JP2004518740A - 複素環置換カルボニル誘導体およびドーパミンd3受容体リガンドとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はドーパミンD3受容体に選択的に結合する新しい複素環誘導体に関する。現在利用可能な抗精神病剤(神経弛緩剤)の治療効果は一般的にD2受容体の遮断を介して発揮されると考えられているが、この機序はまた多くの神経弛緩剤に備わっている望ましくない錐体外副作用(eps)の原因であると考えられている。理論に制約されないが、ドーパミンD3受容体の遮断は顕著なepsを伴うことなく有益な抗精神病活性を与えると考えられる(例えばSokoloff et al.,Nature,1990;347;146−151;およびSchwartz et al.,Clinical Neuropharmacology,Vol.16,No.4,295−314,1993参照)。この受容体は情緒および認識機能に関わる脳の領域において大量に存在している。ドーパミンD3受容体に選択的に結合する化合物は特定の中枢神経系の障害の治療において有用である。これらの中枢神経系の障害には以下の適応症が包含される。
【0002】
1)精神病(統合失調症を含む)−例えば、Biochem Pharmacol, 1990, 3(4),659−66;Clin Neuropharmacol,1993,16(4),295−314; Neuropsychopharmacology,1997,16(6),375−84;Am J.Psychiatry,1999,156(4),610−616;Psychopharmacology(Berl),1995,120(1),67−74参照。
2)物質依存および薬物乱用−例えば、Neuroreport,1997,8(9−10),2373−2377;J.Pharmacol Exp Ther,1996,278(3),1128−37;Brain Res Mol Brain Res,1997,45(2),335−9参照。
3)気分障害(躁病、抑鬱症および双極性障害)−例えば、Clin Neuropharmacol,1998,21(3),176−80;Am J Med Genet,1998,81(2),192−4;J Clin Psychiatry,1995,56(11),514−518;J Clin Psychiatry,1995,56(9),423−429;Am J Med Genet,1995,60(3),234−237;Pharmacopsychiatry,1999,32(4),127−135;J Affect Disord,1999,52(1−3),275−290;Am J Psychiatry,1999,156(4),610−616.
4)運動障害(パーキンソン病、振せん麻痺、神経弛緩剤誘発遅発性ジスキネジーおよびジル・ド・ラ・ツレット症候群を含む)−例えば、Clin Neuropharmacol,2000,23(1),34−44;Eur J Pharmacol,1999,385(1),39−46参照。
5)睡眠障害(睡眠発作を含む)−D3アゴニストであるピラミペキソールは睡眠発作を誘発する。D3拮抗剤はこの望ましくない副作用を逆行させるために有用である。Aust Fam Physician,1999,28(7),737;Neurology,1999,52(9),1908−1910参照。
6)不安障害(強迫性障害を含む)−例えば、Physiol Behav, 1997, 63(1),137−141;J Clin Psychiatry,1995,56(9),423−429;J Psychiatry Neurosci,2000,25(2),185;J Affect Disord,1999,56(2−3),219−226参照。
7)悪心−ドーパミン拮抗剤は単独および5HT3拮抗剤と組合せて使用される.例えばSupport Care Cancer,1998,6(1),8−12;Support Care Cancer,2000,8(3),233−237;Eur J Anaesthesiol,1999,16(5),304−307参照。
8)痴呆症−例えばBehav Brain Res,2000,109(1),99−111;Neuroscience,1999,89(3),743−749参照。
ドーパミンD3受容体リガンドはまた腎機能障害の治療にも有用である。例えばWO200067847号参照。
【0003】
【発明の開示】
本発明はドーパミンD3受容体の選択的モジュレーターである化合物のクラスおよびその製剤学的に許容可能な塩に関する。化合物はドーパミンD3受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、拮抗剤またはアロステリックモジュレーターとして機能し、種々の治療用途に有用である。
【0004】
別の態様では、本発明は、ドーパミンD3受容体活性が関連している中枢神経系障害の治療の必要な患者における該障害の治療方法に関し、該方法は前記障害の緩解のための本明細書記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを包含する。これらの化合物により治療できる中枢神経系の障害には、精神異常、物質依存症、薬物乱用、運動障害(例えばパーキンソン病、振せん麻痺、神経弛緩剤誘発遅発性ジスキネジー、ジル・ド・ラ・ツレット症候群およびハンチントン病)、悪心、痴呆症、不安障害、睡眠障害、概日リズム障害、気分障害が包含される。
【0005】
また別の態様では、本発明はドーパミンD1、D2、D4、D5または5HT受容体拮抗剤の1種またはそれ以上と組み合わせて製剤学的に許容可能な担体または希釈剤と共に本明細書記載の化合物の有効量を含有する医薬組成物に関する。
更に別の態様では、本発明は本明細書に記載する化合物のクラスの調製のための方法に関する。
更に本発明に包含されるものは、ドーパミンD3受容体の造影剤としてのこれらの新しい化合物の使用方法である。造影剤としてのこれらの化合物の使用方法、造影剤の中間体および製造方法も記載する。
【0006】
本発明によれば、下記式I:
【化126】
[式中、
AはCHまたはNであり;
nは1または2であり;
nが1である場合はyは0または2であり;
nが2である場合はyは0であり;
gは1または2であり;
【0007】
各R3は独立して水素、C1−C6アルキル、または、下記式:
【化127】
の基であり、ここでwは1、2または3であり;
【0008】
Rは下記式(a)〜(w):
【化128】
【0009】
【化129】
【0010】
よりなる群から選択され;
ここで、
各R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR18は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2C1−C6アルキルまたは−CH2OC1−C6アルキルであり;
各R71、R72、R74およびR80は独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2C1−C6アルキルまたは−CH2OC1−C6アルキルであり;
R73は水素、アルキル、ピリジル、ベンジル、−CH2CF3、−CO2C1−C6アルキル、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで置換されたフェニルであるか、または
【0011】
R73は、
【化130】
であり、ここでwは前に定義したとおり1、2または3であり;
【0012】
各R75は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R76は水素、ハロゲン、−CNまたはC1−C6アルキルであり;
各R77は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R78は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R79は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
p、sおよびxは0、1または2であり;
各R13は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、ベンジル、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、−CNまたは−COC1−C6アルキルであり;
R16はC1−C6アルキルであり;
各R14およびR15は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R17は水素、C1−C6アルキル、Ar、−COAr、−CONHArまたは−SO2−Arであり、
ここでArはフェニル基であり、これは任意で、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、CNおよびCOC1−C6アルキルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されているものであり;そして、
mは0、1または2であり;
【0013】
部分:
【化131】
は下記式(a)〜(f):
【0014】
【化132】
【0015】
から選択される基を表し;
ここで、
各R19およびR20は独立して水素、ヒドロキシまたはC1−C6アルキルであり;
R21、R22およびR23は各々独立して水素またはC1−C3直鎖アルキルであり;そして、
dは3または4であり;
R1はa)水素;
b)任意でヒドロキシによりモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル;または、
【0016】
c)下記式:
【化133】
の基であり、
【0017】
ここで、
各R24は独立して水素またはC1−C6アルキルであり:
各R25およびR26は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
tは0または1であり;そして、
qは0または1であり;
【0018】
R2は下記式(a)〜(jj):
【化134】
【0019】
【化135】
【0020】
【化136】
【0021】
【化137】
【0022】
【化138】
【0023】
から選択される基であり;
ここで、
各R27およびR28は独立して下記:
(1)水素;
(2)C1−C6アルキル;
(3)C1−C6アルコキシ;
(4)−CO2−R43、ただしR43が水素またはC1−C6アルキルである;
(5)ヒドロキシ;
(6)−(CH2)a−OR44、ただしaは1、2または3であり、そしてR44は水素またはC1−C6アルキルである;
(7)−(CO)−NR45R46、
ただしR45およびR46は各々独立して水素、C1−C2アルキルであるか、またはR45とR46は一緒になって5員の単環を形成する;
から選択され;
【0024】
zは0または1であり;
eは2、3、4、5、6または7であり;
hは0、1、2または3であり;
uは0、1、2、3または4であり;
oは0または1であり;
lは0または1であり;
jは0、1、2または3であり;
vは0、1、2、3または4であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
fは1、2、3または4であり;
tは前に定義したとおり0または1であり;
bは0、1 または2であり;
qは前に定義したとおり0または1であり;
aaは0または2であり;
XはO、SまたはNR90であり、ここでR90は水素、C1−C6アルキルまたは下記式:
【0025】
【化139】
の基であり、
【0026】
ここでR143は水素またはアルキルであり;
各MおよびVは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、−SO2NH2または下記式:
【化140】
の基から独立して選択される基であるか;または、
−NR48R49であり、ここでR48およびR49は各々独立して水素またはC1−C2アルキルであり;
【0027】
各R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R68およびR69は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R29、R30は独立して水素、フェニルまたはC1−C6アルキルであり;
各R83、R84、R86、R87、R88、R89、R92、R93、R98、R99、R94、R95、R100、R101、R103、R104、R105、R106、R108、R109、R110、R111、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R122、R123、R124、R125、R127、R128、R130、R131、R133、R134、R135、R136、R137、R138、R139およびR140は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R63、R64およびR65は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R66は独立して水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
【0028】
QはCH2、CHOHまたはC=Oであり;
X5はOまたはSであり;
各R67は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R70は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、ニトロ、または場合によってC1−C6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ−置換されたフェニル基であり;
R81は水素、C1−C6アルキルまたは−CO2C1−C6アルキルであり;
R91は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり; R96は水素、C1−C6アルキルまたは下記式:
【0029】
【化141】
の基であり、
ここでR145およびR146は各々独立して水素またはC1−C6アルキルであり、bは前に定義したとおり0、1または2であり;
R97は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R102は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R107は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R121は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R127は水素またはC1−C6アルキルであり;
R126はC1−C6アルキルまたはベンジルであり;
R129は水素またはC1−C6アルキルであり;
R132は水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6アルコキシであり;
X3はOまたは−NR127であり、ここでR127は水素またはC1−C6アルキルであり;
X4はO、Sまたは−NR143であり、ここでR143は水素またはC1−C6アルキルであり;
R141は水素、C1−C6アルキルまたはアミノであり;
R142はベンジルまたはフェニルであり、各々は場合によってC1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよく;
R144は水素またはC1−C6アルキルであり;
R85は水素、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、−CO2C1−C6アルキル、C(O)C1−C6アルキルまたは下記式:
【0030】
【化142】
から選択される基であり、
【0031】
ここで、
jは前に定義したとおり0、1、2または3であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
mは前に定義したとおり0、1または2であり;
eは前に定義したとおり2、3、4、5、6または7であり;
各R147、R148、R150、R151、R152、R153、R156、R157、R159、R160、R162およびR163は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R149は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、フェノキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R155は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
R158は水素またはC1−C6アルキルであり;
R161は水素またはC1−C6アルキルであり;
R164は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
R165は水素、C1−C6アルキルまたはハロゲンであり;
X7はOまたはSまたは−NR167であり、ここでR167は水素またはC1−C6アルキルであり;
R166は水素またはC1−C6アルキルであるか;
またはR1およびR2は一緒になって5−、6−または7−員の単環の飽和の環を形成し、ここで環は場合によってモノ−またはジ−置換されており、その置換基は独立して下記:
(1)C1−C6アルキル;
(2)−CO2−(C1−C6アルキル);
(3)−NR50R51、ただしR50およびR51は各々独立して水素、C1−C6アルキル、または場合によってC1−C6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されたフェニル基である;
(4)−C(O)フェニルで、このフェニル基は場合によってC1−C6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されている;
(5)−(CH2)mOR52で、このR52は水素、C1−C2アルキル、または場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されたフェニル基であり、mは前に定義したとおり、0、1または2であるもの;
(6)−NR54−COR53ただしR54は水素またはC1−C6アルキルであり、R53は水素またはC1−C2アルキルである;
(7)=O;
(8)−CN;
【0032】
【化143】
【0033】
【化144】
【0034】
から選択され、
ここで、
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
tは前に定義したとおり0または1であり;
iは0、1または2であり;
vは前に定義したとおり0、1、2、3または4であり;
kは前に定義したとおり0または1であり;
cは0、1または2であり;
R167は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R55、R56、R58、R59、R169およびR170は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R57は独立して水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
各R60は独立して水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
R61およびR62は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R168は水素、チエニルまたはフラニルであり;
R171は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
【0035】
または、R1およびR2は一緒になって下記式X:
【化145】
の基を形成するか;
【0036】
または、R1およびR2は一緒になって下記式(Y):
【化146】
の基を形成するか;
【0037】
または、R1およびR2は一緒になって下記基:
【化147】
【0038】
の何れかを形成し、
ここで、
gは前に定義したとおり1または2であり;
pは前に定義したとおり0、1または2であり;
R172は水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R173は水素、C1−C6アルキル、または場合によってC1−C6アルキルもしくはハロゲンによりモノ−またはジ−置換されたフェニルであり;そして、
R82は下記基:
(a)場合によりヒドロキシで置換されているC1−C6アルキル;
(b)C1−C6アルケニル;
(c)C1−C6アルコキシ;
(d)−(CH2)OC1−C6アルキル;
【0039】
(e)
【化148】
ここでX8は−(CR175R176)h−または−(CR177=CR188)−であり、また 各R174は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシまたはベンジルオキシであり;
hは前に定義したとおり0、1、2または3であり;
各R175、R176、R177およびR178は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;そして、
jは前に定義したとおり0、1、2または3である;
【0040】
(f)
【化149】
ここでX9は−(CR180R181)j−または−(CR184R185CR186=CR187)−または−(CR182=CR183)−であり、
aaは前に定義したとおり0または2であり;
R179は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニルであり;
各R180、R181、R182、R183、R184、R185、R186およびR187は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
jは前に定義したとおり0、1、2または3である;
【0041】
(g)
【化150】
ここでwは前に定義したとおり1、2または3であり;
各R188およびR189は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
【0042】
(h)
【化151】
ここでiは前に定義したとおり0、1または2であり;
各R190は独立して水素、アルキルまたはハロゲンであり;
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
各R191およびR192は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
【0043】
(i)
【化152】
ここでaは前に定義したとおり1、2または3であり;
各R193およびR194は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R195は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルである;
【0044】
(j)
【化153】
ここでeは前に定義したとおり2、3、4、5または6であり;
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
各R196およびR197は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R198およびR199は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
【0045】
(k)
【化154】
(l)
【化155】
ここで、各R200およびR201は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
wは前に定義したとおり1、2または3である;
【0046】
(m)
【化156】
ここで、各R202、R203、R204およびR205は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;そして、
wは前に定義したとおり1、2または3である;
【0047】
(n)−(CR206R207)w−OC1−C6アルキル
ここでC1−C6アルキルは場合によりヒドロキシで置換されており;
各R206およびR207は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;そして、
wは前に定義したとおり1、2または3である;
(o)−(CR208R209)w−NR210R211
ここで、各R208、R209、R210およびR211は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
wは前に定義したとおり1、2または3である;
【0048】
(p)
【化157】
から選択される置換基である。
ただし、nが1であり;yが0であり;そしてR3が水素またはC1−C6アルキルであり;
【0049】
下記式:
【化158】
が基(a)であり;
【0050】
そして、Rが下記基:
(a)であり、式中R4が水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、R1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、
R2は下記式:
(a)式中、zが0であるもの、
(b)式中、uが0であり、そしてMが水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチルであるもの、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)式中、lが0であるもの、
(e)式中、jが0であるもの、
(g)式中、vが0であるもの、または、
(i)
の基ではありえず、
【0051】
そしてまた、Rが式(a)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Yの基または5−、6−または7−員の単環ただし該環は未置換であるかまたはC1−C6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0052】
(b)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)式中、lが0であるもの、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0053】
そしてまた、Rが式(b)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化159】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0054】
(c)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(c)式中、oが0であるもの、
(d)式中、lが0であるもの、または
(i)、
の基ではありえず、
【0055】
(d)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)式中、uが1であるもの、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0056】
そしてまた、Rが式(d)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化160】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0057】
(e)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0058】
そしてまた、Rが式(e)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化161】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0059】
(f)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0060】
そしてまた、Rが式(f)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化162】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0061】
(g)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)式中、uが1であるもの、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0062】
そしてまた、Rが式(g)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化163】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0063】
(h)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0064】
そしてまた、Rが式(h)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化164】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0065】
(j)である場合は、R1およびR2が一緒になって式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし該環は未置換であるかまたはC1−C6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできない]
の化合物が提供される。
【0066】
本発明はラセミ体または純粋な立体異性体型の上記した式Iの化合物または製剤学的に許容可能なその塩に関する。
【0067】
本明細書において使用する用語は以下のとおりの意味を有する。
a)「製剤学的に許容可能な塩」とは意図する使用のための患者の治療に適合する酸付加塩または塩基付加塩の何れかを意味する。
【0068】
「製剤学的に許容可能な酸付加塩」とは式(I)の基本化合物またはその中間体の非毒性の有機または無機の酸付加塩を意味する。適当な塩を形成する代表的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、および酸性金属塩、例えばオルトリン酸1水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムを包含する。適当な塩を形成する代表的な有機酸はモノ、ジおよびトリカルボン酸を包含する。このような酸の代表例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイヒ酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンスルホン酸およびスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸および2−ヒドロキシエタンスルホン酸である。モノ−またはジ−酸塩の何れかを形成することができ、このような塩は水和形態、溶媒和形態または実質的に無水の形態の何れかで存在することができる。一般的にこれらの化合物の酸付加塩は水および種々の親水性有機溶媒により可溶であり、その遊離の塩基の形態と比較して一般的により高い融点を示す。
【0069】
「製剤学的に許容可能な塩基付加塩」とは式(I)の化合物またはその中間体の非毒性の有機または無機の塩基付加塩を意味する。例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水酸化物;アンモニアおよび脂肪族、脂環族または芳香族の有機アミン、例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンである、適切な塩の選択基準は当業者の知るとおりである。
【0070】
b)「立体異性体」とは空間におけるその原子の方向のみにおいて異なっている個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。これには鏡像異性体(エナンチオマー)、幾何(シス/トランス)異性体および相互に鏡像とならないキラル中心1個またはそれ以上を有する化合物の異性体(ジアステレオマー)が包含される。
【0071】
c)「アルキル」とは、分枝鎖または直鎖のアルキルまたはアルキレン基を意味し、アルキルにおける炭素の数量により特定される化学式にあてはめられる例えば、C1−C6アルキルとは、適宜、炭素原子1、2、3、4、5または6個の分枝鎖または直鎖のアルキルまたはアルキレン、またはその範囲に含まれるもの、例えばC1−2、C1−3、C1−4、C1−5、C2−3、C2−4、C2−5、C2−C6、C3−C4、C3−5、C3−6、C4−5、C4−6、C5−6等を意味する。
【0072】
d)「患者」とは温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットおよび霊長類、例えばヒトを意味する。
e)「治療」または「治療する」とは一次的または永久的に症状を緩解、症状の原因を排除すること、または、障害または状態と称される症状の出現を防止または遅延させることを意味する。
f)「治療有効量」とは診断された障害または状態を治療するのに有効な化合物の量を意味する。
g)「製剤学的に許容可能な担体」とは、医薬組成物、即ち患者に投与することができる剤形の形成を可能にするための、非毒性の、溶媒、分散液、添加剤、補助剤または他の活性成分と混合する材料である。このような担体の例は非経腸投与に典型的に用いられている製剤学的に許容可能な油脂である。
【0073】
h)「精神病」または「精神異常」とは人格の混乱および現実との接触の損失により特徴付けられる器質的および/または情緒的な起源の重い精神異常を患者が経験している状態を意味し、しばしば妄想、幻覚または錯覚を伴う。精神病という用語に含まれるものは統合失調症、分裂病様障害、分裂病性感情障害、妄想性障害、短期精神異常、共有精神病障害、その他特定できない精神異常、および、参照により本明細書に組み込まれるAmerican Psychiatric Association Washington D.C.USAにより1994年に刊行されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th edにおいて定義されている薬剤誘導精神異常である。
【0074】
i)「物質依存」とは患者が臨床的に重大な欠陥や困難をもたらすような
病的なパターンの物質の使用を示している状態を意味する。これは忍容性、禁断症状および強迫的な薬剤摂取を通常はもたらす反復自己投与のパターンである。
j)「薬物乱用」とは、薬剤の反復使用に関わる再発性の重大な悪い結果が認められる薬物の使用の病的なパターンを患者が示している状態を意味する。重要な役割義務の遂行不能の反復、身体的に有害な状況における反復使用、複数回の法的問題、および、再発する社会的および対人上の問題が有る。物質依存の判定基準と異なり、薬物乱用の判定基準には忍容性、禁断症状または強迫的な使用のパターンは含まれないどころか、反復使用の有害な結果だけが含まれる。
k)「パーキンソン病」とは振せん、剛直、運動緩徐および姿勢不安定を特徴とする緩徐に進行する神経学的状態を意味する。他の徴候には抑鬱および痴呆が包含される。
【0075】
l)「振せん麻痺」とは、神経弛緩剤の使用に伴って発症するパーキンソン症候群の徴候または症状(即ち振せん、筋肉剛直または無運動)を患者が示す状態を意味する。
m)「神経弛緩剤誘発遅発性ジスキネジー」とは、神経弛緩薬の使用に伴って発症した舌部、顎部、体躯または四肢の不随意運動を特徴とする疾患である。不随意運動は舞踏病状、アテトーシス様または律動性である。
n)「ジル・ド・ラ・ツレット症候群」とは運動および発声のチックが認められる状態を意味する。(チックは突然生じる急速で再発性の非律動性のステレオタイプの運動または発声である。)攪乱により社会的、職業的または他の重要分野の機能において顕著な困難または多大な欠陥が生じる。18歳未満に発症し、攪乱は薬剤の生理学的な作用や一般的医療状態によるものではない。
【0076】
o)「痴呆症」とは、記憶の欠陥を含む複数の認識不全の発症を特徴とする障害であり、一般的医療状態の直接的な生理学的作用によるか、薬剤の持続的作用によるか、または、複数の病因(例えば脳血管疾患とアルツハイマー病の複合作用)によるものである。記憶欠陥は痴呆症の診断のために必要であり、目立った早期の症状である。痴呆症は共通の症状呈示を有するが、病因は異なっている。診断基準については、American Psychiatric AssociationのDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th edが参照できる。
【0077】
p)「不安障害」とは広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特異的恐怖症、社会嫌悪症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的医療状態による不安障害、薬物誘発不安障害およびその他特定されない不安障害を包含する障害を意味し、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th edの定義に準じるものである。
【0078】
q)「睡眠障害」とは、一次的睡眠障害、他の精神異常に関連する睡眠障害、一般的医療状態による睡眠障害、および、薬剤誘発睡眠障害を包含する障害を意味し、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th edの定義に準じるものである。一次的睡眠障害はいかに記載する病因(すなわち、別の精神異常、一般的医療状態、または薬物)の何れも関与しないものである。一次的睡眠障害は条件付け因子と複合される場合が多い睡眠覚醒の発生または時期の機序の内因的な異常から生じるものと考えられる。一次的睡眠障害はさらに睡眠不全(睡眠の量、質または時期の異常を特徴とする)および錯眠(睡眠中、特定の睡眠段階または睡眠覚醒移行点と関わって生じる異常な挙動または生理学的事象を特徴とする)に細分できる。一次的睡眠障害の代表例は睡眠発作である。睡眠発作は新しい睡眠の反復する抵抗不可能な発作、脱力発作、および、睡眠と覚醒との間の移行期間への急速眼球運動(REM)睡眠要素の反復的介入を特徴とする。
【0079】
r)「気分障害」とは顕著な特徴として気分の攪乱を有する障害である。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th edの定義によれば、気分障害は抑鬱性障害(「一極鬱病」)、双極性障害、および、病因に基づいた2種の障害、即ち一般的医療状態による気分障害および薬剤誘発気分障害に細分される。抑鬱性障害(即ち大鬱障害、気分変調障害およびその他特定されない抑鬱性障害)はそれらが躁病、混合型または軽躁病の病歴を有さないという事実により双極性障害と区別される。双極性障害(即ちI型双極性障害、II型双極性障害、循環型障害およびその他特定されない双極性障害)には、通常は大鬱エピソードの存在(または病歴)を伴った躁病エピソード、混合エピソード、または軽躁エピソードの存在(または病歴)が含まれる。
【0080】
s)「概日リズム障害」とは、個人の環境およびその概日睡眠覚醒パターンにより必要とされる睡眠覚醒スケジュールの間のミスマッチによる過剰な眠気または不眠をもたらす睡眠崩壊の持続性または再発性のパターンを意味する。睡眠攪乱は社会的、職業的または他の重要な分野の機能における臨床的に重大な困難または欠陥を誘発する。攪乱は他の睡眠障害または他の精神異常の過程の間のみは起こらない。攪乱は薬物(例えば薬物乱用または薬剤療法)の直接の生理学的作用や一般的医療状態によっては起こらない。
【0081】
好ましい化合物はRが基(a)または基(k)であるものである。Rが基(a)である場合は、R4は更に好ましくはハロゲンまたはCF3である。Rが基(k)である場合は、R12は更に好ましくは水素、C1−C6アルキルまたは−CH2OC1−C6アルキルである。R2は好ましくは基(a)、(b)または(n)である。R2が基(a)である場合は、zは更に好ましくは0または1であり;eは更に好ましくは5であり;そして各R27およびR28は更に好ましくは独立して水素またはC1−C6アルキルから選択される。R2が基(b)である場合は、Mは更に好ましくは水素、C1−C6アルコキシまたはC1−C6アルキルであり、そしてuは更に好ましくは0または1である。R2が基(n)である場合は、R70は更に好ましくは水素であり、fは更に好ましくは3である。
【0082】
本発明の特定の実施態様は本明細書中の表に示す化合物を包含する。
本発明の好ましい実施態様は増強されたD3力価を示す表1に記載した式Iの化合物である。特に好ましい化合物には以下のものが包含される。
【0083】
2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−トランス−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−エチル−シクロヘキシル)−アミド
2−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−エチル−シクロヘキシル)−アミド
2−[4−(クロロ−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−エチル−シクロヘキシル)−アミド
2−[4−(2,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−エチル−シクロヘキシル)−アミド
2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミド
【0084】
2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミド
2−[4−o−トリル−ピペラジン−1−イルメチル]−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−エチル−シクロヘキシル)−アミド
4−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−ブチルアミド
2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド
2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミド
【0085】
2R−[4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパン−1R−カルボン酸トランス−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミド(AVE1734)
2R−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−シクロプロパン−1R−カルボン酸トランス−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミド MDL834012
(3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(7−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノン(A002437359)
2R−[4−(1−メチル−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾ−ル−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(MDL832654)
(3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノン(A002437360)
【0086】
2R−[4−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロへキシル)−アミド(MDL833690)
(3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(1−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インダゾ−ル−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノン(A002437353)
2R−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(A002287765)
(3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノン(A002609935)
2R−[4−(6−フルオロ−7−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミド(MDL831361)
【0087】
2R−[4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(A002436291)
2R−{4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(A002287767)
2R−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(MDL831493)
2R−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−ピペリジン−1−イルメチル)−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミド(MDL831148)
2R−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミド(MDL833699)
【0088】
2R−(4−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(MDL833821)
1−{2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(MDL832231)
【0089】
本発明の化合物は種々の方法で調製してよい。スキームI〜VIは式Iの化合物の調製のための種々の方法を記載している。
【0090】
本発明の式(I)の化合物は以下に記載する工程の1つまたはそれ以上を、必ずしも特に記載した順序ではなく、これに従って、或いは、これらを組み合わせることにより合成することができる。合成工程の記載全体を通じて、R、R1、R2、R3、g、n、y、BおよびAの定義は特段の記載がない限り前に記載したとおりであり、以下に記載する他の符号は特段の記載がない限りその対応する1回目の出現において定義されたものと同じ意味を有するものとする。
【0091】
本発明の化合物は下記工程:
(a)下記式(II):
【化165】
[式中、R、A、n、y、R3およびgは式Iにおいて定義したとおりである]の化合物を、下記式(III):
【0092】
【化166】
[式中、部分:
【化167】
は式Iにおいて定義したとおりであり、そして、LGは塩素、臭素、ヨウ素、メシル、トシル、ブロシル、トリフリル、ノシル、ノナフリルまたはトレシルから選択される適当な脱離基である]の化合物と反応させて下記式(VI):
【0093】
【化168】
[式中R3、g、R、A、y、nおよび部分:
【化169】
は式Iにおいて定義したとおりである]の化合物とする工程;
【0094】
(b)式(IV)の化合物を加水分解して下記式(V):
【化170】
の化合物とする工程;および、
【0095】
(c)式(V)の化合物を下記式(VI):
【化171】
[式中R1およびR2はの式(I)において定義したとおりである]の化合物と反応させることにより、式(I)の化合物を得る工程、
を包含する方法に従って調製してよい。
【0096】
通常、工程(a)における反応は例えばアセトニトリルのような極性溶媒および例えばトリエチルアミンのようなアミン塩基中で行う。反応は通常約1〜3時間約80℃〜約85℃の温度で行う。
工程(b)における反応は通常水混和性溶媒、例えばメタノールまたは1,4−ジオキサンなどの中で、5N水酸化ナトリウムのような水性水酸化物塩基の存在下で行う。反応は通常約2〜3時間約55℃〜約6℃の温度で行なう。
【0097】
工程(c)における反応は通常、極性溶媒、例えばN,N’−ジメチルホルムミドの中で、N−メチルモルホリンのような弱塩基の存在下で、適当なカップリング剤を用いて行う。適当なカップリング剤は例えば、DCC(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、EEDQ(2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン)またはTOTU{O−[(エトキシカルボニル)シアノメチルレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート}である。通常反応は約16〜20時間約20℃〜約25℃の温度で行なう。
【0098】
或いは、本発明の化合物は下記工程:
(a)R1およびR2が前述の通り定義され、LGが塩素、臭素、ヨウ素、メシル、トシル、ブロシル、トリフリル、ノシル、ノナフリルまたはトレシルから選択される適当な脱離基である式(VII)の化合物:
【化172】
を式(II)の化合物と反応させることにより式(I)の化合物を得る工程、
を包含する方法に従って調製してよい。この反応は通常極性溶媒およびアミン塩基、例えばアセトニトリルおよびトリエチルアミン中、約55〜約65℃の温度で約16〜20時間行なう。
【0099】
式(II)の化合物は市販品を用いるか、または、当該分野で知られている合成方法により調製してよい。例えば、スキームIはベンゾチオフェンと市販の置換ピペラジンのカップリングを記載している。合成は未置換ピペラジン類縁体の場合と同様である。より立体障害の小さいピペラジン窒素はより反応性が高く、ベンゾ[b]チオフェンカップリングにおいて単一の生成物を確実に与える。次により大きい立体障害の窒素を未置換ピペラジンで上記したようにアルキル化することができる。
【0100】
スキームI
【化173】
【0101】
ピペリジン置換化合物は以下に記載する反応スキームIIおよびIIIに示す合成方法と同様にして調製してよい。
【0102】
スキームII
【化174】
【0103】
スキームIII
【化175】
種々の置換アザ−およびジアザシクロヘプタンの調製はWO9725324号にTreiber等が記載している。
【0104】
下記部分:
【化176】
として示される変数が炭素環を含む式(I)の化合物の合成を反応スキームIVに示す。簡略化のために、合成スキームの記載はこの炭素環基を含む化合物に関して以下に記載するが、炭素環基を含まない化合物も合成スキームを利用し、必要な変更を加えながら調製できることは明らかである。
【0105】
スキームIV
【化177】
【0106】
式中、αは1、2、3または4であり;そしてN′−は下記式:
【化178】
の基であり、ここでR、A、R3、y、gおよびnは前述の通り定義される。
【0107】
スキームIVに一般的に記載されているジカルボキシレートおよびより進んだ段階の中間体の多くは市販されている。これらのうちの幾つかを表1に示す。この表は説明のみを目的としており、本発明の範囲を如何なる点においても限定する意図はない。
【0108】
【表1】
【0109】
【表2】
【0110】
市販されていない場合は、適切な出発物質は標準的な合成方法を介して得てよい。
式(I)の化合物がエナンチオマーの混合物としてえられる場合は、これらは従来の方法、例えば分割剤存在下の結晶化、または、例えばキラルHPLCカラムを用いたクロマトグラフィーにより分離してよい。
式(I)の化合物はドーパミン受容体、特にD3受容体に対して親和性を示すことがわかっており、そして、このような受容体のモジュレートを必要とする疾患状況、例えば精神病状態の治療において有用であることが期待される。本発明の好ましい化合物はドーパミンD2受容体よりもドーパミンD3受容体に対してより高い親和性を有するものである。
抗精神病研究における大きな課題はより低い副作用を有する薬剤を製造する事である。アルファ−1受容体(以後、α−1と記載)における高い力価を有する抗精神病薬においては、起立性低血圧が共通した副作用である。この研究の重要な目的はα−1力価が低い薬剤を発見することである。
【0111】
本明細書に記載した6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェンは以下の表に示すとおり6−フルオロベンゾ[b]チオフェンよりも明確で幾分意外な利点を有する。6−フルオロベンゾ[b]チオフェンは6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェンよりも明らかにアルファ−1受容体における力価が高い。このことはベンゾ[b]チオフェンの6位における置換基が異なるのみの類縁体対を比較することにより明らかにされる。各々の場合、6−フルオロベンゾ[b]チオフェンは相当する6−トリフルオロメチル類縁体よりもより強力である。場合により6位の置換基におけるこの小さい構造の相違がα−1力価の劇的な変化をもたらす。6−フルオロ類縁体がナノモル力価を示すのに対し、相当する6−トリフルオロメチル類縁体がマイクロモル力価を示すような例が幾つか存在する。
【0112】
【表3】
【0113】
【表4】
【0114】
【表5】
【0115】
【表6】
【0116】
【表7】
【0117】
【表8】
【0118】
【表9】
【0119】
【表10】
【0120】
【表11】
【0121】
【表12】
【0122】
特に好ましい本発明の化合物はα−1受容体結合の傾向はより低いが、同時にドーパミンD2受容体よりもドーパミンD3受容体に対してより高い親和性を有する化合物である。
受容体親和性は以下に記載するような標準的な方法を用いて測定することができる。
【0123】
クローニングされたヒトドーパミンD3受容体への[N−メチル−3H]スピロぺリドールの結合
目的
本試験はクローニングされたヒトドーパミンD3受容体に対する化合物のインビトロの活性を測定し、ヒトドーパミンD3受容体における推定神経精神剤の直接のドーパミン遮断特性を予測する。
【0124】
方法
A.クローニング
D3遺伝子はヒト線条体cDNAライブラリ(Stratagene)から単離した。遺伝子を配列決定し、発現ベクターRC/RSV(Invitrogen)にサブクローニングした。CHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞をBoehringer MannheimのDOTAP法を用いてD3/RSVプラスミド10μgで安定にトランスフェクトし、G418耐性の72クローンを単離した。mRNAおよび結合置換データを用いて、単一の高発現クローンを同定した。次にこのクローンを96穴フォーマットアッセイを行なうために大型バッチにおいて生育させた。
【0125】
B.細胞培養
1.プレート当たり約2〜3百万のD3細胞を有するプレート(10cm)1枚を、約2分間、または、細胞がプレートから浮き上がるまで室温でトリプシンEDTA1mlとともにインキュベートする。HamF12+10%ウシ胎児血清+1%ペニシリン/ストレプトマイシン+G418(400μg/ml)の培地4mlを懸濁細胞に添加し、その1mlを上記したものと同じ培地19mlの入った各大型プレート(15cm)に添加する。
2.大型プレート5枚を約3日間または細胞がコンフルエントとなるまで、37℃5%CO2でインキュベートする。
3.これらのプレートがコンフルエントに達したら、10枚の大型プレートに植え継ぐ。培地を吸引除去し、トリプシンEDTA2mlを各プレートに添加し、室温で2分間または細胞がプレートから浮き上がるまでインキュベートする。F12培地(上記#1と同様の培地)8mlを各プレートに添加し(合計10ml)て細胞を懸濁させ、5mlをF12培地15mlの入った新しいプレート2枚に移す。
4.大型プレート10枚を約2日間または細胞がコンフルエントとなるまで、37℃5%CO2でインキュベートする。
5.大型プレート10枚を大型プレート60枚に分割する(F12培地4mlを懸濁細胞に添加し、各々F12培地19mlの入った新しいプレート6枚に1mlづつ添加する以外は#3と同様にトリプシンEDTAを用いる)。
【0126】
6.プレートを約3日間または細胞がコンフルエントとなるまで、37℃5%CO2でインキュベートする。
7.大型プレート60枚をローラーボトル60本に分割する(100〜150百万個細胞/ボトル)。培地を吸引除去し、トリプシンEDTA2mlを各プレートに添加し、室温で約2分間または細胞がプレートから浮き上がるまでインキュベートする。F12培地8mlを各プレートに添加して細胞を再懸濁させ、合計10mlをF12培地90mlの入ったローラーボトル1本に添加する。
8.ローラーボトル60本を即座に横転させ、ローラーボトルインキュベーターに移す。これらを約3〜5日間37℃5%CO2でインキュベートする。Formaインキュベーターにより30〜40%のモータースピードで細胞を回転させる。
9.培地を注ぎ出し、細胞をPBSで2回洗浄する。
10.次に細胞をPBS20ml中で掻き取り、ボトルを再度PBS5mlで洗浄して残存する細胞を除去する。細胞を氷中で保存した後に膜を調製する。
11.D3ローラーボトル60本の収量は約260〜500mgの範囲となる。
注記:全組織培養試薬はGibco−BRLより入手。
【0127】
C.膜調製物
細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)100容量の入った250ml容の遠沈管に採取し、遠心分離する(1200G、10分、4℃)。培地を除去し、PBS100mlを各遠沈管に添加し、細胞を再懸濁し、再度遠心分離する。PBSを除去し最終ペレットを適切な量の10%DMSO中氷上のポリトロンを用いて中程度の設定でホモゲナイズする。
【0128】
D.ローリー蛋白試験
200μLの試料膜ホモジネートを1%SDS200μlに添加し、回転混合し、5分間放置する。この混合物の一部(25、50および100μl)を標準的なBio−RadDC蛋白試験プロトコル(キットカタログ番号500−0112)に従い、試薬Sを用いて2連で試験する。吸光度の読み取りは750nmで行う(注:最も正確な蛋白OD読み取り値は0.1〜0.5単位である)。蛋白濃度は標準物質としてウシ血清アルブミンを用いて同時に作成した標準曲線を用いて計算する。
【0129】
E.保存/凍結条件
蛋白濃度の測定とスカッチャード分析の後、蛋白を発現濃度(Bmax)に基づいた適切な容量となるまで10%DMSOを含有する蒸留水で希釈する。次に濃縮蛋白を1.5ml容のスクリューキャップ付きのエッペンドルフ試験管に分注し、−80℃の冷凍庫に入れる。
【0130】
F.結合試験試薬
1.0.5M トリス緩衝液、pH7.7
a)44.4gトリス塩酸
26.5gトリス塩基
全量を1Lとする(0.5Mトリス緩衝液、pH7.7、37℃)
b)蒸留水で1:10希釈(0.05Mトリス緩衝液、pH7.7)
2.生理学的食塩類含有トリス緩衝液
a)保存緩衝液
NaCl 7.014g
KCl 0.372g
CaCl2 0.222g
MgCl2 0.204g
全量を0.5Mトリス緩衝液で100mlとする。
b)蒸留水で1:10希釈
これによりNaCl(120mM)、KCl(5mM)、CaCl2(2mM)およびMgCl2(1mM)を含有する0.05Mトリス塩酸pH7.7が得られる。
任意の操作:0.1%アスコルビン酸を添加しpHを確認する(酸化する化合物の試験の場合)。
【0131】
3.a)0.5Mトリス中1.0%ポリエチレンイミン保存溶液(試薬1.a)
b)蒸留水で1:10希釈
4.[N−メチル−3H]−スピロペリドール(60〜90Ci/mmol)をNew England Nuclearより入手する。カタログ番号#NET−856
Kiの測定用;各試験管に150μLを添加した場合に1mlの試験液中0.4nMの終濃度となるように[3H]NMSPを緩衝液2b中2.7nMの濃度までとなる用に調製する。添加した総CPMの試料を実験に用いて総リガンド濃度を計算する。
【0132】
5.S(−)−エチクロプリドをResearch Biochemicals Internationalより入手する(RBIカタログ番号E−101)。S(−)−エチクロプリドの冷蔵した保存溶液(1ヶ月有効)を緩衝液2b中30μMの濃度に調製する。100μLを3ウェルに添加し、非特異的結合を測定する(これにより終濃度は1mlの試験液中3μMとなる)。
【0133】
6.被験化合物
大部分の試験において、被験化合物の100μMの保存溶液を適当な溶媒(通常は<0.1%酢酸)中に調製し、緩衝液2bで連続希釈することにより、100μlの薬剤を総量1mlの試験液に添加した場合に終濃度が10−5〜10−8Mとなるようにする。通常、8段階の濃度が各試験に適しているが、薬剤の力価に応じてより高濃度または低濃度を用いてもよい。
【0134】
G.結合試験
750μL 組織
150μl[3H]NMSP
100μLベヒクル(総結合用)または30μM(−)エチクロプリド(非特異的結合用)または適切な薬剤濃度
【0135】
96穴Packard Unifilter GF/Bを0.1%ポリエチルアミン(3、bより)中25℃で1時間より長くインキュベートする。冷組織を最後に添加し、オービタルシェーカー上で数秒間混合し、次に振とう水浴中30分間37℃でインキュベートする。Packard Uniflterプレートで急速濾過することにより試験を停止する。次にフィルター膜を氷冷0.05Mトリス緩衝液15mlで洗浄する。次にフィルターを乾燥(ヒートランプ下約15分、または、60℃のオーブン中15分間インキュベート)し、底部シールを適用する。次にPackard Microscint 20シンチレーションカクテル40μlを添加し、パーマネントトップシール(P型)を適用し、ヒートシールする。次にプレートを1時間オービタルシェーカー上で振とうし、Packard Topcount上に置き、各点につき少なくとも5分間計数する。
【0136】
総結合と3μMS−(−)エチクロプリド存在下の結合との間の差として特異的結合を定義する。総結合は総添加リガンドの約10%である。Cheng−Prusoff測定(Ki)は非直線回帰の上限および下限を0%および100%抑制に固定しながら1部位競合曲線分析を用いてPrismソフトウエアにより行なう。各薬剤濃度における%抑制は2連の測定の平均とする。
【0137】
クローニングされたヒトドーパミンD2ロング受容体への[N−メチル−3H]スピロぺリドールの結合
目的
本試験はクローニングされたヒトドーパミンD2ロング(D2L)受容体に対する薬剤のインビトロの活性を測定し、ヒトドーパミンD2受容体における神経精神、心臓血管および腎臓の薬剤の直接のドーパミン置換特性を予測する。
【0138】
方法
A.クローニング
D2L遺伝子はヒト線条体(尾状核/被殻)cDNAライブラリから単離した。遺伝子を配列決定し、発現ベクターpRC/RSV(Invitrogen)にサブクローニングした。CHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を安定にトランスフェクトし、ゲネチシン(G418)耐性の72クローンを単離した。mRNAおよび結合データを用いて、単一の高発現細胞株を同定した(#44)。次にこの細胞株を96穴フォーマットアッセイを行なうために懸濁培養物中において生育させた。
【0139】
B.細胞培養条件
1.接着CHO細胞用の培地
HamF12+10%ウシ胎児血清(FBS)+400μg/mlゲネチシン(G418)+10ml/Lペニシリン−ストレプトマイシン(pen−strep)
【0140】
2.細胞を少なくとも1.5百万個の細胞が入手できる時点で懸濁液に移す(これにより50mlのスピナーフラスコ当たり300,000細胞/mlが得られる;これは理想的な懸濁液密度である)。細胞をトリプシンでフラスコから取り出し、遠心分離(1000g)し、以下の新しい培地に再懸濁する。
50%CHO−SFMII+50%HamF12w/10%FBS(FBS終濃度5%)+400μg/mlG418+pen−strep(10ml/L)
【0141】
3.懸濁培養物に移した後、生育をモニタリングし、細胞の生存率をトリパンブルー排出能に基づいて評価する。細胞総数および生細胞数を血球計上の5区画上で測定し記録する。生細胞密度が600,000細胞/mlに達した時点で、容量を倍加する。
【0142】
4.50/50培地中で1週間生育させた後、細胞を遠心分離し、新しいスピナーフラスコに移し、75%CHO−SFMII/25%HamF12+10%FBS+pen−strepおよびG418と交換する。その後3日おきに培地を以下の漸減量のFBSを含有する新しい培地と交換する。
【0143】
5.最終維持培養培地は以下のとおり調製する。
Pen−strepを10ml、400mg/ml(活性;終濃度;200mg/ml)G418を0.5ml、そして、FBSを1ml含む保存混合物を混合し、濾過し、冷蔵する。この混合物の一容量(11.5ml)を新しく開封した1LボトルのCHO−SFM IIに添加する。
【0144】
C.膜調製物
細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)100容量の入った250mlの遠沈管に採取し、遠心分離する(1200G、10分、4℃)。培地を除去し、PBS100mlを各遠沈管に添加し、細胞を再懸濁し、再度遠心分離する。PBSを除去し最終ペレットを適切な量のPBS中、氷上のポリトロンを用いて中程度の設定でホモゲナイズする。
【0145】
D.ローリー蛋白試験
200μLの試料膜ホモジネートを1%SDS200μlに添加し、回転混合し、5分間放置する。この混合物の一部(25、50および100μl)を標準的なBio−RadDC蛋白試験プロトコル(キットカタログ番号500−0112)に従い、試薬Sを用いて2連で試験する。吸光度の読み取りは750nmで行う(注:最も正確な蛋白OD読み取り値は0.1〜0.5単位である)。蛋白濃度は標準物質としてウシ血清アルブミンを用いて同時に作成した標準曲線を用いて計算する。
【0146】
E.保存/凍結条件
蛋白濃度の測定の後、蛋白を発現濃度(Bmax)に基づいた適切な容量となるまで10%DMSOを含有する蒸留水で希釈する。次に濃縮蛋白を1.5ml容のスクリューキャップ付きのエッペンドルフ試験管に分注し、−80℃の冷凍庫に入れる。
【0147】
F.結合試験試薬
1.0.5M トリス緩衝液、pH7.7
a)44.4gトリス塩酸
26.5gトリス塩基
全量を1Lとする(0.5Mトリス緩衝液、pH7.7、37℃)
b)蒸留水で1:10希釈(0.05Mトリス緩衝液、pH7.7)
【0148】
2.生理学的食塩類含有トリス緩衝液
a)保存緩衝液
NaCl 7.014g
KCl 0.372g
CaCl2 0.222g
MgCl2 0.204g
全量を0.5Mトリス緩衝液で100mlとする。
b)蒸留水で1:10希釈
これによりNaCl(120mM)、KCl(5mM)、CaCl2(2mM)およびMgCl2(1mM)を含有する0.05Mトリス塩酸pH7.7が得られる。
任意の操作:0.1%アスコルビン酸を添加しpHを確認する(酸化する化合物の試験の場合)。
【0149】
3.a)0.5Mトリス中1.0%ポリエチレンイミン保存溶液(試薬1.a)
b)蒸留水で1:10希釈
4.[N−メチル−3H]−スピロペリドール(60〜90Ci/mmol)をNew England Nuclearより入手する。カタログ番号#NET−856
Kiの測定用;各試験管に150μLを添加した場合に1mlの試験液中0.4nMの終濃度となるように[3H]NMSPを緩衝液2b中2.7nMの濃度までとなる用に調製する。添加した総CPMの試料を実験に用いて総リガンド濃度を計算する。
【0150】
5.S(−)−エチクロプリドをResearch Biochemicals Internationalより入手する(RBIカタログ番号E−101)。S(−)−エチクロプリドの冷蔵した保存溶液(1ヶ月有効)を緩衝液2b中30μMの濃度に調製する。100μLを3ウェルに添加し、非特異的結合を測定する(これにより終濃度は1mlの試験液中3μMとなる)。
【0151】
6.被験化合物
大部分の試験において、被験化合物の100μMの保存溶液を適当な溶媒(通常は<0.1%酢酸)中に調製し、緩衝液2bで連続希釈することにより、100μlの薬剤を総量1mlの試験液に添加した場合に終濃度が10−5〜10−8Mとなるようにする。通常、8段階の濃度が各試験に適しているが、薬剤の力価に応じてより高濃度または低濃度を用いてもよい。
【0152】
G.結合試験
750μL 組織
150μl[3H]NMSP
100μLベヒクル(総結合用)または30μM(−)エチクロプリド(非特異的結合用)または適切な薬剤濃度
【0153】
96穴Packard Unifilter GF/Bを0.1%ポリエチルアミン(3、bより)中25℃で1時間より長くインキュベートする。冷組織を最後に添加し、オービタルシェーカー上で数秒間混合し、次に振とう水浴中30分間37℃でインキュベートする。Packard Uniflterプレートで急速濾過することにより試験を停止する。次にフィルター膜を氷冷0.05Mトリス緩衝液15mlで洗浄する。次にフィルターを乾燥(ヒートランプ下約15分、または、60℃のオーブン中15分間インキュベート)し、底部シールを適用する。次にPackard Microscint 20シンチレーションカクテル40μlを添加し、パーマネントトップシール(P型)を適用し、ヒートシールする。次にプレートを1時間オービタルシェーカー上で振とうし、Packard Topcount上に置き、各点につき少なくとも5分間計数する。
総結合と3μMS−(−)エチクロプリド存在下の結合との間の差として特異的結合を定義する。総結合は総添加リガンドの約10%である。Cheng−Prusoff測定(Ki)は非直線回帰の上限および下限を0%および100%抑制に固定しながら1部位競合曲線分析を用いてPrismソフトウエアにより行なう。各薬剤濃度における%抑制は2連の測定の平均とする。
【0154】
チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)において発現したクローニングされたヒトアルファー−1Aアドレナリン作動生受容体(α1a)への[3H]プラゾシン結合
目的:このインビトロ試験はCHO細胞の膜フラグメントにおいて発現されたヒトα1aアドレナリン受容体サブタイプに対する親和性を示す化合物を同定するためのスクリーニングとして考案されている。試験ではα1a部位からの[3H]プラゾシンを置換する被験化合物の能力を測定する。
【0155】
複数の血管α1−アドレナリン受容体(α1a、α1b、α1d)のインビトロ同定はインビボの心臓血管調節におけるこれらサブタイプの役割を明らかにする糸口を与えている(Vargas and Gorman,1995)。非麻酔ラットにおける血液力学的試験によれば、血管内α1a受容体は末梢の耐性および全身性の動脈血圧の交感神経調節に関与する主要なサブタイプである(Piascik et al.,1989)。動脈血圧の維持における末梢α1a受容体の関与の別の証拠は選択的α1a拮抗剤5−MUが覚醒イヌの安静時動脈血圧を用量依存的に降下させたという所見により明らかにされている(Piascik et al.,1989)。非可逆的拮抗剤であるクロロエチルクロニジンが静脈内投与された場合にラットにおける動脈血圧を降下できなかったことは動脈血圧の急性調節におけるα1bおよびα1d受容体の役割を否定する強力な証拠である(Vargas et al.,1993)。
【0156】
従って、α1aアドレナリン作動性受容体への化合物の結合は、化合物の副作用として起立性低血圧および沈静化を生じさせる能力の良好な尺度となると考えられる。プラゾシンはヒトα1a−アドレナリン受容体サブタイプの強力な拮抗剤であり、これはクローニングされており、そして、CHO細胞の膜フラグメントにおいて発現する。
【0157】
hα1a受容体:
ヒトα1acDNAのクローニングを行うために、先ずヒト前立腺cDNAライブラリ(Clontech)をスクリーニングし、これからコード領域の一部を得た。次にこのDNAフラグメントを用いてヒト白血球ゲノムライブラリ(Clontech)をスクリーニングし、コード配列の残りの部分を得た。後にこれらの2つのフラグメントを共にスプライスした。次に全体のコード配列を、元のゲノムコード配列を用いてPCR配列をマッチングさせることを含めて完全に配列決定し、これによりスプライス部位が正しく結合したことを確認した(Schwinn et al.,1995)。配列決定後、遺伝子を発現ベクターpcDNA3(Invitrogen)内にサブクローニングした。次にプラスミドDNAを用いてCHO細胞にトランスフェクトし、G418耐性クローンを単離した。hα1a受容体を高濃度で発現するクローン(mRNAと受容体の結合のデータにより判断)を選択し、薬理学的に特性化した。
【0158】
培養培地:
接着α1a発現CHO培養用の培地成分:
A. HamF12(Cellgro)
B. 10%0.2ミクロン濾過ウシ胎児血清(FBS)(Cellgro)
C. 1%0.2ミクロン濾過ペニシリン−ストレプトマイシン(Cellgro)
D. G418 0.2ミクロン濾過(ゲネチシン400μg/ml)(Cellgro)
細胞は確立された方法と操作法を用いて、150×25mmの培養プレート(100プレートまでの規模)またはこれらのプレートとローラーボトル70本との組み合わせにより培養する。1回の培養/採取サイクルは通常2週間を要し、100〜400mgの蛋白が得られる。プレートまたはボトルは37℃5%CO2でインキュベートする。
【0159】
保存:
細胞は機械的掻き取りにより採取し、PBSで洗浄し、250ml容のCorningポリプロピレン遠沈管に採取し、遠心分離(1500rpm)し、重水中10%DMSOに再懸濁する(採取当たりの最終容量は約50mL)。蛋白の測定はBiorad DC Assay Kitを用いて行なう。最後に適切な容量を2mlのCorning クライオバイアル(10mg/1−1.5ml)に分取し、これを−80℃で保存する。
【0160】
現在のロットデータ:
α1a(クローン#7)
バッチ1/14/98 2418fmol/mg蛋白
Kd 0.18nM
容量 1.5ml/クライオバイアル
蛋白濃度 約10mg/1.5ml
【0161】
試験の条件:
96穴プレートあたり0.5クライオバイアル(試験容量=200μL/ウェル)[3H]リガンド:
[7−メトキシ−3H]−プラゾシン:10nM(NEN,NET−823)70−87Ci/mmol
【0162】
材料:
フェントラミンメシレート(Research Biochemicals Int.#P−131)
96穴平底プレート(Beckman)
Unifilter GF/Bプレート(Packard)
ポリエチレンイミン(Sigma #P−3134)
TomTecまたはPackard Filtermate 196セルハーベスター
Packard TopCountシンチレーションカウンター
【0163】
緩衝液:
A:50mM トリス塩酸;0.1%アスコルベート、pH7.7(インキュベーション緩衝液)
B:50mM トリス塩酸;pH7.7(洗浄緩衝液)
【0164】
操作法:
試験の添加物質は以下のとおりである(記載順)。
総結合=50μL緩衝液A+50μL[3H]プラゾシン+100μl膜
非特異的結合=50μL10μMフェントラミン+50μl[3H]プラゾシン+100μl膜
被験化合物=50μL化合物+50μl[3H]プラゾシン+100μl膜
【0165】
評価すべき化合物を計量して24穴ポリスチレンプレート中DMSO中の10mM保存溶液とする。これを重水で0.5mMの保存溶液とする。緩衝液Aを用いて連続希釈し、これより50μlをプレートに2連で添加し、これにより所望の終濃度とする。通常1枚の96穴プレートを用いて11化合物を4濃度(10−6〜10−9M)において2連で調べる。総結合および非特異的結合を4連で側定する。通常は各試験につき標準物質1回を測定する。
【0166】
[3H]ピラゾシンは、ウェル当たり50μLを添加した場合に200μLの最終試験容量中1.0nMの終濃度となるように緩衝液A中に調製する。終濃度はシンチレーションカウンターで試料を測定することにより確認した後に、[3H]ピラゾシンを96穴プレートに添加する。
注:放射性物質を長時間ベンチ上に放置することのないように、添加直前に調製しなければならない。
【0167】
Packard GF/Bプレートの前処理:フィルタープレートは0.05%ポリエチレンイミン(200μ/200ml)を含有する氷冷緩衝液B中に少なくとも30分間予備浸積することにより、濾過効率を最大限とし、フィルターブランク結合を最小限にする。
【0168】
インキュベーション&濾過:緩衝液、化合物、[3H]ピラゾシンおよび膜を添加し(混合し)た後、96穴プレートを37℃で40分間インキュベートし、3から5分間間隔を空ける。40分でプレートをTomtec Automated Cell Harvesterを用いて濾過する。濾過直後に氷冷緩衝液B(総量約7ml)で洗浄する。
【0169】
乾燥および計数:各フィルタープレートをヒートランプ下で15分間乾燥する。プレート背部をシールし、Packardマイクロシンチ液をウェル当たり40μL添加する。Pckardフィルムを用いて、各プレートをヒートシールし、その後Packard Topcountシンチレーションカウンターで計数する。DPM、CPMおよびTSISのデータをディスクとプリンターに送りながら2回各プレートを計数するプログラムが予めかかれている。
【0170】
結果の分析:DPMおよびCPMの生データをディスク上に取りこみ、LAN上の幾つかのソフトウエアパッケージの1つに送る(Graphpad Prism Ver 2.0,Excel)。特異的結合は総結合および10μMフェントラミン存在下の結合の差として定義する。総結合は総添加リガンドの10%未満である。1部位の競合曲線分析を用いるソフトウエアを用いてIC50およびKlの計算を行なう(Cheng−Prusoff式、1973)。非直線回帰の上限および下限を0%および100%抑制に固定する。各薬剤濃度における%抑制は2連の測定の平均とする。
【0171】
参考文献:
Vargas,H. M and A. J. Gorman. Life Sciences. Vol.57,No.25, pp.2291−2308, 1995.
Morrow,A. L. and I. Creese. Mol. Pharmacol. 29:321−330,1986.
Piascik,M. T.,J. W. Kusiak,and K. W. Barron. Eur. J. Pharmacol. 11:101−107,1989.
Vargas,H. M.,D. Cunningham,L. Zhou,H. B. Hartman and A. J. Gorman.J. Pharmacol. Exp. Ther. 267:264−272,1993.
【0172】
本発明の化合物の機能的活性(即ちそれらが拮抗剤、アゴニストまたは部分アゴニストであるかどうか)は以下に記載するマイクロフィジオメーター試験法を用いて用意に調べることができる。
ヒトドーパミンD3受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をカプセルカップの表面上に生育させた。カップを収集し、マイクロフィジオメーター上部に載せ、緩衝液(ダルベッコの変性イーグル培地、重炭酸ナトリウム非添加、血清非含有)を安定なベースラインが得られるまで(4時間)カップ部品に灌流する。緩衝液灌流速度および溶液の交換はコンピューターにより制御する。細胞内酸性化速度は8個のカップの部品の各々において測定し、コンピューターにより記録する。被験化合物を含有する緩衝液(10nM、100nMおよび1μM)をカップ部品に20分間灌流し、次にキンピロール(D3アゴニスト)(10nM)および被験化合物(同濃度)を含有する緩衝液を更に1分間灌流する。その後、10〜60分の回復期間を設け、その際は緩衝液のみをカップに灌流する。キンピロールは酸性化速度を増大させる。D3拮抗剤はこの酸性化速度を濃度依存的に抑制する。
【0173】
D3拮抗剤は例えば統合失調症、分裂感情性障害、精神抑鬱および躁病の治療において抗精神病薬として使用できる可能性がある。D3拮抗剤により治療してよい状態には、運動障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩剤誘発振せん麻痺および遅発性ジスキネジー;鬱病;不安症;痴呆症;概日リズム障害および薬剤(例えばコカイン)依存性が包含される。
D3受容体リガンドはまた腎機能障害の治療にも有用である。
【0174】
本発明の更に別の実施態様によれば、ドーパミンD3受容体の活性をモジュレートする方法が提供され、該方法は細胞関連ドーパミンD3受容体を該ドーパミンD3受容体の活性をモジュレートするのに十分な濃度の式IBの化合物または生理学的に許容されるその塩に接触させることを包含する。本明細書においては、式IBの化合物は、条件が減免されている以外は式Iの化合物を指すものとする。
【0175】
本明細書においては、「ドーパミンD3受容体の活性をモジュレートする」という表現は種々の治療用途を指す。該治療用途とは、運動障害、精神病、不安障害、気分障害、痴呆、睡眠障害、悪心、物質依存、薬物乱用および悪心を含む状態または障害の治療を指す。
【0176】
本発明はまた、式IAまたはIBまたは製剤学的に許容可能なその塩の治療有効量を、中枢神経系の状態または障害の治療の必要な患者に投与する事を包含する該治療方法を提供する。式IAの化合物は本方法に適している。本明細書においては、「式IAの化合物」とはその条件を除いて、即ち、「条件A」がそこから減免されており、そして代わりに以下の条件(以降「条件B」と称する):
【0177】
「nが1であり;yが0であり;そしてR3が水素またはC1−C6アルキルであり;
下記式:
【化179】
が基(a)であり;
【0178】
そして、Rが下記基:
(a)であり、式中R4が水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、R1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、
R2は下記式:
(a)式中、zが0であるもの、
(b)式中、uが0であり、そしてMが水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチルであるもの、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)式中、lが0であるもの、
(e)式中、jが0であるもの、
(g)式中、vが0であるもの、または、
(i)
の基ではありえず、
【0179】
そしてまた、Rが式(a)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし該環は未置換であるかまたはC1−C6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0180】
(b)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(d)式中、lが0であるもの、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0181】
そしてまた、Rが式(b)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化180】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0182】
(d)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)式中、uが1であるもの、
(d)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0183】
そしてまた、Rが式(d)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化181】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0184】
(e)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(d)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0185】
そしてまた、Rが式(e)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化182】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0186】
(f)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(d)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0187】
そしてまた、Rが式(f)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化183】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0188】
(g)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)式中、uが1であるもの、
(d)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0189】
そしてまた、Rが式(g)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化184】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
【0190】
(h)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(d)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
【0191】
そしてまた、Rが式(h)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
【化185】
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;または
【0192】
(j)である場合は、R1およびR2が一緒になって式Yの基または5−、6−または7−員の単環ただし該環は未置換であるかまたはC1−C6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできない」
が挿入されていることを除き式Iの化合物を指すものである。
【0193】
本発明は更に、D1、D2、D4、D5または5HT受容体拮抗剤の1種またはそれ以上と組み合わせて式I、IAまたはIBの化合物または製剤学的に許容可能なその塩の治療有効量を中枢神経系の状態または障害の治療の必要な患者に投与することを包含する該治療の方法を提供する。式IAの化合物は本方法に適している。
【0194】
本明細書においてやはり提供されるものは、式I、IAまたはIBの化合物の治療有効量を腎機能障害の治療の必要な患者に投与することを包含する該治療のための方法である。
【0195】
上記した状態または障害に罹患した患者の治療においては、式I、IAまたはIBの化合物を、化合物が治療有効量で生体利用される何れかの形態または様式において、例えば経口、舌下、口内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸、局所投与等の方法で投与することができる。製剤の当業者は治療すべき状態または疾患、疾患の段階、患者の状態および他の関連する状況に対して選択された化合物の特定の特性に応じて、投与の適切な形態および様式を決定することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,Mack Publishing Co.(1990)を参照できる。
【0196】
式I、IAまたはIBの化合物は単独または製剤学的に許容可能な担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができ、担体の比率および性質は選択された化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路、標準的な薬学上の慣行および他の関連する基準により決定される。
【0197】
式I、IAまたはIBの化合物は例えば錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル、懸濁剤、溶液、シロップ剤、ウエハース剤、チユーインガム等の形態で経口投与してよく、そして、以下の補助剤、即ちバインダー、例えば微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン、添加剤、例えば澱粉または乳糖、錠剤崩壊剤、例えばアルギン酸、Primogel、コーンスターチ等、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotex、滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン、およびフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー等の1種またはそれ以上を含有してよい。単位剤形がカプセルの場合は、それは上記した種類の材料に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコールまたは脂肪油を含有してよい。他の単位剤形はその投与単位の物理的形態を変化させる他の種々の材料、例えばコーティングを含有してよい。即ち、錠剤または丸薬は糖類、シェラックまたは他の腸溶性コーティング剤でコーティングしてよい。シロップは本発明の化合物の他に、甘味剤としてスクロースおよび特定の保存料、染料および着色料およびフレーバーを含有してよい。
【0198】
式I、IAまたはIBの化合物はまた局所投与してよく、そのような場合、担体は溶液、軟膏またはゲル基剤を適宜含有してよい。基剤は例えばワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱物油、希釈剤、例えば水およびアルコール、および乳化剤および安定化剤の1種またはそれ以上を含有してよい。
【0199】
溶液または懸濁液もまた1種またはそれ以上の以下の補助剤、即ち、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗細菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤;エチレンジアミン4酢酸のようなキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝物質および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧調節剤を含有してよい。非経腸製剤はアンプル、使い捨てシリンジまたはマルチ用量のバイアルに封入することができる。
【0200】
式I、IAまたはIBの化合物の高親油性のエステル、アミドおよびカーバメートは、蓄積製剤として調製され投与される場合、例えば適切に選択された製剤学的に許容可能な油脂中において注射される場合は、哺乳動物において数日間または約1〜4週間の期間、除放性となることが可能である。好ましい油脂はゴマ油、綿実油、コーン油、ココナツ油、大豆油、オリーブ油等の植物起源のものであり、または、脂肪酸および多官能性アルコール、例えばグリセロールまたはプロピレングリコールの合成エステルである。
【0201】
式I、IAまたはIBの化合物の蓄積組成物は本発明の高親油性エステル、アミドまたはカーバメートを滅菌条件下に製剤学的に許容可能な油脂に溶解することにより調製される。油脂は所望の期間に渡り活性成分が放出されるように選択する。適切な油脂は従来技術を参照することにより、または、当業者により特に実験を行なうことなく容易に決定される。
【0202】
式I、IAまたはIBの化合物が治療上の作用を示す能力を発揮する用量の範囲は治療すべき特定の疾患または状態およびその重症度、患者、製剤、患者が罹患している他の基礎疾患、および、患者に投与している他の併用薬により異なる。一般的に、式I、IAまたはIBの化合物は約0.001mg/kg患者体重/日〜約100mg/kg患者体重/日の用量でその治療活性を示す。
更に別の態様では、本発明は特にCNS異常を診断するための、CNSにおけるドーパミンD3受容体の画像化のために有用な式I、IAまたはIBの新しい放射標識造影剤を提供する。
【0203】
式I、IAまたはIBの放射標識(トリチル化およびC−14標識)型の化合物はドーパミンD3受容体への化合物の結合を測定するための放射リガンドとして有用である。それらはまた動物における化合物の代謝を調べるための標識親化合物として有用である。この目的のために好ましい物はRがベンゾ[b]チオフェン環の3位において放射標識14Cを有する基(a)であり、R4がトリフルオロメチルであり、sが1であり、R3が水素であり、nが1であり、yが0であり、そしてAがNである式IおよびIAの化合物である。この目的のための特に好ましい物は式ICの化合物である。本明細書においては、「式ICの化合物」とは、Rがベンゾ[b]チオフェン環の3位において放射標識14Cを有する基(a)であり、R4がベンゾ[b]チオフェン環の6位におけるトリフルオロメチルであり、sが1であり、R3が水素であり、nが1であり、yが0であり、そしてAがNである式Iの化合物を指す。式ICの化合物は実施例33に記載の方法と同様にして調製してよい。
【0204】
ドーパミン生成の不均衡は種々の精神および身体的障害、例えばパーキンソン病(PD)に関与している。即ち、このような不均衡を診断してモニタリングすること、および、脳の化学に影響する薬剤および物質の有効性をモニタリングすることが望ましい。インビボの生存脳を評価することができ、これにより脳の化学および脳の化学に影響する薬剤および物質の有効性をモニタリングできる新しく強力な造影法が開発されている。陽電子放出断層撮影(PET)および単光子放出コンピューター断層撮影(SPECT)のような方法は、患者の脳における前シナプスおよび後シナプスの神経受容体に結合するリガンドを有する放射活性トレーサー物質を患者に投与することを包含する。放出(主に陽電子からはγ線、放射活性トレーサーからは光子が放出される)が測定される。これらの放出は神経受容体のブロッキングの占有性の数量と程度を示すものである。神経受容体の数および占有性またはブロッキングの程度は数学的モデルを用いて計算することができ、そして、個人内または個人間の対照と比較することにより薬剤応答の程度を調べる。患者を薬剤で更に治療するかどうかは比較の結果に基づく。しかしながら、これらの方法が有用であるためには、所望の受容体に対する高い特異性および親和性を有するリガンドが必要である。
【0205】
特定の放射活性リガンドはドーパミントランスポーターに対して選択的であり、このため、特に脳幹神経節および黒質に置けるドーパミンニューロンの選択的損失を特徴とするパーキンソン病(PD)患者に対して、インビボおよびインビトロのドーパミン機能の変化を調べるのに有用であると考えられている。
【0206】
本発明の別の態様はCNS造影剤としての本発明の化合物の利用方法に関する。造影方法は一般的に哺乳動物の外部から検出できるマーカー原子を有する化合物を投与することを包含する非侵襲性の診断方法である。一般的にこれらの方法は適当な製剤学的に許容可能な担体または希釈剤に溶解または分散した本発明の化合物を哺乳動物に投与することを包含する。本発明の化合物はドーパミンD3に選択的に結合し、これによりCNS受容体の造影を可能とし、とりわけ脳の化学、薬剤の有効性およびニューロン機能を評価する能力をもたらす。本発明を実施するために適する造影方法は、例えば、単光子放出コンピューター断層撮影(SPECT)および陽電子放出断層撮影(PET)であるが、これらに限定されない。
【0207】
診断核医療において広範に用いられている放射性核種としては、テクネチウム[99Tc]、ヨウ素[123I]、炭素[11C]およびフッ素[18F]が上げられる。本発明において特に例示される放射標識造影剤は、放射性核種11Cを含む。11C以外の放射性核種を用いて同じかまたは類似の放射化学的反応を行なえることは当然である。
【0208】
本発明を下の非限定的な実施例および表によりさらに説明する。これらの実施例は説明を目的としており、本発明の範囲を如何なる点においても限定する意図はない。本明細書においては、以下の用語は指定した意味を有し、即ち、「g」はグラム、「mmol」はミリモル、「ml」はミリリットル、「℃」はセルシウス温度、「TLC」は薄層クロマトグラフィー、「LC/MS」は液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析、「APCI」は常圧化学イオン化、「mp」は融点を意味する。
【0209】
【実施例】
実施例1
中間体置換ピペラジンの合成
【化186】
【0210】
実施例1(a):中間体3−べンジル−ピペラジンの調製
乾燥ジエチルエーテル(500ml)中の3−ベンジル−ピペラジン−2,5−ジオン(14.98g、73mmol、一般的にHalpern and Westley, J.Org.Chem.1968, 33, 864の方法に従って調製)の懸濁液に、リチウムアルミニウムハイドライドの溶液(ジエチルエーテル中1M溶液を400ml、400mmol、5.4当量)を滴下する。懸濁液を23時間還流下に加熱し、次に0℃に冷却する。次に水(70mL)を慎重に添加し、得られた懸濁液を室温に加温する。3時間後懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテル(1L)で洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、黄色の結晶性固体として粗製の標題化合物(11.40g、88%)を得る。一部の試料(2g)をシクロヘキサン、次にトルエンから再結晶し、微細な白色結晶として精製された標題化合物(0.83g)を得た。融点80〜81℃。
C11H16N2:
計算値:74.96%C 9.15%H 15.89%N
実測値:74.84%C 9.01%H 16.15%N
【0211】
【化187】
実施例1(b):−40℃に冷却した無水THF(300ml)中のLDA(295ml、0.59mol、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M)の溶液に、2−メチルピラジン(48.5ml、0.531mol)を添加漏斗で滴下した。反応物を−20℃まで昇温させ、90分間攪拌し、その時点で無水THF(200ml)中のベンズアルデヒド(54ml、0.531mol)の溶液を添加漏斗で滴下した。添加終了後、反応物を室温に戻し、20時間攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和NH4Cl(500ml)を添加した。得られた混合物をEtOAc(500ml、250ml)で抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して暗ベージュ色の固体を得た。生成物をEt2Oで摩砕し、収集し、そして一夜乾燥して明茶色の固体56.0g(53%)を得た。融点81〜84℃。
【0212】
MeOH(1.1L)および濃塩酸(290ml)中の上記固体(56.0g、0.28mol)を24時間還流下に攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮して暗色液体とした。暗色液体を氷浴中で冷却し、水(1L)を添加した。得られた溶液をNa2CO3の飽和溶液で中和し、生成物をEtOAc(1L、2×500ml)で抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して暗茶色の固体46gを得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中40%EtOAc)で精製し、茶色泡状物としてオレフィン22.7gを得た。
【0213】
1L容のParr振とうボトルを窒素パージし、EtOH(450ml)中の10%Pd/C(4.5g、Degussa型)および上記のオレフィン(20.0g、0.110mol)を添加した。反応物を3.5時間50psiで水素化し、その後反応物をセライトプラグを通して濾過し、エタノールで濯いだ。ボトルに再度新しい10%Pd/C(4.5g、Degussa型)、濾液および濃塩酸(15ml)を添加した。反応物を18時間50psiで水素化し、その後反応物を温MeOHで希釈し、セライトプラグを通して濾過した。固体を温MeOHで十分洗浄し、濾液を濃縮して2塩酸塩として最終生成物11.2g(39%)を得た。融点297〜300℃。
参照:Tetrahedron, 30, 1974, pp667−673 および Tet. Lett. 979, pp4483−4486。
【0214】
【化188】
実施例1(c):DBU(14.0g、92mmol)を周囲温度でDMF92ml中のピペラジンジアセテート(18.2g、92mmol)およびアルデヒド(12.3g、92mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を5時間室温で攪拌した。沈殿した生成物を濾取し、生成物17.1gを得た。
【0215】
【化189】
DMF125ml中のモノアセテート(17.0g、62.8mmol)およびヒドラジン水和物(9.4g、188.6mmol)を20時間室温で攪拌した。沈殿した固体を濾取し、水およびエタノールで洗浄し、生成物13.7gを得た。
【0216】
【化190】
メタノール1.2L中のオレフィン(13.6g、59.1mmol)およびPd/C(2.7g、10%Pd/C、Degussa型、50%水)をParr水素化装置上40psiの水素下、水素取りこみが停止するまで振とうした。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して生成物12.1gを得た。
【0217】
【化191】
LAHの溶液(156ml、156mmol、THF中1M)をTHF100ml中のピペラジンジオン(12.1g、52.1mmol)の溶液に0℃で滴下した。混合物を一夜還流下に加熱し、攪拌した。混合物を0℃に冷却し、THF200ml中の水38mlを慎重に添加した。得られた混合物を1時間攪拌し、次に濾過し、濾過ケーキをTHFで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、生成物7.4gを得た。
【0218】
実施例2
【化192】
1−(6−(トリフルオロメチル)−ベンゾ[b]チエン−3−イル)−ピペラジン塩酸塩
【0219】
2a:2−カルボメトキシ−3−アミノ−6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン:
機械式攪拌機、窒素バブラー、および熱電対プローブを備えた22Lの三口丸底フラスコに、2−ニトロ−4−トリフルオロメチルベンゾニトリル1.20kg(5.55モル)、メチルチオグリコレート589.3g(496ml、5.55モル)およびNMP4.3Lを添加する。得られた黄色溶液を2℃に冷却し、78分かけて、水3.36L中の水酸化リチウム1水和物466.0g(11.11モル、2.0当量)から調製した溶液をゆっくり添加し、その間温度を2〜20℃に維持する。茶色のスラリーを2時間かけて21℃まで昇温させ、次に水8.0Lで希釈する(発熱を観察−>27℃)。40分間攪拌し、18℃に冷却し、生成物を濾取し、水10Lですすぎ、次に周囲温度で風乾して淡黄色の固体として2−カルボメトキシ−3−アミノ−6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン1.295kg(84.7%収率)を得る。HPLC分析による純度99.8%。
【0220】
2b:1−(6−(トリフルオロメチル)−ベンゾ[b]チエン−3−イル)−ピペラジン塩酸塩
機械式攪拌機、窒素バブラー、および熱電対プローブを備えた12Lの三口丸底フラスコに、実施例2aの2−カルボメトキシ−3−アミノ−6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン1.14kg(4.14モル)、ピペラジン196.0g(2.28モル、0.55当量)、NMP4.0Lおよびキシレン570mlを添加する。溶液を加熱し、4時間170〜180℃に維持した時点で、HPLCによれば反応は約98%完了している。茶色溶液を168℃に冷却し、次にピペラジン1.605kg(18.63モル、4.5当量)(温度−>109℃)次いでp−トルエンスルホン酸1水和物1.575kg(28.28モル、2.0当量)(発熱を観察、109−>130℃)を添加する。Dean−Starkトラップを冷却管に装着し、反応物を加熱して共沸混合物を採取する。水性の蒸留物合計410mlを除去し、その間、ポット温度を145℃から165℃に昇温させる。GC/MSおよびHPLC分析で反応の進行をモニタリングする。約165℃で14時間の後(HPLCおよびGC/MS分析によれば>99%の変換)、反応物を30〜35℃に冷却し、次に氷5kg、水12Lおよびトルエン8.5Lの入った抽出器内に投入してクエンチングする。相を分離させ、有機抽出液を0.5N NaOH 11L、NaCl飽和水溶液2Lで洗浄し、次に1N HCl 8Lで抽出する。酸性の水性抽出液を氷1kgで希釈し、50%NaOH624gを添加することによりpH11.2にまで塩基性化する。得られた混合物をトルエン9.5Lで抽出する。トルエン抽出液をNaCl飽和水溶液2Lで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過する。濾液を22Lの三口丸底フラスコに入れ(N2、機械式攪拌機、窒素バブラー、温度制御プローブ)、20〜27℃で1Nのエーテル性HCl合計3.7Lを添加することにより、混合物がコンゴレッド試験紙で陽性となるようにする。HCl添加の間、トルエン合計2.5Lを添加することにより、形成した濃厚なスラリーの攪拌を促進する。40分間周囲温度で攪拌し、スラリーを濾過し、トルエン4.5Lで洗浄する。風乾後、淡いピンクベージュ色の固体として3−ピペラジニル−6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩1.165kg(87%収率)を得る。GC/MSによる純度99.1%。
【0221】
実施例3
【化193】
【0222】
3a:トランス−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸モノメチルエステル
トランス−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸ジメチルエステル(59.8g、0.378mol)を1.0Nのリン酸緩衝液(1.5L、pH7)に懸濁し、ブタ肝エステラーゼ(2.25ml、7500単位)を添加し、反応を制御するためにpHメーターを用いてNaOHの消費をモニタリングする。3時間後、189mlの2NNaOHの消費によりジエステルからモノメチルエステルへの完全な加水分解が示される。pH=1となるまで5N塩酸を添加することにより透明な溶液を酸性化する。ジクロロメタン(500ml)および珪藻土(25g)を添加することにより酵素を分離する。5分間攪拌し、次に混合物を濾過する。濾液をNaClで飽和させ、酢酸エチルで抽出する(5回)。抽出液を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、蒸発させて固体50.8g(93%)を得る、融点46〜47℃、m/z=145(M+H)+
【0223】
3b:(S,S)−(+)−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸モノメチルエステル
アセトン中のトランス−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸モノメチルエステル、即ち実施例3a(19.46g)を1回でキニン(43.8g)に添加する。反応物を還流下に加熱し、次にメチルシクロヘキサン(150ml)を添加する。アセトン/メチルシクロヘキサンから結晶化(5回)した後、ジアステレオマー塩6.2gが得られる(αD:+173、c:7.3CHCl3)。
【0224】
3c:(R,R)−(−)−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸モノメチルエステル
上記3bの濾液を濃縮し、残留物を1NKHSO4溶液で処理して粗製の(R,R)エナンチオマー12.0gを得る。この物質をアセトンに溶解し、1当量のキニジンを1回で添加する。反応物を還流下に加熱し、次にメチルシクロヘキサンを添加する。一夜結晶化の後、ジアステレオマー塩10.3gが得られる(αD:−235、c:8.5CHCl3)。
【0225】
実施例4
【化194】
【0226】
4a:トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
添加漏斗を用いてゆっくりボランメチルスルフィド複合体(177ml、0.354mol)を0℃でトランス−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸モノメチルエステル(実施例3a)(25.5g,0.177mol)、ホウ酸トリメチル(60.3ml、0.531mol)およびテトラヒドロフラン(150ml)の攪拌溶液に添加する。添加終了後、反応物を室温に戻し、更に2時間攪拌する。反応混合物を50%塩化ナトリウム水溶液(1.5L)−濃HCl(10ml)の攪拌溶液に注ぎ込む。混合物を酢酸エチル(EtOAc)で抽出し(3回)、抽出液を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を濃縮して無色の油状物22.6gを得る。
【0227】
4b:(S,S)−(+)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例4aの操作法に従って、そしてその(S,S)−(+)−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸モノメチルエステル(実施例3b)を置き換えることにより、標題化合物を得る。αD:+54、c:1.5CHCl3(Tetrahedron Asymmetry Vol.6, No.3, pp.683−684, 1995)。
【0228】
4c:(R,R)−(−)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例4aの操作法に従って、そしてその(R,R)−(−)−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸モノメチルエステル(実施例3c)を置き換えることにより、標題化合物(αD:−78.6、c:4.3CHCl3)を得る。
【0229】
実施例5
【化195】
【0230】
5a:トランス−2−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(30ml)中のトリエチルアミン(7.74ml、56mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.013g、0.106mmol)を0〜5℃でトランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(実施例4a)(2.4g、18.64mmol)の攪拌溶液に滴下する。0.5時間後、反応混合物を水に注ぎ込み、混合物をジクロロメタンで抽出する(3回)。合わせた抽出液を1NのKHSO4で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して得られた淡黄色の油状物4.29gは0℃で保存すると固化する。m/z=209(M+H)+
【0231】
5b:(S,S)−(+)−2−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例5aの操作法に従って、そしてその(S,S)−(+)−2−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル(実施例4b)を置き換えることにより標題化合物を得る(αD:+75、c:4.7CHCl3)。
【0232】
5c:(R,R)−(−)−2−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例5aの操作法に従って、そしてその(R,R)−(−)−2−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル(実施例4c)を置き換えることにより標題化合物を得る(αD:−74.4、c:5.9CHCl3)。
【0233】
実施例6
【化196】
【0234】
6a:トランス−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(600ml)中の1−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン、即ち実施例2bの遊離塩基(23.0g、71.3mmol)、トランス−2−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(実施例5a)(15.3g、73.5mmol)およびトリエチルアミン(40ml、288mmol)の混合物を16時間還流下に加熱する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた油状物をEtOAc(30ml)で希釈する。得られた沈殿(未反応の原料ピペラジン)を濾去し、濾液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン/MeOH/トリエチルアミン、20:20:1)により精製する。適切な画分を濃縮し、無色の油状物18.0gを得る。m/z=413(M+H)+。
【0235】
6b:(S,S)−(+)−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例6aの操作法に従って、そしてその(S,S)−(+)−2−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(実施例5b)を置き換えることにより標題化合物を得る(αD:+48、c:2.8EtOH)。
【0236】
6c:(R,R)−(−)−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例5の操作法に従って、そしてその(R,R)−(−)−2−メタンスルホニルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、即ち実施例5cを置き換えることにより標題化合物を得る(αD:−49.3、c:3.5CHCl3)。
【0237】
実施例7
【化197】
【0238】
7a:トランス−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸
5NのNaOH溶液(425ml、226mmol)をジオキサン/メタノール(400ml、3:1)中のトランス−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、即ち実施例6a(18.0g,45.1mmol)の溶液に添加し、反応物を6時間60℃に加熱する。メタノールの大部分を選択的に除去し、残存するジオキサン溶液を2N酢酸でpH5〜6にまで酸性化する。所望の化合物を溶液から析出させて回収し、無色の結晶14.08g(81%)を得る。m/z=385(M+H)+
【0239】
7b:(S,S)−(+)−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸
実施例7aの操作法に従って、そしてその(S,S)−(+)−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(実施例6b)を置き換えることにより標題化合物を得る(αD:+55、c:1.05EtOH)。
【0240】
7c:(R,R)−(−)−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸
実施例7aの操作法に従って、そしてその(R,R)−(−)−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(実施例5c)を置き換えることにより標題化合物を得る(αD:−40.5、c:0.79CHCl3)。
【0241】
実施例8
【化198】
【0242】
8a:トランス−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−メチルシクロヘキシル)−アミド
DMF(50ml)中のトランス−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸(実施例7a)(1.99g、5.0mmol)およびO−[(エトキシカルボニル)−シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート(TOTU、2.05g、6.3mmol)の溶液を20℃で0.5時間攪拌する。N−メチルモルホリン(0.58ml、5.3mmol)を添加した後、トランス−4−メチルシクロヘキシルアミン(1.13g、10mmol)を添加し、反応物を5時間攪拌する。反応物を減圧下に濃縮し、油状物を得る。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン/メタノール/トリエチルアミン、20:20:1:1)により精製し、無色の結晶1.86g(76%)を得る。LC/MS、m/z=480(M+H)+
【0243】
8b:(S,S)−(+)−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸トランス(4−メチルシクロヘキシル)−アミド
実施例8aの操作法に従って、そしてその(S,S)−(+)−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸(実施例7b)を置き換えることにより標題化合物を得る。LC/MS,m/z=480(M+H)+
【0244】
8c:(R,R)−(−)−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−メチルシクロヘキシル)−アミド
実施例8aの操作法に従って、そしてその(R,R)−(−)−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸(実施例7c)を置き換えることにより標題化合物を得る。LC/MS,m/z=480(M+H)+
【0245】
実施例9
【化199】
トランス−4−([2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボニル]−アミノ)−トランス−シクロヘキサンカルボン酸エチルエスエル
実施例8aの操作法に従って、そしてトランス−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(J.Med.Chem.(1971), 14(7), 600−614)とそのトランス−4−メチルシクロヘキシルアミンとを置き換えることにより標題化合物を得る。LC/MS,m/z=538(M+H)+
【0246】
実施例10
【化200】
トランス−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチルシクロヘキシル)−アミド
実施例8aの操作法に従って、そしてトランス−4−エチルシクロヘキシルアミンとそのトランス−4−メチルシクロヘキシルアミンとを置き換えることにより標題化合物を得る。LC/MS,m/z=494(M+H)+
【0247】
実施例11
【化201】
トランス−2−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−メチルシクロヘキシル)−アミド
【0248】
【化202】
11a:トランス−2−(4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
DMF(300ml)中のトランス−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸モノメチルエステル(実施例3a)(3.0g、20.8mmol)およびTOTU(8.5g、26mmol)の溶液を周囲温度で20分間攪拌し、その時点でN−メチルモルホリン(2.4ml、22.9mmol)およびトランス40メチルシクロヘキシルアミン(3.06g、27.0mmol)を添加する。3時間後、溶媒を除去し、残留物をH2O/EtOAcに溶解する。水相を更に3回EtOAcで抽出し、抽出液を合わせる。抽出液を飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の結晶として4.76g(95%)を得る。m/z=240(M+H)+
【0249】
【化203】
11b:トランス−2−(トランス−2−メチルシクロヘキシルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸
トランス−2−(4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル(実施例11a)(4.5g、19.8mmol)、5N NaOH(40ml)およびMeOH/ジオキサンの溶液を一夜攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた溶液を冷却し、そして、pH5に酸性化する。沈殿を回収し、洗浄(H2O)し、真空下に40℃で乾燥し、固体3.7g(87%)を得る。
【0250】
【化204】
11c:トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−メチルシクロヘキシル)−アミド
トランス−2−(トランス−2−メチルシクロヘキシルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(実施例11b)(3.69g、16.4mmol)、ホウ酸トリメチル(5.6ml、50mmol)の溶液をアルゴン下0℃で攪拌し、THF中2Nのボランジメチルスルフィド複合体(16.4ml、32.8mmol)をゆっくり添加する。1時間0℃で、次に2時間周囲温度で反応物を攪拌する。氷水に反応混合物を慎重に注ぎ込み、2NHClで酸性化する。混合物をEtOAc(3回)で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して固体として生成物2.85g(83%)を得る。
【0251】
【化205】
11d:メタンスルホン酸2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステル
ジクロロメタン(100ml)中のトランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−メチルシクロヘキシル)−アミド(実施例11c)(2.85g、13.5mmol)、トリエチルアミン(3.74ml、27.0mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.1g、0.82mmol)の攪拌懸濁液にDCM(10ml)中のメタンスルホン酸(1.59ml、20.3mmol)の溶液を滴下する。反応終了後、混合物を氷水に注ぎ込み、混合物をDCMで抽出する。抽出液を合わせ、0.1NのKHSO4、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をイソプロパノール/ヘプタンの混合物で処理し、沈殿を濾取し、固体2.91g(74%)を得る。MSm/z=290(M+H)+
【0252】
11e:トランス−2−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−メチルシクロヘキシル)−アミド
アセトニトリル(5ml)中のメタンスルホン酸2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステル(実施例11d)(30.0mg、0.1mmol)、1−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩(29.0mg、0.13mmol)、トリエチルアミン(0.05ml、0.4mmol)の溶液を15時間還流する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、固体11.3mg(28%)を得る。LC/MS,m/z=390(M+H)+
【0253】
実施例12
【化206】
トランス−2−[4−(ピラジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−メチルシクロヘキシル)−アミド
実施例11eの操作法に従って、そして1−(ピラジン−2−イル)−ピペラジン塩酸塩とその1−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。LC/MS,m/z=358(M+H)+
【0254】
実施例13
【化207】
トランス−2−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルメチル)−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチルシクロヘキシル)−アミド
【0255】
【化208】
13a:トランス−2−(4−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例11aの操作法に従って、そしてトランス−(4−エチルシクロヘキシルアミン)とそのトランス−(4−メチルシクロヘキシルアミン)とを置き換えることにより標題化合物を得る。m/z=254(M+H)+
【0256】
【化209】
13b:トランス−2−(トランス−2−エチルシクロヘキシルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸
実施例11bの操作法に従って、トランス−2−(4−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸モノメチルエステル(実施例13a)とそのトランス−2−(4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸モノメチルエステルとを置き換えることにより標題化合物を得る。
【0257】
【化210】
13c:トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチルシクロヘキシル)−アミド
実施例11cの操作法に従って、トランス−2−(4−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(実施例13b)とそのトランス−2−(4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸とを置き換えることにより標題化合物を得る。
【0258】
【化211】
13d:メタンスルホン酸2−(トランス−4−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステル
実施例11dの操作法に従って、そしてトランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチルシクロヘキシル)−アミド、即ち実施例13cをそのメタンスルホン酸2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステルとを置き換えることにより標題化合物を得る。m/z=304(M+H)+
【0259】
13e:トランス−2−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルメチル)−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチルシクロヘキシル)−アミド
実施例11eの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸2−(トランス−4−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステル(実施例13d)と2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン塩酸塩とその1−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。LC/MS,m/z=473(M+H)+
【0260】
実施例14
【化212】
トランス−2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−メチルシクロヘキシル)−アミド
実施例11eの操作法に従って、そして1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン塩酸塩とその1−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。MS,m/z=424(M+H)+。HPLC分析による純度85.2%
【0261】
実施例15
【化213】
トランス−2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチルシクロヘキシル)−アミド
実施例11eの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸2−(トランス−4−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステル(実施例13d)とメタンスルホン酸2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン塩酸塩とその1−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。MS,m/z=438(M+H)+。HPLC分析による純度78.5%
【0262】
実施例16
【化214】
トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチルシクロヘキシル)−アミド
実施例11eの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸2−(トランス−4−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステル、即ち実施例13dと2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、4−(4−クロロフェニル)−ピペラジン塩酸塩とその1−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。LC/MS,m/z=404(M+H)+
【0263】
実施例17
【化215】
トランス−2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチルシクロヘキシル)−アミド
実施例11eの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸2−(トランス−4−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステル(実施例13d)と2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン塩酸塩とその1−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。LC/MS,m/z=438(M+H)+
【0264】
実施例18
【化216】
トランス−2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチルシクロヘキシル)−アミド
実施例11eの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸2−(トランス−4−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステル(実施例13d)と2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、4−(2,5−ジメチルフェニル)−ピペラジン塩酸塩とその1−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。LC/MS,m/z=398(M+H)+
【0265】
実施例19
【化217】
トランス−2−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチルシクロヘキシル)−アミド
実施例11eの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸2−(トランス−4−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステル(実施例13d)と2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、4−(2,5−ジメチルフェニル)−ピペラジン塩酸塩とその1−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。LC/MS,m/z=398(M+H)+
【0266】
実施例20
【化218】
トランス−2−[4−(2−メチルフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチルシクロヘキシル)−アミド
実施例11eの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸2−(トランス−4−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステル(実施例13d)と2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、4−(2−メチルフェニル)−ピペラジン塩酸塩とその1−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。LC/MS,m/z=384(M+H)+
【0267】
実施例21
【化219】
3−ピペリジニル−4−イル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール塩酸塩
【0268】
【化220】
21a:4−(3−ブロモ−チオフェン−2−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエスエル
テトラヒドロフラン(1.0L)中の3−ブロモチオフェン(21.0ml、0.224mol)の溶液を−78℃、窒素下で攪拌し、ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの2.0M溶液(112ml、0.224mol)を45分間で添加する。テトラヒドロフラン(800ml)中の4−(N−メトキシ−N−メチルカルボキサミド)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(US5,134,139に従って調製)(79.4g、0.291mol)の溶液を2時間かけて滴下する。2時間攪拌し、塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、更に0.5時間攪拌する。得られた固体を濾過し、濾液を水(800ml)に注ぎ込む。水性の混合物をエーテルで抽出し、濃縮して暗色の液体を得る。液体を水(400ml)に注ぎ込み、NaClを添加し、水性の混合物をエーテルで抽出する。抽出液を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。濾過して濃縮し、粗生成物を得る。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル、4:1)に付し、白色固体41.5g(50%)を得る。
【0269】
【化221】
21b:4−[(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−(3−ブロモ−チオフェン−2−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエスエル(実施例21a)(41.5g、0.11mol)、塩酸ヒドロキシルアミン(15.4g、0.23mol)およびピリジン(190ml)の混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応物を水(500ml)に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出する(3回)。合わせた抽出液をCuSO4飽和溶液(2回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して緑色の固体を得る。固体をトルエン(175ml)に溶解し、3時間周囲温度で放置する。形成した結晶を収集し、トルエン(60ml)で洗浄する。濾液を濃縮し、再度残留物をトルエンに溶解し、更に結晶の収集を継続し、総収量で25g(58%)の標題化合物を薄緑色の固体として得る。
【0270】
【化222】
21c:4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2−メトキシエタノール(200ml)中の4−[(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例21b)(25g、64.2mmol)の攪拌溶液に、水(20ml)中の水酸化カリウム(7.2g、128.4mmol)の溶液を添加する。反応物を60℃に加熱し、次に銅紛(1.25g)を添加する。6時間60〜70℃で、次に一夜周囲温度で攪拌する。反応混合物を水(500ml)に注ぎ込み、EtOAc(3回)で抽出する。濃縮して暗色の残留物とし、シリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、4:1)で精製し、白色固体9.8g(50%)を得る。
【0271】
21d:3−ピペリジニル−4−イル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール塩酸塩
4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例21c)(1.0g、3.2mmol)にエーテル性HCl(10ml)を添加し、次にメタノール(1mL)を添加して溶液とする。1時間周囲温度に放置し、次に融点240〜241℃の白色固体0.34gを採取する。濾液より更に融点263〜265℃の白色固体0.25gを採取する。両試料:MS、m/z=209(M+H)+
分析(試料の融点263〜265℃)
C10H12N2OS・HCl:
計算値:49.08%C 5.35%H 11.45%N
実測値:49.03%C 5.29%H 11.25%N
【0272】
実施例22
【化223】
トランス−2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【0273】
【化224】
22a:トランス−2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(100ml)中の3−ピペリジニル−4−イル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾールトリフルオロアセテート(実施例21dのトリフルオロ酢酸塩)(6.0g、18.6mmol)、トランス−2−メタンスルホニルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル(実施例5a)(3.99g、19.2mmol)およびトリエチルアミン(7.6g、75mmol)の溶液を15時間還流する。濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOAc/ジエチルアミン(8:2:1))で精製する。更に別のクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH(95:5))で精製して生成物1.4g(24%)を得る。MS、m/z=321(M+H)+
【0274】
22b:トランス−2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ジオキサン/メタノール(24ml、3:1)中のトランス−2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、即ち実施例22a(1.4g、4.37mmol)の溶液に5N NaOH(4.4ml、21.9mmol)を添加し、3時間60℃に加熱する。反応物を濃縮し、残留物を酢酸で処理する。36時間後、酢酸溶液をジクロロメタンで希釈し、有機相を5%塩酸水溶液、水および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得る。油状物を高真空下60℃で20時間蒸発させ、油状物0.191gを得る。
水性の洗浄液をNaClで処理し、固体として更に1.0gの生成物を得る。MS、m/z=307(M+H)+
【0275】
実施例23
【化225】
ラセミ体トランス−2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチル−シクロヘキシル)−アミド
ジメチルホルムミド(約10ml)中のトランス−2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(実施例22b)(300mg、1.0mmol)の溶液にTOTU(415mg、1.06mmol)を添加し、反応物を0.5時間周囲温度で攪拌する。N−メチルモルホリン(107mg、1.26mmol)およびトランス−4−エチルシクロヘキシルアミン(254mg、2.0mmol)を添加し、6時間攪拌する。更に当量のN−メチルモルホリンおよびTOTUを添加し、一夜攪拌を継続する。反応物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH、勾配0→30%)で精製し、270mgを得る(65%)。LC/MS,m/z=416(M+H)+
【0276】
実施例24
【化226】
キラル−トランス−2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチル−シクロヘキシル)−アミド
ラセミ体のトランス−2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチル−シクロヘキシル)−アミド(実施例23)(14mg)をヘプタン/エタノール(1.5ml、約1:1)に溶解し、プリペラティブHPLC装置(Chiralpak AD 10μ、250×4.6mm、ヘプタン/エタノール、85:15)に個別に20回50μLづつ注入する。tR=14.2分に溶出する画分を収集して合わせ、エナンチオマー過剰>99%のエナンチオマー3.0mgを得る。
【0277】
実施例25
【化227】
キラル−トランス−2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−シクロプロパンカルボン酸トランス−(4−エチル−シクロヘキシル)−アミド
実施例24の操作法に従い、ただし、tR=23.6分に溶出する画分を収集して合わせ、反対のキラリティーおよびエナンチオマー過剰>99%のエナンチオマー6.0mgを得る。
【0278】
実施例26
【化228】
【0279】
シクロブタンカルボン酸(26−1)(1.43g、9.05mmol)およびTOTU(3.7g、9.5mmol)をDMF90ml中で合わせ、0.5時間周囲温度で攪拌した。N−メチルモルホリン(0.96g、9.5mmol)およびアミン(26−2)(1.53g、13.5mmol)を添加し、混合物を18時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を順次、飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×)、10%HCl溶液、および、食塩水(2×)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して生成物(26−3)1.5gを得た。
【0280】
水素化ホウ素リチウム(93.0ml、5.93mmol、THF中2M)を周囲温度でTHF20ml中のエステル(26−3)(1.5g、5.93mmol)の溶液に滴下した。溶液を室温で20時間攪拌し、次に水を慎重に添加してクエンチングした。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物1.1gを得た。酢酸エチルおよびジクロロメタンを溶出剤とするシリカゲル(Biotageカラム40g)上のクロマトグラフィーに付し、アルコール(26−4)618mgを得た。
【0281】
ジクロロメタン11ml中のアルコール(26−4)(0.493g、2.19mmol)およびトリエチルアミン(0.332g、3.29mmol)の溶液にメタンスルホニルクロリド(0.276g、2.41mmol)を0℃で滴下した。混合物を1時間0℃で攪拌し、次に2時間周囲温度で攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、次に濾過し、濾液を濃縮して生成物(26−5)627mgを得た。
【0282】
スキームV
【化229】
【0283】
スキームVにおいて、Rは前述に定義されたとおり。例えば、アセトニトリル2ml中のメシレート(26−5)(75mg、0.025mmol)、炭酸カリウム(52mg、0.038mmol)およびアミン(実施例2)(72mg、0.025mmol)を20時間JKEM反応ブロック中80℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン6mlで希釈し、そしてポリマー支持イソシアネート樹脂400mgを添加し(Argonaut Technologies、樹脂担持量1.49mmol/グラム)、混合物を20時間周囲温度で振とうした。反応物をVarian強カチオン交換(SCX)カラム2g上に担持させた。樹脂を酢酸エチル4mlで2回、およびジクロロメタン4mlで3回洗浄した。カラムを更に酢酸エチル15mlで洗浄した。生成物を酢酸エチル中2%トリエチルアミンとメタノールの4:1混合物で溶出した。揮発物を真空下で除去し、残留物をメタノール/酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を濃縮し、生成物67mgを得た。
以下の化合物を本方法を用いて調製した。
【0284】
【表13】
【0285】
化合物の同定データは以下のとおりである。
【表14】
【0286】
実施例27
【化230】
1−(6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−[1,4]−ジアゼパン
【0287】
27a:3−アミノ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸
50℃において、水(450ml)中の2−カルボメトキシ−3−アミノ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン(米国特許5,143,923号に記載のとおり調製)(90.1g、0.4mol)の攪拌溶液に2〜3分かけてNaOHの50%水溶液(64g、0.8mol)を添加する。反応物を70〜73℃に加熱し、そして3時間攪拌を継続する。10%水性イソプロパノール(45ml)を添加し、還流させる。イソプロパノールをN2下で除去し、H2O(300ml)を添加する。反応混合物を7〜10℃に冷却し、濃HCl(80ml)を添加する。H2O(650ml)を添加し、5〜7℃に冷却し、得られた固体を濾過し、濾過ケーキをH2O(2×150ml)で洗浄する。固体を真空下で35℃で乾燥し、固体80.6g(94.7%)を得る。融点160〜163℃、シリカゲル上のTLC(ジクロロメタン/メタノール、3:1)、Rf=0.69。
【0288】
27b:1−(6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−[1,4]−ジアゼパン
1−メチル−2−ピロリジノン(5ml)中の3−アミノ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(5.0g、24mmol)の溶液を2時間100℃に加熱し、次に、窒素気流を導入し、溶液を室温に冷却する。ホモピペラジン(9.5g、95mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(9.0g、47mmol)を添加し、混合物を4時間145℃に加熱する。その後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30ml)で希釈し、食塩水(3×15ml)で洗浄する。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100gCH2Cl2/MeOH 9:2、次にCH2Cl2/MeOH/NH4OH 9:2:0.15)で精製し、黄色みを帯びた油状物3.9g(65%)を得る。LC/MS(LiChrospher 5μ、RP−18、250mm、CH3CN/水−勾配20%→100%(25分)、流速:1.5mL/分)
tR=10.74分、m/z=250.3
【0289】
実施例28
【化231】
1−(2,6−ジフルオロ−ベンゾ[b]チエン−3−イル)−ピペラジントリフルオロアセテート
【0290】
【化232】
28a:4−(6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
CHCl3(15ml)中のジ−t−ブチルジカーボネート(5.15g、23.6mmol)の溶液を45分かけて、CHCl3(50ml)中の1−(6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン(米国特許5,143,923号に記載のとおり調製)(2.8g、11.8mmol)、4−(ジメチル−アミノ)ピリジン(0.16、1.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(4.3ml、3.2g、24.8mmol)の−65℃の溶液に滴下する。添加終了後、反応物を20時間周囲温度で攪拌し、次に反応物を冷(5℃)5%水性NaOH/EtOAc(150/150ml)の混合物に注ぎ込む。生成物をEtOAcに抽出し、抽出液を水、食塩水で洗浄し、濃縮して赤色油状物とする。粗製の油状物をシリカゲル上で精製(EtOAc)し、赤色油状物3.6gを得る。LC/MS,m/z=337(M+H)+
【0291】
【化233】
28b:4−(2−ブロモ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
CHCl3(38.2ml)中の4−(6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例28a)(1.00g、2.97mmol)の攪拌溶液にN−ブロモスクシンイミド(0.59g、3.3mmol)を添加し、30分間還流する。室温に冷却し、濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、9:1)で精製し、油状物0.53g(43%)を得る。MS,m/z=416(M+H)+
【0292】
別法として、CCl4中の4−(6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例46a)(2.226g、6.62mmol)の攪拌溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.319g、6.62mmol)を添加し、2時間還流する。室温に冷却し、濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、9:1)で精製し、油状物2.34g(94%)を得る。
【0293】
【化234】
28c:4−(2−フルオロ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
−65℃の温度、窒素下で、無水THF(247ml)中の4−(2−ブロモ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例28b)(15.59g、37.55mmol)の溶液を攪拌し、そして、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(2.5M、19.53ml、48.82mmol)を滴下する。30分攪拌し、次に、無水THF中のN−フルオロベンゼンスルホンイミド(17.76g、56.33mmol)を滴下する。周囲温度で一夜攪拌し、反応物を0℃に冷却し、飽和NaCl溶液、次に水を添加する。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、抽出液を合わせ、水および食塩水で洗浄する。抽出液を乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物11.0gを得る。油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(エーテル/石油エーテル、9:1)に付し、赤色油状物6.28g(52%)を得る。MS,m/z,354(M+H)+
【0294】
28d:1−(2,6−ジフルオロ−ベンゾ[b]チエン−3−イル)−ピペラジントリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(2.2ml)中の4−(2−フルオロ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例28c)(250mg、0.70mmol)の溶液を30分間周囲温度で攪拌する。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残留物をエーテルで処理する。懸濁液を周囲温度で2時間攪拌し、得られた白色固体を濾過してトリフルオロ酢酸塩191mg(56%)を得る。MS,m/z=255(M+H)+
【0295】
実施例29〜31
以下に記載するHPLC条件を実施例29〜31で参照する。
HPLC条件I:
A)95/5/0.1% 水/アセトニトリル/ギ酸
B)5/95/0.1% 水/アセトニトリル/ギ酸
カラム:YMC ODS−A 4×50mm、流速:2mL/分
初期HPLC条件は100%(A)を流速2mL/分で用いた。初期注入後、2分の時点でHPLC条件が100%Bとなる直線勾配とした。次にこれらの条件を3.4分維持し、その後、系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
HPLC条件II:
A)95/5/0.1% 水/アセトニトリル/ギ酸
B)5/95/0.1% 水/アセトニトリル/ギ酸
カラム:YMC ODS−A 2×50mm、流速:1mL/分
初期HPLC条件は100%(A)を流速1mL/分で用いた。初期注入後、2分の時点でHPLC条件が100%Bとなる直線勾配とした。次にこれらの条件を3.5分維持し、その後、系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【0296】
実施例29
【化235】
6−メチル−3−ピペリジン−4−イル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール塩酸塩
【0297】
【化236】
29a:4−[1−(3−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−イル)−メタノイル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
不活性条件下、リチウムジイソプロピルアミドの2.0M溶液(テトラヒドロフラン/n−ヘプタン中)(29.65mmol、14.83ml、1.05当量)を乾燥テトラヒドロフラン(27.33ml)中の3−ブロモ−4−メチルチオフェン(28.24mmol、5.00g、1.00当量)の冷溶液(−78℃)に添加する。1時間−78℃で攪拌した後、4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(28.24mmol、7.69g、1.00当量)の溶液を滴下する。3時間−78℃で攪拌し続ける。飽和塩化アンモニウム(水性、55ml)で反応混合物をクエンチングし、室温に戻す。反応混合物を酢酸エチル:ジエチルエーテルの混合物(1:1、3回、40ml)で抽出する。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物をn−ヘプタン:酢酸エチル混合物(4:1)を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の結晶性固体(9.84g)を得る。MS(CI、メタン)m/e388(MH+),LC/MS(APCI)、m/e288(M−100),保持時間2分43秒、条件I。
【0298】
【化237】
29b:4−[1−(3−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−イル)−1−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
ピリジン(47.5ml)中の4−[1−(3−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−イル)−メタノイル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(25.54mol、9.84g、1.00当量)の攪拌溶液に水酸化アンモニウム塩酸塩(50.68mmol、3.52g、2.00当量)を添加する。室温で一夜、70℃で4時間攪拌する。反応混合物を冷却し、塩酸(3M溶液、115ml)を添加する。反応混合物をジクロロメタン(115ml)で抽出し、有機相を濾過し、水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し蒸発させる。得られた残留物をトルエンから再結晶させ、白色固体(4.84g)を得る。LC/MS(APCI)、m/e403(MH+),保持時間2分32秒、条件I。
【0299】
【化238】
29c:4−(6−メチル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
炭酸セシウム(3.72mmol、1.21g、1.50当量)およびヨウ化銅(0.25mmol、47mg、0.10当量)を、2−メトキシエタノール(25ml)中の4−[1−(3−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−イル)−1−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.48mmol、1.00g、1.00当量)の攪拌溶液に添加する。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濾過して無機物を除去する。濾液を濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(75ml)と水(25ml)との間に分配する。水相を酢酸エチル(2×75ml)で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液(水性、25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物をn−ヘプタン:酢酸エチル(4:1)を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体(588mg)を得る。MS(CI, メタン)、m/e323(MH+),LC/MS(ESI)、m/e345(MNa+),保持時間2.05分、条件II。
【0300】
29d:6−メチル−3−ピペリジン−4−イル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール塩酸塩の調製
【化239】
塩酸(48.75ml、ジエチルエーテル中1M溶液)およびメタノール(2.00ml)中の4−(6−メチル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(8.84mmol、2.85g、1.00当量)の溶液を3.5時間室温で攪拌する。懸濁液を濾過し、白色固体を収集し、乾燥して所望の生成物(659mg)を得る。母液を一夜エージングさせ、濾過し、白色固体を収集し、乾燥して更に所望の生成物(1.252g)を得る。LC/MS(ESI)、m/e223(MH+),保持時間1.14分、条件II。
【0301】
実施例30
【化240】
4−(5−メチル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸
【0302】
【化241】
30a:4−[1−(3−ブロモ−5−メチル−チオフェン−2−イル)−メタノイル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
出発物質として2−ブロモ−5−メチルチオフェンを用いる以外は29aと本質的に同様にして調製する。更に、リチウムジイソプロピルアミド1.20当量および3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル1.24当量を反応に用いる。従って、反応混合物の攪拌時間は変化する。フラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製では酢酸エチル:n−ヘプタン(1:9)〜酢酸エチル:n−ヘプタン(2:8)の混合物による勾配溶出を用い、黄色油状物を得る。LC/MS(ESI)、m/e332(M−56)および388(MH+),保持時間2.15分、条件II。
【0303】
【化242】
30b:4−[1−(3−ブロモ−5−メチル−チオフェン−2−イル)−1−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
出発物質として4−[1−(3−ブロモ−5−メチル−チオフェン−2−イル)−メタノイル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを用い、そして、反応物を6時間70℃で攪拌する以外は29bと本質的に同様にして調製する。LC/MS(ESI)、m/e347(M−56)および403(MH+),保持時間2.03分、条件II。
【0304】
【化243】
30c:4−(5−メチル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸の調製
出発物質として4−[1−(3−ブロモ−5−メチル−チオフェン−2−イル)−1−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを用いる以外は本質的に29cと同様にして調製する。更に異なる点2つは、1)ヨウ化銅0.05当量を使用し、2)酢酸エチルと水との間の分配とその後の酢酸エチルによる抽出を必要としないことである。フラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製を酢酸エチル:n−ヘプタン(1:4)の混合物を用いて行ない、白色固体を得る。LC/MS(ESI)、m/e345(MNa+),保持時間2.12分、条件II。
【0305】
実施例31
【化244】
5−メトキシメチル−3−ピペリジン−4−イル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール塩酸塩
【0306】
【化245】
31a:(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−メタノールの調製
不活性条件下、無水エタノール(16ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(13.82mmol、0.523g、2.08当量)の溶液を冷(0℃)無水エタノール(32ml)中の4−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(26.58mmol、5.08g、1.00当量)の攪拌混合物に15分かけて滴下する。得られた混合物を2.5時間室温で攪拌し、発泡が停止するまで氷酢酸を滴下する。得られた溶液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(75ml)に溶解し、水(15ml)および食塩水(15ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過して蒸発させ、無色の油状物(5.13g)として生成物を得る。
【0307】
【化246】
31b:4−ブロモ−2−メトキシメチル−チオフェンの調製
テトラヒドロフラン(乾燥、25ml)中にヨウ化メチル(1.65ml、26.57mmol、1.00当量)および(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−メタノール(5.13g、26.57mmol、1.00当量)を含有する溶液に水素化ナトリウム(737mg、29.23mmol、1.10当量、95%)を添加する。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、蒸発させる。残留物を水(100ml)とジクロロメタン(100ml)との間に分配する。水相をジクロロメタン(100ml)で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色油状物として所望の生成物を得る。
【0308】
【化247】
31c:4−[1−(3−ブロモ−5−メトキシメチル−チオフェン−2−イル)−メタノイル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン(乾燥、24.30ml)中の4−ブロモ−2−メトキシメチル−チオフェン(5.20g、25.11mmol、1.00当量)の攪拌冷(−78℃)溶液にリチウムジイソプロピルアミド(13.20ml、26.37mmol、1.05当量)を添加する。1時間−78℃で攪拌し、テトラヒドロフラン(乾燥、16.40ml)中の4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(6.84g、25.11mmol、1.00当量)の溶液を滴下する。得られた溶液を3時間−78℃で攪拌する。反応物を飽和塩化ナトリウム(水性、50ml)でクエンチングする。得られた混合物を室温に戻し、酢酸エチル:ジエチルエーテルの混合物(1:1、3×25ml)で抽出する。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。n−ヘプタン:酢酸エチル(4:1)を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、黄色油状物(9.47g)として所望の生成物を得る。LC/MS(ESI)、m/e362(M−56)および418(MH+),保持時間2.08分、条件II。
【0309】
【化248】
31d:4−[1−(3−ブロモ−5−メトキシメチル−チオフェン−2−イル)−1−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
ピリジン(42.40ml)中の4−[1−(3−ブロモ−5−メトキシメチル−チオフェン−2−イル)−メタノイル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(9.47g、22.64mmol、1,00当量)の攪拌溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(2.29g、45.27mmol、2.00当量)を添加する。得られた溶液を一夜室温で、次に、4時間70℃で攪拌する。反応物を僅かに冷却し、塩酸(3N、100ml)を添加し、得られた混合物をジクロロメタン(100ml)で抽出する。抽出液を水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色油状物(9.48g)として所望の生成物を得る。
【0310】
【化249】
31e:4−(5−メトキシメチル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
2−メトキシエタノール(23.30ml)中の4−[1−(3−ブロモ−5−メトキシメチル−チオフェン−2−イル)−1−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.00g、2.31mmol、1.00当量)の攪拌溶液に炭酸セシウム(1.13g、3.46mmol、1.50当量)およびヨウ化銅(44mg、0.23mmol、0.10当量)を添加する。得られた混合物を室温で一夜、または、3日まで攪拌し、セライトを通して濾過する。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(70ml)と水(23ml)との間に分配し、分離する。水相を酢酸エチル(3×70ml)で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。ヘキサン:酢酸エチルの混合物(4:1)を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、黄色油状物として所望の生成物を得る。LC/MS(ESI)、m/e375(MNa+),保持時間1.98分、条件II。
【0311】
【化250】
31f:5−メトキシメチル−3−ピペリジン−4−イル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール塩酸塩の調製
4−(5−メトキシメチル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.21g、6.68mmol、1.00当量)および塩酸(ジエチルエーテル中1.0M、35ml)の溶液を一夜攪拌して懸濁液を形成する。更に塩酸(ジエチルエーテル中1.0M、10ml)を添加する。懸濁液を一夜攪拌し、濾過し、固体をエーテルで洗浄する。固体を収集し、乾燥し、暗青色固体として所望の生成物を得る。LC/MS(ESI)、m/e253(MH+),保持時間1.17分、条件II。
【0312】
実施例32
【化251】
BOC保護ピペラジン−チエニルイソオキサゾールの調製
【0313】
3−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒドオキシム
エタノール(50ml)中の3−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(Maybridge)(28.7gm、0.15mol)を水(30ml)およびエタノール(100ml)中の塩酸ヒドロキシルアミン(13.8gm、0.2mol)、水酸化ナトリウム(8gm、0.2mol)の溶液に1回で添加した。混合物を2時間0℃で攪拌し、0℃に一夜保持した。反応混合物を冷水(600ml)で希釈し、沈殿した固体を濾取し、生成物20.5gm(67%)を得た。水相を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、生成物をさらに6.9g得た。
【0314】
3−ブロモチオフェン−2−ヒドロキシイミドイルクロリド
DMF(100ml)中の3−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒドオキシム(10.8gm、52.4mmol)、塩化水素(14.5ml、ジオキサン中4M)の溶液に、室温で1回でオキソン(16.9gm、1.05当量)を添加した。混合物を一夜周囲温度で攪拌した。反応終了時、DMF溶液を水に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、得られた生成物12.68gは更に精製することなく次の反応に用いた。
【0315】
(4−t−ブトキシカルボニルピペラジニル)−3−ブロモ−2−チエニルメタノンオキシム
テトラヒドロフラン(THF、70ml)中の3−ブロモチオフェン−2−ヒドロキシイミドイルクロリド(16.4gm、68mmol)を25分間かけて0℃でDMF(100ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(14gm、1.1当量)、DABCO(9.5gm、1.25当量)の溶液に滴下した。混合物を3.5時間攪拌した。終了後、混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物(30.5gm)をジクロロメタン中メタノール(0〜5%MeOH)を溶出剤とするBiotageカートリッジ(シリカゲル400gm)上のクロマトグラフィーにより精製した。この様にして得られた生成物は24.6gm(85%)であった。
【0316】
(t−BOC−ピペラジン)−3−チエニルベンゾイソオキサゾール
メトキシエタノール(200ml)中の(4−t−ブトキシカルボニルピペラジニル)−3−ブロモ−2−チエニルメタノンオキシム(10.3gm、26.4mmol)、炭酸セシウム(10.7gm、32.7mmol)およびヨウ化銅(500mg)の混合物を一夜室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機溶液(合計600ml)を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濃縮して油状物(約10gm)とした。この物質をBiotageカートリッジ(シリカゲル120gm、ジクロロメタン中0〜8%メタノールで溶出)を用いたクロマトグラフィーにより精製した。これにより軽油状物として生成物を得た(5.1g、62%)。
【0317】
実施例33
本発明の範囲内の特定の化合物の調製のために有用な放射標識C14中間体の合成
【化252】
【0318】
一般的操作:シリカゲル60F254(0.25mm)を担持したE.MerckTLCプレート上で分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を行なった。放射性試料の分析に使用したTLCプレートをP−10ガス(10%メタン、90%アルゴン)を用いてBIOSCANシステム2000イメージングスキャナ上で走査した。中間体の同定は未標識類縁体の標準試料を用いて放射性TLCおよび/または放射性HPLCにおいて同時移行させることにより行なった。粒径40〜63μmのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行なった。比放射能はPackard Minaxi Tri−Carb液体シンチレーション分析器(1600TR型)上で、シンチレーションカクテルとしてBio−Safe IIを用いながら測定した。
【0319】
化合物VI−2、VI−3、VI−4、VI−5およびVI−6の精製はHPLC(条件:A)でモニタリングし、これはWaters 600コントローラー、Waters 996光ダイオードアレー検出器、MilleniumクロマトグラフィーマネージャーおよびBeta−Ram放射能フロースルーモニターシステム、2型(IN/US Systems Inc.)上で行なった。HPLC(条件:B)によるVI−7の最終純度の測定はWaters 510型ポンプ、Waters 680勾配コントローラー、Waters 715 Ultra Wispオートサンプラー、Waters 484ターナブル吸光度検出器およびBeta−Ram放射能フロースルーモニターシステム、2型(IN/US Systems Inc.)上で行なった。
【0320】
条件A:YMC Basic5μm、C18、4.6×250mm、移動相A:(v/v)50/50アセトニトリル/0.1Nギ酸アンモニウム、移動相B:(v/v)75/25アセトニトリル/0.1Nギ酸アンモニウム、流速1.0mL/分、254nmでuv検出
【0321】
【0322】
条件B:Ultremex 5μm、C8、4.6×150mm、移動相(v/v/v)50/50/0.25アセトニトリル/0.05Mリン酸カリウム緩衝液pH3.0/トリエチルアミン、流速1.0ml/分、210nmでUV検出
【0323】
[14C]シアン化銅(I)(VI−1):
水(13.3ml)中の硫酸銅(II)5水和物(4.16g、16.67mmol)の溶液を70℃に加熱し、70℃の水(3.3ml)中のメタ重亜硫酸ナトリウム(1.94g、6.28mmol)の溶液を1分で添加した。即座に70℃の水(3.3ml)中の[14C]シアン化カリウム(245.5mg、200mCi、3.77mmol、S.A.53.0mCi/mmol)および未標識シアン化カリウム(0.84g、12.9mmol)の溶液を1分で添加した。白色固体が溶液から沈殿し、溶液の青色が消失した。70℃で10分間攪拌した後、混合物を熱時濾過し、固体を熱水(15ml)およびエタノール(15ml)で洗浄した。白色固体を27時間45分間真空下(0.1mmHg)で乾燥して93.3%収率でVI−1(1.393g、186.6mCi)を得た。
【0324】
2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)−[7−14C]ベンゾニトリル(VI−2):
1−メチル−2−ピロリジノン(NMP、10ml)中の[14C]シアン化銅(I)(VI−1)(1.393g、15.55mmol、186.6mCi)の懸濁液に4−ブロモ−3−ニトロベンゾトリフロリド(6.33g、23.45mmol)を添加し、混合物を1時間190〜195℃で加熱した。酢酸エチル(25ml)および水(20ml)を室温で添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液に更に水(20ml)および酢酸エチル(25ml)を添加し、水相を酢酸エチル(90ml)で抽出した。水(50ml)中に塩化鉄(III)(7.468g、46.04mmol)を溶解することにより調製した塩化鉄(III)溶液(50ml)で有機抽出液を洗浄した。有機抽出液を更に水(30ml)、飽和塩化ナトリウム(15ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空下に除去した。
残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、9/1〜7/3)により精製し、得られた油状物をヘキサン(70ml)に溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を15時間40分真空下で乾燥し、黄色固体としてVI−2(3.01g、167.13mCi、89.6%収率)を得た。放射性TLC(ヘキサン/酢酸エチル、9/1)、Rf=0.21;HPLC(溶媒系A)、RCP99.86%(保持時間、9.2分)。
【0325】
[3−14C]−3−アミノ−2−カルボメトキシ−6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン(VI−3):
ニトリル(VI−2)(3.01g、13.9mmol、167.13mCi)をDMF(14mL)中に溶解し、メチルチオグリコレート(1.78g、15.94mmol、95%)を1分で添加した。混合物を0−5℃に冷やし、水(9.2ml)中の水酸化リチウム(0.689g、28.77mmol)の溶液を12分かけて滴下した。添加後、冷却槽をはずし、混合物を室温で4時間攪拌した。水(70ml)を0−5℃で加え、混合物を0−5℃で15分間攪拌した。固体を濾取し、水(20ml)で洗浄し、真空下(0.1mmHg)で40時間15分間乾燥し、VI−3(3.469g、151.24mCi、収率90.49%)を得た。放射性TLC(CH2Cl2)、Rf=0.372;HPLC(溶媒系A)、RCP99.92%(保持時間、16.722分)。
【0326】
[3−14C]−3−アミノ−6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン(VI−4):
NMP(14mL)中のベンゾ[b]チオフェン(VI−3)(3.469g、12.6mmol、151.2mCi)の溶液に1−メチルピペラジン(6.69g、66.79mmol)を添加し、混合物を140−145℃で5時間攪拌した。混合物を放置して室温に冷やし、水(60mL)に注ぎ、酢酸エチル(140mL)で抽出した。有機抽出液を水(30ml)、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1/1)により精製して緑がかった固体を得、これを真空下(0.1mmHg)で14時間乾燥し、VI−4(66g、146.95mCi、収率97.16%)を得た。放射性TLC(ヘキサン/酢酸エチル、1/5)、Rf=0.407;HPLC(溶媒系A)、RCP99.44%(保持時間、10.552分)。
【0327】
1−[6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チエン−3−イル−[3−14C]ピペラジン(VI−5):
NMP(17mL)中のベンゾ[b]チオフェン(VI−4)(2.66g、12.24mmol、146.95mCi)の溶液にピペラジン(4.309g、50.02mmol)およびp−トルエンスルホン酸(4.76g、25.02mmol)を室温で添加した。混合物を20時間24分間170℃に加熱し、混合物を放置して室温に冷やし、水(60mL)中の炭酸ナトリウム(4.70g、44.3mmol)の溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、9/1/0.2)により精製し、生成物を真空下(0.1mmHg)で11時間50分間乾燥した。エタノール(無水、30mL)を生成物に添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下(0.1mmHg)で24時間55分間乾燥し、VI−5(3.44g、144.18mCi、収率98.1%)を油状物として得た。放射性TLC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、9/1/0.2)、Rf=0.46;HPLC(溶媒系A)、RCP99.88%(保持時間、5.807分)。
【0328】
実施例34
【化253】
【0329】
【化254】
3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸。−72℃に冷却したTHF(3L)中の3−ブロモチオフェン(600.0g、3.68mol)の溶液に、2時間かけてゆっくりLDA(1.93L、3.86mol、2N)を添加した。LDAの添加速度は反応温度が−68℃を超えないようなものとする。添加終了後、溶液を更に40分間攪拌する。次にジエチルエーテル(3L)を添加漏斗で添加し、その際温度が−65℃以下に維持されるようにする。次に添加漏斗を分散管と交換し、CO2ガスを3時間溶液にバブリングする。次にドライアイス(500g)を添加し、混合物を一夜攪拌する。次に反応フラスコを氷浴にいれ、溶液のpHが1〜2となるまで過剰なバブリングを回避しながらゆっくり6N塩酸を添加する。次に得られた混合物をEtOAcで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、次にMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。生成物を室温で真空下に乾燥し、オフホワイトの固体として585.15g(77%)を得る。
【0330】
【化255】
1−(3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸)−2−(4−トルエンスルホニル)−ヒドラジン
DCM(1.5L)中の酸(285.53g、1.38mol)の攪拌懸濁液に、触媒量のNMP(2ml)を添加した。次にチオニルクロリド(105.8ml、1.45mol)を添加し、固体が完全に溶解するまで溶液を還流する。更に溶液を1時間還流し、室温に冷却し、蒸発させて薄茶色の固体を得る。粗製の物質を一夜真空下で乾燥する。茶色固体をトルエン(3.5L)に溶解し、p−トルエンスルホンヒドラジン(402.25g、2.16mol))を添加する。混合物を100℃で8時間、次に室温で一夜攪拌する。得られた混合物を氷浴中で冷却し、得られた固体を濾取し、トルエンで洗浄した。次に固体を1時間1N塩酸中のスラリーとして攪拌した。固体を濾取し、大量の水で洗浄した。固体を40℃、真空下で乾燥し、次にトルエン/イソプロピルアルコールから再結晶させ、所望の生成物484.28g(93%)を得た。
【0331】
【化256】
N−((4−メチルフェニル)−スルホニル)−3−ブロモ−チオフェン−2−カルボヒドラゾニルクロリド
1−(3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸)−2−(4−トルエンスルホニル)−ヒドラジン(60.80g、0.161mol)をチオニルクロリド(70.5ml、0.966mol)に添加した。得られた混合物を混合物が均質になるまで80℃で攪拌した。次に溶液を30分間70℃で攪拌し、ヘプタン(300ml)を20分間かけて添加した。溶液をゆっくり室温に冷却し、次に更に5℃まで冷却した。固体を濾取し、ヘプタン(3×100ml)で洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイトの固体として所望の生成物62.1g(98%)を得た。
【0332】
【化257】
3−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール
−30℃に冷却したDMF(200ml)中のDABCO(14.18g、112.18mol)およびベンジルピペラジン(35.35g、0.200mol)の攪拌溶液に、カニューレを介してTHF(100ml)中のN−((4−メチルフェニル)−スルホニル)−3−ブロモ−チオフェン−2−カルボヒドラゾニルクロリド(62.1g、0.158mol)の溶液を添加した。添加は反応温度が−30℃を超えないよに制御して行なう。添加終了後、沈殿が形成し、次に混合物を一夜室温で攪拌放置し、その時点で、K2CO3(65.41g、0.473mol)およびCuCl(1.0g、0.010mol)を添加した。得られた混合物を110℃に加熱し、この温度で蒸留することによりTHFを除去する。次に温度を140℃に上昇させ、混合物を6時間攪拌し、室温に冷却し、一夜攪拌する。次に混合物を水(100ml)およびEtOAc(100ml)に注ぎ込む。次にEtOAc相を分離し、水相をEtOAc(3×500ml)で抽出する。合わせたEtOAc相を水(500ml)で洗浄し、次にセライトを通して濾過し、濃縮した。固体を濾取し、冷水、次いでEtOAc/ヘプタン(1:4)で洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイトの固体として所望の生成物66.05g(95%)を得た。
【0333】
【化258】
3−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール
メチルアルコール(1.33L)中のKOH(S)(56.09g、2.66mol)の攪拌混合物に3−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール(241g、0.532mol)を添加する。混合物を1.25時間還流下に加熱し、室温に冷却し、蒸発させる。残留物をEtOAc(1L)に溶解し、水(2L)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し蒸発させる。残留物をEtOAc/ヘプタンから再結晶させ、129g(82%)を得た。
【0334】
【化259】
3−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール
THF(2.5L)中の3−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール(318.0g、1.07mol)の攪拌溶液に、1持間かけてTHF(1.5L)中のカリウムt−ブトキシド(134.4、1.2mol)の混合物を滴下し、その間反応温度を25℃未満に維持した。添加終了後、混合物を−30℃に冷却し、MeI(65.4ml、1.05mol)を30分間かけて滴下した。次に混合物を一夜かけてゆっくり室温に加温する。反応混合物に飽和NaHCO3(1L)をゆっくり添加する。次に溶液を蒸発させてTHFを除去し、得られた水性の混合物をEtOAcに溶解し、水および食塩水で洗浄する。EtOAc抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させる。粘稠な濃縮液をシリカゲルプラグを通して1:1EtOAc/ヘプタンを用いて濾過し、蒸発させ、得られた粘稠な油状物を次に真空下に乾燥して固化させ、所望の生成物を多く含む12:1の比率のレジオ異性体として326.03g(98%)を得る。
【0335】
【化260】
1−メチル−3−ピペラジン−1−イル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール
DCM(1.25L)中に溶解した3−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾールと2−メチル類縁体(189.0g、0.60mol)の混合物の溶液に、1−クロロエチルクロロホルメート(78.6ml、0.72mol)を添加する。溶液を1時間還流下に加熱し、その時点で混合物を冷却し、溶媒を蒸発除去する。残留物をメタノール(1L)に溶解し、30分間還流下に加熱する。冷却後、溶液をエーテル中1Nの塩酸(200ml)、そして更にエーテル1Lで処理し、生成物を沈殿させる。固体を濾取し、冷エーテルで洗浄する。固体をメタノール(1L)から再結晶させ、塩酸塩を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、NMRによれば所望のレジオ異性体を大量に含むレジオ異性体の80:1混合物として所望の生成物123.04g(80%)を得る。
【0336】
【化261】
2R−[4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパン−1R−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(75ml)中の1−メチル−3−ピペラジン−1−イル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール(2.75g、12.37mmol)、2R−ブロモメチル−シクロプロパン−1R−カルボン酸メチルエステル(2.41g、12.5mmol)およびK2CO3(3.46g、25.0mmol)の混合物を1時間還流下に加熱し、次に一夜室温に置いた。混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、次に水(100ml)に注ぎ込んだ。相を分離させ、水相をEtOAc(50ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(9:1、EtOAc/MeOH)により分離し、所望の生成物3.65g(88%)を得た。
【0337】
【化262】
2R−[4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパン−1R−カルボン酸トランス−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミド
トルエン(100ml)中の2R−[4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパン−1R−カルボン酸メチルエステル(10.0g、29.9mmol)およびトランス−4−メチルシクロヘキシルアミン(6.77g、60.0mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(9.72g、45.0mmol、MeOH中25%)を添加した。得られた混合物を21時間80℃に加熱した。室温に冷却し、混合物を水(800ml)とEtOAc(200ml)との間に分配し、分離した。水相をNaCl添加により塩析させ、次にEtOAc(200ml)で抽出する。合わせた有機相を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させる。残留物をトルエン(100ml)およびEtOAc(20ml)から再結晶させ、白色固体として所望の生成物9.30g(75%)を得た。融点185〜186℃。
C22H33N5OS:
計算値:C、63.58 H、8.00 N、16.85
実測値:C、63.68 H、8.24 N、16.62
【0338】
実施例35
【化263】
トリチルオキシメチル−(1R,2R)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル。キシレン(300ml)中の水素化ナトリウム(15.20g、380mmol、60%油分散液)の懸濁液に、過剰なガスの発生がなく、内部温度が55℃未満に維持されるように制御しながらトリエチルホスホノアセテート(85.07g、379mmol)を添加した。添加終了後、混合物を20分攪拌した時点で、黄色溶液をキシレン(300ml)中の(R)−トリチルグリシジルエーテル(100.0g、316mmol)の溶液にカニューレで添加した。得られた溶液を2時間125℃に加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、10%HCl塩酸(320ml)を添加して酸性化し、そしてEtOAc(2×300ml)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させて、油状物として粗生成物175gを得た。物質は粗製のまま使用した。
【0339】
【化264】
2R−ブロモメチル−シクロプロパン−1R−カルボン酸メチルエステル。CH2Cl2(260ml)中のトリフェニルホスフィン(124.7g、1.34mol)の溶液を5℃に冷却し、その後CH2Cl2(65ml)中の臭素(24.4ml、1.34mol)の溶液を20分間かけて添加し、その間温度を12℃未満に維持する。混合物を1時間5℃で攪拌し、次に2M HCl/Et2O(16ml、32mmol)を添加し、次に粗製のトリチルオキシメチル−(1R,2R)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(124g、0.32mol)を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、そして飽和NaHCO3(600ml)を添加した。混合物を分離し、水相をCH2Cl2(200ml)で抽出した。合わせた有機相を水(400ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。残留物をヘプタン(200ml)で希釈し、2回蒸発させて過剰なCH2Cl2を除去した。残留物を30分間放置した後、固体の不純物を濾去した。濾過ケーキをヘプタン(2×400ml)で洗浄した。合わせた有機相を蒸発させて粗製の黄色液体92.68gを得た。粗製の液体を蒸留(BP=80〜85℃/1.5torr)し、無色の液体55.19g(2工程で84%収率)を得た。
【0340】
実施例36
【化265】
4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
無水THF(300ml)中の4−フルオロベンゾトリフルオリド(25g、0.152M)の溶液を−60℃に冷却し(IPA/CO2バス)、−60℃を越えないような最高速度でn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.0M溶液を84ml、0.168M−1.1当量)で処理した。反応物を3時間攪拌(温度を維持)し、次に−55℃を超えないような最高速度で4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(51.86g、0.190M−1.25当量、無水THF130ml中)の溶液で処理した。混合物を更に2時間攪拌した後、室温に戻し、0.5時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液(75ml)でクエンチングし、THFを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(800ml)に溶解し、1N塩酸(400ml)、5%水性NaHCO3(400ml)、水(400ml)および食塩水(400ml)で順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して得られた茶色の油状物を酢酸エチルで摩砕して白色固体27.6g(48%)を得た。
【0341】
【化266】
4−[(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
ピリジン(25ml)中の4−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5g、0.013M)の溶液を塩酸ヒドロキシルアミン(1.11g、0.015M−1.2当量)で処理した。反応物を14時間N2下室温で攪拌し、次に氷水(250ml)に注ぎ込んだ。混合物を1時間0℃で攪拌し、次に生成物を濾過し、冷水(3×15ml)で洗浄し、50℃の真空オーブン中で乾燥した。白色固体(5.03g、97%)を得た。
【0342】
【化267】
4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
無水THF(59ml)中の4−[(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.969g、0.013M)の溶液をカリウムt−ブトキシド(THF中1M溶液13.4ml、0.0133M−1.05当量)で処理した。混合物を1時間周囲温度で攪拌し、次に2時間65℃で加熱した。THFを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、H2O(50ml)および食塩水(50ml)でそれぞれ洗浄した。次にMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して得られた固体(5g)をシリカ約120g上(酢酸エチル/ヘプタン(30:70)で溶出)で精製し、白色固体として生成物を得た(2.69g、57%)。
【0343】
【化268】
3−ピペリジン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール
4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.69g、0.007M)をDCM/トリフルオロ酢酸の50:50混合物(4ml)中に懸濁した。混合物を50℃で30分間加熱し、次に濃縮して生成物をTFA塩として得た。これをジクロロメタン(10ml)に溶解し、Na2CO3飽和溶液(3×3ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物として生成物を得た(0.91g、46%)。
【0344】
実施例37
【化269】
2R−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−シクロプロパン−1R−カルボン酸トランス−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミド
3−ピペリジン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール(0.1g、0.37mM)の溶液をアセトニトリル(4.5ml)に溶解し、水(0.5ml)に溶解した炭酸カリウム(0.06g、0.46mM)で処理した。反応物を周囲温度で10分間攪拌し、次にメタンスルホン酸2−(4−メチル−シクロヘキシルカルボニル)−トランスーシクロプロピルメチルエステル(0.11g、0.38mM−1.04当量)で処理した。混合物を14時間56℃で加熱した。生成物を濾過し、ヘキサン(2ml)で洗浄した。生成物を真空下で乾燥し、白色固体として生成物を得た(0.118g、91%)。
【0345】
実施例38
7−メトキシベンゾイソオキサゾリルピペリジン
【化270】
【0346】
4−(2−フルオロ−3−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
窒素下−78℃の2−フルオロアニソール(6.00g、47.6mmol)および無水THF(125ml)の攪拌溶液に、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液35ml、56.0mmol)を添加した。13分間攪拌した後、N,N,N’,N’,N”−ペンタメチルジエチレントリアミン(12.9ml、61.8mmol)を滴下し、反応物を−78℃で攪拌した。168分後、無水THF(40ml)中の4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(16.8g、61.7mmol)の溶液を25分間かけて滴下した。反応物を35分間−78℃で、そして65分間室温で攪拌した。反応物を酢酸エチル(400ml)で希釈し、冷0.5N水性HCl(2×200ml)、5%水性炭酸カリウム(200ml)、水(200ml)および食塩水(200ml)で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して黄色油状物20.1gを得た。生成物を20%酢酸エチル/ヘプタンから30%酢酸エチル/ヘプタンの1段階勾配を用いたシリカゲル(350g)上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として所望の生成物12.0g(75%)を得た。
【0347】
【化271】
4−[(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−(2−フルオロ−3−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(11.6g,34.4mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.87g、41.3mmol)およびピリジン(50ml)の混合物を一夜窒素下室温で攪拌した。黄色の反応溶液を冷水(500ml)に注ぎ込み、混合物を15分間0℃でエージングした。生成物を濾取し、水で洗浄し、50℃で真空下に乾燥し、白色粉末として所望の生成物11.6g(96%)を得た。プロトンNMRによれば生成物はZ−およびE−異性体の2:1混合物であった。
【0348】
【化272】
4−(7−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(MDL831478)
窒素下THF(50ml)中の4−[(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5.00g、14.2mmol)の室温混合物に、カリウムt−ブトキシド(1MTHF溶液15.0ml、15.0mmol)を急速に添加し、反応物を4時間還流した。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチル(250ml)で希釈し、水(100ml)および食塩水(100ml)で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してワックス状の固体を得た。固体を再結晶したが不純物を除去できなかったため、粗生成物を10%酢酸エチル/ジクロロメタン〜40%酢酸エチル/ジクロロメタンの1段階勾配溶出を用いたシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色粉末として所望の生成物3.04g(64%)を得た。融点130〜132℃。
【0349】
【化273】
7−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−ベンゾ[d]イソオキサゾール塩酸塩(MDL831587A)
4−(7−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.00g、9.03mmol)、塩酸(1Mエーテル溶液35ml、35.0mmol)およびメタノール(25ml)の混合物を18時間窒素下室温で攪拌した。エーテル(75ml)を添加し、混合物を15分間室温で攪拌し、生成物を濾取し、白色粉末として所望の生成物2.37g(98%)を得た。融点>250℃。
【0350】
実施例39
【化274】
(3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(7−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノン(A002437359)
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。3R−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジンはGuzi et al, WO0037458に記載の方法により得た。
【0351】
実施例40
7−トリフルオロメチル−N−メチル−インダゾールピペリジン
【化275】
【0352】
4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
窒素下−78℃の2−フルオロベンゾトリフルオリド(19.4g、118mmol)および無水THF(300ml)の攪拌溶液に25分かけてLDA(ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中2.0M溶液を65.0ml、130mmol)を滴下した。165分後、無水THF(100ml)中の4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(40.1g、147mmol)の溶液を50分間かけて滴下し、反応物を20分−78℃で、そして85分間室温で攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム(40ml)でクエンチングし、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル(400ml)に溶解し、順次、1NHCl(200ml)、5%水性炭酸カリウム、水(200ml)、および食塩水(200ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して琥珀色油状物を得た。生成物を20%酢酸エチル/ヘプタン〜60%酢酸エチル/ヘプタンの1段階勾配溶出を用いたシリカ上のクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体として所望の生成物23.2g(52%)を得た。
【0353】
【化276】
4−(1−メチル−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(MDL832782)
4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(7.00g、18.6mmol)、メチルヒドラジン(1.13g、24.4mmol)およびn−ブタノール(50ml)の溶液を135分間還流下で加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(250ml)で希釈した。有機相を5%水性炭酸カリウム(150ml)、水(150ml)および食塩水(150mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を部分的に除去して粘稠な液体を得た。残存する溶媒を高真空下65℃で除去し、オフホワイトの固体を得た。生成物を30%酢酸エチル/ヘプタンを溶出剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体として所望の生成物6.63g(93%)を得た。融点:104.7℃。
【0354】
【化277】
1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール塩酸塩(832641A)。1NHCl(100ml)をエタノール(25ml)中の4−(1−メチル−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(6.50g、16.9mmol)の溶液に添加し、反応物を一夜室温で攪拌した。混合物をエーテル(350ml)で希釈し、20分0℃に冷却した。固体を収集し、エーテルで洗浄し、高真空下45℃で乾燥し、白色粉末体として所望の生成物4.66g(86%)を得た。
【0355】
実施例41
【化278】
2R−[4−(1−メチル−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(MDL832654)
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【0356】
実施例42
7−トリフルオロメチルベンゾイソオキサゾールピペリジン
【化279】
4−[(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(MDL832163)
4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(9.00g、24.0mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.00g、28.8mmol)およびピリジン(50ml)の混合物を一夜窒素下室温で攪拌した。黄色の反応溶液を冷水(500ml)に注ぎ込み、混合物を1時間0℃でエージングした。生成物を濾取し、水で洗浄し、50℃真空下で乾燥し、白色固体9.54gを得た。固体を熱25%酢酸エチル/ヘプタンで摩砕し、白色固体として所望の生成物8.50g(91%)を得た。プロトンNMRによれば生成物は異性体の3.8:1混合物であった。
【0357】
【化280】
4−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1カルボン酸t−ブチルエステル(MDL832159)
窒素下THF(20ml)中の4−[(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.40g、3.59mmol)の室温混合物にカリウムt−ブトキシド(1M THF溶液を3.60ml、3.60mmol)を1回で添加し、反応物を1.5時間60℃で加熱した。一夜室温で放置した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(60ml)で希釈した。有機相を水(30ml)および食塩水(30ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して琥珀色固体を得た。粗生成物を40%酢酸エチル/ヘプタンを溶出剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として所望の生成物0.97g(73%)を得た。融点:111〜113℃。
【0358】
【化281】
3−ピペリジン−4−イル−7−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール(MDL832106A)
4−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1カルボン酸t−ブチルエステル(8.00g、21.6mmol)、HCl(1Mエーテル溶液を100ml、100mmol)およびメタノール(50ml)の混合物を一夜窒素下、室温で攪拌した。反応物を濃縮し、固体をメタノール/エーテルから摩砕して白色粉末として所望の生成物5.84g(88%)を得た。融点:242〜243℃。
【0359】
実施例43
【化282】
(3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノン(A002437360)
目的化合物は前述した方法と同様にして合成した。3R−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジンはGuzi et al.WO0037458に記載の方法により得た。
【0360】
実施例44
7−トリフルオロメチルベンゾ[b]チエニルピペリジン
【化283】
4−(3−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(MDL832712)
窒素下4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(9.00g、24.0mmol)、メチルチオグリコレート(2.40ml、26.8mmol)および無水THF(200ml)の室温溶液に1回でNaH(60%油分散液を1.15g、28.7mmol)を添加した。ガスの発生が停止した後、反応物を55℃で攪拌した。100分後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(500ml)で希釈した。混合物を水(300ml)および食塩水(300ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して粘稠な白色固体を得た。20%酢酸エチル/ヘプタンで摩砕して白色粉末として所望の生成物6.20g(56%)を得た。
【0361】
【化284】
3−ピペリジン−4−イル−7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
DCM(30ml)中の4−(3−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(6.00g、13.0mmol)の室温溶液に、急速なガスの発生を伴いながらTHF(30ml)を添加した。5分後、反応物を5.5時間40℃で攪拌した。室温に冷却した後、反応物を20%水性炭酸カリウム(400ml)に注ぎ込み、DCM(2×200ml)で抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して濃厚な油状物を得た。高真空下で乾燥した後、所望の生成物4.37g(98%)を白色の泡状物として得た。
【0362】
【化285】
3−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
窒素下3−ピペリジン−4−イル−7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(4.37g、12.7mmol)、トリエチルアミン(2.70ml、19.4mmol)および無水THF(80ml)の室温溶液にアセチルクロリド(1.10ml、15.5mmol)を1回で添加し、反応物を室温で一夜攪拌した。反応物を酢酸エチル(300ml)で希釈し、水(150ml)および食塩水(150ml)で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残留物を10%メタノール/酢酸エチルを溶出剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として所望の生成物4.28g(88%)を得た。融点:155.2℃。
【0363】
【化286】
3−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸
THF(25ml)中の3−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(4.10g、10.6mmol)の溶液に0.5N水性水酸化ナトリウム(23.4ml、11.7mmol)を添加し、反応物を室温で攪拌した。18時間後、反応物を1NHCl(200ml)で酸性化し、混合物をDCM(2×100ml)で抽出した。有機相を水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色泡状物として所望の生成物4.13gを得た。
【0364】
【化287】
1−[4−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(MDL832823)
3−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(4.13g、11.1mmol)、銅紛(0.706g、11.1mmol)およびキノリン(20ml)の混合物を窒素下で200℃に加熱した。10分後、ガスの発生がなくなり、反応物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、セライトベッドで濾過し、濾液を1NHCl(2×100ml)、5%水性炭酸カリウム(100ml)、水(100ml)および食塩水(100ml)で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して琥珀色油状物を得た。油状物を10%メタノール/酢酸エチルを溶出剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、黄褐色固体として所望の生成物2.69g(74%)を得た。
【0365】
【化288】
4−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン
1−[4−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(2.95g、9.01mmol)、濃HCl(30ml)およびエタノールの混合物を18時間80℃で加熱した。室温に冷却下後、反応物を20%水性炭酸カリウム(150mL)で塩基性化し、混合物をDCM(2×100ml)で抽出した。有機相を水(100ml)で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して琥珀色ワックス状固体として所望の生成物2.42g(94%)を得た。
【0366】
実施例45
【化289】
2R−[4−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミド(MDL833690)
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【0367】
実施例46
【化290】
1−ジメトキシメチル−2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン
2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(10.0g、52.0mmol)、トリメチルオルトホルメート(55.0g、520mmol)および触媒量のp−トルエンスルホン酸(5mol%)の溶液を24時間室温で攪拌した。得られた溶液を固体のNa2CO3を添加することにより飽和させ、15分間攪拌した。次に混合物を濾過し、溶液を蒸発させた。残留物をエーテルで希釈し、蒸発させて油状物として所望の生成物12.1g(98%)を得た。
【0368】
【化291】
[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メトキシ−メチル]−ホスフィン酸ジエチルエステル
−78℃に冷却したCH2Cl2(42ml)中の1−ジメトキシメチル−2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(5.0g、21.0mmol)およびP(OEt)3(4.18g、25.2mmol)の溶液に4塩化チタン(42ml、42mmol、DCM中1M)を少しづつ添加した。得られた溶液を2時間−78℃で攪拌し、その後水(10ml)を添加して反応をクエンチングした。混合物を室温に加温し、分離した。水相をDCM(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(1:1、EtOAc/DCM)で分離し、所望の生成物6.1g(85%)を得る。
【0369】
【化292】
1−ベンジル−4−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メトキシ−メチレン]−ピペリジン
−78℃に冷却したTHF(200ml)中の[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メトキシ−メチル]−ホスフィン酸ジエチルエステル(16.1g、46.5mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(32.1ml、51.5mmol)を滴下した。得られた溶液にTHF(20ml)中の1−ベンジル−4−ピペリドン(9.71g、51.5mmol)の溶液を滴下した。混合物を3時間−78℃で攪拌し、次に一夜かけてゆっくり室温まで戻した。反応混合物を水(50ml)とEtOAc(200ml)との間に分配し、分離させた。水相をEtOAc(100ml)で抽出し、合わせた有機相を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘプタン〜ヘプタン中40%EtOAc)により精製し、油状物として所望の生成物9.9g(56%)を得た。
【0370】
【化293】
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
密封容器中のアセトン(100ml)および濃塩酸(10ml)中の1−ベンジル−4−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メトキシ−メチレン]−ピペリジン(9.9g、26.1mmol)の溶液を2時間60℃に加熱した。室温に冷却した時点で、溶液に3N NaOHを添加して塩基性化した。得られた混合物をEtOAc(2×200ml)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させて固体として所望の生成物8.8g(92%)を得た。
【0371】
【化294】
3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(MDL833796)
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(2.0g、5.46mmol)、メチルヒドラジン(327mg、7.10mmol)およびn−ブタノール(22ml)の溶液を18時間密封容器中120℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を1:1酢酸エチル/ヘプタンを溶出剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油状物として所望の生成物1.68g(82%)を得た。
【0372】
【化295】
1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−6−トリフルオロメチル−1H−インダゾール塩酸塩(MDL833799A)
DCM(20ml)中の3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(1.41g、3.78mmol)に1−クロロエチルクロロホルメート(0.49ml、4.50mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌し、揮発性物質を真空下に除去した。残留物をメタノール(20ml)に溶解し、得られた溶液を1時間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、溶液を蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、固体の生成物を濾取し、白色固体として塩酸塩1.03g(86%)を得た。
【0373】
実施例47
【化296】
(3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(1−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノン(A002437353)
目的化合物は前述した方法と同様にして合成した。3R−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン出発物質はGuzi et al.WO0037458に記載の方法により得た。
【0374】
実施例48
【化297】
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノンオキシム
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(5.0g、13.66mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.1g、16.39mmol)およびピリジン(50ml)の混合物を一夜室温で攪拌し、次に混合物を蒸留してピリジン(35ml)を除去した。固体の残留物をヘプタン、次いでエーテルで洗浄した。得られた固体をNaHCO3の飽和溶液とEtOAcとの間に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。固体の残留物を3:1ヘプタン/EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として所望の生成物2.1g(40%)を得た。
【0375】
【化298】
3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]イソオキサゾール
窒素下THF(20ml)中の(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノンオキシム(2.1g、5.51mmol)の室温混合物にカリウムt−ブトキシド(1M THF溶液を5.78ml、5.78mmol)を1回で添加した。得られた溶液を室温で6時間攪拌し、その後混合物を水(60ml)と酢酸エチル(60ml)との間に分配した。水相をEtOAc(60ml)で抽出した。合わせた有機相を水(30ml)および食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物1.9g(96%)を得た。
【0376】
【化299】
3−ピペリジン−4−イル−6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]イソオキサゾール塩酸塩
DCM(26ml)中の3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]イソオキサゾール(1.9g、5.27mmol)に1−クロロエチルクロロホルメート(0.69ml、6.33mmol)を添加した。得られた溶液を一夜室温で攪拌し、その後、揮発物質を真空下で除去した。残留物をメタノール(25ml)に溶解し、得られた溶液を1時間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、溶液を蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、固体の生成物を濾取し、白色固体として塩酸塩1.2g(74%)を得た。
【0377】
実施例49
【化300】
2R−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(A002287765)
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【0378】
実施例50
【化301】
3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(MDL833803)
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(7.5g、20.5mmol)、メチルチオグリコレート(2.0ml、22.5mmol)およびDMF(100ml)の室温溶液にK2CO3(5.65g、41.0mmol)を添加した。反応物を24時間60℃で攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(500ml)で希釈した。混合物を水(2×300ml)および食塩水(300ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して油状物を得た。油状物をクロマトグラフィー(ヘプタン中30%EtOAc)で精製し、固体として5.91g(67%)を得た。
【0379】
【化302】
4−(2−メトキシカルボニル−6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル
DCM(50ml)中の3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(5.9g、13.6mmol)の溶液にメチルクロロホルメート(1.26ml、16.3mmol)を滴下した。得られた溶液を一夜攪拌し、その後揮発物質を真空下に除去した。残留物をヘプタンで洗浄し、白色固体として所望の生成物4.2g(77%)を得た。
【0380】
【化303】
4−(2−カルボキシ−6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル
THF(7.0ml)中の4−(2−メトキシカルボニル−6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(1.1g、2.7mmol)の攪拌溶液に1NNaOH(2.97ml)を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後混合物を水(50mL)で希釈し、エーテル(100ml)で洗浄した。水相に3N塩酸を添加して酸性化し、生成物をEtOAc(2×150ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させて白色固体として所望の生成物960mg(92%)を得た。
【0381】
【化304】
4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル
キノリン(28ml)中の4−(2−カルボキシ−6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(4.3g、11.1mmol)および銅(705mg、11.1mmol)の混合物を45分間200℃で加熱した。室温に冷却下後、混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、濾過した。濾液を5%塩酸(2×20ml)、水(20ml)および食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(ヘプタン中30%EtOAc)で分離し、白色固体として所望の生成物3.14g(82%)を得た。
【0382】
【化305】
4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン臭化水素酸塩
HBr(45ml、酢酸中30%)中の4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(3.1g、9.0mmol)の混合物を20時間室温で攪拌し、その後、揮発物質を真空下に除去した。残留物をEtOAcで洗浄し、生成物を濾取し、白色固体として所望の生成物3.09g(94%)を得た。
【0383】
実施例51
【化306】
(3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノン(A002609935)
目的化合物は前述した方法と同様にして合成した。3R−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン出発物質はGuzi et al.WO0037458に記載の方法により得た。
【0384】
実施例52
【化307】
4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(MDL811778)
乾燥ジクロロメタン(10.0ml)中の4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン(1.00g、454mmol)の攪拌した懸濁液にトリエチルアミン(0.95ml、6.82mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(55mg、0.454mmol)およびジ−t−ブチルジカーボネート(1.98g、9.09mmol)を添加した。ジ−t−ブチルジカーボネートの添加により数分間ガスが自発的に発生した。得られた溶液を1時間室温で攪拌し、その後溶液をCH2Cl2(50ml)で希釈し、水(10ml)、10%水性塩酸(10ml)、水(10ml)、飽和NaHCO3(10ml)、水(10ml)および食塩水(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから再結晶させ、白色の結晶性固体として1.31g(90%)を得た。融点:117〜188℃。
元素分析値(C17H21N2FO3):
計算値:63.74%C 6.61%H 8.74%N
実測値:63.66%C 6.64%H 8.73%N
【0385】
【化308】
4−(6−フルオロ−7−ヒドロキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(MDL811820)
−78℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(31.3ml)中の4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.00g、3.13mmol)の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(1.72ml、3.35mmol)を添加した。得られた溶液を2時間−78℃で攪拌し、その後トリメチルボレート(0.44ml、3.84mmol)を添加した。得られた溶液を1時間−78℃で攪拌し、次に3時間かけて室温に戻し、その後過酸化水素(2.00ml)および酢酸(1.00ml)を添加した。得られた混合物を一夜室温で攪拌し、その後飽和水性NH4Cl(20ml)および10%水性塩酸(20ml)で混合物をクエンチングした。得られた混合物をCH2Cl2(4×50ml)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(1:1;Et2O/石油エーテル)により分離し、白色の結晶性固体としてフェノール0.619g(59%)を得た。融点169〜170℃。
元素分析値(C17H21N2FO4):
計算値:60.70%C 6.29%H 8.33%N
実測値:60.72%C 6.15%H 8.22%N
【0386】
【化309】
4−(6−フルオロ−7−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(MDL811841)
N−メチル−2−ピロリドン(33ml)中の4−(6−フルオロ−7−ヒドロキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.28g、3.80mmol))の攪拌溶液にカリウムt−ブトキシド(2.09g、17.12mmol)を添加した。得られた暗赤色の溶液にヨードメタン(1.20ml、19.02mmol)を添加した。得られた黄色溶液を室温で6時間攪拌し、その後水(55ml)を添加して反応をクエンチングし、水性塩酸で酸性化した。得られた混合物をEt2O(4×100ml)で抽出した、合わせた抽出液を食塩水(110ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(1:1;Et2O/石油エーテル)で分離し、メチルエーテル1.2gを得た。白色固体生成物を1:1;Et2O/石油エーテルから再結晶させて更に精製し、白色結晶性固体として963mg(72%)を得た。融点94〜96℃。
元素分析値(C18H23N2FO4):
計算値:61.70%C 6.62%H 7.99%N
実測値:61.75%C 6.73%H 7.94%N
【0387】
【化310】
6−フルオロ−7−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−ベンゾ[d]イソオキサゾール塩酸塩(MDL811998)
ジエチルエーテル(100ml)中の乾燥塩酸中の4−(6−フルオロ−7−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.00g、11.43mmol)の攪拌溶液にメタノール(7.62ml)を添加した。得られた溶液を5時間室温で攪拌し、その後白色固体が形成した。得られた懸濁液を濾過し、白色固体をエーテルで十分洗浄し、白色固体として所望の生成物1.76gを得た。母液を沈殿させることにより更に0.94gの生成物が得られ、合計2.70g(83%)の所望の生成物が純粋な白色固体として得られた。融点246〜248℃。
【0388】
実施例53
【化311】
2R−[4−(6−フルオロ−7−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミド(MDL831361)
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【0389】
実施例54
【化312】
4−[(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−(メチル−ヒドラゾノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
メチルヒドラジン(2ml)中の4−(チオフェン−2−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.96g、5.2mmol)の混合物を一夜75℃に加熱した。次に過剰のメチルヒドラジンを真空ポンプで除去した。残留物をクロマトグラフィー(DCM中0〜8%MeOHで溶出)で精製し、所望の生成物0.95g(45%)を得た。
【0390】
【化313】
4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−[(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−(メチル−ヒドラゾノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(700mg、1.74mmol)をメトキシエタノール(10ml)中のCuI(20mg)、CsCO3(650mg、1.15当量)と混合した。混合物を2時間70℃に加熱し、次に一夜室温で攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物をEtOAcに抽出し、次に食塩水で洗浄し、濃縮して油状物とした。この油状物をクロマトグラフィー(DCM中1〜10%MeOHで溶出)で精製し、所望の生成物520mg(68%)を得た。
【0391】
【化314】
1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール塩酸塩(A002436287A)
4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(520mg、1.6mmol)を4時間HCl溶液(5ml、ジオキサン中4NHCl)中室温で攪拌した。揮発物質を真空下で除去し、残留物をエーテルで摩砕(2回)し、所望の塩酸塩としてオフホワイトの固体304mg(74%)を得た。
【0392】
実施例55
【化315】
2R−[4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(A002436291)
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【0393】
実施例56
【化316】
4−{(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−[(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヒドラゾノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
n−ブタノール(20ml)中の4−(チオフェン−2−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.34g、6.24mmol)の混合物にトリフルオロエチルヒドラジン(2.43g、12.4mmol)を添加した。得られた混合物を一夜110℃で加熱した。次に揮発物質を真空下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOHで溶出)で精製し、所望の生成物2.41g(92%)を得た。
【0394】
【化317】
4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−{(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−[(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヒドラゾノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.34g、4.98mmol)をメトキシエタノール(25ml)中のCuI(50mg)、CsCO3(1.9g、1.2当量)と混合した。混合物を1時間75℃に加熱した。次に混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOHで溶出)で精製し、所望の生成物2.03g(>95%)を得た。
【0395】
【化318】
3−ピペリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール塩酸塩(833906)
4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.9g、4.87mmol)を4時間HCl溶液(6ml、ジオキサン中4NHCl)中室温で攪拌した。揮発物質を真空下で除去し、残留物をエーテルで摩砕(2回)し、所望の塩酸塩としてオフホワイトの固体2.1g(74%)を得た。
【0396】
実施例57
【化319】
2R−{4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(A002287767)
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【0397】
実施例58
【化320】
3−ブロモ−チオフェン−2−カルバルデヒドオキシム
エタノール(50ml)中の3−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(28.7g、0.15mol)を水(30ml)およびエタノール(100ml)中の塩酸ヒドロキシルアミン(13.8g、0.2mol)、水酸化ナトリウム(8g、0.2mol)の溶液に1回で添加した。混合物を0℃で2時間攪拌し、一夜0℃に維持することにより沈殿を形成させた。混合物を冷水(600ml)で希釈し、固体を濾取し、20.5g(67%)を得た。水溶液を更に酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡黄色固体として更に生成物6.9gを得た。総収量は27.4g(89%)であった。
【0398】
【化321】
3−ブロモ−チオフェン−2−(クロロ−カルバルデヒド)オキシム
DMF(100ml)中の3−ブロモ−チオフェン−2−カルバルデヒドオキシム(10.8g、52.4mmol)、塩化水素(14.5ml、ジオキサン中4M)の溶液にオキソン(16.9g、1.05当量)を室温で1回で添加した。混合物を一夜室温で攪拌し、その後溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、得られた黄色固体(12.68g、定量的重量)を更に精製することなく次の反応に用いた。
【0399】
【化322】
4−[(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペラジン)−1−カルボン酸t−ブチルエステル
THF(70ml)中の3−ブロモ−チオフェン−2−(クロロ−カルバルデヒド)オキシム(16.4g、68mmol)の溶液を25分間かけて0℃でDMF(100ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(14gm、1.1当量)、DABCO(9.5gm、1.25当量)の溶液に滴下した。混合物を3.5時間0℃で攪拌し、その後混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物(30.5g)をクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOHで溶出)で精製し、所望の生成物24.6g(85%)を得た。
【0400】
【化323】
4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
メトキシエタノール(200ml)中の4−[(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−ピペラジン)−1−カルボン酸t−ブチルエステル(10.3g,26.4mmol)、炭酸セシウム(10.7g、32.7mmol)、ヨウ化銅(500mg)の混合物を一夜室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水溶液を3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相(合計600ml)を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル120gm、ジクロロメタン中0〜8%メタノールで溶出)で精製し、軽油状物として所望の生成物5.1g(62%)を得た。
【0401】
【化324】
3−ピペラジン−1−イル−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール
4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5.0g、16.2mmol)を4時間HCl溶液(25ml、ジオキサン中4NHCl)中で室温で攪拌した。揮発物質を真空下で除去し、残留物をエーテルで摩砕(2回)し、所望の塩酸塩としてオフホワイトの固体3.3g(84%)を得た。
【0402】
実施例59
【化325】
2R−[4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(MDL831493)
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【0403】
実施例60
【化326】
2R−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミド(MDL831148)
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ピペリジンはBernasconi, DE2456246に記載の方法により得た。
【0404】
実施例61
【化327】
2R−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミド(MDL833699)
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。2−ピペラジン−1−イル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリンはGlamkowski and Freed, EP95−113849に記載の方法により得た。
【0405】
実施例62
【化328】
2R−(4−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(MDL833821)
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。3−ピペラジン−1−イル−チエノ[2,3−b]ピリジンはHrib and Jurcak, US92−942232に記載の方法により得た。
【0406】
実施例63
【化329】
シクロプロパンカルボン酸t−ブチルエステル
窒素下0℃のエーテル200ml中のカリウムt−ブトキシド12.0g(107.1mmol)の攪拌懸濁液に5分間かけてシクロプロパンカルボン酸塩化物13.4g(128.6mmol)を添加した。0℃30分の後、混合物を更に30分間周囲温度で攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、慎重に濃縮して所望のエステル生成物として黄色油状物15.0g(99%)を得た。
【0407】
【化330】
1−アリル−シクロプロパンカルボン酸t−ブチルエステル
リチウムジイソプロピルアミドをアルゴン下0℃のTHF200ml中のジイソプロピルアミン7.5g(58.1mmol)および2.5Mn−ブチルリチウム23.2mlから生成した。0℃で30分間攪拌した後、溶液を−78℃とし、ここでTHF30ml中のシクロプロパンカルボン酸t−ブチルエステル7.5g(52.8mmol)を5分間かけて滴下した。4時間後、THF30ml中の臭化アリル12.8g(106mmol)を透明黄金色溶液に10分間かけて滴下した。反応物をゆっくり室温に戻した。19時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出し、乾燥し、濃縮して得られた油状物をKugelrohr蒸留(約20分間、20mmHg;60〜75℃オーブン)により精製し、透明無色の油状物として所望の生成物5.4g(56%)を得た。
【0408】
【化331】
1−(2−オキソ−エチル)−シクロプロパンカルボン酸t−ブチルエステル
窒素下メタノール50mlおよびジクロロメタン50ml中の1−アリル−シクロプロパンカルボン酸t−ブチルエステル5.7g(31.3mmol)の溶液を−78℃とし、ここでオゾンを1時間バブリングした。持続していた青色が消失するまで窒素をバブリングした。ピリジン3滴、次いでジメチルスルフィド2mlを添加し、冷却バスを取り外した。2時間後反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮して油状物として所望のアルデヒドを定量的収率で得た。
【0409】
実施例64
【化332】
1−{2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロプロパンカルボン酸t−ブチルエステル
窒素下ジクロロメタン100ml中の1−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピぺラジン4.2g(14.7mmol)の溶液に、1−(2−オキソ−エチル)−シクロプロパンカルボン酸t−ブチルエステル3.5g(19.1mmol)を添加した。室温で10分間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド6.5g(30.7mmol)を少しづつ添加した。30分後、0.5N水性水酸化ナトリウム100mlを添加し、反応物を15分間攪拌した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮してペースト状物とした。これをメタノール性塩化水素に溶解した。このようにして得られた塩を酢酸エチル/メタノールから再結晶させ、白色粉末として所望の生成物6.6g(13.4mmol)を得た。融点:187〜9℃。
【0410】
【化333】
1−{2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロプロパンカルボン酸
1−{2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロプロパンカルボン酸t−ブチルエステル0.7g(1.54mmol)をトリフルオロ酢酸10ml中で攪拌した。2時間後、反応混合物を濃縮して油状物とした。これをメタノール性塩化水素に溶解した。このようにして得られた塩を酢酸エチル/メタノールから再結晶させ、所望のカルボン酸として白色粉末0.4g(60%)を得た。融点:255〜7℃。
【0411】
【化334】
1−{2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド(MDL832231)
窒素下ジクロロメタン10ml中の1−{2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロプロパンカルボン酸0.17g(0.39mmol)の懸濁液をオキサリルクロリド1ml次いでDMF3滴で処理した。2時間後、反応物を濃縮してスラリーとし、DMF10mlで希釈し、1−(3−アミノプロピル)イミダゾール0.10g(0.78mmol)次いでトリエチルアミン0.12g(1.2mmol)で処理した。12時間後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して油状物を得た。クロマトグラフィー精製により油状物として所望の最終生成物0.075g(38%)を得た。
【0412】
【表15】
【0413】
【表16】
【0414】
【表17】
【0415】
【表18】
【0416】
【表19】
【0417】
【表20】
【0418】
【表21】
【0419】
【表22】
【0420】
【表23】
【0421】
【表24】
【0422】
【0423】
【表25】
【0424】
【表26】
【0425】
【表27】
【0426】
【表28】
【0427】
【表29】
【0428】
【表30】
【0429】
【表31】
【0430】
【表32】
【0431】
【表33】
【0432】
【表34】
【0433】
【表35】
【0434】
【表36】
【0435】
【表37】
【0436】
【表38】
【0437】
【表39】
【0438】
【表40】
【0439】
【表41】
【0440】
【表42】
【0441】
【表43】
【0442】
【表44】
【0443】
【表45】
【0444】
【表46】
【0445】
【表47】
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【表48】
【0447】
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【0448】
【表50】
【0449】
【表51】
【0450】
【表52】
【0451】
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【表54】
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【表55】
【0454】
【表56】
【0455】
【表57】
【0456】
【表58】
【0457】
【表59】
【0458】
【表60】
【0459】
【表61】
【0460】
【表62】
【0461】
【表63】
【0462】
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【0466】
【表68】
【0467】
【表69】
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【表70】
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【表71】
【0470】
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【0473】
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【0474】
【表76】
【0475】
【表77】
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【表79】
【0478】
【表80】
【0479】
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【0480】
【表82】
【0481】
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【表84】
【0483】
【表85】
【0484】
【表86】
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【表87】
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【表88】
【0487】
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【0488】
【表90】
【0489】
【表91】
【0490】
【表92】
【0491】
【表93】
【0492】
【表94】
【0493】
【表95】
【0494】
【表96】
【0495】
【表97】
【0496】
【表98】
【0497】
【表99】
【0498】
【表100】
【0499】
【表101】
【0500】
【表102】
【0501】
【表103】
【0502】
【表104】
【0503】
【表105】
【0504】
【表106】
【0505】
【表107】
【0506】
【表108】
【0507】
【表109】
【0508】
【表110】
【0509】
【表111】
【0510】
【表112】
【0511】
【表113】
【0512】
【表114】
【0513】
【表115】
【0514】
【表116】
【0515】
【表117】
【0516】
【表118】
【0517】
【表119】
【0518】
【表120】
【0519】
【表121】
【0520】
【表122】
【0521】
【表123】
【0522】
【表124】
【0523】
【表125】
【0524】
【表126】
【0525】
【表127】
【0526】
【表128】
【0527】
【表129】
【0528】
【表130】
【0529】
【表131】
【0530】
【表132】
【0531】
【表133】
【0532】
【表134】
【0533】
【表135】
【0534】
【表136】
【0535】
【表137】
【0536】
【表138】
【0537】
【表139】
【0538】
【表140】
Claims (90)
- 下記式(I)
上記式I中、
AはCHまたはNであり;
nは1または2であり;
nが1である場合はyは0または2であり;
nが2である場合はyは0であり;
gは1または2であり;
各R3は独立して水素、C1−C6アルキル、または、下記式:
Rは下記式(a)〜(w):
ここで、
各R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR18は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2C1−C6アルキルまたは−CH2OC1−C6アルキルであり;
各R71、R72、R74およびR80は独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2C1−C6アルキルまたは−CH2OC1−C6アルキルであり;
R73は水素、アルキル、ピリジル、ベンジル、−CH2CF3、−CO2C1−C6アルキル、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで置換されたフェニルであるか、または
R73は、
各R75は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R76は水素、ハロゲン、−CNまたはC1−C6アルキルであり;
各R77は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R78は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R79は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
p、sおよびxは0、1または2であり;
各R13は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、ベンジル、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、−CNまたは−COC1−C6アルキルであり;
R16はC1−C6アルキルであり;
各R14およびR15は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R17は水素、C1−C6アルキル、Ar、−COAr、−CONHArまたは−SO2−Arであり、
ここでArはフェニル基であり、これは場合により、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、CNおよびCOC1−C6アルキルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されているものであり;そして、
mは0、1または2であり;
部分:
ここで、
各R19およびR20は独立して水素、ヒドロキシまたはC1−C6アルキルであり;
R21、R22およびR23は各々独立して水素またはC1−C3直鎖アルキルであり;そして、
dは3または4であり;
R1は
a)水素;
b)場合によりヒドロキシによりモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル;または、
c)下記式:
ここで、
各R24は独立して水素またはC1−C6アルキルであり:
各R25およびR26は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
tは0または1であり;そして、
qは0または1であり;
R2は下記式(a)〜(jj):
ここで、
各R27およびR28は独立して下記:
(1)水素;
(2)C1−C6アルキル;
(3)C1−C6アルコキシ;
(4)−CO2−R43、ただしR43が水素またはC1−C6アルキルであるもの;
(5)ヒドロキシ;
(6)−(CH2)a−OR44、ただしaは1、2または3であり、そしてR44は水素またはC1−C6アルキルであるもの;
(7)−(CO)−NR45R46、ただしR45およびR46は各々独立して水素、C1−C2アルキルであるか、またはR45とR46は一緒になって5員の単環を形成するもの;
から選択され;
zは0または1であり;
eは2、3、4、5、6または7であり;
hは0、1、2または3であり;
uは0、1、2、3または4であり;
oは0または1であり;
lは0または1であり;
jは0、1、2または3であり;
vは0、1、2、3または4であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
fは1、2、3または4であり;
tは前に定義したとおり0または1であり;
bは0、1または2であり;
qは前に定義したとおり0または1であり;
aaは0または2であり;
XはO、SまたはNR90であり、ここでR90は水素、C1−C6アルキルまたは下記式:
ここでR143は水素またはアルキルであり;
各MおよびVは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、−SO2NH2または下記式:
−NR48R49であり、ここでR48およびR49は各々独立して水素またはC1−C2アルキルであり;
各R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R68およびR69は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R29、R30は独立して水素、フェニルまたはC1−C6アルキルであり;
各R83、R84、R86、R87、R88、R89、R92、R93、R98、R99、R94、R95、R100、R101、R103、R104、R105、R106、R108、R109、R110、R111、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R122、R123、R124、R125、R127、R128、R130、R131、R133、R134、R135、R136、R137、R138、R139およびR140は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R63、R64およびR65は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R66は独立して水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
QはCH2、CHOHまたはC=Oであり;
X5はOまたはSであり;
各R67は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R70は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、ニトロ、または場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ−置換されたフェニル基であり;
R81は水素、C1−C6アルキルまたは−CO2C1−C6アルキルであり;
R91は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり; R96は水素、C1−C6アルキルまたは下記式:
ここでR145およびR146は各々独立して水素またはC1−C6アルキルであり、bは前に定義したとおり0、1または2であり;
R97は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R102は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R107は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R121は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R127は水素またはC1−C6アルキルであり;
R126はC1−C6アルキルまたはベンジルであり;
R129は水素またはC1−C6アルキルであり;
R132は水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6アルコキシであり;
X3はOまたは−NR127であり、ここでR127は水素またはC1−C6アルキルであり;
X4はO、Sまたは−NR143であり、ここでR143は水素またはC1−C6アルキルであり;
R141は水素、C1−C6アルキルまたはアミノであり;
R142はベンジルまたはフェニルであり、その各々は場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよく;
R144は水素またはC1−C6アルキルであり;
R85は水素、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、−CO2C1−C6アルキル、C(O)C1−C6アルキルまたは下記式:
ここで、
jは前に定義したとおり0、1、2または3であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
mは前に定義したとおり0、1または2であり;
eは前に定義したとおり2、3、4、5、6または7であり;
各R147、R148、R150、R151、R152、R153、R156、R157、R159、R160、R162およびR163は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R149は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、フェノキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R155は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
R158は水素またはC1−C6アルキルであり;
R161は水素またはC1−C6アルキルであり;
R164は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
R165は水素、C1−C6アルキルまたはハロゲンであり;
X7はOまたはSまたは−NR167であり、ここでR167は水素またはC1−C6アルキルであり;
R166は水素またはC1−C6アルキルであるか;
またはR1およびR2は一緒になって5−、6−または7−員の単環の飽和の環を形成し、ここで環は場合によりモノ−またはジ−置換されており、その置換基は独立して下記:
(1)C1−C6アルキル;
(2)−CO2−(C1−C6アルキル);
(3)−NR50R51、ただしR50およびR51は各々独立して水素、C1−C6アルキル、または場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されたフェニル基である;
(4)−C(O)フェニル、ただしこのフェニル基は場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されている;
(5)−(CH2)mOR52、ただしR52は水素またはC1−C2アルキル、または場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されたフェニル基であり、mは前に定義したとおり0、1または2である;
(6)−NR54−COR53ただしR54は水素またはC1−C6アルキルであり、R53は水素またはC1−C2アルキルである;
(7)=O;
(8)−CN;
ここで、
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
tは前に定義したとおり0または1であり;
iは0、1または2であり;
vは前に定義したとおり0、1、2、3または4であり;
kは前に定義したとおり0または1であり;
cは0、1または2であり;
R167は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R55、R56、R58、R59、R169およびR170は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R57は独立して水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
各R60は独立して水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
R61およびR62は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R168は水素、チエニルまたはフラニルであり;
R171は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
または、R1およびR2は一緒になって下記式X:
または、R1およびR2は一緒になって下記式(Y):
または、R1およびR2は一緒になって下記基:
ここで、
gは前に定義したとおり1または2であり;
pは前に定義したとおり0、1または2であり;
R172は水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R173は水素、C1−C6アルキル、または場合によりC1−C6アルキルもしくはハロゲンによりモノ−またはジ−置換されたフェニルであり;そして、
R82は下記基:
(a)場合によりヒドロキシで置換されたC1−C6アルキル;
(b)C1−C6アルケニル;
(c)C1−C6アルコキシ;
(d)−(CH2)OC1−C6アルキル;
(e)
ここで各R174は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシまたはベンジルオキシであり;
hは前に定義したとおり0、1、2または3であり;
各R175、R176、R177およびR178は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;そして、
jは前に定義したとおり0、1、2または3である;
(f)
aaは前に定義したとおり0または2であり;
R179は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニルであり;
各R180、R181、R182、R183、R184、R185、R186およびR187は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
jは前に定義したとおり0、1、2または3である;
(g)
各R188およびR189は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
(h)
各R190は独立して水素、アルキルまたはハロゲンであり;
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
各R191およびR192は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
(i)
各R193およびR194は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R195は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルである;
(j)
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
各R196およびR197は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R198およびR199は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
(k)
(m)
wは前に定義したとおり1、2または3である;
(n)−(CR206R207)w−OC1−C6アルキル
ここでC1−C6アルキルは場合によりヒドロキシで置換されており;
各R206およびR207は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;そして、
wは前に定義したとおり1、2または3である;
(o)−(CR208R209)w−NR210R211
ここで、各R208、R209、R210およびR211は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
wは前に定義したとおり1、2または3である;
(p)
ただし、nが1であり;yが0であり;そしてR3が水素またはC1−C6アルキルであり;
下記式:
そして、Rが下記基:
(a)であり、式中R4が水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、R1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、
R2は下記式:
(a)式中、zが0であるもの、
(b)式中、uが0であり、そしてMが水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチルであるもの、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)式中、lが0であるもの、
(e)式中、jが0であるもの、
(g)式中、vが0であるもの、または、
(i)
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(a)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Yの基または5−、6−または7−員の単環ただし該環は未置換であるかまたはC1−C6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
(b)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)式中、lが0であるもの、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(b)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(c)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(c)式中、oが0であるもの、
(d)式中、lが0であるもの、または
(i)、
の基ではありえず、
(d)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)式中、uが1であるもの、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(d)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(e)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(e)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(f)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(f)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(g)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)式中、uが1であるもの、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(g)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(h)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)、
(i)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(h)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(j)である場合は、R1およびR2が一緒になって式Yの基または5−、6−または7−員の単環ただし該環は未置換であるかまたはC1−C6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできない。 - Rが基(a)である請求項1記載の化合物。
- R4がハロゲンまたはCF3である請求項2記載の化合物。
- R2が基(a)である請求項3記載の化合物。
- zが0または1であり;eが5であり、そして各R27およびR28が独立して水素またはC1−C6アルキルから選択される請求項4記載の化合物。
- R2が基(b)である請求項3記載の化合物。
- Mが水素、C1−C6アルコキシまたはC1−C6アルキルであり、uが0または1である請求項6記載の化合物。
- R2が基(n)である請求項3記載の化合物。
- R70が水素であり、fが3である請求項8記載の化合物。
- Rが基(k)である請求項1記載の化合物。
- R12が水素、C1−C6アルキルまたは−CO2C1−C6アルキルである請求項10記載の化合物。
- R2が基(a)である請求項11記載の化合物。
- zが0または1であり;eが5であり、そして各R27およびR28が独立して水素またはC1−C6アルキルから選択される請求項12記載の化合物。
- R2が基(b)である請求項11記載の化合物。
- Mが水素、C1−C6アルコキシまたはC1−C6アルキルであり、uが0または1である請求項14記載の化合物。
- R2が基(n)である請求項11記載の化合物。
- R70が水素であり、fが3である請求項17記載の化合物。
- 2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−トランス−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−エチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−エチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2−[4−(クロロ−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1−ピペラジン−1−イルメチル]−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−エチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2−[4−(2,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−エチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2−[4−o−トリル−ピペラジン−1−イルメチル]−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−エチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 4−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−ブチルアミドである請求項1記載の化合物。
- 2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−(2R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2R−[4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−シクロプロパン−1R−カルボン酸トランス−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2R−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−シクロプロパン−1R−カルボン酸トランス−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- (3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(7−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノンである請求項1記載の化合物。
- 2R−[4−(1−メチル−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- (3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノンである請求項1記載の化合物。
- 2R−[4−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- (3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(1−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノンである請求項1記載の化合物。
- 2R−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- (3S−イミダゾール−1−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−{2R−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロピル}−メタノンである請求項1記載の化合物。
- 2R−[4−(6−フルオロ−7−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2R−[4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2R−{4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2R−(4−チエノ[2,3−d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2R−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2R−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1R−シクロプロパンカルボン酸(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 2R−(4−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−1R−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 1−{2−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロプロパンカルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミドである請求項1記載の化合物。
- 細胞関連ドーパミンD3受容体を該ドーパミンD3受容体の活性をモジュレートするのに十分な濃度の下記式IB
上記式IB中、
AはCHまたはNであり;
nは1または2であり;
nが1である場合はyは0または2であり;
nが2である場合はyは0であり;
gは1または2であり;
各R3は独立して水素、C1−C6‐アルキル、または、下記式:
Rは下記式(a)〜(w):
ここで、
各R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR18は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2C1−C6アルキルまたは−CH2OC1−C6アルキルであり;
各R71、R72、R74およびR80は独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2C1−C6アルキルまたは−CH2OC1−C6アルキルであり;
R73は水素、アルキル、ピリジル、ベンジル、−CH2CF3、−CO2C1−C6アルキル、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで置換されたフェニルであるか、または
R73は、
各R75は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R76は水素、ハロゲン、−CNまたはC1−C6アルキルであり;
各R77は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R78は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R79は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
p、sおよびxは0、1または2であり;
各R13は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、ベンジル、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、−CNまたは−COC1−C6アルキルであり;
R16はC1−C6アルキルであり;
各R14およびR15は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R17は水素、C1−C6アルキル、Ar、−COAr、−CONHArまたは−SO2−Arであり、
ここでArはフェニル基であり、これは場合によりC1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、CNおよびCOC1−C6アルキルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されているものであり;そして、
mは0、1または2であり;
部分:
ここで、
各R19およびR20は独立して水素、ヒドロキシまたはC1−C6アルキルであり;
R21、R22およびR23は各々独立して水素またはC1−C3直鎖アルキルであり;そして、
dは3または4であり;
R1はa)水素;
b)任意でヒドロキシによりモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル;または、
c)下記式:
ここで、
各R24は独立して水素またはC1−C6アルキルであり:
各R25およびR26は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
tは0または1であり;そして、
qは0または1であり;
R2は下記式(a)〜(jj):
ここで、
各R27およびR28は独立して下記:
(1)水素;
(2)C1−C6アルキル;
(3)C1−C6アルコキシ;
(4)−CO2−R43、ただしR43が水素またはC1−C6アルキルであるもの;
(5)ヒドロキシ;
(6)−(CH2)a−OR44、ただしaは1、2または3であり、そしてR44は水素またはC1−C6アルキルであるもの;
(7)−(CO)−NR45R46、
ただしR45およびR46は各々独立して水素、C1−C2アルキルであるか、またはR45とR46は一緒になって5員の単環を形成するもの;
から選択され;
zは0または1であり;
eは2、3、4、5、6または7であり;
hは0、1、2または3であり;
uは0、1、2、3または4であり;
oは0または1であり;
lは0または1であり;
jは0、1、2または3であり;
vは0、1、2、3または4であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
fは1、2、3または4であり;
tは前に定義したとおり0または1であり;
bは0、1 または2であり;
qは前に定義したとおり0または1であり;
aaは0または2であり;
XはO、SまたはNR90であり、ここでR90は水素、C1−C6アルキルまたは下記式:
ここでR143は水素またはアルキルであり;
各MおよびVは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、−SO2NH2または下記式:
−NR48R49であり、ここでR48およびR49は各々独立して水素またはC1−C2アルキルであり;
各R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R68およびR69は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R29、R30は独立して水素、フェニルまたはC1−C6アルキルであり;
各R83、R84、R86、R87、R88、R89、R92、R93、R98、R99、R94、R95、R100、R101、R103、R104、R105、R106、R108、R109、R110、R111、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R122、R123、R124、R125、R127、R128、R130、R131、R133、R134、R135、R136、R137、R138、R139およびR140は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R63、R64およびR65は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R66は独立して水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
QはCH2、CHOHまたはC=Oであり;
X5はOまたはSであり;
各R67は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R70は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、ニトロ、または場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ−置換されたフェニル基であり;
R81は水素、C1−C6アルキルまたは−CO2C1−C6アルキルであり;
R91は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり; R96は水素、C1−C6アルキルまたは下記式:
ここでR145およびR146は各々独立して水素またはC1−C6アルキルであり、bは前に定義したとおり0、1または2であり;
R97は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R102は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R107は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R121は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R127は水素またはC1−C6アルキルであり;
R126はC1−C6アルキルまたはベンジルであり;
R129は水素またはC1−C6アルキルであり;
R132は水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6アルコキシであり;
X3はOまたは−NR127であり、ここでR127は水素またはC1−C6アルキルであり;
X4はO、Sまたは−NR143であり、ここでR143は水素またはC1−C6アルキルであり;
R141は水素、C1−C6アルキルまたはアミノであり;
R142はベンジルまたはフェニルであり、各々は場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンもしくはC1−C6アルコキシで置換されていてよく;
R144は水素またはC1−C6アルキルであり;
R85は水素、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、−CO2C1−C6アルキル、C(O)C1−C6アルキルまたは下記式:
ここで、
jは前に定義したとおり0、1、2または3であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
mは前に定義したとおり0、1または2であり;
eは前に定義したとおり2、3、4、5、6または7であり;
各R147、R148、R150、R151、R152、R153、R156、R157、R159、R160、R162およびR163は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R149は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、フェノキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R155は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
R158は水素またはC1−C6アルキルであり;
R161は水素またはC1−C6アルキルであり;
R164は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
R165は水素、C1−C6アルキルまたはハロゲンであり;
X7はOまたはSまたは−NR167であり、ここでR167は水素またはC1−C6アルキルであり;
R166は水素またはC1−C6アルキルであるか;
またはR1およびR2は一緒になって5−、6−または7−員の単環の飽和の環を形成し、ここで環は任意でモノ−またはジ−置換されており、その置換基は独立して下記:
(1)C1−C6アルキル;
(2)−CO2−(C1−C6アルキル);
(3)−NR50R51、ただしR50およびR51は各々独立して水素、C1−C6アルキルまたはフェニル基、ただし場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されている;
(4)−C(O)フェニル、ただしフェニル基は場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されている;
(5)−(CH2)mOR52、ただしR52は水素、C1−C2アルキル、または場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されたフェニル基であり、mは前に定義したとおり0、1または2である;
(6)−NR54−COR53、ただしR54は水素またはC1−C6アルキルであり、R53は水素またはC1−C2アルキルである;
(7)=O;
(8)−CN;
ここで、
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
tは前に定義したとおり0または1であり;
iは0、1または2であり;
vは前に定義したとおり0、1、2、3または4であり;
kは前に定義したとおり0または1であり;
cは0、1または2であり;
R167は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R55、R56、R58、R59、R169およびR170は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R57は独立して水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
各R60は独立して水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
R61およびR62は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R168は水素、チエニルまたはフラニルであり;
R171は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
または、R1およびR2は一緒になって下記式X:
または、R1およびR2は一緒になって下記式(Y):
または、R1およびR2は一緒になって下記基:
ここで、
gは前に定義したとおり1または2であり;
pは前に定義したとおり0、1または2であり;
R172は水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R173は水素、C1−C6アルキル、または場合によりC1−C6アルキルもしくはハロゲンによりモノ−またはジ−置換されたフェニルであり;そして、
R82は下記基:
(a)場合によりヒドロキシで置換されたC1−C6アルキル;
(b)C1−C6アルケニル;
(c)C1−C6アルコキシ;
(d)−(CH2)OC1−C6アルキル;
(e)
ここで各R174は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシまたはベンジルオキシであり;
hは前に定義したとおり0、1、2または3であり;
各R175、R176、R177およびR178は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;そして、
jは前に定義したとおり0、1、2または3である;
(f)
ここで、
aaは前に定義したとおり0または2であり;
R179は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニルであり;
各R180、R181、R182、R183、R184、R185、R186およびR187は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
jは前に定義したとおり0、1、2または3である;
(g)
各R188およびR189は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
(h)
各R190は独立して水素、アルキルまたはハロゲンであり;
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
各R191およびR192は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
(i)
各R193およびR194は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R195は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルである;
(j)
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
各R196およびR197は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R198およびR199は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
(k)
(m)
wは前に定義したとおり1、2または3である;
(n)−(CR206R207)w−OC1−C6アルキル
ここでC1−C6アルキルは場合によりヒドロキシで置換されており;
各R206およびR207は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;そして、
wは前に定義したとおり1、2または3である;
(o)−(CR208R209)w−NR210R211
ここで、各R208、R209、R210およびR211は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
wは前に定義したとおり1、2または3である;
(p)
- 式IA
上記式IA中、
AはCHまたはNであり;
nは1または2であり;
nが1である場合はyは0または2であり;
nが2である場合はyは0であり;
gは1または2であり;
各R3は独立して水素、C1−C6アルキル、または、下記式:
Rは下記式(a)〜(w):
ここで、
各R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR18は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2C1−C6アルキルまたは−CH2OC1−C6アルキルであり;
各R71、R72、R74およびR80は独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2C1−C6アルキルまたは−CH2OC1−C6アルキルであり;
R73は水素、アルキル、ピリジル、ベンジル、−CH2CF3、−CO2C1−C6アルキル、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで置換されたフェニルであるか、または
R73は、
各R75は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R76は水素、ハロゲン、−CNまたはC1−C6アルキルであり;
各R77は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R78は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R79は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
p、sおよびxは0、1または2であり;
各R13は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、ベンジル、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、−CNまたは−COC1−C6アルキルであり;
R16はC1−C6アルキルであり;
各R14およびR15は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R17は水素、C1−C6アルキル、Ar、−COAr、−CONHArまたは−SO2−Arであり、
ここでArはフェニル基で、このフェニル基は場合によりC1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、CNおよびCOC1−C6アルキルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換され;そして、
mは0、1または2であり;
部分:
ここで、
各R19およびR20は独立して水素、ヒドロキシまたはC1−C6アルキルであり;
R21、R22およびR23は各々独立して水素またはC1−C3直鎖アルキルであり;そして、
dは3または4であり;
R1はa)水素;
b)任意でヒドロキシによりモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル;または、
c)下記式:
ここで、
各R24は独立して水素またはC1−C6アルキルであり:
各R25およびR26は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
tは0または1であり;そして、
qは0または1であり;
R2は下記式(a)〜(jj):
ここで、
各R27およびR28は独立して下記:
(1)水素;
(2)C1−C6アルキル;
(3)C1−C6アルコキシ;
(4)−CO2−R43、ただしR43が水素またはC1−C6アルキルである;
(5)ヒドロキシ;
(6)−(CH2)a−OR44、ただしaは1、2または3であり、そしてR44は水素またはC1−C6アルキルである;
(7)−(CO)−NR45R46、ただしR45およびR46は各々独立して水素、C1−C2アルキルであるか、またはR45とR46は一緒になって5員の単環を形成する;
から選択され;
zは0または1であり;
eは2、3、4、5、6または7であり;
hは0、1、2または3であり;
uは0、1、2、3または4であり;
oは0または1であり;
lは0または1であり;
jは0、1、2または3であり;
vは0、1、2、3または4であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
fは1、2、3または4であり;
tは前に定義したとおり0または1であり;
bは0、1 または2であり;
qは前に定義したとおり0または1であり;
aaは0または2であり;
XはO、SまたはNR90であり、ここでR90は水素、C1−C6アルキルまたは下記式:
ここでR143は水素またはアルキルであり;
各MおよびVは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、−SO2NH2または下記式:
−NR48R49であり、ここでR48およびR49は各々独立して水素またはC1−C2アルキルであり;
各R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R68およびR69は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R29、R30は独立して水素、フェニルまたはC1−C6アルキルであり;
各R83、R84、R86、R87、R88、R89、R92、R93、R98、R99、R94、R95、R100、R101、R103、R104、R105、R106、R108、R109、R110、R111、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R122、R123、R124、R125、R127、R128、R130、R131、R133、R134、R135、R136、R137、R138、R139およびR140は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R63、R64およびR65は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
各R66は独立して水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
QはCH2、CHOHまたはC=Oであり;
X5はOまたはSであり;
各R67は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R70は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、ニトロまたはフェニル基、ただし任意でC1−C6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルでモノ−置換されているものであり;
R81は水素、C1−C6アルキルまたは−CO2C1−C6アルキルであり;
R91は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R96は水素、C1−C6アルキルまたは下記式:
ここでR145およびR146は各々独立して水素またはC1−C6アルキルであり、bは前に定義したとおり0、1または2であり;
R97は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R102は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R107は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R121は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R127は水素またはC1−C6アルキルであり;
R126はC1−C6アルキルまたはベンジルであり;
R129は水素またはC1−C6アルキルであり;
R132は水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6アルコキシであり;
X3はOまたは−NR127であり、ここでR127は水素またはC1−C6アルキルであり;
X4はO、Sまたは−NR143であり、ここでR143は水素またはC1−C6アルキルであり;
R141は水素、C1−C6アルキルまたはアミノであり;
R142はベンジルまたはフェニルであり、各々は場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよく;
R144は水素またはC1−C6アルキルであり;
R85は水素、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、−CO2C1−C6アルキル、C(O)C1−C6アルキルまたは下記式:
ここで、
jは前に定義したとおり0、1、2または3であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
mは前に定義したとおり0、1または2であり;
eは前に定義したとおり2、3、4、5、6または7であり;
各R147、R148、R150、R151、R152、R153、R156、R157、R159、R160、R162およびR163は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R149は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、フェノキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R155は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
R158は水素またはC1−C6アルキルであり;
R161は水素またはC1−C6アルキルであり;
R164は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
R165は水素、C1−C6アルキルまたはハロゲンであり;
X7はOまたはSまたは−NR167であり、ここでR167は水素またはC1−C6アルキルであり;
R166は水素またはC1−C6アルキルであるか;
またはR1およびR2は一緒になって5−、6−または7−員の単環の飽和の環を形成し、ここで環は場合によりモノ−またはジ−置換されており、その置換基は独立して下記:
(1)C1−C6アルキル;
(2)−CO2−(C1−C6アルキル);
(3)−NR50R51、ただしR50およびR51は各々独立して水素、C1−C6アルキル、または、場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されているフェニル基である;
(4)−C(O)フェニル、ただしフェニル基は場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されているもの;
(5)−(CH2)mOR52、ただしR52は水素またはC1−C2アルキル、または場合によりC1−C6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されているフェニル基であり、mは前に定義したとおり0、1または2である;
(6)−NR54−COR53ただしR54は水素またはC1−C6アルキルであり、R53は水素またはC1−C2アルキルである;
(7)=O;
(8)−CN;
ここで、
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
wは前に定義したとおり1、2または3であり;
tは前に定義したとおり0または1であり;
iは0、1または2であり;
vは前に定義したとおり0、1、2、3または4であり;
kは前に定義したとおり0または1であり;
cは0、1または2であり;
R167は水素またはC1−C6アルキルであり;
各R55、R56、R58、R59、R169およびR170は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R57は独立して水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
各R60は独立して水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり;
R61およびR62は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R168は水素、チエニルまたはフラニルであり;
R171は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
または、R1およびR2は一緒になって下記式X:
または、R1およびR2は一緒になって下記式(Y):
または、R1およびR2は一緒になって下記基:
ここで、
gは前に定義したとおり1または2であり;
pは前に定義したとおり0、1または2であり;
R172は水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R173は水素、C1−C6アルキル、または場合によりC1−C6アルキルまたはハロゲンによりモノ−またはジ−置換されているフェニルであり;そして、
R82は下記基:
(a)場合によりヒドロキシで置換されているC1−C6アルキル;
(b)C1−C6アルケニル;
(c)C1−C6アルコキシ;
(d)−(CH2)OC1−C6アルキル;
(e)
各R174は独立して水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシまたはベンジルオキシであり;
hは前に定義したとおり0、1、2または3であり;
各R175、R176、R177およびR178は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;そして、
jは前に定義したとおり0、1、2または3であるものであり;
(f)
aaは前に定義したとおり0または2であり;
R179は水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニルであり;
各R180、R181、R182、R183、R184、R185、R186およびR187は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
jは前に定義したとおり0、1、2または3であり;
(g)
各R188およびR189は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
(h)
各R190は独立して水素、アルキルまたはハロゲンであり;
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
各R191およびR192は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
(i)
各R193およびR194は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
R195は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルである;
(j)
bは前に定義したとおり0、1または2であり;
各R196およびR197は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
各R198およびR199は独立して水素またはC1−C6アルキルである;
(k)
(m)
wは前に定義したとおり1、2または3である;
(n)−(CR206R207)w−OC1−C6アルキル
ここでC1−C6アルキルは場合によりヒドロキシで置換されており;
各R206およびR207は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;そして、
wは前に定義したとおり1、2または3である;
(o)−(CR208R209)w−NR210R211
ここで、各R208、R209、R210およびR211は独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
wは前に定義したとおり1、2または3である;
(p)
ただし、nが1であり;yが0であり;そしてR3が水素またはC1−C6アルキルであり;そして、
下記式:
そして、Rが下記基:
(a)であり、式中R4が水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、R1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、
R2は下記式:
(a)式中、zが0であるもの、
(b)式中、uが0であり、そしてMが水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチルであるもの、
(c)式中、oが0であるもの、
(d)式中、lが0であるもの、
(e)式中、jが0であるもの、
(g)式中、vが0であるもの、または、
(i)
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(a)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Yの基または5−、6−または7−員の単環ただし該環は未置換であるかまたはC1−C6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず;
(b)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(d)式中、lが0であるもの、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(b)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(d)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)式中、uが1であるもの、
(d)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(d)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(e)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(d)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(e)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(f)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(d)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(f)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(g)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)式中、uが1であるもの、
(d)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(g)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(h)であり、そしてR1が水素または未置換のC1−C6アルキルである場合は、R2は下記式:
(a)、
(b)、
(d)、
(k)、
(l)または、
(m)式中、QがCH2であるもの、
の基ではありえず、
そしてまた、Rが式(h)の基である場合は、R1およびR2が一緒になって式Xの基または式Yの基または5−、6−または7−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはC1−C6アルキルまたは基:
(j)である場合は、R1およびR2が一緒になって式Yの基または5−、6−または7−員の単環ただし該環は未置換であるかまたはC1−C6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできない。 - 中枢神経系障害が精神異常、物質依存症、薬物乱用、運動障害、痴呆症、不安障害、睡眠障害、概日リズム障害、気分障害および悪心から選択される請求項46記載の方法。
- 精神異常が統合失調症である請求項47記載の方法。
- 式IBの化合物をドーパミンD1、D2、D4、D5または5HT受容体拮抗剤の1種またはそれ以上と共に投与する請求項48記載の方法。
- 製剤学的に許容可能な担体または希釈剤と共に請求項1記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
- ドーパミンD1、D2、D4、D5または5HT受容体拮抗剤の1種またはそれ以上と組み合わせて製剤学的に許容可能な担体または希釈剤と共に請求項1記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
- 製剤学的に許容可能な担体および請求項1記載の化合物の治療有効量を含む蓄積医薬組成物であって、化合物がアシル化ヒドロキシル基またはアシル化アミノ基を有する上記組成物。
- (C4−C18)アルカノイル基または(C4−C18)アルコキシカルボニル基により、ヒドロキシ基がアシル化されているか、またはアミノ基がアシル化されている請求項52記載の蓄積医薬組成物。
- 製剤学的に許容可能な油脂を含有する請求項52記載の組成物。
- 油脂がココナツ油、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、オリーブ油および脂肪酸と多官能性アルコールとの合成エステルよりなる群から選択される請求項54記載の組成物。
- 長時間の抗精神病活性作用をもたらすのに十分な量の請求項52記載の組成物を、哺乳動物に注射する工程を包含する、長時間の抗精神病活性作用を提供する方法。
- 長時間の抗精神病活性作用をもたらすのに十分な量の請求項53記載の組成物を、哺乳動物に注射する工程を包含する、長時間の抗精神病活性作用を提供する方法。
- 長時間の抗精神病活性作用をもたらすのに十分な量の請求項54記載の組成物を、哺乳動物に注射する工程を包含する、長時間の抗精神病活性作用を提供する方法。
- 含有される原子の1種またはそれ以上が放射性核種である請求項1記載の化合物。
- Rがベンゾ[b]チオフェン環の3位に放射標識14Cを有する基(a)であり、R4がトリフルオロメチルであり、sが1であり、R3が水素であり、nが1であり、yが0であり、そしてAがNである請求項59記載の化合物。
- 請求項59記載の放射標識化合物を哺乳動物に導入することを包含する哺乳動物におけるニューロン機能をモニタリングするための方法。
- 診断方法が単陽電子放出コンピューター断層撮影を用いて行なわれる請求項61記載の方法。
- 下記工程:
(a)式(II):
(b)式(IV)の化合物を加水分解して式(V):
(c)式(V)の化合物を式(VI):
を包含する、請求項1記載の式Iの化合物の製造方法。 - 請求項1の化合物の治療有効量を腎機能障害の治療の必要な患者に投与することを包含する腎機能障害の治療方法。
- Rが(a)である請求項1記載の化合物。
- Rが(b)である請求項1記載の化合物。
- Rが(c)である請求項1記載の化合物。
- Rが(d)である請求項1記載の化合物。
- Rが(e)である請求項1記載の化合物。
- Rが(f)である請求項1記載の化合物。
- Rが(g)である請求項1記載の化合物。
- Rが(h)である請求項1記載の化合物。
- Rが(i)である請求項1記載の化合物。
- Rが(j)である請求項1記載の化合物。
- Rが(k)である請求項1記載の化合物。
- Rが(l)である請求項1記載の化合物。
- Rが(m)である請求項1記載の化合物。
- Rが(n)である請求項1記載の化合物。
- Rが(o)である請求項1記載の化合物。
- Rが(p)である請求項1記載の化合物。
- Rが(q)である請求項1記載の化合物。
- Rが(r)である請求項1記載の化合物。
- Rが(s)である請求項1記載の化合物。
- Rが(t)である請求項1記載の化合物。
- Rが(u)である請求項1記載の化合物。
- Rが(v)である請求項1記載の化合物。
- Rが(w)である請求項1記載の化合物。
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