JPH10152470A - ピペラジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ドパミンＤ₄ 受容体に強い遮断作用を有する
だけでなく、セロトニン−２、ムスカリンＭ₁ 、アドレ
ナリンα₁ 、α₂ 受容体に対しても高い親和性を有し、
陽性症状のみならず陰性症状に対しても効果を示し、か
つ錐体外路系副作用の少ない抗精神病薬を提供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 〔式中、環Ａは置換基としてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ を有して
もよい窒素原子１個を含む単環式飽和炭化水素環または
窒素原子１個を含む二環式飽和炭化水素環を示す。Ｂは
置換基を有してもよいアリール、ヘテロアリールまたは
縮合ヘテロアリールを示す。ＸはＯまたはＳを示す。Ｒ
¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は水素、アルキル等を示す。〕により表
されるピペラジン化合物、その光学異性体またはその医
薬許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はドパミンＤ₂ （以
下、Ｄ₂ という。以降に述べるドパミン受容体サブタイ
プについてもこの略法に準ずる。）受容体よりもＤ₄ 受
容体に高い親和性を示し、さらにセロトニン−２（５−
ＨＴ₂ ）、ムスカリンＭ₁ 、アドレナリンα ₁ 、α₂ 受
容体に対しても高い親和性を有する新規なピペラジン化
合物に関する。本発明化合物は中枢用剤、特に抗精神病
薬として医療の分野で用いられる。

【０００２】

【従来の技術】本件化合物に構造が類似する化合物とし
て、国際公開公報ＷＯ９３／１１１２２号には、５−Ｈ
Ｔ_1A受容体拮抗作用を有するピペラジン誘導体が開示さ
れている。国際公開公報ＷＯ９４／１５９１９号には、
５−ＨＴ_1A受容体拮抗作用を有するヘテロサイクリルピ
ペラジニルアルキルカルボキサミド誘導体が開示されて
いる。国際公開公報ＷＯ９２／０６９６０号には、５−
ＨＴ受容体拮抗作用を有し、アルキレン鎖にアリール、
ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基が置換
したＮ−（カルバモイルアルキル）ピペラジン誘導体が
開示されている。ヨーロッパ特許公開公報ＥＰ−４８１
７４２号には、５−ＨＴ受容体拮抗作用を有するオメガ
−（４−フェニルピペラジノ）−２−ヘテロアリールア
ルカンアミド誘導体が開示されている。ヨーロッパ特許
公開公報ＥＰ−４８１７４４号には、５−ＨＴ受容体拮
抗作用を有する２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１−（４−〔１−〔４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル〕〕−２−フェニルブチリル）−１Ｈ−アゼ
ピンとその光学異性体が開示されている。国際公開公報
ＷＯ９４／０３４４４には、５−ＨＴ_1A受容体拮抗作用
を有するアミド誘導体が開示されている。米国特許第
４，９２１，９５８号には、５−ＨＴ_1A受容体拮抗作用
を有するピペラジニルアルキルカルボン酸アダマンチル
アミド誘導体が開示されている。しかし、これらは何れ
もＤ₄ 受容体への作用を唱ったものではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ドパミン受容体は、従
来薬理学的手法によりリガンド結合の性質、アデニル酸
シクラーゼへの連関形態から２つの受容体サブタイプに
分類されることが認められていた［ネイチャー（Ｎａｔ
ｕｒｅ）第２２７巻，９３頁（１９７９）］。すなわ
ち、促進性Ｇタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ
を賦活してサイクリックＡＭＰを産生するＤ₁ 受容体型
と、抑制性Ｇタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ
を抑制し、サイクリックＡＭＰの産生を抑制するＤ₂ 受
容体型である。しかし、近年の分子生物学の革命的な発
展に伴って、ドパミン受容体は５つの異なる遺伝子がク
ローニングされ、Ｄ₁ ファミリーに属するＤ₁ 、Ｄ₅ 受
容体と、Ｄ₂ ファミリーに属するＤ₂ 、Ｄ₃ 、Ｄ₄ 受容
体に分類されることが明らかになった［トレンズ・イン
・ファーマコロジカル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓｉ
ｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．）第１５巻、２６４
頁（１９９４）］。定型抗精神病薬であるハロペリドー
ルはＤ₄ 受容体よりＤ₂ 受容体に高い親和性を有する
が、Ｄ₂ 受容体遮断薬特有の副作用として錐体外路症状
（遅発性ジスキネジアなど）や内分泌異常（血清中プロ
ラクチン値の上昇）などを引き起こすことが知られてい
る。一方、非定型抗精神病薬であるクロザピンは、定型
抗精神病薬であるハロペリドールに比べてこれら副作用
の発現が少ないことが知られており、またクロザピンは
Ｄ₂ 受容体よりもＤ₄ 受容体に１０倍高い親和性を示す
ことが報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第
３５０巻，６１０頁（１９９１），トレンズ・イン・フ
ァーマコロジカル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓｉｎ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．）第１５巻，２６４頁
（１９９４）］。しかも、クロザピンの有効治療血漿中
濃度はＤ₄ 受容体への親和性定数と相関することも報告
されている［トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サ
イエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｓｃｉ．）第１５巻，２６４頁（１９９４）］。さら
に、ドパミン受容体の脳内分布にもサブタイプ間で差が
認められ、Ｄ₂ 受容体は線条体に最も多いのに対して、
Ｄ₄ 受容体は情動機能を司る大脳皮質前頭葉に最も多く
存在することが明らかになっている。したがって、Ｄ ₄
受容体が精神分裂病の病因、あるいは治療薬の作用部位
に関わっている可能性が高いと考えられる。

【０００４】一方、臨床において定型抗精神病薬にセロ
トニン−２（５−ＨＴ₂ ）拮抗薬であるリタンセリンを
併用すると、陰性症状や不安などの感情障害が改善さ
れ、定型抗精神病薬単独投与時に出現していた錐体外路
系副作用も軽減されることから、５−ＨＴ₂ 拮抗作用は
従来の抗精神病薬の欠点を補うことが知られている。ま
た、前臨床試験においても、５−ＨＴ₂ 拮抗薬はハロペ
リドールで惹起されるカタレプシーを減弱させることが
知られている。さらに、クロザピンはラットにおいて線
状体や小脳ではＤ₂ 受容体拮抗作用に比べムスカリン受
容体拮抗作用が優位であることも報告されており［ライ
フサイエンシズ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第５８
巻，５８５頁（１９９６）］、ムスカリン受容体拮抗作
用もクロザピンの非定型抗精神病作用の作用機作の一つ
と考えられている。また、クロザピンは各種受容体結合
試験において、ドパミン受容体以外の受容体たとえば５
−ＨＴ₂ 、ムスカリンＭ₁ 、アドレナリンα₁ 、α₂ 、
ヒスタミンＨ₁ 受容体に対しても高い親和性を有するこ
とが知られており、これら種々の受容体親和性プロファ
イルが陰性症状への有効性および錐体外路系副作用の軽
減に役立っていると考えられる。従って、Ｄ₄ 受容体の
みならず５−ＨＴ₂ 、ムスカリンＭ₁ 、アドレナリンα
₁ 、α₂ 受容体に対しても高い親和性を有する化合物は
錐体外路系副作用が少なく陽性および陰性症状にも有効
な抗精神病薬として期待できる。本発明はＤ₄ 受容体の
みならず５−ＨＴ₂ 、ムスカリンＭ₁ 、アドレナリンα
₁ 、α₂ 受容体に対しても高い親和性を有し、従来の定
型抗精神病薬に比べて陰性症状および陽性症状に対して
も有効であり、副作用の少ない化合物を提供することを
目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は鋭意検討を
行った結果、下記一般式（１）により表される新規ピペ
ラジン化合物、その光学異性体またはその医薬上許容し
うる塩が、Ｄ₄ 受容体に対し強い遮断作用を有するだけ
でなく、ドパミン受容体以外の受容体たとえばセロトニ
ン−２（５−ＨＴ₂ ）、ムスカリンＭ₁ 、アドレナリン
α₁ 、α₂ 受容体に対しても高い親和性を有することを
見出した。従って、本発明化合物は、急性期に特徴的な
幻覚、妄想などを中心とした陽性症状のみならず、感情
鈍麻や無為、自閉などの陰性症状に対しても効果を発揮
する一方、従来の定型抗精神病薬を投与した場合に見ら
れる錐体外路症状や内分泌異常といった副作用が軽減さ
れた有用な抗精神病薬になり得る。

【０００６】本発明は、一般式（１）

【化４】 〔式中、環Ａは置換基としてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ を有して
もよい、窒素原子１個を含む単環式飽和炭化水素環また
は窒素原子１個を含む二環式飽和炭化水素環を示す。Ｂ
は置換基を有してもよいアリール、ヘテロアリールまた
は縮合ヘテロアリールを示す。ＸはＯまたはＳを示す。
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は同一または異なって、水素、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜８のアルコキシ、ヒドロ
キシまたはオキソを示す。〕により表されるピペラジン
化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩
に関する。

【０００７】また、本発明は一般式（１）のピペラジン
化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩
と製薬上許容しうる担体からなる医薬組成物、ならびに
一般式（１）のピペラジン化合物、その光学異性体また
はその医薬上許容しうる塩からなる医薬も提供する。

【０００８】一般式（１）のピペラジン化合物には下記
の２態様、すなわち環Ａが置換基としてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ
³ を有してもよい、窒素原子１個を含む単環式飽和炭化
水素環である一般式（２）

【化５】 〔式中、Ｂは置換基を有してもよいアリール、ヘテロア
リールまたは縮合ヘテロアリールを示す。ＸはＯまたは
Ｓを示す。Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は同一または異なって、水
素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜８のアルコキ
シ、ヒドロキシまたはオキソを示す。ｍは２から９の整
数を示す。〕により表されるピペラジン化合物、その光
学異性体またはその医薬上許容しうる塩、および環Ａが
置換基としてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ を有してもよい、窒素原
子１個を含む二環式飽和炭化水素環である一般式（３）

【化６】 〔式中、Ｂは置換基を有してもよいアリール、ヘテロア
リールまたは縮合ヘテロアリールを示す。ＸはＯまたは
Ｓを示す。Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は同一または異なって、水
素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜８のアルコキ
シ、ヒドロキシまたはオキソを示す。ｎ，ｐ，ｑ，ｒは
それぞれ０または１から５の整数を示す。ただしｑとｒ
は同時に０ではなく、ｎ＋ｐ＋ｑ＋ｒは４から８の整数
を示す。〕により表されるピペラジン化合物、その光学
異性体またはその医薬上許容しうる塩が含まれる。

【０００９】

【発明の実施の形態】上記一般式（１）における各基の
具体例は次の通りである。環Ａにおける、窒素原子１個
を含む単環式飽和炭化水素環とは、アジリジン、アゼチ
ジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、
パーヒドロアゾシン、パーヒドロアゾニン、パーヒドロ
アゼシンなどを示す。窒素原子１個を含む二環式飽和炭
化水素環とは、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン、２−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、７−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ
［４．１．０］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−アザビシクロ
［４．２．０］オクタン、８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン、８−アザビシクロ［５．１．０］オクタ
ン、２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−アザ
ビシクロ［３．２．２］ノナン、３−アザビシクロ
［３．３．１］ノナン、８−アザビシクロ［５．２．
０］ノナン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
９−アザビシクロ［６．１．０］ノナン、１０−アザビ
シクロ［４．３．１］デカン、デカヒドロキノリン、４
−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカンなどを示す。

【００１０】環Ａにおける置換基Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ と
は、炭素数１〜４のアルキル（メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
など）、炭素数１〜８のアルコキシ（メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなど）、ヒドロキ
シ、オキソ、水素などを示す。従って、置換基としてＲ
¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ を有してもよい、窒素原子１個を含む単
環式飽和炭化水素環または窒素原子１個を含む二環式飽
和炭化水素環とは、例示された置換基を０〜３個有する
窒素原子１個を含む単環式飽和炭化水素環または窒素原
子１個を含む二環式飽和炭化水素環をいう。

【００１１】Ｂにおけるアリールとはフェニル、ナフチ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、イン
ダニルなどを示す。ヘテロアリールとはピリジル、フリ
ル、チエニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾ
リルなどを示す。縮合ヘテロアリールとは、クロマニ
ル、イソクロマニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェ
ニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、
インダゾリル、キノリジニル、イソキノリル、キノリ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、シンノリニル、１，２−ベンゾイソキサ
ゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリルなどを示す。ま
た、これらの置換基とはハロゲン（フッ素、塩素、臭素
など）、ハロアルキル（トリフルオロメチル、２，２，
２−トリフオロエチルなど）、炭素数１〜４のアルキル
（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチルなどの）、炭素数１〜８のア
ルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オク
チルオキシなど）、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノなどを示す。従って、置換基
を有してもよいアリール、ヘテロアリールまたは縮合ヘ
テロアリールとは、例示された置換基を０〜３個有する
アリール、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールを
いう。

【００１２】環Ａとしては、置換基Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ を
有してもよい、窒素原子１個を含む単環式飽和炭化水素
環が好ましく、特に窒素原子１個を含む炭素数２〜７の
単環式飽和炭化水素環がよい。具体的には、ピロリジ
ン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、３，３，５−ト
リメチルパーヒドロアゼピンなどが挙げられ、特にパー
ヒドロアゼピンが好ましい。Ｂは置換基を有してもよい
アリールまたはヘテロアリールが好ましく、アリールが
より好ましい。特にＢにおけるアリールとしてはナフチ
ルあるいはハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メ
トキシなどの置換基１〜２個を有するフェニルがよく、
さらに置換位置としては４位、置換基としてハロゲンを
有するフェニルがよい。ヘテロアリールとしてはハロゲ
ン、メチルなどの置換基１〜２個を有するピリジルが好
ましい。ＸとしてはＯが、またＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ として
は同時に水素である場合が好ましい。また、上記一般式
（２）および一般式（３）における各基の具体例につい
ても一般式（１）と同様である。

【００１３】一般式（１）の好ましい化合物としては、
１−〔４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチリル〕ピロリジン、１−〔４−（４−
（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリ
ル〕ピペリジン、および１−〔４−（４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕パーヒド
ロアゼピンから選ばれる化合物またはその医薬上許容し
うる塩が挙げられる。

【００１４】一般式（１）の化合物またはその光学異性
体の医薬上許容しうる塩としては無機酸（塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）または有機酸（酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸など）と
の酸付加塩が挙げられる。

【００１５】一般式（１）の化合物、その光学異性体ま
たはその医薬上許容しうる塩は水和物あるいは溶媒和物
の形で存在する事もあるので、これらの水和物（１水和
物、２水和物など）、溶媒和物もまた本発明に包含され
る。また一般式（１）の化合物が不斉原子を有する場合
には少なくとも２種類の光学異性体が存在する。これら
の光学異性体およびそのラセミ体は本発明に包含され
る。

【００１６】一般式（１）の化合物および一般式（１）
に含まれる本発明化合物は次の方法によって合成するこ
とができる。なお、下記反応式における各記号は特に示
さない限り前記と同義である。

【００１７】方法１

【化７】

【００１８】テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）第３７巻、３１９頁（１
９９６）に記載の方法に従って得られる一般式（４）の
化合物を反応を妨げない溶媒（ジメチルホルムアミド、
塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、あ
るいはこれらの任意の割合の混合物など）中、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基を用いて、４−
ブロモブタン酸エチルと、冷却下、室温下、または加温
下で３０分〜２４時間反応させることにより一般式
（５）の化合物を得る。

【００１９】一般式（５）の化合物を反応を妨げない溶
媒（メタノール、エタノール、アセトン、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、あるいはこれらの任意の割
合の混合物など）中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ムなどの水溶液と加温下で３０分〜２４時間反応させる
ことによって一般式（６）の化合物を得る。一般式
（６）の化合物と一般式（７）の化合物とを、反応を妨
げない溶媒（ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、あ
るいはこれらの任意の割合の混合物など）中、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、シア
ノリン酸ジエチルを室温下で３０分〜２時間反応させる
ことによって一般式（１）（式中、Ｘ＝Ｏ）の化合物を
得ることができる。また、本反応は、カルボン酸である
一般式（６）の化合物と脂肪族アミンである一般式
（７）の化合物との間でアミド結合を形成する反応であ
るから、活性エステル法、混合酸無水物法、アジド法、
ジシクロヘキシルカルボジイミド法、水溶性カルボジイ
ミド法、カルボニルジイミダゾール法、ベンゾトリアゾ
リル−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホスホニウ
ムヘキサフルオロリン化物塩法、一般式（６）の化合物
を塩化チオニルなどを用いて対応する酸ハロゲン化物を
経由した後、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、一
般式（７）の化合物と反応させる方法など、公知のアミ
ド結合生成反応を用いても同様に得ることができる。一
般式（１）（式中、Ｘ＝Ｏ）の化合物を、反応を妨げな
い溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリ
ル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、あるいはこれらの
任意の割合の混合物など）中、五硫化リン、ローエソン
試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３
−ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスル
フィド）などと加温下で３０分〜２４時間反応させるこ
とにより、一般式（１）（式中、Ｘ＝Ｓ）の化合物を得
ることができる。

【００２０】方法２

【化８】

【００２１】一般式（７）の化合物を反応を妨げない溶
媒（ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホル
ム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、あるいはこ
れらの任意の割合の混合物など）中、無水コハク酸と加
温下で３０分〜２４時間反応させることにより、一般式
（８）の化合物を得ることができる。一般式（８）の化
合物を反応を妨げない溶媒（テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジメチルスルフィド、ベンゼン、トルエ
ン、あるいはこれらの任意の割合の混合物など）中、室
温下または加温下で３０分〜４時間ボランと反応させる
ことにより、一般式（９）の化合物を得ることができ
る。一般式（９）の化合物を反応を妨げない溶媒（ジメ
チルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トニトリル、ベンゼン、トルエン、あるいはこれらの任
意の割合の混合物など）中、トリエチルアミン、炭酸カ
リウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基
の存在下、パラトルエンスルホン酸クロリドと冷却下ま
たは室温下で３０分〜４時間反応させることにより、一
般式（１０）の化合物を得ることができる。また、上記
の反応で、パラトルエンスルホン酸クロリドに代えて、
メタンスルホン酸クロリドを用いることにより、一般式
（１１）の化合物を得ることができる。

【００２２】一般式（４）の化合物を反応を妨げない溶
媒（ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、あるいはこれらの任意の割合
の混合物など）中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジンなどの塩基を用いて、一般式（１０）あるいは一般
式（１１）の化合物と、冷却下、室温下または加温下で
３０分〜２４時間反応させることによって一般式（１）
（式中、Ｘ＝Ｏ）の化合物を得ることができる。一般式
（１）（式中、Ｘ＝Ｏ）の化合物を、反応を妨げない溶
媒（塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ベ
ンゼン、トルエン、あるいはこれらの任意の割合の混合
物など）中、五硫化リン、ローエソン試薬などと加温下
で３０分〜２４時間反応させることにより、一般式
（１）（式中、Ｘ＝Ｓ）の化合物を得ることができる。

【００２３】方法３

【化９】

【００２４】４−ブロモブタン酸と一般式（７）の化合
物とを、反応を妨げない溶媒（ジメチルホルムアミド、
塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼ
ン、トルエン、あるいはこれらの任意の割合の混合物な
ど）中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの塩
基の存在下、シアノリン酸ジエチルを室温下で３０分〜
２時間反応させることによって一般式（１２）の化合物
を得ることができる。また、本反応は、カルボン酸であ
る４−ブロモブタン酸と脂肪族アミンである一般式
（７）の化合物との間でアミド結合を形成する反応であ
るから、活性エステル法、混合酸無水物法、アジド法、
ジシクロヘキシルカルボジイミド法、水溶性カルボジイ
ミド法、カルボニルジイミダゾール法、ベンゾトリアゾ
リル−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホスホニウ
ムヘキサフルオロリン化物塩法、４−ブロモブタン酸を
塩化チオニルなどを用いて４−ブロモブタン酸クロリド
を経由した後、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、
一般式（７）の化合物と反応させる方法など、公知のア
ミド結合生成反応を用いても同様に得ることができる。

【００２５】一般式（４）の化合物を反応を妨げない溶
媒（ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、あるいはこれらの任意の割合
の混合物など）中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジンなどの塩基を用いて、一般式（１２）の化合物と冷
却下、室温下または加温下で３０分〜２４時間反応させ
ることによって一般式（１）（式中、Ｘ＝Ｏ）の化合物
を得る。一般式（１）（式中、Ｘ＝Ｏ）の化合物を、反
応を妨げない溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トニトリル、ベンゼン、トルエン、あるいはこれらの任
意の割合の混合物など）中、五硫化リン、ローエソン試
薬などと加温下で３０分〜２４時間反応させることによ
り、一般式（１）（式中、Ｘ＝Ｓ）の化合物を得ること
ができる。

【００２６】このようにして得られる本発明化合物はカ
ラムクロマトグラフィー、再結晶法などの常法により単
離精製することができる。得られる生成物がラセミ体で
あるときは、たとえば光学活性な酸との塩の分別再結晶
により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通
すことにより、所望の光学活性体に分割することができ
る。個々のジアステレオマーは分別結晶化、クロマトグ
ラフィーなどの手段によって分離することができる。こ
れらは光学活性な原料化合物などを用いることによって
も得られる。また、立体異性体は再結晶法、カラムクロ
マトグラフィーなどにより単離することができる。ま
た、得られた化合物を常法によって無機酸（塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）または有機酸（酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸な
ど）と処理することによって、それらの酸付加塩とする
ことができる。

【００２７】本発明の化合物、光学異性体またはその医
薬上許容しうる塩はＤ₂ 受容体に比べてＤ₄ 受容体に対
し強い遮断作用を有するだけでなく、ドパミン受容体以
外の受容体、たとえばセロトニン−２（５−ＨＴ₂ ）、
ムスカリンＭ₁ 、アドレナリンα₁ 、α₂ 受容体に対し
ても高い親和性を有する。従って、本発明化合物が精神
分裂病の急性期に特徴的な幻覚、妄想などを中心とした
陽性症状のみならず、感情鈍麻や無為、自閉などの陰性
症状に対しても効果を示す一方、Ｄ₂ 受容体拮抗作用の
みを有する従来の抗精神病薬を投与した場合に見られる
錐体外路症状や内分泌異常といった副作用が軽減された
抗精神病薬として有用である。本発明化合物は精神分裂
病などの疾患の治療薬として用いることができる。

【００２８】本発明のピペラジン化合物、その光学異性
体またはその医薬上許容しうる塩を医薬として用いる場
合、本発明化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結
合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解
補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製
剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロッ
プ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液
剤、注射剤、点滴剤あるいは坐剤など）の形態で経口的
または非経口的に投与することができる。医薬組成物は
通常の方法にしたがって製剤化することができる。本明
細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋
肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むもので
ある。注射用調剤、たとえば無菌注射用水性懸濁物ある
いは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤および
懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製するこ
とができる。その無菌注射用調剤は、また、たとえば水
溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤
あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液
であってもよい。使用することのできるベヒクルあるい
は溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、
等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または
懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いることができ
る。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用
でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油また
は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモ
ノあるいはジあるいはトリグリセリド類も包含される。
直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形
剤、たとえば、ココアバターやポリエチレングリコール
類といった常温では固体であるが、腸管の温度では液体
で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合し
て製造することができる。経口投与用の固形投与剤型と
しては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤など
の上記したものがあげられる。そのような剤型におい
て、活性成分化合物は少なくとも一つの添加物、たとえ
ばショ糖、乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチト
ール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート
類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガ
ム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カ
ゼイン、アルブミン、合成または半合成のポリマー類ま
たはグリセリド類と混合することができる。そのような
剤型物は、また、通常の如く、さらなる添加物を含むこ
とができ、たとえば不活性希釈剤、マグネシウムステア
レートなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保
存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システイ
ンなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、
甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などが
あげられる。錠剤およびピル剤はさらにエンテリックコ
ーティングされて製造されることもできる。経口投与用
の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげら
れ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、
たとえば水を含んでいてもよい。

【００２９】投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、
性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組
み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度
に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決めら
れる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上
許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、
その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種
類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的
には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０１
〜５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／
人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍ
ｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日投
与されることが望ましい。

【００３０】

【実施例】以下、本発明を原料合成例、実施例、製剤処
方例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこ
れらにより何ら限定されるものではない。

【００３１】原料合成例１

【化１０】 １−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩７．０
ｇ、４−ブロモブタン酸エチル６．１６ｇ、炭酸カリウ
ム９．１ｇおよびジメチルホルムアミド７０ｍｌの混合
物を、撹拌しながら２４時間６０℃で加熱した。反応混
合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮して
得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付
し、４−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル〕ブタン酸エチル７．７ｇを油状物質として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１９（２Ｈ，ｄ），６．８２（２
Ｈ，ｄ），４．１３（２Ｈ，ｑ），３．１４（４Ｈ，
ｔ），２．５８（４Ｈ，ｔ），２．３８（４Ｈ，ｍ），
１．８４（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ）

【００３２】原料合成例２

【化１１】 ４−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸エチル７．７ｇをエタノール１０ｍｌに溶
解し、氷冷下、水酸化カリウム２．４ｇを水１０ｍｌに
溶解した溶液を加えた。反応液を室温まで戻した後、５
０℃で１時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、氷水
５０ｍｌ中に注いだ。濃塩酸８ｍｌを徐々に加え、析出
した結晶を濾取して、白色結晶の４−〔４−（４−クロ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩
６．９ｇを得た。融点１９３−１９５℃

【００３３】原料合成例３

【化１２】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、フェニルピペラジン塩
酸塩を用いることにより、４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブタン酸エチルを得る。

【００３４】原料合成例４

【化１３】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブタ
ン酸エチルを用いることにより、４−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩を得る。

【００３５】原料合成例５

【化１４】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン塩酸塩１．８ｇを用い、４−ブロモ
ブタン酸エチル１．９５ｇを用いることにより、４−
〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸エチル２．２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．００−６．８０
（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．
１４−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．５６（４
Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），
２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），１．９２−
１．７８（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２６）

【００３６】原料合成例６

【化１５】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕ブタン酸エチル２．２ｇを用いることによ
り、４−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル〕ブタン酸塩酸塩２．１ｇを得た。融点２１０
℃

【００３７】原料合成例７

【化１６】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩を用いることによ
り、４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルを得る。

【００３８】原料合成例８

【化１７】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルを用いることに
より、４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩を得る。

【００３９】原料合成例９

【化１８】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４
−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタ
ン酸エチルを得る。

【００４０】原料合成例１０

【化１９】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−
１−イル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−
〔４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル〕
ブタン酸塩酸塩を得る。

【００４１】原料合成例１１

【化２０】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸サン酸塩に代えて、１−（４−メト
キシフェニル）ピペラジン塩酸塩を用いることにより、
４−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル〕ブタン酸エチルを得る。

【００４２】原料合成例１２

【化２１】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−
〔４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸塩酸塩を得る。

【００４３】原料合成例１３

【化２２】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（１−ナフチル）
ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−（１
−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルを
得る。

【００４４】原料合成例１４

【化２３】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４−
（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸
塩を得る。

【００４５】原料合成例１５

【化２４】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（２−ナフチル）
ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−（２
−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルを
得る。

【００４６】原料合成例１６

【化２５】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４−
（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸
塩を得る。

【００４７】原料合成例１７

【化２６】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−５−イル）ピペラジン塩酸
塩を用いることにより、４−〔４−（１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−５−イル）ピペラジン−１−
イル〕ブタン酸エチルを得る。

【００４８】原料合成例１８

【化２７】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エ
チルを用いることにより、４−〔４−（１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−５−イル）ピペラジン−１
−イル〕ブタン酸塩酸塩を得る。

【００４９】原料合成例１９

【化２８】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（５−インダニ
ル）ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−
（５−インダニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エ
チルを得る。

【００５０】原料合成例２０

【化２９】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（５−インダニル）ピペラジン−１−
イル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４−
（５−インダニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩
酸塩を得る。

【００５１】原料合成例２１

【化３０】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（２−ピリジル）
ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−（２
−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルを
得る。

【００５２】原料合成例２２

【化３１】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４−
（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸
塩を得る。

【００５３】原料合成例２３

【化３２】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（２−ピリミジ
ル）ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−
（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エ
チルを得る。

【００５４】原料合成例２４

【化３３】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−
イル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４−
（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩
酸塩を得る。

【００５５】原料合成例２５

【化３４】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（２−チアゾリ
ル）ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−
（２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エ
チルを得る。

【００５６】原料合成例２６

【化３５】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（２−チアゾリル）ピペラジン−１−
イル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４−
（２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩
酸塩を得る。

【００５７】原料合成例２７

【化３６】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）ピペラジン塩酸塩を用いるこ
とにより、４−〔４−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルを得
る。

【００５８】原料合成例２８

【化３７】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルを用いる
ことにより、４−〔４−（１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩を
得る。

【００５９】原料合成例２９

【化３８】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（５−インドリ
ル）ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−
（５−インドリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エ
チルを得る。

【００６０】原料合成例３０

【化３９】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（５−インドリル）ピペラジン−１−
イル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４−
（５−インドリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩
酸塩を得る。

【００６１】原料合成例３１

【化４０】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（６−インダゾリ
ル）ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−
（６−インダゾリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸
エチルを得る。

【００６２】原料合成例３２

【化４１】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（６−インダゾリル）ピペラジン−１
−イル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４
−（６−インダゾリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン
酸塩酸塩を得る。

【００６３】原料合成例３３

【化４２】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（５−イソキノリ
ル）ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−
（５−イソキノリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸
エチルを得る。

【００６４】原料合成例３４

【化４３】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（５−イソキノリル）ピペラジン−１
−イル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４
−（５−イソキノリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン
酸塩酸塩を得る。

【００６５】原料合成例３５

【化４４】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（６−キノリル）
ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−（６
−キノリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルを
得る。

【００６６】原料合成例３６

【化４５】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（６−キノリル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４−
（６−キノリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸
塩を得る。

【００６７】原料合成例３７

【化４６】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（８−キノリル）
ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−（８
−キノリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルを
得る。

【００６８】原料合成例３８

【化４７】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（８−キノリル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４−
（８−キノリル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸
塩を得る。

【００６９】原料合成例３９

【化４８】 原料合成例１と同様の方法で、１−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（４−キナゾリニ
ル）ピペラジン塩酸塩を用いることにより、４−〔４−
（４−キナゾリニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸
エチルを得る。

【００７０】原料合成例４０

【化４９】 原料合成例２と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸エチルに代
えて、４−〔４−（４−キナゾリニル）ピペラジン−１
−イル〕ブタン酸エチルを用いることにより、４−〔４
−（４−キナゾリニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン
酸塩酸塩を得る。

【００７１】実施例１

【化５０】 ４−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸塩酸塩０．９７ｇ、ピロリジン０．２５ｍ
ｌ、トリエチルアミン１．２５ｍｌおよびジメチルホル
ムアミド２０ｍｌの混合物中に、室温下で、シアノリン
酸ジエチル０．５０ｍｌを加え、１時間撹拌した後、溶
媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗
し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。濾液を減圧
留去し、得られた油状物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３
０：１）に付した。溶出溶媒を減圧留去し、析出した結
晶にイソプロピルエーテルを加えて濾取し、白色結晶の
１−〔４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチリル〕ピロリジン０．４５ｇを得た。融
点１０５−１０７℃

【００７２】実施例２

【化５１】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えてピペリジ
ン０．３０ｍｌを用いることにより、白色結晶の１−
〔４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチリル〕ピペリジン０．６６ｇを得た。融点９
６−９８℃

【００７３】実施例３

【化５２】 ４−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸塩酸塩０．９７ｇ、パーヒドロアゼピン
０．３４ｍｌ、トリエチルアミン１．２５ｍｌおよびジ
メチルホルムアミド２０ｍｌの混合物中に、室温下で、
シアノリン酸ジエチル０．５０ｍｌを加え、１時間撹拌
した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水洗し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。濾
液を減圧留去し、得られた油状物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝３０：１）に付した。溶出溶媒を減圧留去し、析
出した結晶にヘキサンを加えて濾取し、イソプロピルエ
ーテルで洗浄し、白色結晶の１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕パー
ヒドロアゼピン０．５０ｇを得た。融点５８−６０℃

【００７４】実施例４

【化５３】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えて３，３，
５−トリメチルパーヒドロアゼピンを用いることによ
り、１−〔４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチリル〕−３，３，５−トリメチルパ
ーヒドロアゼピンを得る。

【００７５】実施例５

【化５４】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えてアゼチジ
ンを用いることにより、１−〔４−（４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕アゼチジ
ンを得る。

【００７６】実施例６

【化５５】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えてパーヒド
ロアゾシンを用いることにより、１−〔４−（４−（４
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕
パーヒドロアゾシンを得る。

【００７７】実施例７

【化５６】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えて１，３，
３−トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
タンを用いることにより、６−〔４−（４−（４−クロ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕−１，
３，３−トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタンを得る。

【００７８】実施例８

【化５７】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えてデカヒド
ロキノリンを用いることにより、１−〔４−（４−（４
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕
デカヒドロキノリンを得る。

【００７９】実施例９

【化５８】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えて８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタンを用いることにより、
８−〔４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチリル〕−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタンを得る。

【００８０】実施例１０

【化５９】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えて８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オンを用いるこ
とにより、白色結晶の８−〔４−（４−（４−クロロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕−８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オン０．５７ｇ
を得た。融点１００−１０３℃。

【００８１】実施例１１

【化６０】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えて８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オールを用いる
ことにより、白色結晶の８−〔４−（４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オール０．６
２ｇを得た。融点１２４−１２６℃

【００８２】実施例１２

【化６１】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えて９−アザ
ビシクロ〔３．３．１〕ノナンを用いることにより、９
−〔４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチリル〕−９−アザビシクロ〔３．３．１〕
ノナンを得る。

【００８３】実施例１３

【化６２】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えて９−アザ
ビシクロ〔３．３．１〕ノナン−３−オンを用いること
により、９−〔４−（４−（４−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチリル〕−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノナン−３−オンを得る。

【００８４】実施例１４

【化６３】 実施例１と同様の方法で、ピロリジンに代えて９−アザ
ビシクロ〔３．３．１〕ノナン−３−オールを用いるこ
とにより、９−〔４−（４−（４−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）ブチリル〕−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノナン−３−オールを得る。

【００８５】実施例１５

【化６４】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブタン酸塩
酸塩を用い、ピロリジンに代えてアジリジンを用いるこ
とにより、１−〔４−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）ブチリル〕アジリジンを得る。

【００８６】実施例１６

【化６５】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてパー
ヒドロアゾニンを用いることにより、１−〔４−（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
リル〕パーヒドロアゾニンを得る。

【００８７】実施例１７

【化６６】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに
代えて３−メトキシ−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタンを用いることにより、８−〔４−（４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチリル〕−３−メトキシ−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタンを得る。

【００８８】実施例１８

【化６７】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて９−ア
ザビシクロ〔３．３．１〕ノナン−３−オールを用いる
ことにより、９−〔４−（４−（２−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチリル〕−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノナン−３−オールを得る。

【００８９】実施例１９

【化６８】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル〕ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてパー
ヒドロアゼシンを用いることにより、１−〔４−（４−
（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
リル〕パーヒドロアゼシンを得る。

【００９０】実施例２０

【化６９】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用いることにより、１−〔４−（４−
（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピ
ロリジンを得る。

【００９１】実施例２１

【化７０】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてパーヒドロア
ゼピンを用いることにより、１−〔４−（４−（１−ナ
フチル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕パーヒドロ
アゼピンを得る。

【００９２】実施例２２

【化７１】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて３，３，５−
トリメチルパーヒドロアゼピンを用いることにより、１
−〔４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチリル〕−３，３，５−トリメチルパーヒドロア
ゼピンを得る。

【００９３】実施例２３

【化７２】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて１，３，３−
トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
を用いることにより、６−〔４−（４−（１−ナフチ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕−１，３，３−
トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
を得る。

【００９４】実施例２４

【化７３】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてデカヒドロキ
ノリンを用いることにより、１−〔４−（４−（１−ナ
フチル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕デカヒドロ
キノリンを得る。

【００９５】実施例２５

【化７４】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてピペリジンを
用いることにより、１−〔４−（４−（２−ナフチル）
ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピペリジンを得る。

【００９６】実施例２６

【化７５】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてパーヒドロア
ゼピンを用いることにより、１−〔４−（４−（２−ナ
フチル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕パーヒドロ
アゼピンを得る。

【００９７】実施例２７

【化７６】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて３，３，５−
トリメチルパーヒドロアゼピンを用いることにより、１
−〔４−（４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチリル〕−３，３，５−トリメチルパーヒドロア
ゼピンを得る。

【００９８】実施例２８

【化７７】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて１，３，３−
トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
を用いることにより、６−〔４−（４−（２−ナフチ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕−１，３，３−
トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
を得る。

【００９９】実施例２９

【化７８】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてデカヒドロキ
ノリンを用いることにより、１−〔４−（４−（２−ナ
フチル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕デカヒドロ
キノリンを得る。

【０１００】実施例３０

【化７９】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフ
チル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩を用い、
ピロリジンに代えてアゼチジンを用いることにより、１
−〔４−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕アゼチジ
ンを得る。

【０１０１】実施例３１

【化８０】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（５−インダニル）ピペラジン−１−イル〕
ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてパーヒドロ
アゾシンを用いることにより、１−〔４−（４−（５−
インダニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕パーヒ
ドロアゾシンを得る。

【０１０２】実施例３２

【化８１】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用いることにより、１−〔４−（４−
（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピ
ロリジンを得る。

【０１０３】実施例３３

【化８２】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてピペリジンを
用いることにより、１−〔４−（４−（２−ピリジル）
ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピペリジンを得る。

【０１０４】実施例３４

【化８３】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてパーヒドロア
ゼピンを用いることにより、１−〔４−（４−（２−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕パーヒドロ
アゼピンを得る。

【０１０５】実施例３５

【化８４】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて３，３，５−
トリメチルパーヒドロアゼピンを用いることにより、１
−〔４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチリル〕−３，３，５−トリメチルパーヒドロア
ゼピンを得る。

【０１０６】実施例３６

【化８５】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて１，３，３−
トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
を用いることにより、６−〔４−（４−（２−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕−１，３，３−
トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
を得る。

【０１０７】実施例３７

【化８６】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてデカヒドロキ
ノリンを用いることにより、１−〔４−（４−（２−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕デカヒドロ
キノリンを得る。

【０１０８】実施例３８

【化８７】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて７−ア
ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンを用いることによ
り、７−〔４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン
−１−イル）ブチリル〕−７−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタンを得る。

【０１０９】実施例３９

【化８８】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル〕
ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オンを用いること
により、８−〔４−（４−（２−チアゾリル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチリル〕−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン−３−オンを得る。

【０１１０】実施例４０

【化８９】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリ
ジンに代えて９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナンを
用いることにより、９−〔４−（４−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチ
リル〕−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナンを得
る。

【０１１１】実施例４１

【化９０】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（５−インドリル）ピペラジン−１−イル〕
ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて２−アザビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプタンを用いることにより、２
−〔４−（４−（５−インドリル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチリル〕−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タンを得る。

【０１１２】実施例４２

【化９１】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（６−インダゾリル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタンを用いることによ
り、８−〔４−（４−（６−インダゾリル）ピペラジン
−１−イル）ブチリル〕−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタンを得る。

【０１１３】実施例４３

【化９２】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（５−イソキノリル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オールを用い
ることにより、８−〔４−（４−（５−イソキノリル）
ピペラジン−１−イル）ブチリル〕−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン−３−オールを得る。

【０１１４】実施例４４

【化９３】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（６−キノリル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて９−アザビシ
クロ〔３．３．１〕ノナン−３−オンを用いることによ
り、９−〔４−（４−（６−キノリル）ピペラジン−１
−イル）ブチリル〕−９−アザビシクロ〔３．３．１〕
ノナン−３−オンを得る。

【０１１５】実施例４５

【化９４】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（８−キノリル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用いることにより、１−〔４−（４−
（８−キノリル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピ
ロリジンを得る。

【０１１６】実施例４６

【化９５】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（８−キノリル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてピペリジンを
用いることにより、１−〔４−（４−（８−キノリル）
ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピペリジンを得る。

【０１１７】実施例４７

【化９６】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（８−キノリル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてパーヒドロア
ゼピンを用いることにより、１−〔４−（４−（８−キ
ノリル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕パーヒドロ
アゼピンを得る。

【０１１８】実施例４８

【化９７】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（８−キノリル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて３，３，５−
トリメチルパーヒドロアゼピンを用いることにより、１
−〔４−（４−（８−キノリル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチリル〕−３，３，５−トリメチルパーヒドロア
ゼピンを得る。

【０１１９】実施例４９

【化９８】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（８−キノリル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて１，３，３−
トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
を用いることにより、６−〔４−（４−（８−キノリ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕−１，３，３−
トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
を得る。

【０１２０】実施例５０

【化９９】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（８−キノリル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えてデカヒドロキ
ノリンを用いることにより、１−〔４−（４−（８−キ
ノリル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕デカヒドロ
キノリンを得る。

【０１２１】実施例５１

【化１００】 実施例１と同様の方法で、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕ブタン酸塩酸塩に代えて
４−〔４−（４−キナゾリニル）ピペラジン−１−イ
ル〕ブタン酸塩酸塩を用い、ピロリジンに代えて４−ア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカンを用いることによ
り、４−〔４−（４−（４−キナゾリニル）ピペラジン
−１−イル）ブチリル〕−４−アザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデカンを得る。

【０１２２】実施例５２

【化１０１】 １−〔４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチリル〕ピロリジン、ローエソン試薬
（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジ
チア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスルフィ
ド）およびトルエンの混合物をトルエンが還流する温度
で２時間加熱する。反応混合物を放冷後、炭酸カリウム
を加えた氷水中に注ぐ。析出した結晶を濾取し、カラム
クロマトグラフィーで精製し、４−〔４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕−１−（１−ピロリ
ジニル）−１−ブタンチオンを得る。

【０１２３】実施例５３

【化１０２】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピペリジンを用
いることにより、４−〔４−（４−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕−１−ピペリジノ−１−ブタンチ
オンを得る。

【０１２４】実施例５４

【化１０３】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕パーヒドロアゼ
ピンを用いることにより、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕−１−（１−パーヒドロ
アゼピニル）−１−ブタンチオンを得る。

【０１２５】実施例５５

【化１０４】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕−３，３，５−
トリメチルパーヒドロアゼピンを用いることにより、４
−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕−１−（３，３，５−トリメチルパーヒドロアゼピ
ン−１−イル）−１−ブタンチオンを得る。

【０１２６】実施例５６

【化１０５】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて６−〔４−（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕−１，３，３−
トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
を用いることにより、４−〔４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕−１−（１，３，３−トリ
メチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６
−イル）−１−ブタンチオンを得る。

【０１２７】実施例５７

【化１０６】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕デカヒドロキノ
リンを用いることにより、４−〔４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕−１−（１−デカヒドロ
キノリル）−１−ブタンチオンを得る。

【０１２８】実施例５８

【化１０７】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（１−ナフチル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチリル〕ピロリジンを用いること
により、４−〔４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−
イル〕−１−（１−ピロリジニル）−１−ブタンチオン
を得る。

【０１２９】実施例５９

【化１０８】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（１−ナフチル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチリル〕パーヒドロアゼピンを用
いることにより、４−〔４−（１−ナフチル）ピペラジ
ン−１−イル〕−１−（１−パーヒドロアゼピニル）−
１−ブタンチオンを得る。

【０１３０】実施例６０

【化１０９】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて６−〔４−（４−（１−ナフチル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチリル〕−１，３，３−トリメチ
ル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンを用いる
ことにより、４−〔４−（１−ナフチル）ピペラジン−
１−イル〕−１−（１，３，３−トリメチル−６−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イル）−１−ブ
タンチオンを得る。

【０１３１】実施例６１

【化１１０】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（２−ナフチル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチリル〕ピペリジンを用いること
により、４−〔４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−
イル〕−１−ピペリジノ−１−ブタンチオンを得る。

【０１３２】実施例６２

【化１１１】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（２−ナフチル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチリル〕−３，３，５−トリメチ
ルパーヒドロアゼピンを用いることにより、４−〔４−
（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル〕−１−（３，
３，５−トリメチルパーヒドロアゼピン−１−イル）−
１−ブタンチオンを得る。

【０１３３】実施例６３

【化１１２】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（２−ナフチル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチリル〕デカヒドロキノリンを用
いることにより、４−〔４−（２−ナフチル）ピペラジ
ン−１−イル〕−１−（１−デカヒドロキノリル）−１
−ブタンチオンを得る。

【０１３４】実施例６４

【化１１３】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（２−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチリル〕パーヒドロアゼピンを用
いることにより、４−〔４−（２−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル〕−１−（１−パーヒドロアゼピニル）−
１−ブタンチオンを得る。

【０１３５】実施例６５

【化１１４】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて６−〔４−（４−（２−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチリル〕−１，３，３−トリメチ
ル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンを用いる
ことにより、４−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−
１−イル〕−１−（１，３，３−トリメチル−６−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イル）−１−ブ
タンチオンを得る。

【０１３６】実施例６６

【化１１５】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（８−キノリル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチリル〕−３，３，５−トリメチ
ルパーヒドロアゼピンを用いることにより、４−〔４−
（８−キノリル）ピペラジン−１−イル〕−１−（３，
３，５−トリメチルパーヒドロアゼピン−１−イル）−
１−ブタンチオンを得る。

【０１３７】実施例６７

【化１１６】 実施例５２と同様の方法で、１−〔４−（４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロ
リジンに代えて１−〔４−（４−（８−キノリル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチリル〕デカヒドロキノリンを用
いることにより、４−〔４−（８−キノリル）ピペラジ
ン−１−イル〕−１−（１−デカヒドロキノリル）−１
−ブタンチオンを得る。

【０１３８】実施例６８

【化１１７】 ４−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕ブタン酸塩酸塩１．２１ｇ、パーヒドロアゼピン
０．４５ｍｌ、トリエチルアミン１．６７ｍｌおよびジ
メチルホルムアミド２０ｍｌの混合物中に、室温下でシ
アノリン酸ジエチル０．６７ｍｌを加え、１時間撹拌し
た後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。濾
液を減圧留去し、得られた油状物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝３０：１）に付した。溶出溶媒を減圧留去し、無
色油状の１−〔４−（４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）ブチリル〕パーヒドロアゼピン
０．８５ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ₃ ＣＯＯＨ）δ：７．７４（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９．２４，３．９６），７．４０−７．３３
（２Ｈ，ｔ），４．６０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．
４０−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．００（２
Ｈ，ｍ），３．９０−３．６０（６Ｈ，ｍ），２．９８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６０），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６０），１．９２（４Ｈ，ｍ），１．７３（４
Ｈ，ｍ）

【０１３９】製剤処方例１ 実施例１の化合物０．５部、乳糖２５部、結晶セルロー
ス３５部およびコーンスターチ３部とをよく混和したの
ち、コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合す
る。この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５
０℃で乾燥後、２４メッシュで篩過する。得られる練合
粉体とコーンスターチ８部、結晶セルロース１１部およ
びタルク９部とをよく混合したのち圧搾打錠して１錠当
たり有効成分０．５ｍｇ含有の錠剤を得る。

【０１４０】製剤処方例２ 実施例１の化合物１．０ｍｇと塩化ナトリウム９．０ｍ
ｇを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し、
濾液を無菌下にアンプルに移し、殺菌後、溶融密封する
ことにより有効成分１．０ｍｇ含有注射剤を得る。

【０１４１】一般式（１）の化合物の優れた薬理活性は
以下に示す一連の試験によって証明される。 実験例１：Ｄ₂ 受容体に対する親和性； ³Ｈ−スピペロ
ン結合 粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ（Ｉ．Ｃｒ
ｅｅｓｅ）らの方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー，第４６巻，３７７頁（１９７
７）］に準じて行った。凍結保存したラット線条体から
粗シナプス膜を調製し、膜標本と ³Ｈ−スピペロンを被
験化合物存在下で３７℃で２０分反応させた。反応終了
後、ただちにワットマンＧＦ／Ｂフィルター（商品名）
で吸引濾過しフィルター上の放射能活性は液体シンチレ
ーションカウンターで測定した。非特異的結合量は１０
０μＭ（±）−スルピリド存在下で求めた。試験化合物
の５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を非線形回帰より算出し、
阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。

【０１４２】実験例２：Ｄ₄ 受容体に対する親和性； ³
Ｈ−スピペロン結合 Ｄ₄ 受容体発現細胞膜標本と ³Ｈ−スピペロンを被験化
合物存在下で２７℃、２時間インキュベートした。反応
終了後、ただちにワットマンＧＦ／Ｂフィルター（商品
名）で吸引濾過し、フィルター上の放射能活性は液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合量
は１０μＭハロペリドール存在下で求めた。試験化合物
の５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を非線形回帰より算出し、
阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。

【０１４３】実験例３：５−ＨＴ₂ 受容体に対する親和
性； ³Ｈ−ケタンセリン結合 粗シナプス膜調製および結合実験はレイセン（Ｌｅｙｓ
ｅｎ Ｊ．Ｅ．）らの方法［モレキュラー・ファーマコ
ロジー，第２１巻，３０１頁（１９８２）］に準じて行
った。凍結保存したラット大脳皮質から粗シナプス膜を
調製し、膜標本と ³Ｈ−ケタンセリンを被験化合物存在
下で３７℃、２０分間インキュベートした。反応終了
後、ただちにワットマンＧＦ／Ｂフィルター（商品名）
で吸引濾過し、フィルター上の放射能活性は液体シンチ
レーションカウンターで測定した。非特異的結合量は１
０μＭミアンセリン存在下で求めた。試験化合物の５０
％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を非線形回帰より算出し、阻害定
数（Ｋｉ値）を求めた。

【０１４４】実験例４：アドレナリンα₁ 受容体に対す
る親和性； ³Ｈ−プラゾシン結合 粗シナプス膜調製および結合実験は［ヨーロピアン・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー，第５５巻，３２３
頁（１９７９）］に準じて行った。凍結保存したラット
脳組織から粗シナプス膜を調製し、膜標本と ³Ｈ−プラ
ゾシンを被験化合物存在下で２５℃、３０分間インキュ
ベートした。反応終了後、ただちにワットマンＧＦ／Ｂ
フィルター（商品名）で吸引濾過し、フィルター上の放
射能活性は液体シンチレーションカウンターで測定し
た。非特異的結合量は１μＭプラゾシン存在下で求め
た。試験化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を非線形回
帰より算出し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。

【０１４５】実験例５：アドレナリンα₂ 受容体に対す
る親和性； ³Ｈ−クロニジン結合 粗シナプス膜調製および結合実験は［モレキュラー・フ
ァーマコロジー，第１６巻，４７頁（１９７９）］に準
じて行った。凍結保存したラット脳組織から粗シナプス
膜を調製し、膜標本と ³Ｈ−クロニジンを被験化合物存
在下で２５℃、４０分間インキュベートした。反応終了
後、ただちにワットマンＧＦ／Ｂフィルター（商品名）
で吸引濾過し、フィルター上の放射能活性は液体シンチ
レーションカウンターで測定した。非特異的結合量は１
００μＭノルアドレナリン存在下で求めた。試験化合物
の５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を非線形回帰より算出し、
阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。

【０１４６】実験例６：ムスカリンＭ₁ ／Ｍ₂ 受容体に
対する親和性； ³Ｈ−ＱＮＢ結合 粗シナプス膜調製および結合実験はヤマムラ、シュナイ
ダー（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｓｎｙｄｅｒ）らの方法［モ
レキュラー・ファーマコロジー，第１０巻，８６１頁
（１９７４）］に準じて行った。凍結保存したラット大
脳皮質から粗シナプス膜を調製し、膜標本と ³Ｈ−ＱＮ
Ｂ（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ ｂｅｎｚｉｌａｔ
ｅ）を被験化合物存在下で３７℃、１２分間インキュベ
ートした。反応終了後、ただちにワットマンＧＦ／Ｂフ
ィルター（商品名）で吸引濾過し、フィルター上の放射
能活性は液体シンチレーションカウンターで測定した。
非特異的結合量は１μＭアトロピン存在下で求めた。試
験化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を非線形回帰より
算出し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。

【０１４７】

【発明の効果】本発明の化合物、光学異性体またはその
医薬上許容しうる塩はＤ₂ 受容体に比べてＤ₄ 受容体に
対し強い遮断作用を有するだけでなく、ドパミン受容体
以外の受容体、たとえばセロトニン−２（５−Ｈ
Ｔ₂ ）、ムスカリンＭ₁ 、アドレナリンα₁ 、α₂ 受容
体に対しても高い親和性を有する。従って、本発明化合
物が精神分裂病の急性期に特徴的な幻覚、妄想などを中
心とした陽性症状のみならず、感情鈍麻や無為、自閉な
どの陰性症状に対しても効果を示す一方、Ｄ₂ 受容体拮
抗作用のみを有する従来の抗精神病薬を投与した場合に
見られる錐体外路症状や内分泌異常といった副作用が軽
減された抗精神病薬として有用である。本発明化合物は
精神分裂病などの疾患の治療薬として用いることができ
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＤ 31/55 ＡＥＮ 31/55 ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 213/74 213/74 215/08 215/08 215/40 215/40 223/04 223/04 285/135 295/14 Ａ 295/14 Ｚ 295/16 Ｚ 295/16 401/12 ２２３ 401/12 ２２３ 403/12 ２２３ 403/12 ２２３ 451/02 451/02 487/08 487/08 Ｃ０７Ｄ 215/38 // Ｃ０７Ｄ 215/38 217/02 217/02 231/56 Ｚ 231/56 285/12 Ｅ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 都甲 圭史 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社医薬研究本部内 (72)発明者 二村 隆史 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第二研究所内

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、環Ａは置換基としてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ を有して
   もよい、窒素原子１個を含む単環式飽和炭化水素環また
   は窒素原子１個を含む二環式飽和炭化水素環を示す。Ｂ
   は置換基を有してもよいアリール、ヘテロアリールまた
   は縮合ヘテロアリールを示す。ＸはＯまたはＳを示す。
   Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は同一または異なって、水素、炭素数
   １〜４のアルキル、炭素数１〜８のアルコキシ、ヒドロ
   キシまたはオキソを示す。〕により表されるピペラジン
   化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる
   塩。
2. 【請求項２】 Ｂが置換基を有してもよいアリールまた
   はヘテロアリールである請求項１記載のピペラジン化合
   物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
3. 【請求項３】 Ｂが置換基を有してもよいアリールであ
   る請求項１記載のピペラジン化合物、その光学異性体ま
   たはその医薬上許容しうる塩。
4. 【請求項４】 環Ａが置換基としてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ を
   有してもよい、窒素原子１個を含む単環式飽和炭化水素
   環である請求項１記載のピペラジン化合物、その光学異
   性体またはその医薬上許容しうる塩。
5. 【請求項５】 ＸがＯである請求項１記載のピペラジン
   化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる
   塩。
6. 【請求項６】 Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ が同時に水素である請
   求項１記載のピペラジン化合物、その光学異性体または
   その医薬上許容しうる塩。
7. 【請求項７】 環Ａが窒素原子１個を含む炭素数２から
   ７の単環式飽和炭化水素環を示し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ が
   同時に水素である請求項１記載のピペラジン化合物、そ
   の光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
8. 【請求項８】 環Ａが窒素原子１個を含む炭素数２から
   ７の単環式飽和炭化水素環を示し、Ｂが置換基を有して
   もよいアリールを示し、ＸがＯを示し、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ
   ³ が同時に水素である請求項１記載のピペラジン化合
   物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
9. 【請求項９】 １−〔４−（４−（４−クロロフェニ
   ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル〕ピロリジン、１
   −〔４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１
   −イル）ブチリル〕ピペリジン、および１−〔４−（４
   −（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
   リル〕パーヒドロアゼピンから選ばれる請求項１記載の
   ピペラジン化合物またはその医薬上許容しうる塩。
10. 【請求項１０】 請求項１記載のピペラジン化合物、そ
    の光学異性体またはその医薬上許容しうる塩と医薬上許
    容しうる添加剤からなる医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１記載のピペラジン化合物、そ
    の光学異性体またはその医薬上許容しうる塩からなる医
    薬。
12. 【請求項１２】 一般式（２） 【化２】 〔式中、Ｂは置換基を有してもよいアリール、ヘテロア
    リールまたは縮合ヘテロアリールを示す。ＸはＯまたは
    Ｓを示す。Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は同一または異なって、水
    素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜８アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはオキソを示す。ｍは２から９の整
    数を示す。〕により表されるピペラジン化合物、その光
    学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
13. 【請求項１３】 一般式（３） 【化３】 〔式中、Ｂは置換基を有してもよいアリール、ヘテロア
    リールまたは縮合ヘテロアリールを示す。ＸはＯまたは
    Ｓを示す。Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は同一または異なって、水
    素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜８のアルコキ
    シ、ヒドロキシまたはオキソを示す。ｎ，ｐ，ｑ，ｒは
    それぞれ０または１から５の整数を示す。ただしｑとｒ
    は同時に０ではなく、ｎ＋ｐ＋ｑ＋ｒは４から８の整数
    を示す。〕により表されるピペラジン化合物、その光学
    異性体またはその医薬上許容しうる塩。