{6});
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-O-CO-Ar, o
-O-SO_{2}-(alquilo
C_{4}-C_{6}), cloro o bromo;
Ar es fenilo o un grupo fenilo que tiene uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o
tri(cloro o fluoro)metilo;
n es 2 ó 3; y
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar
1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo,
metil-1-piperidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, o
1-hexametilenimino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que n es 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en el que R^{2} y R^{3} se combinan para formar
1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o
1-hexametilenimino, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 en el que R^{2} y R^{3} se combinan para formar
1-piperidinilo o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 en el que R y R^{1} son cada uno -OH, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 en el que R y R^{1} son cada uno -OCH_{3}.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 en el que dicha sal del mismo es la sal
clorhidrato.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y, opcionalmente, una cantidad efectiva de estrógeno o
progestina, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica en la que dicha
sal del mismo es la sal clorhidrato.
10. El uso de un compuesto como se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, estrógeno o
progestina, para la fabricación de un medicamento para aliviar los
síntomas del síndrome posmenopáusico, en particular la osteoporosis,
enfermedad cardiovascular incluyendo hiperlipidemia, y cáncer
dependiente de estrógenos incluyendo cáncer de mama y uterino.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que dicha sal es la sal clorhidrato.
12. El uso de un compuesto como se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, estrógeno o
progestina, para usarse como medicamento para inhibir enfermedad
fibroide uterina, endometriosis, proliferación de músculo liso de
la aorta, y reestenosis.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
12 en el que dicha sal del mismo es la sal clorhidrato.
14. Un compuesto de la fórmula IX
en el
que
R^{a} es -OH o -O(alquilo
C_{1}-C_{4});
R^{1a} es -OH o -O(alquilo
C_{1}-C_{4});
n es 2 ó 3; y
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar
1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-piperidinilo,
4-morfolino, o
1-hexametilenimino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14 en el que R^{2} y R^{3} se combinan para
formar 1-piperidinilo, y n es 2, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
15 en el que R^{a}y R^{1a} son cada uno -OCH_{3}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
15 en el que R^{a} y R^{1a} cada uno son -OH.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 14 a 17 en el que dicha sal del mismo es la sal
clorhidrato.
19. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula Ia
en el
que
R^{a} y R^{1a} son cada uno -OH o
-O(alquilo C_{1}-C_{4});
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar
1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, o 1-hexametilenimino;
y
n es 2 ó 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que comprende
a) opcionalmente desalquilar un compuesto de la
fórmula II
en el que R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y
n son como se definen
anteriormente;
b) hacer reaccionar dicho compuesto de la fórmula
II con un agente reductor en presencia de un disolvente que tiene un
punto de ebullición en el intervalo de 150ºC a 200ºC, y calentar la
mezcla a reflujo; y
c) opcionalmente salificar el producto de la
reacción de la etapa b).
20. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19 en el que dicho procedimiento se lleva a cabo en
un único recipiente.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 20 en el que el compuesto de la fórmula Ia es un
compuesto en el que
R^{a} y R^{1a} son cada uno -OH;
R^{2} y R^{3} se combinan para formar
1-piperidinilo; y
n es 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
22. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 en el que la sal de un
compuesto de la fórmula Ia es la sal clorhidrato.
23. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 22 en el que dicho agente reductor es
Red-Al.
24. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23 en el que dicho disolvente que tiene un punto de
ebullición de aproximadamente 150ºC a aproximadamente 200ºC es
n-propilbenceno.
25. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula
\newpage
en el
que
R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar y n son como se
definen en la reivindicación 1;
M es -CH(OH) o -CH_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que comprende,
a) opcionalmente desalquilar un compuesto de la
fórmula II
en el que R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y
n son como se define
anteriormente;
b) hacer reaccionar dicho compuesto de la fórmula
II con un agente reductor;
c) cuando R y/o R^{1} son -OH, opcionalmente
sustituir dichos grupos hidroxi por un sustituyente de la fórmula
-O(alquilo C_{1}-C_{4}),
-OCOC_{6}H_{5}, -O-CO-(alquilo
C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}-(alquilo
C_{4}-C_{6}); y
d) opcionalmente salificar el producto de la
reacción de la etapa b) o c).
26. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 25 en el que dicho producto de reacción es un
compuesto en el que R y R^{1} son cada uno -OH, R^{2} y R^{3}
se combinan para formar 1-piperidinilo; M es
-CH_{2}- y n es 2.
27. Un procedimiento como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 25 a 26 en el que dicha sal es la
sal clorhidrato.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/309,271 US6703407B1 (en) | 1994-09-20 | 1994-09-20 | Benzofuran compounds, compositions, and methods |
| US309271 | 1994-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2210316T3 true ES2210316T3 (es) | 2004-07-01 |
Family
ID=23197477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95935147T Expired - Lifetime ES2210316T3 (es) | 1994-09-20 | 1995-09-18 | Compuestos de benzofurano, composiciones y procedimientos. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6703407B1 (es) |
| EP (1) | EP0774966B1 (es) |
| AT (1) | ATE253567T1 (es) |
| AU (1) | AU3727795A (es) |
| DE (1) | DE69532079T2 (es) |
| ES (1) | ES2210316T3 (es) |
| WO (1) | WO1996009040A1 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2218756A1 (en) * | 1996-10-25 | 1998-04-25 | Kristin Sue Marron | Substituted benzo¢b!thiophene compounds having activity as selective estrogen receptor modulators |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| KR20010101931A (ko) | 1999-02-03 | 2001-11-15 | 피터 지. 스트링거 | α1-아드레날린성 수용체 길항제 |
| AU7993500A (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-30 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Intranasal administration of raloxifene and tamoxifen |
| EP1113007A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
| DE60202954T2 (de) * | 2001-05-22 | 2006-01-05 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Tetrahydrochinolin-derivate zur behandlung von krankheiten ausgelöst durch zu hohem oder zu niedrigem oestrogenspiegel |
| US6653346B1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-11-25 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Cytoprotective benzofuran derivatives |
| US7078541B2 (en) * | 2002-02-07 | 2006-07-18 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Benzofuran derivatives |
| US6784205B2 (en) * | 2002-03-01 | 2004-08-31 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate the activity of PTP-1B and TC-PTP |
| WO2004075894A1 (en) | 2003-02-25 | 2004-09-10 | Eli Lilly And Company | Crystalline non-solvated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride |
| BRPI0409684A (pt) * | 2003-04-30 | 2006-04-18 | Fmc Corp | derivados de dihidrobenzofurano e dihidrobenzopirano (dihalopropenil) fenilalquila substituìdos inseticidas |
| EP1631561B1 (en) | 2003-05-07 | 2010-08-18 | General Electric Company | Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid |
| US20040223912A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-11 | Montalto Michael Christopher | Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid |
| DE602005017577D1 (de) | 2004-01-22 | 2009-12-24 | Lilly Co Eli | Selektive östrogen-rezeptor-modulatoren |
| US11576891B2 (en) | 2010-06-16 | 2023-02-14 | Endorecherche, Inc. | Methods of treating or preventing estrogen-related diseases |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3396169A (en) | 1966-10-26 | 1968-08-06 | Upjohn Co | Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
| US3274213A (en) | 1961-09-05 | 1966-09-20 | Upjohn Co | Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
| US3862232A (en) | 1963-07-03 | 1975-01-21 | Upjohn Co | 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof |
| US3313853A (en) | 1963-10-16 | 1967-04-11 | Upjohn Co | 2-(tertiaryaminoalkoxyphenyl)-3, 4-dihydronaphthalenes and 2-(tertiaryaminoalkoxyphenyl) -3, 4- dihydro -1(2h)-naphthalenones |
| US3293263A (en) | 1963-12-09 | 1966-12-20 | Upjohn Co | Diphenylbenzocycloalkenes |
| US3320271A (en) | 1964-06-01 | 1967-05-16 | Upjohn Co | 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes |
| GB1138163A (en) | 1965-05-21 | 1968-12-27 | Bristol Myers Co | Benzothiophene derivatives having anti-fertility properties |
| US3394125A (en) * | 1965-10-23 | 1968-07-23 | Bristol Myers Co | 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group |
| US3483293A (en) | 1967-12-15 | 1969-12-09 | Upjohn Co | Method for controlling birds and rodents |
| US3567737A (en) | 1968-01-02 | 1971-03-02 | Upjohn Co | Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes |
| US3947470A (en) * | 1974-06-20 | 1976-03-30 | Smithkline Corporation | Substituted benzofurans and benzothiophenes |
| US3983245A (en) * | 1975-02-06 | 1976-09-28 | Smithkline Corporation | Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes |
| US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4230862A (en) | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| GB2097788B (en) * | 1981-04-03 | 1985-04-24 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| US4380635A (en) | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| GB8311678D0 (en) | 1983-04-28 | 1983-06-02 | Ici Plc | Phenol derivatives |
| US4851554A (en) * | 1987-04-06 | 1989-07-25 | University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
| US5254568A (en) | 1990-08-09 | 1993-10-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Benzopyrans as antiestrogenic agents |
| DE4122484A1 (de) | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Teves Gmbh Alfred | Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| US5354861A (en) * | 1992-11-04 | 1994-10-11 | National University Of Singapore | 2-(benzyl)-3-arylbenzofurans as antitumour and hypocholesterolemic agents |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5484798A (en) * | 1994-09-20 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis |
| US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
| US5622974A (en) * | 1995-03-10 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | α-substituted-3-benzyl-benzofurans |
| JP4111352B2 (ja) | 1996-05-21 | 2008-07-02 | 新日鐵住金ステンレス株式会社 | ステンレス鋼の高清浄化精錬法 |
-
1994
- 1994-09-20 US US08/309,271 patent/US6703407B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-10 US US08/435,437 patent/US6407243B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 AT AT95935147T patent/ATE253567T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 WO PCT/US1995/012348 patent/WO1996009040A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-18 EP EP95935147A patent/EP0774966B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 DE DE69532079T patent/DE69532079T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 AU AU37277/95A patent/AU3727795A/en not_active Abandoned
- 1995-09-18 ES ES95935147T patent/ES2210316T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69532079T2 (de) | 2004-08-26 |
| DE69532079D1 (de) | 2003-12-11 |
| EP0774966B1 (en) | 2003-11-05 |
| WO1996009040A1 (en) | 1996-03-28 |
| US6407243B1 (en) | 2002-06-18 |
| ATE253567T1 (de) | 2003-11-15 |
| EP0774966A4 (en) | 1998-01-07 |
| AU3727795A (en) | 1996-04-09 |
| US6703407B1 (en) | 2004-03-09 |
| EP0774966A1 (en) | 1997-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6399634B1 (en) | Benzothiophene compounds, compositions, and methods | |
| US5523309A (en) | Benzofuran pharmaceutical compounds | |
| ES2204999T3 (es) | Compuestos y composiciones con cadenas laterales no basicas que contiendo nitrogeno. | |
| ES2210316T3 (es) | Compuestos de benzofurano, composiciones y procedimientos. | |
| ES2198462T3 (es) | Compuestos de naftilo y dihidronaftilo como medicamentos. | |
| PT761669E (pt) | Compostos pentaciclicos intermediarios processos composicoes e metodos | |
| ES2257748T3 (es) | Compuestos y composiciones con cadenas laterales que contienen hidrogeno no basicas. | |
| EP0806420B1 (en) | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods | |
| ES2205702T3 (es) | Compuesto farmaceuticos de benzotiofeno. | |
| US6451817B1 (en) | Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls | |
| ES2201151T3 (es) | `3-bencil-benzofuranos alfa-sustituidos. | |
| EP0731101B1 (en) | 3-Benzyl-benzothiophenes | |
| JPH101479A (ja) | 複素環で置換されたベンゾチオフェン化合物及び該化合物を含有する組成物 | |
| ES2258275T3 (es) | Compuestos de benzo(b)tiofeno, intermedios, formulaciones y procedimientos. | |
| US6432983B1 (en) | Benzothiophene compounds intermediates processes and methods of use | |
| ES2257762T3 (es) | Compuestos benzo(b)tiofeno, intermedios, formulaciones y procedimientos. | |
| ES2197301T3 (es) | Benzotiofenos, formulaciones y procedimientos de uso. | |
| US6608090B1 (en) | Benzothiophenes with novel basic side chains | |
| US6384053B1 (en) | α-substituted-1-benzyl-napthyls | |
| US6653328B1 (en) | 3-benzyl-benzothiophenes | |
| EP0801066A1 (en) | Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions | |
| JP2005538092A (ja) | 五環系オキセピンおよびその誘導体、組成物および方法 | |
| MXPA97006737A (es) | Nuevos compuestos farmaceuticos de benzotiofeno |