JP2603023B2 - ４−アミノ−１−（２−ピリジル）ピペリジン誘導体の利用 - Google Patents
４−アミノ−１−（２−ピリジル）ピペリジン誘導体の利用Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は４−アミノ−１−(２−
ピリジル)ピペリジン誘導体の新しい治療学上の利用に
関する。
ピリジル)ピペリジン誘導体の新しい治療学上の利用に
関する。
【０００２】
【従来の技術】ＵＳ特許４,４０９,２２８は、一般式:
【化３】 (式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリ
フルオロメチル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、トリフ
ルオロメトキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ
基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ基、トリフルオロメチル
チオ基、または所望によりハロゲン原子、トリフルオロ
メチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオまたはシアノ基で置換さ
れた、フェノキシ基またはフェノキシチオ基である)を
有する４−アミノ−１−(２−ピリジル)ピペリジン誘導
体類とその薬学的に許容され得る塩およびその製造方法
を記載している。式（Ｉ）の化合物はそこでは重篤な副
作用が本質的にない食欲不振誘発薬として記載されてい
る。式（Ｉ）の化合物中、ＵＳ特許４,４０９,２２８の
実施例１で述べられ、ＣＭ５７２２７で示された４−ア
ミノ−１−(６−クロロ−２−ピリジル)ピペリジン塩酸
塩は、臨床試験の開始に必要な試験に供されており、そ
こでは投与量１０mgまで患者がよく耐容することを示し
ている。
フルオロメチル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、トリフ
ルオロメトキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ
基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ基、トリフルオロメチル
チオ基、または所望によりハロゲン原子、トリフルオロ
メチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオまたはシアノ基で置換さ
れた、フェノキシ基またはフェノキシチオ基である)を
有する４−アミノ−１−(２−ピリジル)ピペリジン誘導
体類とその薬学的に許容され得る塩およびその製造方法
を記載している。式（Ｉ）の化合物はそこでは重篤な副
作用が本質的にない食欲不振誘発薬として記載されてい
る。式（Ｉ）の化合物中、ＵＳ特許４,４０９,２２８の
実施例１で述べられ、ＣＭ５７２２７で示された４−ア
ミノ−１−(６−クロロ−２−ピリジル)ピペリジン塩酸
塩は、臨床試験の開始に必要な試験に供されており、そ
こでは投与量１０mgまで患者がよく耐容することを示し
ている。
【０００３】式（Ｉ）（式中、Ｒが水素原子、ハロゲン
原子、メチル基、メチルチオ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキ
シ基、トリフルオロメトキシ基、２,２,２−トリフルオ
ロエトキシ基、または所望によりハロゲン原子、または
トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ１
〜Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ、も
しくはシアノ基で置換されたフェノキシ基である）の化
合物とその許容され得る塩はＵＳ特許４,４０９,２２８
でセロトニン吸収阻害剤として述べられ、中枢と抹消レ
ベルで選択的５−ＨＴ3受容体拮抗薬であるということ
が、今回判明した。さらに具体的には、式（Ｉ）（式
中、Ｒが上記と同じである）の化合物とその医薬的に許
容され得る塩はセロトニンまたは２−メチルセロトニン
より高い５−ＨＴ3受容体への親和性を有することが判
明した。中枢５−ＨＴ3受容体への親和性はセロトニン
吸収部位への親和性より著しく高いことが上記の種類の
代表的化合物に対して行なわれたエクソ−ビボ結合試験
により判明した。
原子、メチル基、メチルチオ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキ
シ基、トリフルオロメトキシ基、２,２,２−トリフルオ
ロエトキシ基、または所望によりハロゲン原子、または
トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ１
〜Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ、も
しくはシアノ基で置換されたフェノキシ基である）の化
合物とその許容され得る塩はＵＳ特許４,４０９,２２８
でセロトニン吸収阻害剤として述べられ、中枢と抹消レ
ベルで選択的５−ＨＴ3受容体拮抗薬であるということ
が、今回判明した。さらに具体的には、式（Ｉ）（式
中、Ｒが上記と同じである）の化合物とその医薬的に許
容され得る塩はセロトニンまたは２−メチルセロトニン
より高い５−ＨＴ3受容体への親和性を有することが判
明した。中枢５−ＨＴ3受容体への親和性はセロトニン
吸収部位への親和性より著しく高いことが上記の種類の
代表的化合物に対して行なわれたエクソ−ビボ結合試験
により判明した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の第一の
目的は、式（Ｉ'）：
目的は、式（Ｉ'）：
【化４】 (式中、Ｒ'は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メ
チルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチ
ルチオ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、トリフルオロメ
トキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ基、または
所望によりハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1
〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ
3）アルキルチオもしくはシアノで置換されたフェノキ
シ基を表わす)の化合物また医薬的に許容され得るそれ
らの塩の少なくとも１種の、５−ＨＴ3受容体により選
択的に仲介されるセロトニン様作用が必須であると判断
されるセロトニン系の障害により誘発される症状の治療
と予防のための使用である。
チルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチ
ルチオ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、トリフルオロメ
トキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ基、または
所望によりハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1
〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ
3）アルキルチオもしくはシアノで置換されたフェノキ
シ基を表わす)の化合物また医薬的に許容され得るそれ
らの塩の少なくとも１種の、５−ＨＴ3受容体により選
択的に仲介されるセロトニン様作用が必須であると判断
されるセロトニン系の障害により誘発される症状の治療
と予防のための使用である。
【０００５】本発明において、用語「ハロゲン」は４種
の通常のハロゲンの１種と定義し、特に好ましいのは、
フッ素、塩素、臭素である。用語、「（Ｃ1〜Ｃ3）アル
キル」、「（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ」、「（Ｃ1〜Ｃ3）
アルキルチオ」は炭素数１、２または３個の飽和脂肪族
炭化水素の残基、すなわち、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルを含む基をいう。式（Ｉ'）の化合物
の医薬的に許容され得る塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、パモアート、ナフシラート、メシラ
ート、トシラートなどの、式（Ｉ'）の化合物の１方ま
たは両方の塩基性基が塩となる、無機酸または有機酸に
よる無毒性塩を含む。
の通常のハロゲンの１種と定義し、特に好ましいのは、
フッ素、塩素、臭素である。用語、「（Ｃ1〜Ｃ3）アル
キル」、「（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ」、「（Ｃ1〜Ｃ3）
アルキルチオ」は炭素数１、２または３個の飽和脂肪族
炭化水素の残基、すなわち、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルを含む基をいう。式（Ｉ'）の化合物
の医薬的に許容され得る塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、パモアート、ナフシラート、メシラ
ート、トシラートなどの、式（Ｉ'）の化合物の１方ま
たは両方の塩基性基が塩となる、無機酸または有機酸に
よる無毒性塩を含む。
【０００６】式（Ｉ'）の化合物の好ましい種類は、式
(Ｉ')（式中、Ｒ'が２−ピリジル基の６位にある）の化
合物を含む。さらに好ましい種類の化合物は、式
（Ｉ'）（式中、Ｒ'が６位にある水素原子、ハロゲン原
子、メチル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基である）の化
合物である。別の好ましい種類の化合物は、式（Ｉ'）
（式中 Ｒ'が３位にあるハロゲン原子）の化合物を含
む。４−アミノ−１−(６−クロロ−２−ピリジル)ピペ
リジンとその薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩、
４−アミノ−(６−ブロモ−２−ピリジル)ピペリジンと
その薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩、４−アミ
ノ−１−(６−メチル−２−ピリジル)ピペリジンとその
薬学的に許容される塩、特に２塩酸塩、４−アミノ−１
−(６−メトキシ−２−ピリジル)ピペリジンとその薬学
的に許容される塩、特にその塩酸塩は特に好ましい化合
物である。
(Ｉ')（式中、Ｒ'が２−ピリジル基の６位にある）の化
合物を含む。さらに好ましい種類の化合物は、式
（Ｉ'）（式中、Ｒ'が６位にある水素原子、ハロゲン原
子、メチル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基である）の化
合物である。別の好ましい種類の化合物は、式（Ｉ'）
（式中 Ｒ'が３位にあるハロゲン原子）の化合物を含
む。４−アミノ−１−(６−クロロ−２−ピリジル)ピペ
リジンとその薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩、
４−アミノ−(６−ブロモ−２−ピリジル)ピペリジンと
その薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩、４−アミ
ノ−１−(６−メチル−２−ピリジル)ピペリジンとその
薬学的に許容される塩、特に２塩酸塩、４−アミノ−１
−(６−メトキシ−２−ピリジル)ピペリジンとその薬学
的に許容される塩、特にその塩酸塩は特に好ましい化合
物である。
【０００７】式（Ｉ'）の化合物は、対応する式（I
I）：
I）：
【化５】 （式中、Ｒ'は上記と同じであり、Ｈalは、ハロゲン原
子である）のハロピリジンを式(III):
子である）のハロピリジンを式(III):
【化６】 (式中、Ｘは水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を
表わす)の保護された４−アミノピペリジンと反応さ
せ、得られた、式（IV）：
表わす)の保護された４−アミノピペリジンと反応さ
せ、得られた、式（IV）：
【化７】 のＮ−アセチル化−４−アミノ−１−（２−ピリジル）
ピペリジンを塩基性または酸性条件下で加水分解するこ
とによるＵＳ特許４,４０９,２２８に記載の方法で容易
に製造される。式（Ｉ'）の化合物のより一般的な製造
方法および数種の具体的な実施例は上記に引用されたＵ
Ｓ特許４,４０９,２２８で報告されている。
ピペリジンを塩基性または酸性条件下で加水分解するこ
とによるＵＳ特許４,４０９,２２８に記載の方法で容易
に製造される。式（Ｉ'）の化合物のより一般的な製造
方法および数種の具体的な実施例は上記に引用されたＵ
Ｓ特許４,４０９,２２８で報告されている。
【０００８】式（Ｉ'）の化合物の５−ＨＴ3受容体への
親和性は初めにラット大脳皮質組織中の結合部位(Ｇ.
Ｊ.キルパトリック,Ｂ.Ｊ.ジョーンズとＭ.Ｂ.タイアー
−放射性リガンド結合使用するラット脳中５ＨＴ3受容
体の同定と分布−ネイチャー(Ｎature),第３３０巻、第
７４６−８頁(１９８７年)）、[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４
(グラニセトロン(granisetron)、ラベルされたリガンド
として強力で特異的な５−ＨＴ3受容体アンタゴニスト
を使用するインビトロでの結合試験により評価されて
た。置換する[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４中の式（Ｉ'）の能
力を、セロトニンおよび他の５−ＨＴ3受容体作動薬(２
−メチルセロトニンおよびm−クロロフエニルビグアニ
ド)と５−ＨＴ3受容体拮抗薬ＩＣＳ２０５−９３０と比
較した。
親和性は初めにラット大脳皮質組織中の結合部位(Ｇ.
Ｊ.キルパトリック,Ｂ.Ｊ.ジョーンズとＭ.Ｂ.タイアー
−放射性リガンド結合使用するラット脳中５ＨＴ3受容
体の同定と分布−ネイチャー(Ｎature),第３３０巻、第
７４６−８頁(１９８７年)）、[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４
(グラニセトロン(granisetron)、ラベルされたリガンド
として強力で特異的な５−ＨＴ3受容体アンタゴニスト
を使用するインビトロでの結合試験により評価されて
た。置換する[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４中の式（Ｉ'）の能
力を、セロトニンおよび他の５−ＨＴ3受容体作動薬(２
−メチルセロトニンおよびm−クロロフエニルビグアニ
ド)と５−ＨＴ3受容体拮抗薬ＩＣＳ２０５−９３０と比
較した。
【０００９】大脳膜の調製において、体重約２００gの
雄ラットを断頭して使用した。膜の調製と結合試験はネ
ルソンとトーマス(Ｄ.Ｒ.ネルソンとＤ.Ｒ.トーマス−[
3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４グラニセトロン(Ｇranisetron)、
ラット脳皮質膜中５ＨＴ3結合部位に対する特異的リガ
ンド、バイオケミカル・ファーマコロジー(Ｂiochem.Ｐ
harmacol.),１９８９,３８.１９６３−６５)に記載の方
法により実施した。要約すると、動物４匹からの大脳組
織はＨＥＰＥＳの２０容中でホモジネートし、結合試験
で使用するまで４℃に保った。このように調製した膜は
平均して７.４２±０.１１mgのタンパク質／mlを含み、
検量曲線のためにウシ血清アルブミンを使用するロウリ
ー法(Ｏ.Ｈ.ロウリー,Ｎ.Ｊ.ローゼンブロック,Ａ.Ｌ.
ファンとＲ.Ｊ.ランドール−フォーリン フェノール反
応を用いてのタンパク質測定−ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.),１９５
１,１９３,２６５−７５)により計算した。
雄ラットを断頭して使用した。膜の調製と結合試験はネ
ルソンとトーマス(Ｄ.Ｒ.ネルソンとＤ.Ｒ.トーマス−[
3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４グラニセトロン(Ｇranisetron)、
ラット脳皮質膜中５ＨＴ3結合部位に対する特異的リガ
ンド、バイオケミカル・ファーマコロジー(Ｂiochem.Ｐ
harmacol.),１９８９,３８.１９６３−６５)に記載の方
法により実施した。要約すると、動物４匹からの大脳組
織はＨＥＰＥＳの２０容中でホモジネートし、結合試験
で使用するまで４℃に保った。このように調製した膜は
平均して７.４２±０.１１mgのタンパク質／mlを含み、
検量曲線のためにウシ血清アルブミンを使用するロウリ
ー法(Ｏ.Ｈ.ロウリー,Ｎ.Ｊ.ローゼンブロック,Ａ.Ｌ.
ファンとＲ.Ｊ.ランドール−フォーリン フェノール反
応を用いてのタンパク質測定−ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.),１９５
１,１９３,２６５−７５)により計算した。
【００１０】薬物の競合試験において、膜サスペンジョ
ン５００μlを０.５mＭ[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４(比活性
６１Ｃi／mmol)および種々の濃度の冷却化合物の存在下
で、３０分間２５℃で総容量１ml中でインキュベートし
た。インキュベーションをpＨ７.５(１０ml)４℃で５０
mＭ ＨＥＰＥＳを用いて２度すすいだホワットマンＧ
Ｆ／Ｂフィルターを通して迅速に濾過することにより終
了させた。非特異的結合は過剰のＩＣＳ２０５−９３０
(１μＭ)を含むサンプル中で測定した。予備飽和と反応
速度論の検討を行い、実験を始めた。その飽和試験にお
いて、[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４(０.０５−２nＭ)の９種
のトリプリケートの濃度を、各放射性リガンド、不特異
的結合(１μＭ ＩＣＳ２０５−９３０の存在中)におい
て測定した。５−ＨＴ3部位への[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４
の結合、解離における時間的追跡を１μＭ ＩＣＳ２０
５−９３０の存在下と不在下で４５分間継続した。
ン５００μlを０.５mＭ[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４(比活性
６１Ｃi／mmol)および種々の濃度の冷却化合物の存在下
で、３０分間２５℃で総容量１ml中でインキュベートし
た。インキュベーションをpＨ７.５(１０ml)４℃で５０
mＭ ＨＥＰＥＳを用いて２度すすいだホワットマンＧ
Ｆ／Ｂフィルターを通して迅速に濾過することにより終
了させた。非特異的結合は過剰のＩＣＳ２０５−９３０
(１μＭ)を含むサンプル中で測定した。予備飽和と反応
速度論の検討を行い、実験を始めた。その飽和試験にお
いて、[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４(０.０５−２nＭ)の９種
のトリプリケートの濃度を、各放射性リガンド、不特異
的結合(１μＭ ＩＣＳ２０５−９３０の存在中)におい
て測定した。５−ＨＴ3部位への[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４
の結合、解離における時間的追跡を１μＭ ＩＣＳ２０
５−９３０の存在下と不在下で４５分間継続した。
【００１１】結果は、飽和研究につき「アキュフィト（a
ccufit）飽和」(Ｈ.Ａ.フェルドマン−錯体配位子の数学
的理論−平衡での結合機構:パーラメント適合の幾つか
の方法−アナリティカル バイオケミストリー(Ａnaly
t.Ｂiochem.),１９７２,４８,３１７−３８)および置換
研究につき「アキュフィト(accufit)」競合(Ｈ.Ａ.フェル
ドマン,Ｄ.ロドボード,and Ｄ.レバイン−交差反応性ラ
ジオイミノアッセイと平衡での結合機構の数学的理論
(アナリティカル バイオケミストリー−(Ａnalty,Ｂio
chem.),１９７２,４５,５３０−５６)の非線形適合法に
より計算された。[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４の結合スカチ
ャード（Ｓcatchard）分析は単一の飽和可能結合部位の
高い親和性を示す(Ｋd＝０.４６±０.０１nＭ:Ｂmax＝
７.５４±０.０７fmol／mg蛋白または１.１２fmol／mg
湿潤組織)。反応速度論から得たＫd＝０.５は、スカチ
ャード分析により得た値と一致する。従って、０.５nＭ
[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４を競合試験に採用し、異なる試
験化合物(Ｋi)の親和性を得た。
ccufit）飽和」(Ｈ.Ａ.フェルドマン−錯体配位子の数学
的理論−平衡での結合機構:パーラメント適合の幾つか
の方法−アナリティカル バイオケミストリー(Ａnaly
t.Ｂiochem.),１９７２,４８,３１７−３８)および置換
研究につき「アキュフィト(accufit)」競合(Ｈ.Ａ.フェル
ドマン,Ｄ.ロドボード,and Ｄ.レバイン−交差反応性ラ
ジオイミノアッセイと平衡での結合機構の数学的理論
(アナリティカル バイオケミストリー−(Ａnalty,Ｂio
chem.),１９７２,４５,５３０−５６)の非線形適合法に
より計算された。[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４の結合スカチ
ャード（Ｓcatchard）分析は単一の飽和可能結合部位の
高い親和性を示す(Ｋd＝０.４６±０.０１nＭ:Ｂmax＝
７.５４±０.０７fmol／mg蛋白または１.１２fmol／mg
湿潤組織)。反応速度論から得たＫd＝０.５は、スカチ
ャード分析により得た値と一致する。従って、０.５nＭ
[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４を競合試験に採用し、異なる試
験化合物(Ｋi)の親和性を得た。
【００１２】この試験において、式（Ｉ'）の化合物は[
3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４置換において、セロトニンおよび
２−メチルセロトニンより高い能力がある(一般的に１
０〜２０倍)ことを示した。例として、式（Ｉ'）（式
中、Ｒ'が６位の塩素原子である）の化合物（ＣＭ５７
２２７）は１９３nＭのＫiを示す。しかし、セロトニン
と２−メチルセロトニンのＫiはそれぞれ１１９５と１
１１５nＭを示す。５ＨＴ3受容体への親和性はまた選択
的である。さらに、具体的には、異なる結合部位から一
連のラベルされた特異的リガンドを解離させる同じ化合
物の能力を評価し、得られた結果はこの化合物は５−Ｈ
Ｔ1Aと５ＨＴ1B受容体、セロトニン吸収部位([3Ｈ]パロ
キセチン解離試験)、アドレナリン部位α2、α1、β1、
ドーパミン部位Ｄ1とＤ2に対して親和性をもたない(Ｋi
＞１０,０００nＭ)ことを示す。
3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４置換において、セロトニンおよび
２−メチルセロトニンより高い能力がある(一般的に１
０〜２０倍)ことを示した。例として、式（Ｉ'）（式
中、Ｒ'が６位の塩素原子である）の化合物（ＣＭ５７
２２７）は１９３nＭのＫiを示す。しかし、セロトニン
と２−メチルセロトニンのＫiはそれぞれ１１９５と１
１１５nＭを示す。５ＨＴ3受容体への親和性はまた選択
的である。さらに、具体的には、異なる結合部位から一
連のラベルされた特異的リガンドを解離させる同じ化合
物の能力を評価し、得られた結果はこの化合物は５−Ｈ
Ｔ1Aと５ＨＴ1B受容体、セロトニン吸収部位([3Ｈ]パロ
キセチン解離試験)、アドレナリン部位α2、α1、β1、
ドーパミン部位Ｄ1とＤ2に対して親和性をもたない(Ｋi
＞１０,０００nＭ)ことを示す。
【００１３】次に、式（Ｉ'）（式中、Ｒ'は上記と同じ
である）の化合物は血液脳関門を通過してＣＮＳを貫通
することが判明した。この目的のために、エクソ−ビボ
試験は、式（Ｉ'）の化合物の代表化合物の徐々に増量
した量を腹腔内投与(i.p.)後３０分、大脳皮質膜へ特異
的に結合する[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４の阻害をマウスで
評価した。これらの試験において、ウッドおよびパイパ
ーに記載の方法(Ｊ.Ｐsychoparmacol)．,１９９０,４
(４),２９０)に従って行い、種々の希釈でのＩＤ50(５
０％[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４結合による阻害量)を計算
し、ついで未希釈のＩＤ50を推定した。この試験に供さ
れた式（Ｉ'）の化合物は対照化合物として使用した周
知の選択的５−ＨＴ3受容体拮抗薬ＧＲ−３８０３２Ｆ
のそれに匹敵するＩＤ50(mg／kg i.p.)を示した。特
に、ＣＭ５７２２７は、１mg／kgの未希釈の推定ＩＤ50
i.p.を示し、化合物を経口投与する以外は同じこの試験
を繰り返し、未希釈推定ＩＤ50p.o.は同じ大きさのオー
ダーであった。[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９３についてのＣＭ
５７２２７のＩＤ50は同じ実験条件下で評価され、セロ
トニン吸収部位のマーカーであるパロキセチンである[3
Ｈ]パロキセチンに対する同化合物のＩＤ50より特徴的
に低い。
である）の化合物は血液脳関門を通過してＣＮＳを貫通
することが判明した。この目的のために、エクソ−ビボ
試験は、式（Ｉ'）の化合物の代表化合物の徐々に増量
した量を腹腔内投与(i.p.)後３０分、大脳皮質膜へ特異
的に結合する[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４の阻害をマウスで
評価した。これらの試験において、ウッドおよびパイパ
ーに記載の方法(Ｊ.Ｐsychoparmacol)．,１９９０,４
(４),２９０)に従って行い、種々の希釈でのＩＤ50(５
０％[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９４結合による阻害量)を計算
し、ついで未希釈のＩＤ50を推定した。この試験に供さ
れた式（Ｉ'）の化合物は対照化合物として使用した周
知の選択的５−ＨＴ3受容体拮抗薬ＧＲ−３８０３２Ｆ
のそれに匹敵するＩＤ50(mg／kg i.p.)を示した。特
に、ＣＭ５７２２７は、１mg／kgの未希釈の推定ＩＤ50
i.p.を示し、化合物を経口投与する以外は同じこの試験
を繰り返し、未希釈推定ＩＤ50p.o.は同じ大きさのオー
ダーであった。[3Ｈ]ＢＲＬ４３６９３についてのＣＭ
５７２２７のＩＤ50は同じ実験条件下で評価され、セロ
トニン吸収部位のマーカーであるパロキセチンである[3
Ｈ]パロキセチンに対する同化合物のＩＤ50より特徴的
に低い。
【００１４】ＣＭ５７２２７は、ライフサイエンス(Ｌi
fe Ｓciences),１９８６,３９,２１９９−２２０８で
Ｐ.フォルムス等に記載と同様に行った「反転」試験に
おいてもまた検討された。２−メチル−セロトニンと同
様に、４−アミノ−１−(６−クロロ−２−ピリジル)ピ
ペリジン塩酸塩をマウスの線状体（striatum）へ注射
し、５ＨＴ3受容体拮抗薬により阻害される反転反応を
誘発する。腹腔内で注射された、この化合物はオンダン
セトロンにより、エクソ−ビボ試験において上記で報告
された結果と全く一致する用量である０.２５mg／kgの
ＥＤ50で、２−メチルセロトニン線状体間（intrastria
tal）注射により誘発された反転反応に対するオンダン
セトロン(１mg／kg i.p.)による拮抗作用を遮断する。
fe Ｓciences),１９８６,３９,２１９９−２２０８で
Ｐ.フォルムス等に記載と同様に行った「反転」試験に
おいてもまた検討された。２−メチル−セロトニンと同
様に、４−アミノ−１−(６−クロロ−２−ピリジル)ピ
ペリジン塩酸塩をマウスの線状体（striatum）へ注射
し、５ＨＴ3受容体拮抗薬により阻害される反転反応を
誘発する。腹腔内で注射された、この化合物はオンダン
セトロンにより、エクソ−ビボ試験において上記で報告
された結果と全く一致する用量である０.２５mg／kgの
ＥＤ50で、２−メチルセロトニン線状体間（intrastria
tal）注射により誘発された反転反応に対するオンダン
セトロン(１mg／kg i.p.)による拮抗作用を遮断する。
【００１５】式(Ｉ')の化合物の選択的５−ＨＴ3作動薬
活性はインビボでのベゾルド−ヤーリッシュテストで確
認された。式(Ｉ')の化合物の静脈内投与は麻酔された
ラットで心拍数の一時的な減少(ベゾルド−ヤーリッシ
ュ効果)を引き起こす。この効果の強度は用量に依存し
て変化し、セロトニンまたは２−メチルセロトニンの投
与により得られたものに匹敵する。この効果は選択的５
−ＨＴ3受容体拮抗薬(たとえばＩＣＳ２０５−９３０と
ザコプリド)により阻害されて、同時にセロトニンＤ受
容体拮抗薬(たとえばメチルセルギド)により阻害されな
い。
活性はインビボでのベゾルド−ヤーリッシュテストで確
認された。式(Ｉ')の化合物の静脈内投与は麻酔された
ラットで心拍数の一時的な減少(ベゾルド−ヤーリッシ
ュ効果)を引き起こす。この効果の強度は用量に依存し
て変化し、セロトニンまたは２−メチルセロトニンの投
与により得られたものに匹敵する。この効果は選択的５
−ＨＴ3受容体拮抗薬(たとえばＩＣＳ２０５−９３０と
ザコプリド)により阻害されて、同時にセロトニンＤ受
容体拮抗薬(たとえばメチルセルギド)により阻害されな
い。
【００１６】さらに具体的には、式(Ｉ’)の化合物によ
り誘発されたベゾルド−ヤーリッシュ効果はウレタン
１.２５g／kg腹腔内投与により、麻酔された体重２００
〜３００gのスプラーグ−ドーリーラットを用いて評価
した。血圧は頸動脈で記録し、心拍数はカルジオタコメ
ータにより頻脈として評価した。カテーテルはその物質
投与のためにけい静脈に挿入した。被験化合物の種々の
量を０.５ml／kgの容量で静脈内に投与し、各化合物に
つき、ＩＤ50即ち被験動物の心拍数５０％を阻害する用
量を算出した。この試験において、式（Ｉ'）(式中、
Ｒ'は上記同様である）の化合物は２−セロトニンより
低いかまたは同等のＩＤ50を示した。例として、セロト
ニンと２−メチルセロトニンのＩＤ50がそれぞれ１３.
６１,５.００μg／kgである時、ＣＭ５７２２７のＩＤ
50 i.v.は８.２９μg／kgである。
り誘発されたベゾルド−ヤーリッシュ効果はウレタン
１.２５g／kg腹腔内投与により、麻酔された体重２００
〜３００gのスプラーグ−ドーリーラットを用いて評価
した。血圧は頸動脈で記録し、心拍数はカルジオタコメ
ータにより頻脈として評価した。カテーテルはその物質
投与のためにけい静脈に挿入した。被験化合物の種々の
量を０.５ml／kgの容量で静脈内に投与し、各化合物に
つき、ＩＤ50即ち被験動物の心拍数５０％を阻害する用
量を算出した。この試験において、式（Ｉ'）(式中、
Ｒ'は上記同様である）の化合物は２−セロトニンより
低いかまたは同等のＩＤ50を示した。例として、セロト
ニンと２−メチルセロトニンのＩＤ50がそれぞれ１３.
６１,５.００μg／kgである時、ＣＭ５７２２７のＩＤ
50 i.v.は８.２９μg／kgである。
【００１７】式（Ｉ'）（式中、Ｒ'が上記と同様であ
る）の化合物は５ＨＴ3の作動薬の反応に関して厳密に
腸の前反応速度論活性もまた示した。上記活性はラット
での糞便排泄物の調査を目的とする試験により検討され
た。この試験によると、体重２２０〜２５０gのメスの
ラットは個々の大きさのかご中で３.５時間絶食させた
が、水は任意に与えられた。試験された式（Ｉ'）の化
合物は皮下投与した。処理計画は各群動物８匹で実施し
た。薬物処理時、直腸内腔は手で残糞を除き空にして、
動物を再びかごの中に移した。処理９０分後、糞便ペレ
ットを集め、それに番号を符り、その含水重量を測定し
た。それらをオーブン中に入れ、４０℃で１０時間乾燥
し、乾燥重量を測定した。
る）の化合物は５ＨＴ3の作動薬の反応に関して厳密に
腸の前反応速度論活性もまた示した。上記活性はラット
での糞便排泄物の調査を目的とする試験により検討され
た。この試験によると、体重２２０〜２５０gのメスの
ラットは個々の大きさのかご中で３.５時間絶食させた
が、水は任意に与えられた。試験された式（Ｉ'）の化
合物は皮下投与した。処理計画は各群動物８匹で実施し
た。薬物処理時、直腸内腔は手で残糞を除き空にして、
動物を再びかごの中に移した。処理９０分後、糞便ペレ
ットを集め、それに番号を符り、その含水重量を測定し
た。それらをオーブン中に入れ、４０℃で１０時間乾燥
し、乾燥重量を測定した。
【００１８】試験化合物の活性を評価するのに使用した
パラメーターは、試験化合物の皮下投与後の９０分間に
排泄された糞便乾燥重量(グラム)である。同時に行われ
た担体のみを投与した対照動物は糞便の排泄が殆ど観察
されなかった。高濃度処理動物では、最大排泄量が乾燥
重量約１.４g〜１.８gの乾燥糞便のペレット１２〜１６
個に達した。上記の値を越える総排泄では、明らかな下
痢が観察され、正確な定量が不可能である。この試験で
式（Ｉ'）の化合物は非常に低い用量で相当よい糞便の
排泄刺激活性を示した。例として、この試験において、
４−アミノ−１−(６−クロロ−２−ピリジル)ピペリジ
ン塩酸塩(式(Ｉ')（式中、Ｒ'は６位の塩素原子であ
る）の化合物)の２.５mg／kg皮下投与は約１.３gの糞便
の排泄を生ぜしめた。上記の活性はザコプリドとＩＣＳ
２０５−９３０のような選択的５−ＨＴ3受容体拮抗薬
により拮抗されると同様の５−ＨＴ3作動薬の活性と符
合する。
パラメーターは、試験化合物の皮下投与後の９０分間に
排泄された糞便乾燥重量(グラム)である。同時に行われ
た担体のみを投与した対照動物は糞便の排泄が殆ど観察
されなかった。高濃度処理動物では、最大排泄量が乾燥
重量約１.４g〜１.８gの乾燥糞便のペレット１２〜１６
個に達した。上記の値を越える総排泄では、明らかな下
痢が観察され、正確な定量が不可能である。この試験で
式（Ｉ'）の化合物は非常に低い用量で相当よい糞便の
排泄刺激活性を示した。例として、この試験において、
４−アミノ−１−(６−クロロ−２−ピリジル)ピペリジ
ン塩酸塩(式(Ｉ')（式中、Ｒ'は６位の塩素原子であ
る）の化合物)の２.５mg／kg皮下投与は約１.３gの糞便
の排泄を生ぜしめた。上記の活性はザコプリドとＩＣＳ
２０５−９３０のような選択的５−ＨＴ3受容体拮抗薬
により拮抗されると同様の５−ＨＴ3作動薬の活性と符
合する。
【００１９】判明した特質に基づいて、式（Ｉ'）の化
合物は５ＨＴ3受容体により選択的に仲介されるセロト
ニン系の障害に関するこれらの病状の処置を示唆する。
式（Ｉ'）（式中、Ｒ'は水素原子、ハロゲン原子、メチ
ル基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフル
オロメチルチオ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、トリフ
ルオロメトキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ
基、または所望により、ハロゲン原子とトリフルオロメ
チル基と（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基と（Ｃ1〜Ｃ3）アルコ
キシ基と（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ基またはシアノ基で
置換されるフェノキシ基であってもよい）の化合物、ま
たはその医薬的に許容され得る塩は、更に５ＨＴ3受容
体を含む機構によって作用し得る非常に興味深い有効な
向精神薬である。
合物は５ＨＴ3受容体により選択的に仲介されるセロト
ニン系の障害に関するこれらの病状の処置を示唆する。
式（Ｉ'）（式中、Ｒ'は水素原子、ハロゲン原子、メチ
ル基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフル
オロメチルチオ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、トリフ
ルオロメトキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ
基、または所望により、ハロゲン原子とトリフルオロメ
チル基と（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基と（Ｃ1〜Ｃ3）アルコ
キシ基と（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ基またはシアノ基で
置換されるフェノキシ基であってもよい）の化合物、ま
たはその医薬的に許容され得る塩は、更に５ＨＴ3受容
体を含む機構によって作用し得る非常に興味深い有効な
向精神薬である。
【００２０】さらに、詳述すると、上記の化合物は独特
な作用機序のために、主に情緒的障害の治療に有効であ
り、不安または精神病のある症状の治療にもまた有効で
あり得る。それらは腸の自動運動性障害の治療、特に便
秘にもまた使用しうる。一般に、それらは５−ＨＴ3受
容体により選択的に仲介されたセロトニン様作用が有効
でありうるすべての病理学の病気の治療にも使用され得
る。更に、式（Ｉ'）の化合物は毒性が低く、その毒性
は治療的利用が十分可能である。従って、本発明は、式
（Ｉ'）（式中、Ｒ'は上記と同様である）の化合物を上
記の病状の予防と処置に適する医薬の製造を提供するも
のである。
な作用機序のために、主に情緒的障害の治療に有効であ
り、不安または精神病のある症状の治療にもまた有効で
あり得る。それらは腸の自動運動性障害の治療、特に便
秘にもまた使用しうる。一般に、それらは５−ＨＴ3受
容体により選択的に仲介されたセロトニン様作用が有効
でありうるすべての病理学の病気の治療にも使用され得
る。更に、式（Ｉ'）の化合物は毒性が低く、その毒性
は治療的利用が十分可能である。従って、本発明は、式
（Ｉ'）（式中、Ｒ'は上記と同様である）の化合物を上
記の病状の予防と処置に適する医薬の製造を提供するも
のである。
【００２１】上記病状の処置への使用のために、式
（Ｉ'）の化合物とその医薬的に許容され得る塩は、医
薬組成物に適切に処方されて、有利に口腔、非経口、舌
下、直腸または経皮にて投与され得る。一日に投与され
る有効成分の量は、通常、具体的な治療指示、治療され
る病気の重さ、患者の体重、投与経路による。一般に、
しかしながら、ヒトでの一日の全投与量は０.０５と１
００mgの間、例えば、０.１と５０mgの間、より好適に
は０.５と２０mgの間で変化する。
（Ｉ'）の化合物とその医薬的に許容され得る塩は、医
薬組成物に適切に処方されて、有利に口腔、非経口、舌
下、直腸または経皮にて投与され得る。一日に投与され
る有効成分の量は、通常、具体的な治療指示、治療され
る病気の重さ、患者の体重、投与経路による。一般に、
しかしながら、ヒトでの一日の全投与量は０.０５と１
００mgの間、例えば、０.１と５０mgの間、より好適に
は０.５と２０mgの間で変化する。
【００２２】式（Ｉ'）の化合物を使用して調製され、
上記の病状の治療に適する医薬組成物は、製剤学的に不
活性な担体と混合して、式（Ｉ'）の化合物および医薬
的に許容され得る塩から選択された少なくとも１種の化
合物を含む。それらは、産業的製薬分野で周知の常用の
方法により製造され得る。有効成分は、タルク、アラビ
アゴム、乳糖、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、
水溶性または不溶性担体、動植物油、パラフィン誘導
体、グリコール、湿潤剤、分散剤、乳化剤、防腐剤とそ
の他のような医薬組成物において常に使用される添加剤
と混合され得る。
上記の病状の治療に適する医薬組成物は、製剤学的に不
活性な担体と混合して、式（Ｉ'）の化合物および医薬
的に許容され得る塩から選択された少なくとも１種の化
合物を含む。それらは、産業的製薬分野で周知の常用の
方法により製造され得る。有効成分は、タルク、アラビ
アゴム、乳糖、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、
水溶性または不溶性担体、動植物油、パラフィン誘導
体、グリコール、湿潤剤、分散剤、乳化剤、防腐剤とそ
の他のような医薬組成物において常に使用される添加剤
と混合され得る。
【００２３】最も好ましい投与経路である経口投与につ
き、適当な剤形は錠剤、徐放性錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、懸濁剤、水剤またはリポソームを含む。静脈内、皮
下、筋肉内投与において、無菌または滅菌の溶液を使用
し得る。同時に通常の坐剤または腸溶カプセルまたはマ
イクロエネマス(microoenemas)を腸内投与において使用
し得る。経皮投与において、従来技術の熟練者に周知の
技術により製造された常用パッチを使用し得る。
き、適当な剤形は錠剤、徐放性錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、懸濁剤、水剤またはリポソームを含む。静脈内、皮
下、筋肉内投与において、無菌または滅菌の溶液を使用
し得る。同時に通常の坐剤または腸溶カプセルまたはマ
イクロエネマス(microoenemas)を腸内投与において使用
し得る。経皮投与において、従来技術の熟練者に周知の
技術により製造された常用パッチを使用し得る。
【００２４】新規な治療的用途における単位投与量形態
は、有効成分を、例えば、０.５mgから５mg(例えば、
０.５,１,１.５,２,２.５,３,３.５,４,４.５,５mg)を
含む、一般に０.０５から２０mg、望ましくは０.１から
１０mgを含む。この単位投与量形態は一般に１日に１回
またはそれ以上、望ましくは１日１〜３回投与される。
所望により、本発明の医薬的組成物は同じ治療処方に公
知のおよび通常採用される１種またはそれ以上の有効成
分をを含み得る。
は、有効成分を、例えば、０.５mgから５mg(例えば、
０.５,１,１.５,２,２.５,３,３.５,４,４.５,５mg)を
含む、一般に０.０５から２０mg、望ましくは０.１から
１０mgを含む。この単位投与量形態は一般に１日に１回
またはそれ以上、望ましくは１日１〜３回投与される。
所望により、本発明の医薬的組成物は同じ治療処方に公
知のおよび通常採用される１種またはそれ以上の有効成
分をを含み得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＮ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ (72)発明者 ティツィアーノ・クロチ イタリア20122ミラノ、ビア・メッシー ナ・エンネ55番 (72)発明者 フィリップ・スブリ フランス34270サン・マチュー・ドゥ・ トルヴィエール、ル・レ−ヴァルフロー ネ（番地の表示なし)
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ'）： 【化１】 (式中、Ｒ'は、水素、ハロゲン原子、メチル基、メチル
チオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルチ
オ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、トリフルオロメトキ
シ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ基、または所望
によりハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキルチオもしくはシアノ基で置換されたフェ
ノキシ基を表わす)の化合物または医薬的に許容され得
るそれらの塩の少なくとも１種の化合物を有効成分とし
て含む５−ＨＴ3作動薬。 - 【請求項２】 Ｒ'が２−ピリジル基の６位にある、請
求項１記載の５−ＨＴ3作動薬。 - 【請求項３】 Ｒ'が６位にある水素原子、ハロゲン原
子、メチル、または（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基である、
請求項１記載の５−ＨＴ3作動薬。 - 【請求項４】 式（Ｉ'）の化合物が、４−アミノ−１
−(６−クロロ−２−ピリジル)ピペリジン、４−アミノ
−１−(６−ブロモ−２−ピリジル)ピペリジン、４−ア
ミノ−１−(６−メチル−２−ピリジル)ピペリジンおよ
び４−アミノ−１−(６−メトキシ−２−ピリジル)ピペ
リジンとその医薬的に許容され得る塩からなる群から選
択される、請求項３記載の５−ＨＴ3作動薬。 - 【請求項５】 式（Ｉ'）の化合物が４−アミノ−１−
(６−クロロ−２−ピリジル)ピペリジンまたはその医薬
的に許容され得る塩である、請求項４記載の５−ＨＴ3
作動薬。 - 【請求項６】 Ｒ'が３位のハロゲン原子である、請求
項１記載の５−ＨＴ3作動薬。 - 【請求項７】 腸管運動障害の治療に適するものであ
る、請求項１〜６のいずれか１項記載の５−ＨＴ3作動
薬。 - 【請求項８】 便秘の治療に適するものである、請求項
７記載の５−ＨＴ3作動薬。 - 【請求項９】 単位投与量形態に、有効成分として０.
０５から２０mg、好ましくは０.５から５mgを含む、請
求項１〜８のいずれか１項記載の５−ＨＴ3作動薬。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9103735A FR2674435B1 (fr) | 1991-03-27 | 1991-03-27 | Utilisation de 4-amino-1-(2-pyridyl) piperidines pour la preparation d'agents psychotropes. |
| FR9103735 | 1991-03-27 | ||
| FR9110890 | 1991-09-03 | ||
| FR9110890A FR2674752B1 (fr) | 1991-09-03 | 1991-09-03 | Utilisation de 4-amino-1-(2-pyridyl)piperidines pour la preparation de medicaments pour le traitement et la prophylaxie des etats decoulant d'un dysfonctionnement du systeme serotoninergique. |
| EP91402753 | 1991-10-15 | ||
| FR91402753-7 | 1991-10-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07145166A JPH07145166A (ja) | 1995-06-06 |
| JP2603023B2 true JP2603023B2 (ja) | 1997-04-23 |
Family
ID=27234263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4068374A Expired - Lifetime JP2603023B2 (ja) | 1991-03-27 | 1992-03-26 | ４−アミノ−１−（２−ピリジル）ピペリジン誘導体の利用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5604245A (ja) |
| EP (1) | EP0506545B1 (ja) |
| JP (1) | JP2603023B2 (ja) |
| AT (1) | ATE175113T1 (ja) |
| AU (1) | AU656563B2 (ja) |
| CA (1) | CA2063941A1 (ja) |
| DE (1) | DE69228017D1 (ja) |
| HU (1) | HUT61465A (ja) |
| SG (1) | SG47477A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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