JPH037229A - 脳神経機能改善剤 - Google Patents

脳神経機能改善剤

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JPH037229A
JPH037229A JP2057661A JP5766190A JPH037229A JP H037229 A JPH037229 A JP H037229A JP 2057661 A JP2057661 A JP 2057661A JP 5766190 A JP5766190 A JP 5766190A JP H037229 A JPH037229 A JP H037229A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は痴呆症、うつ病、精神分裂症、睡眠障害等各徨
の脳神経機能障害の改善剤に関する。
「従来技術」 ジフェニルエチルアミン誘導体は鎮痛剤として数多く研
究され（特公昭３６−２４０８４号他）、特にレフェタ
ミンの一般名で称される（−）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１
，２−ジフェニルエチルアミンは優れた鎮痛作用を有す
ることが知られている。一方、アミン部分の化学修飾も
研究され、ジフェニルエチルピペラジン誘導体が鎮痛効
果を有する事が報告されている（特公昭６１−３３８２
７号他）。
さらに、これらのピペラジン誘導体がカルシウム拮抗作
用を有する事が本発明者らによって報告されている（特
開昭６３−１４１９６６号）。
「発明が解決しようとする課題および課題を解決するだ
めの手段」 ジフェニルエチルピペラジン誘導体が鎮痛作用やカルシ
ウム拮抗作用を示すことが報告されているが、他の薬理
作用については知られておらず、それらＫついて研究す
る必要があった。
本発明者らはその薬理作用について検討した結果、ジフ
ェニルエチルピペラジン誘導体および該フェニル環をピ
リジン環に変換した誘導体が優れた脳神経機能改善作用
を有する事を見い出した。
特に、フッ素原子を置換基として有するジフェニルエチ
ルピペラジン誘導体は、文献未載の新規化合物であシ、
その記憶障害改善作用は殊に優れている事を見い出した
。
「発明の構成」 本発明は式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩類（
以下本化合物という）を有効成分とする脳神経機能改善
剤、 〔式中、 ＭおよびＡｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基で置換され
ていてもよいフェニル基またはピリジル基を示す。
Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基を示す。
Ａは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の低級
アルキレン基を示す。
ｎはＯまたは１を示す。以下同じ。〕 および式〔ＩＩ〕で表わされる新規フッ素置換化合物お
よびその塩類（以下フッ素化合物という）に関する。
〔式中、 Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって、水素原子また
はフッ素原子を示す。
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基を示す。
Ａは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分校の低級
アルキレン基を示す。
ｎはＯ″または１を示す。
但し、Ｒ１とｔは同時に水素原子を示さない。
以下同じ。〕 前記各法についてさらに詳しく説明すると、低級アルキ
ル基とはメチル、エチル、プロピル、イノプロピル、ブ
チル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルキル基を示し、低級アルコキシ基とはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブト
キシ、ヘキシルオキシ等の１〜６個の炭素原子を有する
直鎖または分枝のアルコキシ基を示し、低級アルキレン
ジオキシ基とはメチレンジオキシ、エチレンジオキシ等
の１〜３個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を
示し、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素を示す。
フェニル環およびピリジン環の置換基は１個でも複数個
でもよく、また置換基が複数の場合には、同じものでも
異なるものの組合わせでもよい。
塩類とは、医薬として許容される塩類を示し、例えば塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュ
ウ酸塩等が挙げられる。
本化合物の合成法の概略を下記に示す。
〔式中、２はハロゲン原子またはメタンスルホニルオキ
シ基を示す。〕 尚、本化合物は１個以上の不斉炭素原子を有するので光
学異性体または立体異性体が存在するが、本発明はこれ
らの異性体も包含するものである。
前述の様に、ピペラジン誘導体は鎮痛作用およびカルシ
ウム拮抗作用を有することが報告されているが、本発明
者らはこれらの公知化合物について新しい効果を見い出
す研究をすると共に、文献未載の新規化合物であるフッ
素化合物を合成し、その効果を検討した。その結果、こ
れらの化合物が優れた脳神経機能改善効果を示すことを
見い出した。内でもフッ素化合物は記憶障害に対して特
に優れた改善効果を示しだ。脳神経機能障害としては、
各種の記憶障害、降服障害、うつ症、精神分裂症等があ
シ、これらの機能障害を改善させる薬物は、アルツノ・
イマー型痴呆、脳血管性痴呆等の老人性痴呆症、バーキ
ンノン病や頭部外傷等に起因する痴呆症、不眠症、うつ
病、精神分裂症等の治療および予防剤として有用なもの
である。
脳神経機能障害改善効果を訓ぺる例として、マウスを用
いたー試行性受動的回避学習反応およびウサギの血管を
用いた５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン、以下
５−ＨＴと略す）拮抗作用を開示する。５−ＨＴは中枢
神経系に対して様々な作用を示すが、その受容体として
１型と２型があるとされている（以下説明する２型を５
−ＨＴ２と略す）。５−ＨＴ２拮抗作用を有する薬物は
記憶障害改善作用（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ｂｉ
ｏ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ、２
８．３５３−３５９（１９８７））、睡眠障害改善作用
（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、　　３７８　。
１６４−１６８　（１９８６））、抗うつ作用（Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ＊２１０．８８−９０（１９８０））、抗精神
病作用（Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ７　ａｎｄ　Ｅ：ｃｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ。
２２８．１３３−１３９　（１９８４）、薬学雑誌、１
０６゜３５１−３７０（１９８６））を有することが報
告されており、５−１（Ｔ２拮抗剤は各種の脳神経機能
障害に対して有効なものである。詳しくは薬理試験の項
で述べるが、本化合物は上記試験において優れた効果を
示した。内でもフッ素化合物は、低用量でも一試行性受
動的回避学習反応において優れた効果を示し、抗痴呆症
剤として特に優れたものであ）、公知化合物と比較して
もその差は明らかであった。
本化合物は経口でも非経口でも投与することができ、そ
の剤型としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、小割
、注射剤などがあげられる。投与量は症状や剤型等によ
って決められるが、通常、１日１〜１０００町を１回ま
たは数回に分けて投与することができる。
〔薬理試験〕
薬理試験の例として、マウスを用いたー試行性受動的回
避学習反応（薬理試験１）およびウサギの血管を用いた
５−ＨＴ２拮抗作用（薬理試験２）を開示する。
文献未載の新規フッ素化合物および特開昭６３−１４１
９６６号記載の公知化合物並びにその光学異性体を試験
に供した。
以下に代表化合物を示す。尚、化合物番号は以下の説明
において共通するものである。
（±）−１−〔１，２−ビス（４−フルオロフェニル）
〕〕エチルー４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチルコピペラジン　ニ塩酸塩（化合物１）融点２６
５〜２６７℃（分解）（±’）−７１−Ｃ１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−フェニル〕エチル−４−Ｃ２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコピペラジン　
ニ塩酸塩　（化合物２）融点２６３℃（分解）（±）−
１−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−１−７エニル〕
エチル−４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルコピペラジン　ニ塩酸塩　（化合物３）融点２６４
℃（分解）（±）−１−ＣＬ、２−ジフェニル）エチル
−４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコ
ピペラジン　ニ塩酸塩　（化合物４）融点２５１〜２５
４℃（分解） （−）　−１−（１，２−ジフェニル）エチル−４−Ｃ
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコピペラジ
ン　ニ塩酸塩　（化合物５）融点２２５〜２３０℃（分
解） （＋）−１−（１，２−ジフェニル）エチル−４Ｃ２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコピペラジン　
ニ塩酸塩　（化合物６）融点２２５〜２３０℃（分解） （±）−１−（’１．２−ジフェニル）エチル−４−Ｃ
２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチルコ
ピペラジン　ニ塩酸塩　（化合物７）融点２４２〜２４
３℃（分解） （±）−１−Ｃ２−フェニル−１−（４−ピリジル）エ
チル］−４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルコピペラジン　ニシュウ酸塩　（化合物８）融点１
６８〜１７１℃（分解）（±）−１−［：’２−フェニ
ルー１−（３−ピリジル）エチル］−４−Ｃ２−（３，
４−メチレンジオキシフェノキシ）エチルコピペラジン
　ニシュウ酸塩　（化合物９）融点１７２〜】７５°Ｃ
（分解） （±）−１−４１，２−ビス（４−フルオロフェニル）
〕〕エチルー４−Ｃ２−Ｃ３，４−メチレンジオキシ）
フェノキシ〕エチル〕ピペラジン二塩酸塩　（化合物１
０）融点２４６〜２４７℃（分解） （−）　−１−ＣＩ　、　２−ビス（４−フルオロフェ
ニル）〕〕エチルー４−　Ｃ２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチルコピペラジン　ニ塩酸塩　（化合物１
１）融点２６６〜２６７℃（分解）（＋）　−１−Ｃｘ
　、２−ビス（４−フルオロフェニル）〕〕エチルー４
−Ｃ２−３，４−ジメトキシフェニル）エチルコピペラ
ジン　ニ塩酸塩（化合物１２）融点２６６〜２６７℃（
分解）薬理試験１ 薬物の抗痴呆作用を調べる方法の一つとして、−試行性
受動的回避学習反応（Ｊａｒｖｉ　ｃ　ａｎｄＥｓｓｍ
ａｎ、Ｐｓｙｃｈｏｌ、Ｒｅｐ、、　６．２９０（１９
６０）　）がよく知られている。
（実験方法） 訓練試行として、マウスを床グリッド（２１×２１σ）
の中央に置いた木製プラットホームに静かに乗せ、マウ
スがプラットホームから降り床グリッドに金星を乗せた
時、間欠的な電気ショック（Ｉ　Ｈｚ、　０．５秒、６
０ＶＤＣ）を与える様にする。
反応潜時（床グリッドにおυるまでの時間）を測定し、
その時間が３〜１５秒であったマウスを実数に用いた。
２４時間訓練した後、マウスを再びプラットホームに乗
せ、反応潜時を測定した。測定は３００秒で打切った。
記憶障害はシクロヘキサミド（ＣＸＭ、プロティン合成
阻害剤）またはｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ、５
−Ｉ（Ｔの遊離促進剤）により惹起させた。ＣＸＭ　（
６０町／Ｋｆ）は０．９％生理食塩水に溶解し、訓練試
行の直後に皮下注射した。−方、ＰＣＡ　（５ｇ／Ｋｇ
”）は０．９％生理食塩水に溶解し、訓練試行終了３０
分前に腹腔内注射した。
被験化合物は１％メチルセルロース溶液に懸濁させ、訓
練試行の直後に経口投与した。
正常群には０．９チ生理食塩水（皮下または腹腔内）お
よび１％メチルセルロース溶液（経口）を体重１０ｙ当
り０．１−の容量となる様投与した。
対照群にはＣＸＭまたはＰＣＡのみを投与した。
（結果） 表１および表２に実験結果の例を示す。
表１　　：　ＰＣＡ健忘モデル 表２　　：　ＣＸＭ健忘モデル 上配光に示した様に、不化合物投与群は対照群と比較し
て、反応潜時が長くなり正常群に近づいておシ、特にフ
ッ素化合物投与群では正常群と同等かそれに近い所まで
回復している。さらにフッ素化合物は低周ｆＩｔ（１，
２５またはｚ、ｓｑ／Ｋｇ）で極めて高い有効性を示し
ている。これらの結果は、本化合物が痴呆症に対して有
効な業物となる事を示すものである。
薬理試験２ ５−ＨＴ２拮抗作用を有する薬物は、各種の脳神経機能
改善効果を示すと報告されている。これは、薬物が脳内
の５−ＨＴ２受容体に作用する事によるものであるが、
血管平滑筋での薬物の５−ＨＴ２拮抗作用は脳内５−Ｈ
Ｔ２受容体との結合能と相関関係がある事が報告されて
いる　（Ｌｅｙａｅｎ、　Ｊ、　Ｅ。
ｅｔ　ａｌ、、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ、　２１　。
３０１−３１４（１９８２））。そこで、本試験ではウ
サギ胸部大動脈を用いて本化合物の効果を調べた。
（実験方法） 日本白色ウサギを頚動脈切断により放血致死させ、その
胸部大動脈を直ちに摘出した。摘出した動脈をラセン状
に切り、幅約３園の標本を作成し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ溶液を満たした２０−の臓器浴に懸垂した
。静止張力Ｖｉ１．５　’ｉ！とした。臓器浴内は３７
℃に保ち、常時９５チ０２−５チＣＯ２ガスを通気した
。標本を安定化させた後、５−ＨＴ（１０Ｍ）を各々の
臓器浴に加えた。５−ＨＴによる収縮が一定となり再現
できる事を確認した後、各被験化合物を加え、その３０
分後に再び５−ＨＴを加えて、５−ＨＴによる収縮に対
する被験化合物の効果を調べだ。被験化合物を種々の濃
度にして収縮を測定した。
５−ＨＴ単独の収縮反応に対する被験化合物前処置によ
る収縮反応の差から、５−ＨＴ単独による収縮を５０チ
抑制する被験化合物の用量（ＩＣ５゜値）を算出した。
（結果） 表３に実験結果の例を示す。
上記光に示した様に、本化合物は優れた抑制作用を示し
た。本実験における血管平滑筋の収縮は５−ＨＴ２受容
体が関与するものであり、本化合物の優れた５−ＩＦ（
Ｔ２拮抗作用を立証するものである。
「実施例」 本化合物の内、新規化合物であるフッ素化合物の製造方
法を以下に示す。
参考例（原料化合物の製法） １、Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−（’３．
４−ジメトキシフェニル）エチルアミン　塩酸塩２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（８０，０
ｙ）、２−ブロモエタノール（１８２ｙ）および炭酸カ
リウム（２０１？”）をエタノール（１１）に加え１６
時間還流する。冷却後濾過し、涙液を減圧濃縮する。得
られる油状物をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮してＮ、Ｎ
−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）エチルアミン（１０４，５ｙ、８８ｆ
ｙ）を油状物として得る。
１％うｆｔたアミン化合物（１０４９）　ラフｏ　ｒ：
ｙホルム（５００ｍｌ）に溶解し、水冷下撹拌しながら
塩化チオニル（１３８，Ｐ）を滴下する。滴下終了後反
応液を４５分間還流下撹拌する。冷却後減圧濃縮して得
られる油状物にイソプロパツールを加え、析出する結晶
を戸数して標記化合物８８．９ｙ（６７，２％）を得る
。
融点１４５〜１４８℃（分解） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　、　ｃｒｎ−″”）２９２０，２
３８０，１５９０゜１５０９．１４５０．１２６２．１
２３７，１１５８゜１１３９．１０２５．９７９ 上記と同様の操作にて下記化合物を得る。
Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチルアミン　塩酸塩 ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ−”）３３７６．２９７２．２３
８８゜１６０９．１４８８，１２７０，１１８４，１１
３０゜１０３８、９５２．８１７ ２、（ヨー１．２−ビス（４−フルオロフェニル）エチ
ルアミン　塩酸塩 １．２−ビス（４−フルオロフェニル）−１−オキソエ
タン（２，１３ｙ）とギ酸アンモニウム　（３，７８ｙ
）の混合物を１９０℃で１０時間撹拌する。冷却後反応
混合物に濃塩酸（１２ｍ／）を加え、５時間還流する。
冷却後水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした
後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得ら
れる油状物をメタノールに溶解し、塩化水素のメタノー
ル溶液を加え、減圧濃縮する。得られる結晶を戸数して
標記化合物１．７７９　（６５，６チ）を得る。
融点２３８〜２４０℃（エタノール−エーテル）ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃｙ＋−”）３３８４，２９２４，１６０１゜
１５０８．１４３８，１２５８，１２２９，１１５４゜
１０２０．８３５，８２０ 上記と同様の操作にて下記化合物を得る。
Ｃ±）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル
エチルアミン　塩酸塩 融点２６６〜２６８℃（メタノール−エーテル）ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃ！ｎ−’）３４８０，２８６０，１６０５゜
１５１５．１２３３，８３５，７４９，６９７（±）−
２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエチルア
ミン　塩酸塩 融点２５７〜２５９℃（分解）、（メタノール−エーテ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ　、ｍ−’）３４１２，２８９２，１６０
０゜１５１２．１２２７，８３５．６９９ ３、　　（−）−１，２−ビス（４−フルオロフェニル
）エチルアミン　ｌ／２　（＋）−酒石酸塩・・・（１
）および （＋）−１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル
アミン　１／２（−）−酒石酸塩・・・（２）（±）−
１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチルアミン（
４，６７ｙ、塩酸塩を炭酸カリで処理して調製）のエタ
ノール（２０ｍｔ’）溶液ニ（＋）　−酒石［（１，５
０１を加え加熱溶解する。
この溶液に水（２００ｄ）を加え、さらに加熱して均一
溶液とした後室温で一夜撹拌する。析出する結晶を戸数
し、水で再結晶して標記化合物（１）１．１２９　（３
６％）を得る。
融点２２１〜２２２℃（分解）、（水）ＩＲ（ＫＢｒ、
ｃｙｘ−’）３４２４．２８９６，１６０８゜１５６０
．１５１１，１３４４，１２２８，１０６７゜８４５．
８１９ （α〕Ｄ−６６，３°（ｃｍＬＯ、メタノール）前記の
粗結晶を戸数したＰ液に炭酸カリを加えアルカリ性とし
た後、酢酸エチルで抽出し、（＋）一体ｒｉｃｈのアミ
ン（２，４０？　）を得る。このアミンをエタノール（
１０ｄ）に溶解し、（−）−酒石酸（０，７５９）を加
え加熱溶解する。この溶液に水（１００ｒｎｌ）を加え
再度加熱し均一溶液とする。この溶液を室温で一夜撹拌
し、析出する結晶を戸数して標記化合物（２）　１．２
７９　（４１チ）を得る。
融点２２３℃（分解）、（水） ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ−”）３４２４．２８９２，１６０８
゜１５５９．１５１０，１３４５，１２２８，１０６７
゜８４５．８１９ 〔α’：ｌ　　＋６９．３°（ｃｍ１．０、メタノール
）上記と同様の操作にて下記化合物を得る。
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル
エチルアミン　１／２　（＋）−酒石酸塩融点２２３℃
（分解）、（水） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３４２４，２８９２，１６０
８゜１５５９．１５１６，１３４３，１２２５，１０６
７゜８４５．７４８，６９４ 〔α）　　−６８，１°ｃｃ＝０．３、メタノール）（
＋）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエ
チルアミン　１／２（−）−ａ石酸塩融点２２１〜２２
２℃（分解）、（水）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｌｎ−１）　３
４２４．２８９２．１６０６゜１５５７．１５１５．１
３４３．１２２６．１０６８゜８４６．７４８，６９４ 〔α〕っ　＋６５．５°（ｃｍ０．３、メタノール）（
−）−２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエ
チルアミン　１／２　（＋）−酒石酸塩融点２１３℃（
分解）、（水） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）３４３２．２９００，１５９
９゜１５６６．１５１２．１３４５，１２３４，１０６
７゜８２５．７０１ 〔α〕Ｄ６６−９　　（ｃ　＝Ｏ−３、メタノール）（
−１−）−２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニ
ルエチルアミン　１／２（−）−酒石酸塩融点２１１〜
２１３℃（分解）、（水）ＩＲ（ＫＢｒ、ＣＭ−”）３
４３２，２８９２，１５９７゜１５６４．１５１１，１
３４４，１２３３，１０６６゜８２４．７００ 〔α〕ゎ　＋６９．７’　（ｃ　−０，３、メタノール
）実施例１ （±）−１−（１，２−ビス（４−フルオロフェニル）
〕〕エチルー４−Ｃ２−３，４−ジメトキシフェニル）
エチルコピペラジン　ニ塩酸塩　（化合物１）（±）　
−１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチルアミン
（７５０１１１７、塩酸塩を炭酸カリで処理して調製）
、Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩（７３８■）
、ヨウ化ナトリウム（９６５町）および炭酸カリ（４４
５′ｌｌ９）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
Ｓ　１８１ｎＩりに加え、８０℃で２時間撹拌する。反
応液を水（１５０ｔｔ／）にあけ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製した後、メタノールに溶解し、塩
化水素のメタノール溶液を加える。この溶液を減圧濃縮
し析出する結晶を戸数して標記化合物６７０町（５７，
９チ）を得る。
融点２６５〜２６７℃（分解）、（メタノール−エタノ
ール−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３３６８．２９２０，２２９
６゜１６０１．１５０８．１４３７，１２５８．１２２
９゜１１５２．１０１９．８３５ 上記と同様の操作にて下記化合物を得る。
Ｃ±”）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−
フェニル〕エチル−４−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕ピペラシンニ塩酸塩　（化合物２） 融点２６３℃（分解）、（エタノール）ＩＲ（ＫＢｒ、
ｃｔｎ−’）３４０８，２９８０，２３２０゜１６０４
．１５１５，１４５１．１２５７．１１４７゜１０２５
．８４３ （±）−１−４２−（４−フルオロフェニル）−１−フ
エニルジエチル−４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルコピペラジン　ニ塩酸塩　（化合物３） 融点２６４℃（分解）、（エタノール）ＩＲ（ＫＲｒ、
ｃｍ−”）３４１２．２９３６，２３２０゜１６０２．
１５０９，１４５３，１２６０，１１５６゜１０２３．
７５９ （±）−１−４１，２−ビス（４−フルオロフェニル）
〕〕エチルー４−Ｃ２−Ｃ３，４−メチレンジオキシ）
フェノキシ〕エチル〕ピベラジン二塩酸塩　（化合物１
０） 融点２４６〜２４７℃（分解）、（エタノール）ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−’）　３４１６．２９８４．２３２
４゜１６０６．１５０９，１４８９，１２３０，１１８
４゜１０３５．８４１ 実施例２ （−）−１−〔１，２−ビス（４−フルオロフェニル）
〕〕エチルー４−１１−２−３．４−ジメトキシフェニ
ル）エチルコピペラジン　ニ塩酸塩　（化合物１１） （−）−１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル
アミン　１／２　（＋）−酒石酸塩（９５０ｑ）および
Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−（３，４＝ジ
メトキシフエニル）エチルアミン　塩酸塩（７５４２３
ｇ’）のＤＭＦ（４０ＷＬｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウ
ム（９８９１ｙ）および炭酸カリ　（１７６４ツ）を加
えｓｏ’ｃで２時間撹拌する。冷却後、反応液に酢酸エ
チルおよび水を加える。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得ら
れる油状物をエタノールに溶解し、塩化水素のメタノー
ル溶液を加え析出する結晶を戸数して標記化合物５９７
７！（５０％）を得る。
融点２６６〜２６７℃（分解）、（エタノール）ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃｍ　　）３４２０，２９４０，２３２４゜１
６０６．１５１５，１４５２，１２５９，１１５０゜１
０２５．８４１ 〔α）　　−３４，２°（ｃｍ０．２、メタノール）上
記と同様の操作にて下記化合物を得る。
（＋）　−１−（１，２−ビス（４−フルオロフェニル
）〕〕エチルー４−Ｃ２−３，４−ジメトキシフェニル
）エチルコピペラジン　ニ塩酸塩（化合物１２） 融点２６６〜２６７℃（分解）、（エタノール）ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃＩｎ−”）３４２４．２９８０，２３１６゜
１６０６．１５１０，１４５２，１２５８．１１４８゜
１０２５．８４１ Ｃａ、〕ッ＋　３４．０°ｃｃ＝０．２、メタノール）
（−）　−１−Ｃ１−（４−フルオロフェニル）−２−
フエニルジエチル−４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕ピペラシンニ塩酸塩　（化合物１３） 融点２６５〜２６６℃（分解）、（エタノール）ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃｍ−１）３４１２．２９８４，２３２４゜１
６０５．１５１７，１４５１，１２５８，１１４８゜１
０２６．８４３ 〔α）Ｄ−３７，２°（ｃｍ０．３、メタノール）（＋
）　−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−フエ
ニルジエチル−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチルコピペラジン　ニ塩酸塩　（化合物１４） 融点２６５〜２６６°Ｃ（分解）、（エタノール）ＩＲ
（ＫＢｒ、ｃｍ−’）３４１６，２９８４，２３３６゜
１６０６．１５１８，１４５２，１２５８，１１４８゜
１０２６．８４４ Ｃｃｔ〕％’　＋　３９．７°（ｃｍ０．３、メタノー
ル）（−）　−１−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−
１−フエニルジエチル−４−Ｃ２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチルコピペラジン　ニ塩酸塩　（化合物
１５） 融点２６５〜２６６°Ｃ（分解）、（エタノール）ＩＲ
（ＫＢｒ、ａｍ−１）３４２４，２９４８，２３２４゜
１５９３．１５０９，１４５０，１２６０，１１４６゜
１０３０．７６１ 〔α〕Ｄ−３８，７°（ｃｍ０．３、メタノール）（＋
）　−１−［２−（４−フルオロフェニル）−１−フエ
ニルジエチル−４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチルコピペラジン　ニ塩酸塩　（化合物１６） 融点２６４〜２６６℃（分解）、（エタノール）ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃｍ−”）３４２８．２９４４，２３２０゜１
５９３．１５１２，１４５１，１２６０，１１４５゜１
０２８．７６１ 〔α〕ゎ　＋３６．８°（ｃ＝０．３、メタノール）〔
製剤例〕 以下に製剤例を示す。
Ａ）錠剤 化合物１　　　　　　　　　　　　５ツ乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　７４．４■デンプン　　　　　　
　　　　　　　２０１Ｒｇヒドロキシプロピルセルロー
ス　　　　　　４■カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム　　　　　６ｇ９計　　　　　　　　　　　　　　
　　　１化合物１ 乳糖 デンプン ヒドロキシプロピルセルロース ０ｇ９ ３０１１ｆ！ ４９．４■ ２０■ ４岬 カルボキシメチルセルロースカルシウムステアリン酸マ
グネシウム 計 化合物２ 乳糖 結晶セルロース 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースステアリン酸マ
グネシウム 計 化合物３ 乳糖 結晶セルロース Ｍ　換ｉヒドロキシプロピルセルロース計 化合物４ 乳糖 結晶セルロース ヒドロキシプロピルセルロース 低を換ｉヒドロキシプロピルセルロース６■ ０．６■ １１０■ １０■ ７８キ ２５キ ロ■ １岬 　２０ｑ ５０グ ６８■ ４０ツ ０１ｎ９ １７０■ １０キ １００　キ ４０岬 ８ツ 　０１ｑ Ｂ） Ｃ） ステアリン酸マグネシウム 計 顆粒剤 化合物４ 乳糖 ポリビニルピロリドン カルボキシメチルセルロースカルシウムステアリン酸マ
グネシウム 計 化合物１１ 乳糖 ポリビニルピロリドン カルボキシメチルセルロースカルシウムステアリン酸マ
グネシウム 計 カプセル剤 化合物４ 乳糖 ステアリン酸マグネシウム 計 ２■ １７０町 ０ｉｌｌＰ １４５■ ５ｔＩｕｉ ５■ ９ ２００■ ３０キ １４５　キ ５１１ｋｇ ５■ １Ｒｇ ２００ＭＴｆ！ ５■ ４０１１９ ５　キ １５０’ｑ 化合物１２　　　　　　　　　　　３０１１９乳糖　　
　　　　　　　　　　　　１４５■ポリビニルピロリド
ン　　　　　　　１５ｑカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム　　　　　５■計　　　　　　　　　　　　　
　　　　２０　Ｏｆｌｌｐ「発明の効果」 前記薬理試験の結果より明らかなように、本化合物を有
効成分とする薬剤は脳神経機能改善作用を有するもので
ある。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式〔 I 〕で表わされる化合物またはその塩類を
    有効成分とする脳神経機能改善剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、 ＡｒおよびＡｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基、
    ハロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基で置換さ
    れていてもよいフェニル基またはピリジル基を示す。 Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
    ロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基を示す。 Ａは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の低級
    アルキレン基を示す。 ｎは０または１を示す。〕
  2. （２）式〔 I 〕において、ＡｒおよびＡｒがフッ素原
    子で置換されていてもよいフェニル基を示す化合物を有
    効成分とする特許請求の範囲第１項記載の脳神経機能改
    善剤。
  3. （３）式〔II〕で表わされる化合物およびその塩類。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一かまたは異なつて、水素原子
    またはフッ素原子を示す。 Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
    、ハロゲン原子または低級アル キレンジオキシ基を示す。 Ａは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の低級
    アルキレン基を示す。 ｎは０または１を示す。 但し、Ｒ＾１とＲ＾２は同時に水素原子を示さない。〕
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