KR20010101931A - α1-아드레날린성 수용체 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 또는 그의 옥시드 또는 제약상 염 또는 용매화물의 α1-아드레날린성 수용체 길항제에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 1>
<화학식 2>
식 중에서, A는 상기 화학식 (1) 및 (2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기이다.

Description

α1-아드레날린성 수용체 길항제 {α1-Adrenergic Receptor Antagonists}
본 출원은 1999년 2월 3일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제60/118,369호를 우선권으로 청구한다.
교감 신경계는 인간을 포함한 포유 동물의 중요한 계이다. 그의 주요 활성은 전신을 통한 광범위한 기능의 항상성을 조절하고 유지하는 것이다. 예를 들어, 교감 신경계는 몇 가지 주요 세포 형태, 이들 중에서도 평활근, 간, 골격근, 신경 및 지방 세포를 제어하고, 조화 조절한다.
계가 평활근 세포에 작용한 결과 (수축 또는 확장), 교감 신경계는 공기, 혈액, 뇨, 음식, 폐기물 등과 같은 체액을 제어 (흐름 및 압력)하는 데 중요하다. 유사하게, 계는 간세포에 작용하며, 지방세포는 에너지 생산 및 이용에 대한 주요 조절 기능을 가진다. 교감 신경계의 기능과 작용에 대해서는 문헌 ["Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapy", Eds. Gilman, A.E., Rall, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., 8th Ed., Pergamon Press, New York, 1990,Ch. 5, pp. 84-95]에 보다 자세하게 서술되어 있다.
분자 수준에 대하여, 교감 신경계는 카테콜라민 신경 전달 물질 (주로 에피네프린 및 노르에피네프린, 및 훨씬 적은 양으로 중추신경계 바깥에서 도파민)에 의해서 주로 활성화된다. 보다 자세한 정보는 문헌 [ibid., Chap. 10] 및 이 문헌에 인용된 참고 문헌 참조. 카테콜라민 자극에 대한 특정 세포 유형의 작용 또는 반응은 그 세포의 수용체의 유형에 의존한다. 본 발명에 적절한 것은 아드레날린성 수용체로서 공지된 교감 신경계의 수용체이다. 본 발명에 가장 적절한 것은 α수용체이고, 보다 특별하게는 α1 수용체의 작용이다.
α1 수용체는 평활근 세포에 대한 주요 조절 요소이다. 또한, 다수의 이러한 세포를 포함하는 조직은 종종 이러한 수용체에 대한 작용제 또는 길항제로서 상당하게 작용한다. 그러한 조직들은 동맥, 정맥, 괄약근, 삼각부, 피부, 남성 사정계 등을 포함한다. 일반적으로 α1 수용체의 활성화에 의해 평활근 세포가 수축된다. 또한, 상기 활성화는 맥관을 수축시키고, 혈압을 상승시키고, 요도를 수축시키고, 뇨의 흐름을 제한하는 등의 작용을 할 수 있다. α1 수용체를 차단하는 화합물은 즉, 혈관 확장 등의 반대 작용을 가진다.
또한, α1 수용체 길항제는 고혈압, 울혈성 심부전, 및 기타 심혈관 질환에 대한 강력한 치료제이다. 또한, α1 길항제는 양성전립선증식증 (BPH)을 앓고 있는 환자의 뇨의 흐름을 증가시키는 데 성공적으로 사용되어 왔다 (문헌 ["Pharmacological Options in the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia", Kenny, B., et al., J. Med. Chem., 40(9), pp. 1293-1315 (1997)] 참조).
현재, α1 수용체를 차단시키는 데 가장 광범위하게 사용되는 화합물은 피페라지닐 퀴나졸린 시리즈, 예를 들어, 프라조신, 테라조신, 독사조신 및 트리마조신이다. 이들 중에서, 가장 통상적으로 사용되는 화합물은 프라조신이다 (미니프레스 (Minipress) (상표명)). 비록 이 화합물은 혈압 저하에 아주 유용할 지라도, 이들은 또한 체위성 고혈압 및 실신 에피소드를 유발시킬 수 있다 (보다 자세한 정보는 문헌 ["Physician's Desk Reference", 47th Ed., Medical Economics Co., Montvale NJ, 1993, pp. 1834-5] 참조). 이에, 현재 신규한 α1 길항제에 대한 요구가 존재한다.
<발명의 요약>
본 발명은 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 염 또는 용매화물을 그를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, α1-아드레날린성 수용체를 길항 작용하는 방법에 관한 것이다.
식 중에서,
A는 상기 화학식 (1) 및 (2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기이며,
R 및 R1은 독립적으로 수소, 히드록시, 클로로, 브로모, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, OCOC1-C6알킬, OCO(페닐) 또는 OCO(치환된 페닐)이고,
X는 산소 또는 황이고,
Y는 산소, CH2또는 CO이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 그를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, α1-아드레날린성 수용체의 부적합한 활성화로부터 기인한 병리학적 상태 또는 후유증을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 α1-아드레날린성 수용체의 길항제로서 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 α1-아드레날린성 수용체의 부적합한 활성화로부터 기인한 병리학적 상태 또는 후유증을 억제하는 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의용도에 관한 것이다.
본 출원은 의약 화학, 약리학 및 의약 분야에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 α1-아드레날린성 수용체에 대한 길항제인 화합물을 확인하는 것이다.
본원에서 기재된 화합물의 설명에 사용된 일반적인 용어는 그들의 통상적인 의미를 뜻한다. 예를 들어, "C1-C6알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한 1 내지 6 개의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 사슬을 의미한다. C1-C6알킬은 "C1-C4알킬"로서 언급된 잔기들을 포함한다. 용어 "C1-C4알콕시"는 산소 브리지를 통하여 결합된 C1-C4알킬 기를 말하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시 등과 같은 기를 포함한다.
용어 "치환된 페닐"은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가지는 페닐 기를 의미한다.
화학식 I의 화합물의 "N-옥시드"는 하기 구조를 가진다.
일반적으로, 형용사로 사용되는 용어 "제약상"은 포유 동물에게 실질적으로 무독성임을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "제약상 염"은 포유 동물에게 실질적으로 무독성인 화학식 I의 화합물의 염을 의미한다. 문헌 [Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm.Sci., 66:1, 1997] 참조. 이러한 제약상 염은 그들이 유도된 화합물과 비교하여 종종 용해 특성이 향상되며, 또한 종종 액체 또는 유액으로서 제형에 보다 적합하다.
용어 "용매화물"은 화학식 I 화합물과 같은 1 개 이상의 용질 분자를 1 개 이상의 제약상 용매 분자와 함께 포함하는 응집체를 나타낸다. 그러한 용매 분자는 예를 들어, 물, 에탄올 등과 같이 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "유효량의 화학식 I의 화합물"은 α1-아드레날린성 수용체를 길항 작용하고(거나) α1-아드레날린성 수용체의 부적합한 활성화로부터 기인한 병리 상태 또는 후유증을 억제할 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
용어 "억제" 및 "억제하는"은 α1-아드레날린성 수용체의 부적합한 활성화로부터 기인한 병리 상태 또는 후유증의 진행을 차단하고, 금지시키고, 중단하고, 제한하고, 저하하거나 역행시키는 것을 의미한다.
"α1-아드레날린성 수용체의 부적합한 활성화로부터 기인한 병리 상태 또는 후유증"으로는 1차 전신 고혈압, 울혈성 심부전, 관상 혈관경련, 레이노 증후군으로 인한 수지 혈관경련, 심실성 부정맥, 외상 또는 양성전립선비대증으로 인한 뇨저항, 조루, 홍채의 확장, 기관지샘의 과다 분비, 땀의 감소 등이 있지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법은 상기 질환들의 치료 뿐 아니라 적합한 환경에서의 예방을 고려하는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물 (식중, A는 화학식 (1)의 잔기이고, X는 황임)의 투여이다. 화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드 염 (식중, R 및 R1은 히드록시임)의 투여가 보다 더 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물의 시트르산 염 (식중, A는 화학식 (2)의 잔기임)의 투여이다.
화학식 I의 화합물 (식중, A는 화학식 (1)의 잔기이고, X는 황임)은 미국 특허 제4,133,814호, 동 제4,418,068호, 동 제5,393,763호, 동 제5,484,798호, 동 제5,492,926호 및 동 제5,510,357호 및 본원에서 참고문헌으로 인용한 개시물인 문헌 [Jones, C.D., et al., J. Med. Chem., 27(8), pp. 1057-1066 (1984)] 및 [Palkowitz, A.D., et al., J. Med. Chem., 40(10), pp.1407-1416 (1997)]에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 (식중, A는 화학식 (1)의 잔기이고, X는 산소임)은 상기에 인용된 참고문헌의 다양한 변형법에 의하여 또는 본원에서 참고문헌으로 인용된 개시물 PCT 출원 제WO96/09040호에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
A가 화학식 (2)의 잔기인 화합물은 참고문헌으로 인용된 개시물인 미국 특허 출원 제4,536,516호에 개시된 바에 따라서 제조될 수 있다. 상기와 같은 화합물의 시트르산염은 공지된 시판용 화합물인 타목시펜 시트레이트이다 (놀바덱스 (NOLVADEX)(상표명), 미국 19897 델라웨어주 윌밍톤 소재 제네카 파마슈티칼스 (Zeneca Pharmaceuticals)).
본 발명의 화합물의 길항제 특성을 측정하는 분석은 문헌 [Greengrass, P. and Bremner, R., "Binding Characteristics of3H-Prazosin to Rat Brain Alpha-adrenergic Receptors", Eur. J. Pharmacol, 55, pp. 323-326 (1979)]에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행된다. 냉동시킨, 래트의 뇌조직 전체를 브린만 폴리트론 (Brinkman Polytron) PT-10을 사용하여 균질화시켰다. 25 부피의 0.25 M 슈크로오스 중에서 조직을 균질화시키고, 1000×g로 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 40,000×g로 10 분 더 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 트리스, 50 mM, pH 7.7 완충액 중에서 재현탁하고, 다시 40,000×g로 10 분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 완충액 중에서 재현탁하였다. 방사표시된 리간드,3H 프라조신 (미국 마이애미주 보스톤 소재 뉴 잉글랜드 뉴클레어 (New England Nuclear))을 테스트 화합물 및 멤브레인 분획의 증가량에 따라서 첨가하여 최종 농도가 1 mL가 되게 하였다. 테스트 분획을 한 시간 동안 23 ℃에서 인큐베이션하였다. 브란델 (Brandel) 세포 수집기 상의 와트만 (Whatman) GF/B 유리섬유 여과기를 통해 여과한 후, 10 mL의 식염수로 빙냉 세척하여 분석을 종결하였다. 여과기를 0.1% 폴리에틸이민에 미리 담갔다. 피셔 신티세이프 이코노 1 신틸레이션 칵테일 (Fischer ScintiSafe Econo 1 Scintillation) 중에서 평형화시킨 후 (최소 5 시간) 베크만 LS5000 TA 카운터를 사용하여 방사활성 결합을 측정하였더니, 효율이 약 43%였다. 미국 캘리포니아주 샌디에고의 그라파드 인플롯 인크 (Graphad Inplot Inc.)의 비선형 최소 자승 회귀 소프트웨어를 사용하여 친화 상수 (Ki)를 측정하였다. 11 개 지점의 농도곡선으로부터 친화도 Ki를 측정하고, 최소 3 개 이상의 실험의 +/- SE를 평균하였다. 본 발명의 하기 제시 화합물을 상기 분석으로 테스트하고, 길항 작용 활성을 표시하였다.
[2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]페닐]메탄온 히드로클로라이드;
2-(4-히드록시페닐)-3-(4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]페녹시)-6-히드록시벤조[b]티오펜 히드로클로라이드;
[2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]페닐]메탄 히드로클로라이드; 및 타목시펜 시트레이트.
본 발명의 제약 제제는 공지되고 용이하게 구입가능한 성분을 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 통상적인 부형제, 희석제, 또는 담체와 함께 제제화될 수 있으며, 정제, 캡슐, 현탁액, 분말 등으로 제조된다. 상기 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예는 전분, 설탕, 만니톨 및 살리실산 유도체와 같은 충전제 및 증량제, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐-피롤리돈과 같은 결합제, 글리세롤과 같은 습윤제, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제, 파라핀과 같은 지연 용해제, 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속제, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 표면 활성제, 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡수용 담체 및 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 및 고형 폴리에틸 글리콜과 같은윤활제를 포함한다.
또한, 화합물은 통상적인 경구 투여용 엘릭시르 또는 용액 또는 비경구 투여, 예를 들어 근육내, 피하 또는 정맥내 경로에 적합한 용액으로서 제형화될 수 있다. 또한, 화합물은 지연 방출 투여 형태 등과 같은 제형에 적합하다. 제제는 활성 성분만을, 또는 특히 바람직하게는 약리학적 부위에서, 가능하게는 적절한 시기에 방출되도록 구성될 수 있다. 코팅, 외피 및 보호 매트릭스는 예를 들어 중합 물질 또는 왁스로부터 제조될 수 있다.
하기 제조예는 단지 예시용이며, 본 발명의 범주를 어떤 방법으로든지 제한하기 위함이 아니다.
제제예 1
젤라틴 캡슐
하기를 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
성분 양 (mg/캡슐)
화학식 I의 화합물 0.001-200
전분, NF 0-650
전분 유동성 분말 0-650
실리콘 유액 350 센티스트로크 0-15
상기 제형은 제공된 타당한 변형에 따라 변화시킬 수 있다.
제제예 2
정제
하기 성분을 사용하여 정제 제형을 제조하였다.
성분 양 (mg/정제)
화학식 I의 화합물 0.001-200
미세결정질 셀룰로오스 200-650
흄드 이산화규소 10-650
스테아르산 5-15
성분들을 블렌딩하고 압축하여 정제를 생성하였다.
제제예 3
정제
2.5 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유한 각각의 정제를 하기와 같이 제조하였다.
성분 양(mg/정제)
화학식 I의 화합물 0.001-200
전분 45
미세결정질 셀룰로오스 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중의 10% 용액) 4
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 45 호 메쉬 U.S. 분자체에 통과시키고, 철저하게 혼합시켰다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 14 호 메쉬 U.S. 분자체에 통과시켰다. 상기와 같이 제조된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고, 18 호 메쉬 U.S. 분자체에 통과시켰다. 앞서 60 호 U.S. 분자체를 통과시킨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 정제기로 압축하여 정제를 얻었다.
제제예 4
현탁액
5 mL 투여량 당 각각 0.1 내지 1000 mg의 의약을 포함하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다.
성분 양 (mg/5 mL)
화학식 I의 화합물 0.001-200 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 50 mg
시럽 1.25 mg
벤조산 용액 0.10 mL
향미제 정량
착색제 정량
상기에 정제수를 가하여 5 mL가 되게 함
의약을 45 호 메쉬 U.S. 분자체를 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 유연한 페이스트를 만들었다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 약간의 물을 가하여 희석하고, 교반하였다. 이후, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피로 만들었다.
본 발명의 용도를 위한 특정 임상 프로토콜은 치료하고자 하는 질환, 심각도 및 참작할 수 있는 상황에 의존한다. 그러한 결정은 주치의에 따르는 것이 최선이나, 일반적으로 본 발명의 따른 방법에 대한 투여는 경구적 경로를 통하여 단일 또는 분할 투여에 의하여 매일 10 내지 200 mg이다. 바람직하게는, 투여 범위가 분할 투여 요법에 있어서 매일 10 내지 100 mg이다.

Claims (24)

  1. 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 염 또는 용매화물을 그를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, α1-아드레날린성 수용체를 길항 작용하는 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    식 중에서,
    A는 상기 화학식 (1) 및 (2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기이며,
    R 및 R1은 독립적으로 수소, 히드록시, 클로로, 브로모, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, OCOC1-C6알킬, OCO(페닐) 또는 OCO(치환된 페닐)이고,
    X는 산소 또는 황이고,
    Y는 산소, CH2또는 CO이다.
  2. 제1항에 있어서, 포유 동물이 인간인 방법.
  3. 제2항에 있어서, A가 화학식 (1)의 잔기이고, X가 황인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 투여되는 화합물이 히드로클로라이드 염이고, R 및 R1이 히드록시인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 투여되는 화합물이 시트르산 염이고, A가 화학식 (2)의 잔기인 방법.
  6. 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 염 또는 용매화물을 그를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, α1-아드레날린성 수용체의 부적합한 활성화로부터 기인한 병리학적 상태 또는 후유증의 억제방법.
    <화학식 I>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    식 중에서,
    A는 상기 화학식 (1) 및 (2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기이며,
    R 및 R1은 독립적으로 수소, 히드록시, 클로로, 브로모, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, OCOC1-C6알킬, OCO(페닐) 또는 OCO(치환된 페닐)이고,
    X는 산소 또는 황이고,
    Y는 산소, CH2또는 CO이다.
  7. 제6항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  8. 제7항에 있어서, A가 화학식 (1)의 잔기이고, X가 황인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 투여된 화합물이 히드로클로라이드염이고, R 및 R1이 히드록시인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 투여된 화합물이 시트르산염이고, A가 화학식 (2)의 잔기인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 후유증이 1차 전신 고혈압인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 후유증이 울혈성 심부전인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 상기 후유증이 요로수축인 방법.
  14. α1-아드레날린성 수용체의 길항제로서 유용한 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 염 또는 용매화물의 용도.
    <화학식 I>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    식 중에서,
    A는 상기 화학식 (1) 및 (2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기이며,
    R 및 R1은 독립적으로 수소, 히드록시, 클로로, 브로모, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, OCOC1-C6알킬, OCO(페닐) 또는 OCO(치환된 페닐)이고,
    X는 산소 또는 황이고,
    Y는 산소, CH2또는 CO이다.
  15. 제14항에 있어서, A가 화학식 (1)의 잔기이고, X가 황인 용도.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 히드로클로라이드염이고, R 및 R1이 히드록시인 용도.
  17. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 시트르산염이고, A가 화학식 (2)의 잔기인 방법.
  18. α1-아드레날린성 수용체의 부적합한 활성화로부터 기인한 병리학적 상태 또는 후유증을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 염 또는 용매화물의 용도.
    <화학식 I>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    식 중에서,
    A는 상기 화학식 (1) 및 (2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기이며,
    R 및 R1은 독립적으로 수소, 히드록시, 클로로, 브로모, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, OCOC1-C6알킬, OCO(페닐) 또는 OCO(치환된 페닐)이고,
    X는 산소 또는 황이고,
    Y는 산소, CH2또는 CO이다.
  19. 제18항에 있어서, A가 화학식 (1)의 잔기이고, X가 황인 용도.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 히드로클로라이드염이고, R 및 R1이 히드록시인 용도.
  21. 제18항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 시트르산염이고, A가 화학식 (2)의잔기인 용도.
  22. 제18항에 있어서, 상기 후유증이 1차 전신 고혈압인 용도.
  23. 제18항에 있어서, 상기 후유증이 울혈성 심부전인 용도.
  24. 제18항에 있어서, 상기 후유증이 요로수축인 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
DE3323321A1 (de) * 1983-06-24 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prophylaxe und therapie von koronaren herzkrankheiten durch senkung des oestrogenspiegels
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US5447941A (en) * 1993-12-21 1995-09-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
US5492927A (en) 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5470883A (en) * 1994-05-23 1995-11-28 Stromberg; Brent V. Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
US5484798A (en) 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US6703407B1 (en) 1994-09-20 2004-03-09 Eli Lilly And Company Benzofuran compounds, compositions, and methods
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5620993A (en) 1995-06-07 1997-04-15 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis

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