JPH09511215A - ヘテロアリールピペリジン、ピロリジンおよびピペラジンならびに抗精神病剤および鎮痛剤としてのその使用 - Google Patents

ヘテロアリールピペリジン、ピロリジンおよびピペラジンならびに抗精神病剤および鎮痛剤としてのその使用

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JPH09511215A JP7512724A JP51272494A JPH09511215A JP H09511215 A JPH09511215 A JP H09511215A JP 7512724 A JP7512724 A JP 7512724A JP 51272494 A JP51272494 A JP 51272494A JP H09511215 A JPH09511215 A JP H09511215A
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ストラプチエウスキー，ジヨーゼフ
ヘルスリー，グロウバー・シー
グラムコウスキー，エドワード・ジエイ
チアン，ユーリン
ボルドー，ケニス・ジエイ
ネモト，ピーター・エイ
テジエラー，ジヨン・ジエイ
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ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド
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Abstract

(57)【要約】 ヘテロアリールピペリジン、ピロリジンおよびピペラジンは抗精神病剤および鎮痛剤として有用である。化合物はその１つの精神病治療有効量を哺乳類に投与することにより精神病を治療する際に特に有用である。化合物のデポ誘導体は化合物の長時間活性な作用を得るのに有用である。化合物はまた、哺乳類に化合物の１つの疼痛緩解有効量を投与することにより鎮痛剤としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロアリールピペリジン、ピロリジンおよびピペラジン ならびに抗精神病剤および鎮痛剤としてのその使用 関連出願と相互参照 本出願は1993年10月28日出願の特許出願08/144,265号のc.i.p.出願であり、こ の出願は1992年10月30日出願の出願番号07/969,383号のc.i.p.出願であり、この 出願は現在放棄されている1991年11月５日出願の出願番号788,269号のc.i.p.出 願であり、この出願は現在放棄されている1991年９月５日出願の出願番号944,70 5号のc.i.p.出願であり、この出願は現在放棄されている1990年11月29日出願の 出願番号619,825号のc.i.p.出願であり、この出願は現在放棄されている1989年1 2月29日出願の出願番号456,790号のc.i.p.出願であり、この出願は現在放棄され ている1989年５月19日出願の出願番号354,411号のc.i.p.出願である。これらの 出願の全開示は信頼できるものであり、参考のために本明細書に組み込まれる。 本発明の背景 本発明は、ヘテロアリールピペリジン、ピロリジンおよびピペラジンに関する 。特に本発明は、抗精神病活性を有するヘテロアリールピペリジン、ピロリジン およびピペラジンおよび抗精神病剤としてのその使用に関する。 クロロプロマジン、ハロペリドール、スリピリドおよび化学的に近似した関連 化合物のような神経弛緩剤の投与による分裂病患者の治療は広範に行われている 。分裂病症状の抑制は成功しているものの、これらの薬剤の投与では精神病患者 を救済できず、患者は薬剤投与を中止した場合には、ほぼ完全に逆行し再発する 。精神病の治 療のための抗精神病剤の必要性が現在なお存続している。 更に、既知の神経弛緩剤の一部は望ましくない副作用を示す。例えば、多くの 抗精神病剤の副作用には、いわゆる垂体外症状、例えば剛直および振せん、持続 性の落ち着きの無い歩行、および、顔面の歪みや顔面と四肢の不随意の運動を誘 発する遅発生ジスキネシアが含まれる。起立性低血圧も一般的である。即ち、こ れらの一般的な副作用の発症を少なくしたり、軽減するような抗精神病剤が必要 とされている。 更に、神経弛緩剤の頻繁な長期投与および患者の服薬情況の問題のために、前 記した副作用を有さない、徐放性貯留製剤に調製できるような長時間持続する神 経弛緩剤が望まれている。 更に、その他の生物学的作用をもたすことのできる薬剤も望まれている。例え ば、疼痛の緩解は永年の願望であり、これが天然および合成の鎮痛剤の発見につ ながっている。しかし現在もなお、安全で効果的な鎮痛剤の必要性は存続してい る。 本発明の要旨 本発明は上記した現存する必要性を満足するために、下記式： 〔式中Ｘは-O-、-S-、-NH-、または-N(R2)-であり； R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、アリール、シクロアルキル、アロ イル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびフェニルスルホニル基よりな る群から選択され； ｐは１または２であり； Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級ア ルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたはアミノであり； Q1は下記： および、 よりなる群から選択され； ここでＺは＞CH-または＞N-であり；そして、 Y2は下記： ここで(R1)は-CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27-ただしｎが０、１、２または３で あるものであるか；または、 -CHR24-CH=CH-CHR24-、 -CHR24-C≡C-CHR24-、 -CHR24-CH=CH-CR23R24-CHR24-、 -CHR24-CR23R24-CH=CH-CHR24-、 -CHR24-C≡C-CR23R24-CHR24-、またま、 -CHR24-CR23R24-C≡C-CHR24-であり、 -CH=CH-結合はシスまたはトランスであり、 Ｒおよびｍは後に定義され； R23は水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ 、アリールアルキルオキシ、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ア ルコキシ低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、アリールアルキルオキシ 低級アルキル、アルカノイルオキシ低級アルキルまたは であり： ここでZ1は低級アルキル、-OH、低級アルコキシ、-CF3、-NO2、-NH2またはハ ロゲンであり；そして、 R24は水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級 アルキル、アリールオキシ低級アルキル、アリールアルコキシ低級アルキル、ア ルカノイルオキシ低級アルキルまたは であり： ここでZ1は前に定義した通りであり； Ｒ27は水素であるか、または、R24およびR27はそれらが結合している炭素原子 と一緒になってC=OまたはC=Sを形成し；そして、 Ｒおよびｍは後に定義する通りである； ここでR1は前に定義した通りであり、そしてR3は水素または-OCH3である； ここでR1は前に定義した通りであり；そして、 R4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリ（C1〜C6）アル キルシリルオキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アルカノイルオキシ低級アルキル 、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、（C1〜C18）アシルアミノ、(C1〜C1 8 )アルカノイル、トリフルオロメチル、塩素、フッ素、臭素、ニトロ、-O-C(=O) -(C1〜C18直鎖または分枝鎖)アルキルまたは-C(=O)-アリールであり； ここでアリールはフェニルまたは であり、 ここでR5は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ素 、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シ アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである； ここでR1およびR4は前に定義した通りである； ここでXyまたはXzの何れか一方は-C(=O)-であり、他方は-CH2-であり；そして 、 R5′は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素また は臭素であり；そして、 R1は前に定義した通りである； ここでR1およびR4は前に定義した通りである； ここでＡは-(C=O)-、-C(=S)-、-C(=CH2)-、-C(=O)CH2-、-CH2CH2-、-CR26=N- または-CR25R26-であり； R25は水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはアルカノイルオキシであり； R26は水素または低級アルキルであり； ByおよびBzの何れか一方はCHまたはＮであり、もう一方はCHであり； ＵはＯまたはＳであり； ｑは１、２、３または４であり、そしてR1およびR4は前に定義した通りである ； ここでR1は前に定義した通りである； ここでR1、R4およびｑは前に定義した通りであり；そして、 R28は水素、（C1〜C6）アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、フェニルまた は置換フェニルである； ここでR1、R4およびｑは前に定義した通りであり； R29およびR30は水素、（C1〜C6）アルキル、アリール（C1〜C6）アルキル、フ ェニルまたは置換フェニルであり； R31およびR32は水素、ヒドロキシ、（C1−C6）アルキル、アリール（C1〜C6） アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシメチルまたはCHOR33(ただしR33 は(C1〜C18)アルカノイル)であるか；または、 それらが結合している炭素原子と共に、R29およびR30が一緒になるか、または R31およびR32が一緒になるかして、C=OまたはC=S基を形成する； ここでR1、R4、R28、R29、R30、R31、R32およびｑは前に定義し た通りである； ここでR1、R4、R28、R29、R30、R31、R32およびｑは前に定義した通りである ； ここでR1およびR4は前に定義した通りであり、そしてｍは後に定義する通りで ある； ここでR1は前に定義した通りであり； Q2はＳ、NHまたは-CH2-であり；そして、 Ｒおよびｍは後に定義する通りである； ここでR1は前に定義した通りである； ここでR1およびR4は前に定義した通りであり、そして、ｍは後に定義する通り である； ここでR1およびR4は前に定義した通りであり、そして、ｍは後に定義する通り である； (18) -R1-O-R12 ここでR12は、 水素、 アルキル、 -C(=O)-(C1〜C18直鎖または分枝鎖)アルキル、 -C(=O)-NR13R14、 -C(=O)-NR15R16、 -S(=O)2-R17および よりなる群から選択され； ここでR13は水素および（C1〜C18）アルキル基よりなる群から選択され； ここでR14は水素および（C1〜C18）アルキル基よりなる群から選択され； NR15R16が一緒になってピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルより なる群から選択される環構造を形成し； R17は低級アルキルおよびアリール基よりなる群から選択され； R4は前に定義した通りであり、そしてｍは後に定義する通りである； (19) -R1-NR18R19 ここでR18およびR19は独立して、 水素、 （C1〜C18直鎖または分枝鎖）アルキル、 -C(=O)-O-(C1〜C18)アルキル、 -C(=O)-(C1〜C18)アルキル、 -C(=O)-ピリジル、または よりなる群から選択され；そして、 NR18R19は一緒になってピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルより なる群から選択される環構造を形成し；ピペリジニルまたはピペラジニル環は場 合により、 で置換されており、 ここでＸ、Ｙ、ｐ、R1、R4およびR28は前に定義した通りであり、 そしてｍは後に定義する通りである； (20) -R1-S-R12 ここでR1およびR12は前に定義した通りである； ここでR1、R4およびR28は前に定義した通りである； よりなる群から選択され； ここで、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボニル 、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ、ニ トロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、トリ フルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、 -(C=O)-アルキル、 -(C=O)-O-アルキル、 -(C=O)-アリール、 -(C=O)-ヘテロアリール、 -CH(OR7)-アルキル、 -C(=W)-アルキル、 -C(=W)-アリール、および、 -C(=W)-ヘテロアリールであり、 アルキルは（C1〜C18）アルキルであり； アリールは前に定義した通りであり； ヘテロアリールは であり； Q3は-O-、-S-、-NH-、-CH=N-であり； ＷはCH2またはCHR8またはN-R9であり； R7は水素、アルキルまたはアルカノイルであり； R8は低級アルキルであり； R9はヒドロキシ、アルコキシまたは-NHR10であり；そして、 R10は水素、アルキル、（C1〜C3）アシル、アリール、-C(=O)アリールまたは- C(=O)ヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは前に定義 した通りであり；そして、 ｍは１、２または３であるが；ただし、 式(14)においてＸが-S-であり、Q2が-CH2-であり、Ｙが水素、低級アルキル、 低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであり、そし てｐが１または２である場合は、Ｚは＞N-ではなく； 式(４)においてR1が-(CH2)2-5-であり、Ｚが＞N-ではなく、Ｘが-S-であり、 Ｙが水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフ ルオロメチルでありそして、ｐが１または２である場合は、R4はＨではなく； 式(14)において、Ｘが-NH-または-N(R2)-であり、Ｙが水素、ハロゲン、低級 アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであり、そし て、Q2が-CH2-である場合は、Ｚは＞CH-ではなく； 式(14)において、Ｘが-O-であり、Q2が-CH2-であり、Ｙが水素、 低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンであり、そしてｐが １または２である場合は、Ｚは＞CH-ではなく； 式(14)において、Ｘが-S-であり、Q2が-CH2-であり、Ｙが水素、ハロゲン、低 級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシであり、ｐが１または２であり、 Ｒが水素であり、そしてｍが１である場合は、Ｚは＞CH-ではなく； 式(14)において、Ｘが-N(R2)-であり、Q2が-CH2-であり、Ｒが塩素、フッ素、 臭素、ヨウ素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級モノ− またはジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルで あり；R2がアリールであり、Ｙが水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ シまたはヒドロキシであり、ｐが１または２である場合は、Ｚは＞N-ではなく； 式(14)において、Ｘが-NH-または-N(R2)-であり、R2が低級アルキル、アリー ル低級アルキル、またはフェニルスルホニルであり、Ｙが水素、ハロゲン、低級 アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシであり、ｐが１または２であり、そ してQ2が-CH2-である場合は、Ｚは＞N-ではなく； Ｚが＞CH-であり、ＸがＯであり、ｐが１であり、そしてＹが水素、低級アル キル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはヒドロキシル基であ る場合は、Y2は式(８)の部分ではなく； 式(１)において、ＸがＯまたはＳであり、Ｙが水素であり、Ｒが水素、（C1〜 C4）アルキル、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、（C1〜C4）アルコキシ、 アリール、-COOR25（ただしR25は(C1〜C4)アルキル）である場合は、Ｚは＞N-で はなく； 式(１)において、Ｘが-S-であり、R1が-(CH2)2-5-であり、Ｒが Ｈであり、そしてｍ＝１である場合は、Ｚは＞N-ではなく； 式(７)においてＹが６−Ｆであり、Ｘが-O-であり、Ｚが＞CH-であり、そして ｎが２、３または４である場合は、R4は水素ではなく； 式(18)において、Ｚが＞N-であり、Ｘが-NH-または-N(R2)-（ただしR2は低級 アルキル、アリール低級アルキルまたはフェニルスルホニル）であり、Ｙが水素 、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはヒドロキ シル基であり、そしてｐが１または２である場合は、R12はＨではなく； 式(18)において、Ｘが-N(R2)-（ただしR2はフェニル）であり、Ｚが＞N-であ り、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨ ウ素またはヒドロキシル基である場合は、R12はＨではなく； 式(19)において、Ｚが＞N-であり、Ｘが-N(R2)-であり、R2がアリールであり 、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ 素またはヒドロキシル基である場合は、R18およびR19は低級アルキルではなく； 式(19)において、Ｘが-O-であり、Ｚが＞CH-であり、そして、Ｙが水素、低級 アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはヒドロキシル基 である場合は、R18およびR19は低級アルキルではなく； 式(19)において、R1が-(CH2)2-5-であり、Ｚが＞CH-であり、Ｘが-O-であり、 そしてＹが６−Ｆである場合は、R18およびR19は水素ではない〕の化合物、その 全ての幾何異性体、光学異性体および立体異性体、または、薬学的に許容される その酸付加塩を提供す る。 本発明はまた、（C4〜C18）カルボン酸または反応性官能基を有するその誘導 体でアシル化して高度な親油性を有するエステル、アミドおよびカーバーメート を形成するのに適するような式Ｉから選択される化合物も提供するものであり、 これらの化合物もまた、本発明の化合物である。このような選択された化合物は 、本発明の親油性の高いエステルを形成することのできる脂肪族また芳香族の何 れかの炭素原子、本発明の高い親油性のアミドを形成することのできるインダゾ ール環系の１位の窒素を含む第１または第２窒素原子に結合したヒドロキシル基 を有する。第１または第２窒素原子は(C4〜C18)アルコキシカルボニルクロリド でアシル化して本発明の親油性の高いカーバーメート誘導体を形成してもよい。 本発明はまた貯留製剤の形体で投与した場合に長時間活性を示すような薬学的 作用を与えるような親油性の高い化合物を提供する。 本発明は更に、本発明の化合物およびそのための薬学的に許容される担体を含 有する薬学的組成物を提供する。本発明の１つの実施態様において、薬学的組成 物は抗精神病作用を示すのに十分な量の本発明の化合物を含有する抗精神病組成 物である。 更に、本発明は、本発明の化合物の薬学的に有効な量を患者に投与することを 包含する精神病の治療方法を提供する。 更にまた、本発明は、貯留製剤の形態で、本発明の親油性化合物の薬学的に有 効な量を持続的に放出するための方法を提供する。 最後に、本発明は、本発明の化合物の疼痛緩解量を患者に投与することによる 疼痛の軽減方法を提供する。 好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の化合物は、抗精神病剤および鎮痛剤として有用である。本化合物は種 々の置換基および化学基を有する。本明細書では、特定の基の説明に関して「低 級」という用語を用いる場合は、その用語は、説明している基が炭素原子１〜６ 個を含むことを意味するものとする。 本明細書で用いる「アルキル」という用語は、炭素原子18個までを有し、不飽 和部分を含まない直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチル、イソ プロピル、２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはペンタデシルを指す 。 本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、エーテル酸素から伸びる遊離 の結合手を有するエーテル酸素を介して連結したアルキル基を有する１価の置換 基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはペントキシを指 す。 本明細書で用いる「アルキレン」という用語は、その両方の末端の炭素上に結 合手を有する低級の分枝鎖または未分枝鎖の２価の基、例えば、エチレン（CH2- CH2-）、プロピレン(-CH2CH2CH2-)またはイソプロピレン（-CH(CH3)CH2-）を指 す。 「シクロアルキル」という用語は、環が炭素原子３〜10個を含むような炭素環 少なくとも１つを有する飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロデシル等を指す 。 「アルカノイル」という用語は、アルカン酸からヒドロキシル官能基を除去す ることにより形成される基を指す。特に、本明細書で用いる「アルカノイル」と いう用語は、炭素原子２〜18個を含むア ルキルカルボニル部分、例えばCH3-C(=O)、CH3-CH2-C(=O)-等を指する。 アルカノイル基の例はホルミル、アセチル、プロピオニル、2,2−ジメチルア セチル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル等である。 「アルカン酸」という用語は、水素原子またはアルキル基とのカルボキシル基 の組み合わせにより形成される化合物である、アルカン酸の例は、ギ酸、酢酸、 プロパン酸、2,2−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸等である 。 「アリール低級アルキル」という用語は、「アリール」と「低級アルキル」が 上記した通り定義されるような化合物を指す。 「低級アルキルチオ」という用語は、式：アルキル-S-を有する１価の置換基 を指す。 「フェニルスルホニル」という用語は、式フェニル-SO2-を有する１価の置換 基を指す。 「アシル」という用語は、式：低級アルキル-C(=O)-またはCF3-C(=O)-または アリール-C(=O)-またはヘテロアリール-C(=O)-を有する置換基を指す。 「低級モノアルキルアミノ」という用語は、アンモニアの水素が低級アルキル 基で置き換えられているようなアンモニアのモノ置換誘導体を指す。 「低級ジアルキルアミノ」という用語はアンモニアの２個の水素が低級アルキ ル基で置き換えられているようなアンモニアのジ置換誘導体を指す。 「アシルアミノ」という用語は、アミンの水素が上記アシルで定 義したアシル基により置き換えられているような第１および第２アミンを指す。 「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、低級ジアルキルアミノ基で酸 のヒドロキシル基が置き換えられているような酸の誘導体を指す。 「アロイル」という用語は、置換基の少なくとも１つが、上記「アリール」で 定義したアリール基であるようなジ置換カルボニルを指す。 特段の記載が無い限り、本明細書で使用する「ハロゲン」という用語はフッ素 、塩素、臭素および要素よりなる群から選択される一連のハロゲン類の構成員の １つを指す。 明細書および請求範囲を通じて、ある特定の化学式または名称は、幾何異性体 、光学異性体および立体異性体が存在する場合は、これらを全て包含するものと する。 Ａ．本発明の化合物 本発明の化合物は、下記式： 〔式中Ｘは-O-、-S-、-NH-、または-N(R2)-であり； R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、アリール、シクロアルキル、アロ イル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびフェニルスルホニル基よりな る群から選択され； ｐは１または２であり； Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級ア ルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたはアミノであり； Q1は下記： および、 よりなる群から選択され； ここでＺは＞CH-または＞N-であり；そして Y2は下記： ここで(R1)は-CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27-ただしｎが０、１、２または３で あるものであるか；または、 -CHR24-CH=CH-CHR24-、 -CHR24-C≡C-CHR24-、 -CHR24-CH=CH-CR23R24-CHR24-、 -CHR24-CR23R24-CH=CH-CHR24-、 -CHR24-C≡C-CR23R24-CHR24-、または、 -CHR24-CR23R24-C≡C-CHR24-であり、 -CH=CH-結合はシスまたはトランスであり、 R23は水素、（C1〜C18）直鎖アルキル、フェニル、ヒドロキシ、 （C1〜C18）アルコキシ、アリールオキシ、アリール（C1〜Cl8）アルキルオキシ 、（C1〜C18）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ(C1〜C6）アルキル、（C1〜C18 ）アルコキシ（C1〜C6）アルキル、フェニル（C1〜C6）アルキルオキシ、アリー ル（C1〜C18）アルキルオキシ（C1〜C6）アルキルまたは（C1〜C18）アルカノイ ルオキシ(C1〜C6)アルキルまたは であり； ここでZ1は低級アルキル、-OH、低級アルコキシ、-CF3、-NO2、-NH2またはハ ロゲンであり；そして、 R24は水素、（C1〜C18）直鎖アルキル、フェニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキ ル、（C1〜C18）アルコキシ（C1〜C6）アルキル、フェニル（C1〜C6）アルキル オキシ、アリール（C1〜C18）アルキルオキシ（C1〜C6）アルキルまたは（C1〜C18 ）アルカノイルオキシ（C1〜C6）アルキルまたは であり； ここでZ1は前に定義した通りであり； Ｒ27は水素であるか、または、Ｒ24およびR27はそれらが結合している炭素原 子と一緒になってC=OまたはC=Sを形成し；そして、 Ｒおよびｍは後に定義する通りである； ここでR1は前に定義した通りであり、そしてR3は水素または-OCH3である； ここでR1は前に定義した通りであり；そして、 R4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリ（C1〜C6）アル キルシリルオキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アルカノイルオキシ低級アルキル 、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、（C1〜C18）アシルアミノ、（C1〜C18 ）アルカノイル、トリフルオロメチル、塩素、フッ素、臭素、-O-C(=O)-(C1〜 C18直鎖または分枝鎖)アルキルまたは-C(=O)-アリールであり； ここでアリールはフェニルまたは であり、 ここでR5は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ素 、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シ アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである； ここでR1およびR4は前に定義した通りである； ここでXyまたはXzの何れか一方は-C(=O)-であり、他方は-CH2-であり；そして 、 R5′は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素または臭素であり ；そして、 R1は前に定義した通りである； ここでR1およびR4は前に定義した通りである； ここでＡは-(C=O)-、-C(=S)-、-C(=CH2)-、-C(=O)CH2-、-CH2CH2-、-CR26=N- または-CR25R26-であり； R25は水素、（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシまたは（C1〜C18）アルカノイル オキシであり； R26は水素または（C1〜C6）アルキルであり； ByおよびBzの何れか一方はCHまたはＮであり、もう一方はCHであり； ＵはＯまたはＳであり； ｑは１、２、３または４であり、そしてR1およびR4は前に定義した通りである ； ここでR1は前に定義した通りである； ここでR1、R4およびｑは前に定義した通りであり；そして、 R28は水素、（C1〜C6）アルキル、アリール（C1〜C6）アルキル、フェニルま たは置換フェニルである； ここでR1、R4およびｑは前に定義した通りであり； R29およびR30は水素、（C1〜C6）アルキル、アリール（C1〜C6）アルキル、フ ェニルまたは置換フェニルであり； R31およびR32は水素、ヒドロキシ、（C1〜C6）アルキル、アリール（C1〜C6） アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシメチルまたはCHOR33（ただしR3 3 は(C1〜C18)アルカノイル）であるか；または、 それらが結合している炭素原子と共に、R29およびR30が一緒になるか、または R31およびR32が一緒になるかして、C=OまたはC=S基を形成する； ここでR1、R4、R28、R29、R30、R31、R32およびｑは前に定義した通りである ； ここでR1、R4、R28、R29、R30、R31、R32およびｑは前に定義した通りである ； ここでR1およびR4は前に定義した通りであり、そしてｍは後に定義する通りで ある； ここでR1は前に定義した通りであり； Q2はＳ、NHまたは-CH2-であり；そして、 Ｒおよびｍは後に定義する通りである； ここでR1は前に定義した通りである； ここでR1およびR4は前に定義した通りであり、そしてｍは後に定義する通りで ある； ここでR1およびR4は前に定義した通りであり、そして、ｍは後に定義する通り である； (18) -R1-O-R12 ここでR12は、 水素、 アルキル、 -C(=O)-(C1〜C18直鎖または分枝鎖)アルキル、 -C(=O)-NR13R14、 -C(=O)-NR15R16、 -S(=O)2-R17および よりなる群から選択され； ここでR13は水素および（Cl〜C18）アルキル基よりなる群から選択され； ここでR14水素および（C1〜C18）アルキル基よりなる群から選択され； NR15R16が一緒になってピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルより なる群から選択される環構造を形成し； R17は（C1〜C18）アルキルおよびアリール基よりなる群から選択され； R4は前に定義した通りであり、そしてｍは後に定義する通りである； (19) -R1-NR18R19 ここでR18およびR19は独立して、 水素、 （C1〜C18直鎖または分枝鎖）アルキル、 -C(=O)-O-（C1〜C18）アルキル、 -C(=O)-（C1〜C18）アルキル、 -C(=O)-ピリジル、および、 よりなる群から選択され；そして、 NR18R19は一緒になってピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルより なる群から選択される環構造を形成し； ピペリジニルまたはピペラジニル環は場合により、 で置換されており、 ここでＸ、Ｙ、ｐ、R1、R4およびR28は前に定義した通りであり、そしてｍは 後に定義する通りである； (20) -R1-S-R12 ここでR1およびR12は前に定義した通りである； ここでR1、R4およびR28は前に定義した通りである； よりなる群から選択され： ここで、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ ル、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ、 ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、ト リフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルア ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、 -(C=O)-アルキル、 -(C=O)-O-アルキル、 -(C=O)-アリール、 -(C=O)-ヘテロアリール、 -CH(OR7)-アルキル、 -C(=W)-アルキル、 -C(=W)-アリール、および、 -C(=W)-ヘテロアリールであり、 アルキルは（C1〜C18）アルキルであり； アリールは前に定義した通りであり； ヘテロアリールは であり； Q3は-O-、-S-、-NH-、-CH=N-であり； ＷはCH2またはCHR8またはN-R9であり； R7は水素、アルキルまたはアルカノイルであり； R8は低級アルキルであり； R9はヒドロキシ、アルコキシまたは-NHR10であり；そして、 R10は水素、低級アルキル、（C1〜C18）アシル、アリール、-C(=O)-アリール または-C(=O)-ヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは 前に定義した通りであり；そして、 ｍは１、２または３であるが；ただし、 式(14)においてＸが-S-であり、Q2が-CH2-であり、Ｙが水素、低級アルキル、 低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであり、そし てｐが１または２である場合は、Ｚは＞N-ではなく； 式(４)においてR1が-(CH2)2-5-であり、Ｚが＞N-ではなく、Ｘが-S-であり、 Ｙが水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフ ルオロメチルでありそして、ｐが１または２である場合は、R4はＨではなく； 式(14)において、Ｘが-NH-または-N(R2)-であり、Ｙが水素、ハ ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル であり、そして、Q2が-CH2-である場合は、Ｚは＞CH-ではなく； 式(14)において、Ｘが-O-であり、Q2が-CH2-であり、Ｙが水素、低級アルキル 、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンであり、そしてｐが１または２で ある場合は、Ｚは＞CH-ではなく； 式(14)において、Ｘが-S-であり、Q2が-CH2-であり、Ｙが水素、ハロゲン、低 級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシであり、ｐが１または２であり、 Ｒが水素であり、そしてｍが１である場合は、Ｚは＞CH-ではなく； 式(14)において、Ｘが-N(R2)-であり、Q2が-CH2-であり、Ｒが塩素、フッ素、 臭素、ヨウ素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級モノ− またはジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルで あり；R2がアリールであり、Ｙが水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ シまたはヒドロキシであり、ｐが１または２である場合は、Ｚは＞N-ではなく； 式(14)において、Ｘが-NH-または-N(R2)-であり、R2が低級アルキル、アリー ル低級アルキル、またはフェニルスルホニルであり、Ｙが水素、ハロゲン、低級 アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシであり、ｐが１または２であり、そ してQ2が-CH2-である場合は、Ｚは＞N-ではなく； Ｚが＞CH-であり、ＸがＯであり、ｐが１であり、そしてＹが水素、低級アル キル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはヒドロキシル基であ る場合は、Y2は式(８)の部分ではなく； 式(１)において、ＸがＯまたはＳであり、Ｙが水素であり、Ｒが 水素、（C1〜C4）アルキル、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、（C1〜C4） アルコキシ、アリール、-COOR25（ただしR25は(C1〜C4)アルキル）である場合は 、Ｚは＞N-ではなく； 式(１)において、Ｘが-S-であり、R1が-(CH2)2-5-であり、ＲがＨであり、そ してｍ＝１である場合は、Ｚは＞N-ではなく； 式(７)においてＹが６−Ｆであり、Ｘが-O-であり、Ｚが＞CH-であり、そして ｎが２、３または４である場合は、R4は水素ではなく； 式(18)において、Ｚが＞N-であり、Ｘが-NH-または-N(R2)-(ただしR2は低級ア ルキル、アリール低級アルキルまたはフェニルスルホニル)であり、Ｙが水素、 低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはヒドロキシ ル基であり、そしてｐが１または２である場合は、R12はＨではなく； 式(18)において、Ｘが-N(R2)-（ただしR2はフェニル）であり、Ｚが＞N-であ り、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨ ウ素またはヒドロキシル基である場合は、R12はＨではなく； 式(19)において、Ｚが＞N-であり、Ｘが-N(R2)-であり、R2がアリールであり 、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ 素またはヒドロキシル基である場合は、R18およびR19は低級アルキルではなく； 式(19)において、Ｘが-O-であり、Ｚが＞CH-であり、そして、Ｙが水素、低級 アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはヒドロキシル基 である場合は、R18およびR19は低級アルキルではなく； 式(19)において、R1が-(CH2)2-5-であり、Ｚが＞CH-であり、Ｘが-O-であり、 そしてＹが６−Ｆである場合は、R18およびR19は水素ではない〕の化合物、その 全ての幾何異性体、光学異性体および立体異性体、または、薬学的に許容される その酸付加塩で現すことができる。 本発明の化合物が下記式： 〔式中Q1は下記基： および、 よりなる群から選択される〕で現される場合は、式(Ｉ)の置換基Ｘは-O-、-S-、 NH-、または-N(R2)-よりなる群から選択される。置換基Ｘが-O-である場合は、 本発明の化合物は1,2-ベンズイソキサゾール核を含み、そして、Ｘが-S-である 場合は、本発明の化合物は1,2−ベンズイソチアゾール核を含む。Ｘが-NH-また は-N(R2)-である場合は、本発明の化合物はインダゾール核を含む。 式(Ｉ)のｐが１である場合は、置換基Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキシル 、ハロゲン、低級アルコキシ、-CF3、-NO2および-NH2よりなる群から選択される 。置換基Ｙは好ましくは環の５位または６位に存在する。更に、本発明の好まし い実施態様においては、置 換基Ｙは、水素、ヒドロキシ、塩素、臭素またはフッ素であり、本発明の特に好 ましい化合物においては、Ｙはフッ素で、特に環の６位に存在する。 式(Ｉ)のｐが２でありＸが-O-である場合は、各Ｙ置換基は独立して、低級ア ルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン基から選択され、好ましくはメトキシ基で ある。 置換基Y2が下記式(ｂ)(１)： を有し、そしてR1が不飽和部分を含んでいる場合は、R1は好ましくは式：-CR2-C H=CH-CH2-を有する。 置換基Y2が下記式(ｂ)(３)： を有する場合は、R4は好ましくは水素または（C1〜C6）アルキルカルボニルであ り、そしてｎは３である。 置換基Y2が下記式(ｂ)(４)： を有する場合は、置換基R4は好ましくは水素または-C(=O)CH3であり、そしてｎ は１または２である。 置換基Y2が下記式(ｂ)(５)： を有する場合は、置換基R5′は好ましくは-OCH3であり、そしてｎは好ましくは ３である。 置換基R4が式(ｂ)(６)： を有する場合は、置換基R4は好ましくは-C(=O)CH3であり、そしてｎは好ましく は３である。 置換基Y2が下記式(ｂ)(７)： を有する場合は、置換基R4は好ましくは水素またはメチルであり、そしてｎは好 ましくは２である。 置換基Y2が下記式(ｂ)(８)： を有する場合は、ｎの値は好ましくは３または４である。 置換基Y2が下記式(ｂ)(９)： を有する場合は、置換基R6は、R6が不飽和部分を含む場合、好ましくは-CH2-CH= CH2-CH2-である。 置換基Ｒが下記式： である場合は、置換基Q3は好ましくは-CH=Nであり：そして、置換基Ｗは好まし くはCH2であり、CHR8の置換基R8は好ましくはCH3であり、N-R9の置換基R9は好ま しくはヒドロキシ、低級アルコキシまたはNH2であり、そしてNHR10の置換基R10 は好ましくは水素である。 前記した式におけるｎの値は、２、３、４または５であることができ、そして 好ましくは２、３または４である。本発明の特に好ましい化合物においては、ｎ は２または３である。 本発明の化合物におけるＸが-N(R2)-である場合は、置換基R2は低級アルキル 、アリール低級アルキル、アリール、シクロアルキル、アロイル、アルカノイル 、アルカノイルオキシおよびフェニルスルホニル基よりなる群から選択される。 置換基Ｚは＞CH-であることができ、そのような場合、本発明の化合物はヘテ ロアリールピペリジン誘導体であり、また、＞N-であることもでき、その場合、 化合物はヘテロアリールピペラジン誘導体である。置換基Q1が下記式： を有する場合は、本発明の化合物はヘテロアリールピロリジンである。本発明の 好ましい化合物はヘテロアリールピペリジン、即ちＺが＞CH-であるような化合 物である。 本発明の化合物は１、２また３個のＲ置換基を有することができる。置換基Ｒ は水素、低級アルキル、（C1〜C18）アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル 、Cl、Ｆ、Br、Ｉ、アミノ、(C1〜C18)モノまたはジアルキルアミノ、-NO2、低 級アルキルチオ、-OCF3、シアノ、アシルアミノ、-CF3、トリフルオロアセチル( 即ち-C(=O)-CF3)、アミノカルボニル（即ち-C(=O)-NH2）、ジアルキルアミノカ ルボニル、 ホルミル、 -C(=O)-アルキル、 -C(=O)-O-アルキル、 -C(=O)-アリール、 -C(=O)-ヘテロアリールまたは、 -CH(OR7)-アルキル、 -C(=W)-アルキル、 -C(=W)-アリール、または、 -C(=W)-ヘテロアリールであることができ； アルキルは（C1〜C18）アルキルであり； アリールはフェニルまたは であり； ここでR5は水素、低級アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、Cl、Ｆ 、Br、Ｉ、（C1〜C18）アルキルアミノ、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3であり； ヘテロアリールは であり； ここでQ3は-O-、-S-、-NH-、-CH=N-であり； ＷはCH2またはCHR8またはN-R9であり； R7は水素、アルキルまたはアルカノイルであり； R8は低級アルキルであり； R9はヒドロキシ、アルコキシまたは-NHR10であり；そして、 R10は水素、低級アルキル、（C1〜C18）アシル、アリール、-C(=O)-アリール または-C(=O)-ヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは 前に定義した通りであり：そして、 ｍは１、２または３である。 本発明の化合物が２つまたは３つのＲ置換基を有する場合は、各Ｒ置換基は独 立して上記置換基から選択できる。好ましくは、各Ｒ置換基は、水素、（C1〜C1 8 ）アルキル、（C1〜C18）アルコキシ、ヒドロキシル、-COCF3、（C1〜C18）ア ルカノイル、Cl、Ｆ、Br、Ｉ、（C1〜C3）アルキルアミノ、-NO2、-CF3、-OCF3 、-C(=O)-低級アルキルおよび-CH(OR7)-低級アルキルよりなる群から選択される 。 本発明の化合物は下記の方法で調製する、置換基Ｒ、R1、R2、R3等、Ｘ、Ｙお よびＺ、および、整数ｍ、ｎおよびｐは特段の記載が無い限り、上記したとおり 定義される。 Ｂ．本発明の化合物の調製 本発明の化合物は下記式： のピペリジンまたはピペラジン、または、下記式： のピロリジンを、アルキル化条件下、下記式： HAL-Y2 （４） 〔式中HALはCl、BrまたはＩ〕の化合物と反応させることにより調製できる。ピ ペリジン、ピペラジンおよびピロリジンを調製するために使用することのできる 方法および上記式中に記載したアルキル化剤について、以下に詳述する。 １．３−（１−未置換−４−ピペラジニル）−1H−インダゾールの調製 本発明のインダゾリル置換ピペラジンの合成において用いる下記式： および、下記式： の化合物は、以下の通り調製できる。 下記式(７)： 〔式中R11は低級アルキルでありHalはCl、BrおよびＩよりなる群から選択される ハロゲンである〕の置換アリールエステルを選択する。式(７)のエステルを標準 的なヒドラジド形成条件下、ヒドラジンH2NNH2と反応させる。典型的には、反応 を非反応性溶媒中、例えばエタノール、メタノールまたはトルエン中、雰囲気温 度〜溶媒還流温度で、４〜16時間行なうことにより下記式(８)： のヒドラジドを形成する。 式(８)のヒドラジドを下記式： 〔式中HalはClおよびBrよりなる群から選択されるハロゲンである〕のフェニル スルホニルハライドと反応させることににより、下記式： の化合物を形成する。典型的には、この反応は２〜16時間０°〜30℃の温度でピ リジンまたはコリジンのような塩基性溶媒中で行なう。 次に式(10)の化合物を２〜16時間50℃〜79℃（還流温度）でチオニルクロリド と反応させ、下記式(11)： の化合物を形成する。化合物(11)は、下記式(12)： 〔式中R11は低級アルキルである〕の化合物と、従来の親核反応条件下、例えば 、１〜16時間５〜50℃の温度で、テトラヒドロフラン(THF)、トルエンまたはジ エチルエーテルのような不活性溶媒中で反応させることにより、下記式： の化合物を形成する。次に式(13)の化合物を１〜16時間120〜177℃の温度で、ジ メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはテトラメチル尿素のような溶 媒中、銅、銅−ブロンズ、または酸化第１銅のような縮合剤と反応させて、下記 式： のピペラジン置換フェニルスルホニルインダゾールを形成する。 次に、式(14)の化合物をハロシアニド、例えばBrCNまたはClCNのような従来の シアン化反応材料と、従来のシアン化条件下、例えば２〜16時間雰囲気温度で典 型的には、不活性溶媒中、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはクロロホ ルム中で反応させて式： の化合物を形成することにより、シアノ置換ピペラジンフェニルス ルホニルインダゾールを形成する。次に式(15)の化合物を金属水素化物、例えば リチウムアルミナムハイドライド（LiAlH4）を用いて還元する。典型的には、還 元は、標準的な還元条件下、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのよう な溶媒中、35〜67℃の温度で、６〜16時間行なうことにより、下記式(16)： の化合物を形成する。 式(16)の化合物は、別法として、まず式(14)の化合物を金属アルコレート、例 えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムブトキシド のような強塩基と、または、水酸化カリウムとテトラヒドロフラン中反応させて 下記式(17)： の化合物とすることにより形成することもできる。この反応は典型的には極性溶 媒中、例えばメタノールまたはエタノール中、雰囲気温度〜50℃の温度で１〜16 時間行なう。 あるいは、化合物(14)をLiAlH4と前記した条件下で反応させることにより式(1 7)の化合物を形成することもできる。 次に式(17)の化合物を前記したとおりシアン化反応試薬と反応させて下記式： のシアノ置換ピペラジンインダゾールを形成し、次にこれを前記したとおり金属 水素化物で還元して式(16)の化合物を形成することができる。 別の実施態様においては、式(18)の化合物を２〜16時間50〜120℃の温度で水 性の無機酸、例えば硫酸または塩酸と反応させて式(16)の化合物を形成すること ができる。 ２．３−(１−未置換−４−ピペラジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾールの調 製 下記式： の化合物は、従来の方法に従って調製できる。適当な方法はJ．Med．Chem．1986 ，29：359に記載されている。式(19)の化合物は本発明のベンズイソオキサゾー ル置換ピペラジンの合成に有用である。 ３．３−(１−未置換−４−ピペラジニル)−1,2−ベンズイソチアゾールの調製 本発明のベンズイソチアゾール置換ピペラジンの合成で用いる下記式： の化合物は、J.Med.Chem．1986，29：359，英国特許(GB)2163432AおよびTetrahe dron Letters，Vol 34，No.41，pp6525-6528，1993 に記載の方法に従って調製できる。 ４．３−（１−未置換−４−ピペリジニル）−1H−インダゾールの調製 本発明のインダゾール置換ピペリジンの合成に用いる下記式： または、 の化合物は、知られた方法を用いて調製できる。例えば適当な方法は米国特許4, 710,573号に詳述されている。 ５．３−(１−未置換−４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾールの調 製 下記式： の化合物は、幾つかの文献に記載の方法により調製できる。例えば米国特許4,35 5,037号には式(23)の化合物および化合物の調製方法の詳細な説明が記載されて いる。式(23)の化合物の調製方法の別の開示は、米国特許4,327,103号およびStr upczewski等のJ．Med．Chem.，28：761-769（1985）の報告に記載されている。 式(23)の化合物は本発明のベンズイソオキサゾール置換ピペリジンの合成に用い ることができる。 ６．３−(１−未置換−４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソチアゾールの調製 特定の３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソチアゾールは本発明のＮ− （アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペリジンの合成に用いることがで きる。特に、下記式： のベンズイソチアゾールは、前記したアルキル化剤と反応させて、本発明のＮ− （アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペリジンを形成できる。式(24)の 化合物およびその調製方法は、米国特許4,458,076号に詳述されている。 ７．アルキル化剤の調製 上記セクション１〜６に記載した化合物は、当該分野で知られている通りアル キル化剤と反応させることができる。例えば、Y2が式(１)で記載したものである 場合は、下記式： のアルキル化剤を反応させて本発明のＮ−（アリールオキシアルキル）ヘテロア リールピペリジン、ピペラジンおよびピロリジンを形成する。式(４)のアルキル 化剤およびアルキル化剤の調製方法は、米国特許4,366,162号に記載されている 。南ア出願公開EA8614522号にも別の開示が記載されている。更に、アルキル化 剤の調製方法は後述する実施例においても記載する。これらの方法は本発明で用 いる別のアルキル化剤の調製のために用いることもできる。 ８．ヘテロアリールピペリジン、ピペラジンおよびピロリジンのア ルキル化 上記したセクション１〜６のヘテロアリールピペリジン、ピペラジンおよびピ ロリジンをセクション７に記載したアルキル化剤とアルキル化条件下に反応させ て本発明の選択された化合物を形成できる。反応は、試薬を不活性溶媒、例えば ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはブタノールに溶解し、試薬を50℃ 〜溶媒還流温度で塩基のような酸受容体の存在下に反応させることにより行なう ことができる。適当な塩基の例は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸 ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩である。反応は触媒量のアルカリヨウ 化物、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下、または非存在下 、十分な時間行なうことにより本発明の式(Ｉ)の化合物を形成する。一般的には アルキル化反応は試薬の反応性に応じて、約４〜約16時間行なう。反応温度は約 50℃〜約120℃の範囲である。生成物を単離するには、反応生成物を水で処理し 、生成物を水とは非混和性の有機溶媒中に抽出し、洗浄し、乾燥し、有機溶媒を 濃縮して遊離の塩基とし、次に、所望により得られた化合物を従来の方法により 酸付加塩に変換する。 更に、R18およびR19が共に水素であるような式19の化合物は、当該分野で知ら れるとおり、塩基、例えばヒドラジンで処理することにより、式７のフタルイミ ド化合物から調製してもよい。 より典型的には、本発明の化合物の特定のものは、以下に記載する方法により 合成できる。 Ａ．フタルイミドの合成 下記式(25)： の本発明のフタルイミド化合物は幾つかの方法で合成できる。 １．Ｎ−ハロアルキルフタルイミドを用いたアルキル化 上記セクション１〜６に記載したヘテロアリールピペリジン、ピペラジンおよ びピロリジンは知られた条件下、適切なハロアルキルフタルイミド、好ましくは Ｎ−ブロモアルキルフタルイミド(26)： を用いて、アセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中、炭酸カリウムのよ うな塩基の存在下、ほぼ室温〜約120℃、好ましくは約80℃〜約100℃の温度でア ルキル化する。 ２．無水フタル酸との反応 上記セクション１〜６に記載したヘテロアリールピペリジン、ピペラジンおよ びピロリジンは、まずハロアルキルニトリルと反応させて、Ｒが上記R1で定義し たとおりの置換基であるような相当する置換ニトリル(27)： を形成する。反応は、アセトニトリルのような極性、非プロトン性有機溶媒中、 炭酸カリウムのような塩基の存在下、ほぼ室温〜約120℃、好ましくは約80℃〜 約100℃の温度で行なう。 次にニトリルを、例えばリチウムアルミナムハイドライドを用い て、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、約０℃〜約80℃の温度で、好まし くはほぼ室温で、還元して相当する第１アミン(28): を得る。 次にアミン(28)を無水フタル酸または置換無水フタル酸、または相当するフタ ル酸と、知られた条件下、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド 中、約10℃〜約150℃の温度で反応させて相当するフタルイミド化合物を得る。 好ましい反応条件はジクロロメタンを室温で、またはジメチルホルムアミドを13 5℃で用いる。 Ｂ．イソインドリンの合成 下記式(29)： のイソインドリンは下記の経路で調製できる。 １．α,α′−ジブロモ−ｏ−キシレンとの縮合 アミン(28)をα,α′−ジブロモ−ｏ−キシレンと反応させてイソインドリン を形成する。反応は、アセトニトリルのような有機溶媒中、炭酸カリウムのよう な塩基の存在下、ほぼ室温〜約150℃、好ましくは約75〜約100の温度で行なう。 ２．フタルイミドの還元 別法として、本発明のフタルイミド化合物は、例えばリチウムア ルミナムハイドライドを用いて、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、約０ 〜約100℃、好ましくは約70〜約90℃の温度で還元する。 Ｃ．テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンの合成 本発明のテトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンは、ヘテロア リールピペリジン、ピペラジンおよびピロリジン(３,3A)を適切な２−ブロモア セチルテトラヒドロキノリンまたは２−ブロモアセチルテトラヒドロイソキノリ ンと、アセトニトリルのような極性有機溶媒の存在下、炭酸カリウムのような塩 基の存在下、ほぼ室温〜約150℃、好ましくは約75℃〜約100℃の温度で、アルキ ル化して相当するアミド(30,30a)を形成することにより調製することができる。 アミド（30,30a）は例えばリチウムアルミナムハイドライドを用いて、テトラ ヒドロフランのような有機溶媒中、約０℃〜約80℃の温度で、好ましくはほぼ室 温で、還元することにより、アルキル化合物とする。 ９．本発明の「貯留」化合物の調製 本発明の選択された化合物は本発明の親油性の高いエステルを形 成することのできる脂肪族または芳香族の炭素の何れかに連結したヒドロキシル 基を有するか、または、本発明の親油性の高いアミドを形成することのできるイ ンダゾール環系の１位の窒素を含む第１または第２窒素原子を有する。あるいは 、第１または第２窒素原子はC4〜C18アルコキシカルボニルクロリドでアシル化 されて親油性の高いカバーメート誘導体としてもよい。このようなアルコールお よびアミンおよび親油性の高いその誘導体の代表例は本発明の実施例に記載する 。 薬剤の長時間活性を示す誘導体は、このような変換により得てよいことが当該 分野で知られている。欧州特許公開No.260,070号はハロペリドールデカノエート エステルの長時間の作用を開示している。国際出願公開No.WO92／06089号はセル チンドールの除放性アミド誘導体を開示している。 以下に示す化合物は上記した方法に従って調製できる本発明の化合物の典型的 な例である。 １−〔４−〔３−〔４−（1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル 〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔４−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エ タノン； １−〔４−〔４−〔４−(６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ； １−〔４−〔２−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート； １−〔４−〔４−〔４−（1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル 〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート； １−〔４−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ−″−メチルベンゼンメタノ ール； １−〔４−〔３−〔４−(1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペ リジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン ； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔４−〔４−(６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル)−１− ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジニル 〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−(６−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔４−〔４−(６-クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレ ート； １−〔４−〔３−〔４−(５−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； ６−フルオロ−３−〔１−〔３−（２-メトキシフェノキシ）プロピル〕−４ −ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾールフマレート； 〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕フェニルメタノ ン； １−〔４−〔４−〔４−（1H−インダゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕 ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔２−〔４−(６−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノンフマレート； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−メチルフェニル〕エタノン； １−〔２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−５−メチルフェニル〕エタノン； Ｎ−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕アセトア ミドヘミフマレート； ６−クロロ−３−（１−ピペラジニル）−1H−インダゾール； １−〔４−〔３−〔４−(６−クロロ−1H−インダゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メチルフェニル〕エタノンヘミ フマレート； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−1H−インダゾール−３−イル)−１− ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔４−〔４−(1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペ ラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンゾニトリル； １−（４−〔４−〔４−(６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（１−ベンゾイル−６−フルオロ−1H−インダゾール −３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタ ノンセスキフマレート； １−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−1H−インダゾール−３−イル）−１− ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−(1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペ ラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンヘミフマレート； １−〔3,5−ジブロモ−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン ； １−〔４−〔２−〔４−(1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペ ラジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； ６−フルオロ−３−〔１−（３−フェノキシプロピル）−４−ピペリジニル〕 −1,2−ベンズイソオキサゾール； １−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−1H−インダゾール−３−イル）−１− ピペラジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メチルメルカプロフェニル〕エ タノン； １−〔４−〔４−〔４−(1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペ リジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕フェニルメ タノン； １−〔３−ブロモ−４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサ ゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン； ３−〔１−〔３−〔４−（１−エトキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕 プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル塩酸塩； ３−〔１−〔３−〔４−（１−アセトキシエチル）−２−メトキシフェノキシ 〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ールフマレート； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕ペンタノン ； ２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−Ｎ−メチルベンゼンアミンヘ ミフマレート； ３−〔１−〔３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−４− ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロパノン ； ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンズアミド； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−（メチルアミノ）フェニル〕エ タノン； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−エトキシフェニル〕エタノン； Ｎ−〔２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミド； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ジメチルアミノフェニル〕エタ ノン； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−メト キシフェニル〕エタノン塩酸塩； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−2,2,2−ト リフルオロエタノン； ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシ−″−メチルベンゼンメタ ノール； ２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕アニリン二塩酸塩； Ｎ−〔５−アセチル−２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2-ベンズイソオキ サゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミ ド； ３−〔１−〔３−（４−エチル−３−メトキシフェノキシ）プロピル〕−４− ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩； １−〔3,5−ジメトキシ−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ オキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノ ン； Ｎ−〔３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミドヘミフマレー ト； ３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕アニリン； ３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−４−メトキシアニリン； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メチルアミノフェニル〕エタノン フマレート； Ｎ−〔３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−４−メトキシフェニル〕アセトアミド ； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン塩酸 塩； N,N−ジメチル−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンズアミ ド； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンオ キシム； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕メトキシフェニル〕エタノンオキシム Ｏ−メチルエーテル； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンヒ トラゾン； ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔２−メトキシ−４−(１−メチルエチル)フ ェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2− ベンズイソオキサゾール塩酸塩； (Ｚ)−１−〔４−〔（４−クロロ−２−ブテニル）オキシ〕−３−メトキシフ ェニル〕エタノン； (Ｚ)−１−〔４−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−３−メトキシ フェニル〕エタノン； (Ｅ)−１〔３−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ヒドロキシ フェニル〕エタノン塩酸塩； (Ｅ)−１−〔３−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ベンジル オキシフェニル〕エタノン； ６−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシインドール； ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔(５−メトキシ−1H-インドル−６−イル) オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール； ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔(1H-インドール−７−イル)オキシ〕プロ ピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾールヘミフマレート； ６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル〕 −1,2−ベンズイソオキサゾール； ６−フルオロ−３−〔１−（２−ピリミジノキシ）プロピル〕−４−ピペリジ ニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾールフマレート； ６−アセト−２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕メチル−1,4−ベンゾジオ キサン； ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕メチル−1,4−ベンゾジオキサン； ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕エチル−1,4−ベンゾジオキサン； ６−(３−クロロプロポキシ)−７−メトキシ−１−テトラロン； ６−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−７−メトキシ−１−テトラロン； Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−ベンゾキサゾリノン； Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−アセチル−２−ベンゾキサゾリノン； Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロピル〕−６−アセチル−２−ベンゾキサゾリノン； Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロピル〕フタルイミド； １−（３−アミノプロピル）−４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)ピペリジン二塩酸塩； シス−２−（３−（４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル）プロピル)ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3- ジオン塩酸塩； Ｎ−〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕ブチル〕フタルイミド； １−（４−アミノブチル）−４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル)ピペリジン二塩酸塩； シス−２−（４−（４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル）ブチル)ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3− ジオン塩酸塩； １−〔４−〔〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３ −イル)−１−ピペリジニル〕プロピル〕チオ〕−３−メトキシフェニル〕エタ ノン； ４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−（2′− メトキシフェニル）ブチルピペリジンマレエート； ４−（４−ブロモブチル)−１−(1,3−ジチアン−２−イル)エチルベンゼン； １−〔４−(1,3−ジチアン−２−イル)エチル〕フェニル−４−(６−フルオロ −1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ブチルピペリジン； １−〔４−〔4′−アセトフェニル）ブチル〕−４−（６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロピルアミノ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ ン； （2,4−ジフルオロフェニル）−〔１−(フェニルメチル)−３−ピロリジニル 〕メタノンオキサレート； ６−フルオロ−３−〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕−1,2− ベンズイソオキサゾールフマレート； (Ｅ)−１−〔４−〔（４−ブロモ−２−ブテニル）オキシ〕−３−メトキシフ ェニル〕エタノン； ４−(３−クロロプロポキシ)−３−メトキシベンズアルデヒド； ６−フルオロ−３−(３−ピロリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸 塩； １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロピルアミノ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタ ノン； １−〔３−アセチルアミノ−４−（３−クロロプロポキシ）フェニル〕エタノ ン； Ｎ−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕アセトアミド； ４−(３−クロロプロポキシ)−３−メトキシベンズアルデヒド； (±)−１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチルプロポキシ〕−３−メトキシフ ェニル〕エタノン； (Ｓ)−(＋)−１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2-ベンズイソオキサ ゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチルプロポキシ〕−３−メト キシフェニル〕エタノン； (Ｒ)−(−)−１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサ ゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチルプロポキシ〕−３−メト キシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−〔（(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕−2,2−ジメチルプロポキシ〕−３−メトキシフ ェニル〕エタノン； (±)−１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−フェニルプ ロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； (±)−１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−(３−クロロフェニル)プロポキシ〕− ３−メトキシフェニル〕エタノン； (±)−１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−（フェニルメチル）プロポキシ〕−３ −メトキシフェニル〕エタノン； (±)−１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−１−メチルプロポキシ〕−３−メトキシフ ェニル〕エタノン； (±)−１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−３−メチルプロポキシ〕−３−メトキシフ ェニル〕エタノン； (±)−１−〔４−〔４−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕−３−メチルブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ； (±)−１−〔４−〔４−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕−３−フェニルブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ ン； (±)−１−〔４−〔４−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕−２−（２−フェニルエチル）ブトキシ〕−３−メトキシフ ェニル〕エタノン； (±)−〔４−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３ −イル)−１−ピペリジニル〕−１−メチルエトキシ〕−３−メトキシフェニル 〕エタノン； (Ｅ)−１−〔４−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕−１−メチル−２−ブテニル〕オキシ〕− ３−メトキシフェニル〕エタノン； (Ｚ)−１−〔４−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕−３−メチル−２−ブテニル〕オキシ〕− ３−メトキシフェニル〕エタノン； (±)−１−〔４−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕−１−プロピル−２−ブテニル〕オキシ〕 −３−メトキシフェニル〕エタノン； (Ｓ)−(±)−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1H-インダゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル〕−２−メチルプロポキシ〕−３−メトキシフェニ ル〕エタノン； (Ｒ)−(−)−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1H-インダゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル〕−２−メチルプロポキシ〕−３−メトキシフェニ ル〕エタノン； (±)−１−〔４−〔４−〔４−(1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１ −ピペラジニル〕−３−メチルブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； (±)−１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−フェニルプロポキシ〕−３−メトキシ フェニル〕エタノン；および、 (±)−６−フルオロ−３−〔１−〔３−（２−メチル−(２−メトキシフェノ キシ)プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール。 本発明の化合物は、哺乳類において抗精神病応答を誘発するその 能力により、精神病を治療するために有用である。抗精神病活性は、P．Protais 等のPsychopharmacol.，50；1(1976)およびB．CostallのEur．J．Pharmacol．50 ：39(1978)に記載の方法と同様の方法により、マウス上昇運動試験で測定する。 試験対象のCK-1雄性マウス（23〜27グラム）を標準的な実験室条件下に群飼育 した。マウスを固体別に金網粘着性ケージ(4″×10″)に入れ、新しい環境に馴 化させ、これを探索させるために１時間放置した。30分間全試験対象に上昇運動 を起こさせる用量である1.5mg／kgのアポモルヒネを皮下注射した。10〜60mg／k gのスクリーニング用量を用いたアポモルヒネ惹起の前種々の時間間隔で、例え ば30分間、60分間の時間間隔で、抗精神病活性について調べる化合物を腹腔内注 射または経口投与した。 上昇運動を評価するために、下記に示す尺度に従って、アポモルヒネ投与10、 20および30分後に３回観察結果を記録した。 マウス上昇運動挙動の内容 評点 四肢全て底面上（上昇運動無し） ０ ２本を壁面上（直立） １ 四肢全て壁面上（完全上昇運動） ２ アポモルヒネ注射前から一貫して上昇運動を行なっていたマウスは対象外とし た。 完全に発現したアポモルヒネ上昇運動がある場合には、マウスは長時間に渡り 、むしろ静止した状態で、ケージ壁面に張り付いた状態となる。それとは対照的 に、単に運動剌激による上昇運動の場合は、通常は僅か数秒間持続するのみであ る。 上昇運動評点を固体別に合計し（最大評点：３回の観察記録全体 でマウス当たり６）、対照群の合計評点（腹腔内溶媒投与−アポモルヒネ皮下投 与）を100とした。本発明の化合物の一部、並びに標準的な抗精神病剤に関する 、直性回帰分析により計算した95％信頼限界におけるED50値を表１に示す。 本発明の化合物を１日当たり0.01〜50mg／kg体重の有効経口、非経腸または静 脈内用量で治療を要する対象に投与した場合に抗精神病応答が達成される。しか しながら、各対象固体に対する特定の用量用法は、固体別の要求量および化合物 を投与したりその投与を監督する担当者の専門的判断に従って調節すべきである 。更に、上記した用量は単なる例であり、本発明の範囲を限定する意図はない。 本発明の化合物の一部はまた、哺乳類における疼痛を軽減するその能力により 、鎮痛剤としても有用である。鎮痛剤としての有用性は鎮痛剤の標準的な試験法 であるマウスにおけるフェニルｐ−キノン苦悶試験により示すことができる(Pro c．Soc．Exptl．Biol． Med.，95：729(1957))。即ち、例えば、この試験で認められたマウス苦悶の約50 ％抑制をもたらした皮下用量（ED50）を表２に示す。 本発明の化合物を１日当たり0.01〜100mq／kg体重の有効経口、非経腸または 静脈内用量で治療を要する対象に投与した場合に沈痛作用が達成される。しかし ながら、各対象固体に対する特定の用量用法は、固体別の要求量および化合物を 投与したりその投与を監督する担当者の専門的判断に従って調節すべきである。 更に、上記した用量は単なる例であり、本発明の範囲を限定する意図はない。 本発明の化合物の有効量は、幾つかの方法で、例えばカプセルや錠剤として経 口投与により、滅菌溶液または懸濁液の形体で非経腸投与により、そして、場合 により滅菌溶液の形体で静脈内投与によ り対象固体に投与できる。 本発明の化合物は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化の簡便さ、溶解度 の上昇などの目的のために、薬学的に許容されるその酸付加塩の形体で製剤し投 与することができる。好ましい薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例え ば塩酸、硫酸、硝酸等の塩；一塩基性カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸等 の塩；二塩基性カルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸等の塩；そして、三塩 基カルボン酸、例えばカルボキシコハク酸、クエン酸等の塩が含まれる。 本発明の化合物の有効量は、例えば不活性希釈剤または可食担体と共に経口投 与できる。これらをゼラチンカプセル中に封入するか、圧縮して錠剤とすること ができる。経口投与治療の目的のためには、本発明の化合物は賦形剤と組み合わ せて、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース 、チューインガムなどの形体で使用できる。これらの製剤は本発明の活性化合物 少なくとも0.5％を含有しなければならないが、含有量は特定の形態に応じて変 更でき、好都合には、投与単位の４％〜約70％の範囲である。このような組成物 中の活性化合物の量は適当な投与量が得られるようなものとする。本発明の好ま しい組成物および製剤は、経口単位剤形が本発明の活性化合物1.0〜300ミリグラ ムを含有するように調製する。 錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は更に以下の成分：バインダー例えば微結 晶セルロース、トラガカントガム、ゼラチン；賦形剤、例えば殿粉または乳糖； 錠剤崩壊剤、例えばアルギン酸、Primogel、コーンスターチなど；潤滑剤、例え ばステアリン酸マグネシウムま たはSterotes；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；および、甘味料、例えば スクロース；またはサッカリン、またはフレーバー剤、例えばペパーミント、サ リチル酸メチル、またはオレンジフレーバーを含有することができる。単位投与 形態がカプセルである場合は、上記した物質に加えて、油脂のような液体担体を 含有できる。その他の単位剤形は、例えばコーティングのような剤形の物理的形 態を調節する種々の物質を含有できる。即ち、錠剤または丸薬は砂糖、シェラッ クまたはその他の腸溶性コーティング剤でコーティングできる。シロップは、活 性化合物の他に、甘味剤としてのスクロース、および、特定の保存料、染料、着 色料およびフレーバー剤を含有できる。これらの種々の組成物を調製する際に用 いる物質は薬学的に純粋であり、使用量では非毒性でなければならない。 非経腸投与治療目的のためには、本発明の活性化合物は溶液または懸濁液に配 合できる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.1％を含有しなければなら ないが、0.5〜約50重量％の範囲で変化できる。このような組成物中の活性化合 物の量は、適当な用量が得られるようなものとする。本発明の好ましい組成物お よび製剤は、非経腸単位剤形が本発明の活性化合物0.5〜100ミリグラムを含有す るように調製する。 溶液または懸濁液もまた、以下の成分：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食 塩水、硬化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングルコール、 またはその他の合成溶媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパ ラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート 剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または リ ン酸塩および、浸透圧調整物質、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースも 含有できる。非経腸製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨 てシリンジ、または多用量バイアルに充填できる。 本発明の親油性の高いエステル、アミドおよびカーバメートは、例えば適切に 選択された薬学的に許容される油脂中で注射する場合のように、貯留製剤として 製剤し、投与した場合、数日間、または、約１〜４週間、哺乳類において除放性 を示すことができる。好ましい油脂は、ゴマ油、綿実油、コーン油、ココナツ油 、大豆油、オリーブ油などのような植物性のものであり、あるいは、脂肪酸の合 成エステルおよびグリセロールまたはプロピレングリコールのような多価アルコ ールであることもできる。 本発明の貯留組成物は、本発明の親油性の高いエステル、アミドまたはカーバ メートを滅菌条件下薬学的に許容される油脂に溶解することにより調製する。油 脂は所望の時間に渡り活性成分が放出されるように選択する。適切な油脂は従来 技術を参照するか、当該分野の技術者により特に実験を行なうことなく容易に決 定してよい。 本発明の実施態様の化合物の適切な用量は注射当たり約0.01〜10mg／kg体重で ある。好ましくは、本発明の貯留製剤は、0.1〜20％w/wの油脂中の化合物の溶液 を約0.5〜5.0ml含有する単位用量製剤として投与する。上記した用量は単なる例 であり、本発明の範囲や実施方法を制限するものではない。 以下の実施例は説明のみを目的としたものであり、本発明を制限するものでは ない。特段の記載が無い限り、温度は摂氏（℃）で示した。 実施例 １ １−〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル 〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン (A) ２−ブロモ安息香酸２−フェニルスルホニルヒドラジド 氷浴で約10℃に冷却されたピリジン(1.2ｌ)中における２−ブロモ安息香酸ヒ ドラジド(132ｇ)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド（78.3ml）を加えた 。添加終了後、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、氷／塩酸に注いで黄色の 固体（135ｇ）を沈澱した。物質をイソプロパノールから再結晶して125ｇの２− ブロモ安息香酸２−フェニルスルホニルヒドラジドを得た。融点154〜156℃。 (B) α−クロロ−２−ブロモベンズアルデヒドフェニルスルホニルヒドラゾン ２−ブロモ安息香酸フェニルスルホニルヒドラジド（125ｇ、350ミリモル）お よび塩化チオニル（265ml）の混合物を２時間撹拌し、還流した。約15分間の還 流後、固体は溶液になった。反応混合物を冷却し、ヘキサンに注いだ。得られる 白色の固体を集めて124ｇのα−クロロ−２−ブロモベンズアルデヒドフェニル スルホニルヒドラゾンを得た。融点120〜122℃。 (C) １−〔〔（フェニルスルホニル）ヒドラゾノ〕−（２−ブロモフェニル）メ チル〕−４−メチルピペラジン テトラヒドロフラン(THF、２ｌ)中におけるα−クロロ−２−ブロモベンズア ルデヒドフェニルスルホニルヒドラゾン（271.1ｇ、720ミリモル）の撹拌溶液に 窒素下、Ｎ−メチルピペラジン（159.7ｇ、1600ミリモル）を滴加した。反応混 合物を周囲温度で３時間撹拌し、周囲温度で16時間放置した。反応混合物を氷浴 中で冷却し、 濾過して生成したピペラジン塩酸塩を除去した。濾液を濃縮して褐色のゴム状物 を得た。ゴム状物を熱アセトニトリルで摩砕し、混合物を氷浴中で冷却し、冷た いうちに濾過して不要な副生成物を除去した。次に、濾液を濃縮して392.9ｇの 褐色のゴム状物の粗製１−〔〔（フェニルスルホニル）ヒドラゾノ〕−（２−ブ ロモフェニル）メチル〕−４−メチルピペラジンを得た。 (D) ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルスルホニル−１Ｈ− インダゾール １−〔〔（フェニルスルホニル）ヒドラゾノ〕−（２−ブロモフェニル）メチ ル〕−４−メチルピペラジン(31.0g、80ミリモル)、ブロンズ銅(3.1ｇ)、K2CO3( 11.5ｇ)およびジメチルホルムアミド（500ml）の混合物を撹拌し、1.5時間還流 した。反応混合物を水に注ぎ、水性懸濁液を酢酸エチルと一緒に激しく撹拌した 。二相混合物をセライトを通して濾過し、その後層を分離した。水性部分を別の 酢酸エチルで抽出し、そして合一した抽出物を洗浄（水）し、乾燥（MgSO4）し た。抽出物を濃縮して固体を得、それをエーテルで摩砕して19.7ｇの固体を得た 。固体をイソプロパノールから再結晶して17.7ｇ（60％）の生成物を得た。融点 158〜161℃。さらにイソプロパノールから再結晶（木炭処理を伴う）して無色の 結晶のインダゾール、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルス ルホニル−１Ｈ−インダゾールを得、それを分析試料とした。融点160〜161℃。 元素分析値（C18H20N4O2Sとして）： 計算値：C 60.66％ H 5.66％ N 15.72％ 実測値：C 60.45％ H 5.62％ N 15.61％ (E) ４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−１ −ピペラジンカルボニトリル ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−イ ンダゾール（237ｇ、0.67モル）、K2CO3(102ｇ、0.74モル)およびジメチルスル ホキシド（DMSO、2000ml）の撹拌混合物に窒素下、DMSO（525ml）に溶解した臭 化シアン(72ｇ、0.68ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で5.5時間撹拌 し、水（７ｌ）に注いだ。溶液から沈澱した固体を濾過により集め、水でよく洗 浄して168ｇ（68％）の生成物を得た。5.2ｇの試料をエタノール／水から２回再 結晶して4.0ｇの４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３ −イル〕−１−ピペラジンカルボニトリルを得た。融点178〜180℃。 元素分析値（C18H17N5O2Sとして）： 計算値：C 58.85％ H 4.66％ N 19.06％ 実測値：C 59.01％ H 4.63％ N 19.09％ (F) ３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール テトラヒドロフラン（2.0ｌ）中における４−〔１−（フェニルスルホニル） −１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−１−ピペラジンカルボニトリル(163ｇ、0. 44モル)の撹拌混合物に、水素化リチウムアルミニウム(880ml)；0.88モルのテト ラヒドロフラン中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液）を滴加した。添加終 了後、反応混合物を加熱還流し、６時間撹拌し、周囲温度で１時間撹拌し、そし て室温で一晩放置した。注意深く水を滴加することにより反応混合物を急冷した 。水素の発生が観察されなくなってから、反応混合物を濾過し、リチウム塩濾過 ケークをテトラヒドロフランでよく洗浄 した。濾液を他の操作(出発物質をすべて合計して300ｇ、すなわち820ミリモル) からの濾液と合一し、この合一した濾液を濃縮して、水に懸濁した372ｇの黄色 の固体を得た。水およびジクロロメタンに生成物を分配したが、生成物はジクロ ロメタンにわずかしか溶けないことがわかった。そのため、二相の生成物懸濁液 を目の粗いガラスロートを通して濾過し、集めた白色の生成物を乾燥して121ｇ を得た。濾液の２つの相を分離し、水相をジクロロメタンで再び抽出した。すべ てのジクロロメタン相を合一し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して41ｇの褐色の残留物を得た。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過 して10ｇのベージュ色の固体を得た。融点139〜150℃。NMRおよびMSスペクトル は構造と一致した。10ｇをトルエンから再結晶して7.5ｇの３−（１−ピペラジ ニル）−１Ｈ−インダゾールを得た。融点153〜155℃。 (G) ３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１Ｈ−インダゾール ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−イ ンダゾール(13.5ｇ、38ミリモル)、メタノール（150ml）およびメタノール(15.3 ml)中の25％CH3ONaの撹拌混合物を2.5時間撹拌し、還流した。反応混合物を約1/ 10の容量まで濃縮し、水を混合物に加えて赤色の溶液を得た。溶液をジクロロメ タンで抽出し、抽出物を洗浄（水）し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を濃縮して6 .6ｇのばら色の固体を得た。トルエン／ヘキサンから２回再結晶して4.3ｇ(52％ )の３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１Ｈ−インダゾールをオフホワイト 色の固体として得た。融点111〜113℃。 元素分析値（C12H16N4として）： 計算値：C 66.64％ H 7.46％ N 25.91％ 実測値：C 66.83％ H 7.42％ N 25.69％ (H) ４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボニトリル 臭化シアン（5.3ｇ、0.05モル)、K2CO3（7.1ｇ）およびジメチルスルホキシド （40ml）の撹拌混合物に、ジメチルスルホキシド（60ml）に溶解した３−（４− メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール(11.0ｇ、0.051モル）を滴加 した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、それを水に注いだ。水性懸濁液を 酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を洗浄(水)し、乾燥（MgSO4）し、濃縮 して7.8ｇ（67％）の黄色の固体を得た。この試料を他と合一し、トルエンから ２回再結晶して分析的に純粋な４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピ ペラジンカルボニトリルを白色の固体として得た。融点120〜122℃。 元素分析値（C12H13N5として）； 計算値；C 63.42％ H 5.76％ 実測値：C 63.04％ H 5.84％ (I) ３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール ４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボニトリル（8. 0ｇ、40ミリモル）および25％H2SO4(100ml)の混合物を4.5時間還流下で撹拌した 。反応混合物を氷浴中で冷却し、50％NaOHを滴加して塩基性にした。塩基性溶液 を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃 縮して5.2ｇ（73％）の所望の化合物を固体として得た。固体をトルエンから２ 回再結晶して3.0ｇの３−(１−ピペラジニル)−１Ｈ−インダゾー ルを得た。融点153〜155℃。 元素分析値（C11H14N4として）： 計算値：C 65.32％ H 6.98％ N 27.70％ 実測値：C 65.21％ H 6.99％ N 27.80％ (J) １−〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ３−(１−ピペラジニル)−１Ｈ−インダゾール（4.0ｇ、20ミリモル）、K2CO3 （3.0ｇ、22ミリモル）、１−〔４−(３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフ ェニル〕エタノン(5.3ｇ、22ミリモル)、少量のKI結晶およびジメチルホルムア ミド（60ml）の混合物を90℃で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水性混 合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄（ブライン）し、乾燥(MgSO4)し、 溶媒を濃縮して白色の固体を得、それをジエチルエーテルで摩砕し、集めて7.0 ｇの生成物を得た。無水エチルアルコールから２回再結晶して5.3ｇ(64％)の分 析的に純粋な１−〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１− ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンを得た。融点15 5〜157℃。 元素分析値(C23H28N4O3として)： 計算値：C 67.62％ H 6.91％ N 13.72％ 実測値：C 67.45％ H 6.74％ N 13.56％ 実施例 ２ １−〔４−〔３−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペ リジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩(4.8ｇ、20 ミリモル)、K2CO3（5.2ｇ、40ミリモル）、１−〔４−(３−クロロプロポキシ) −３−メトキシフェニル〕エタノン(5.3ｇ、22ミリモル)、少量のKI結晶および ジメチルホルムアミド（60ml）の混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を 水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄（水）し、乾燥(M gSO4)し、濃縮して褐色の油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムおよび溶離 剤として酢酸エチル／ジエチルアミン（２％）を使用するWaters Prep 500での クロマトグラフィーで処理した。適当なフラクションを濃縮して3.9ｇの生成物 をオフホワイト色の固体として得た。無水エチルアルコールから再結晶して2.6 ｇ(33％)の１−〔４−〔３−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンを無色の 針状結晶として得た。融点102〜104℃。 元素分析値（C24H28N2O4として）： 計算値：C 70.56％ H 6.91％ N 6.86％ 実測値：C 70.73％ H 6.93％ N 6.85％ 実施例 ３ １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸 塩(5.1ｇ、20ミリモル)、K2CO3(5.2ｇ、40ミリモル)、１−〔４−（３−クロロ プロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（5.3ｇ、22ミリモル）および ジメチルホルムアミド(60ml) の撹拌混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢 酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄（水）し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して湿った 固体を得た。エチルアルコールから再結晶（２回）して5.0ｇ(58％)の１−〔４ −〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンをベージュ色 の固体として得た。融点118〜120℃。 元素分析値(C24H27FN2O4として)： 計算値：C 67.60％ H 6.38％ N 6.57％ 実測値：C 67.47％ H 6.40％ N 6.53％ 実施例 ４ １−〔４−〔４−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペ リジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩(4.3ｇ、18 ミリモル)、K2CO3（5.5ｇ、40ミリモル）、１−〔４−(４−ブロモブトキシ)− ３−メトキシフェニル〕エタノン(5.5ｇ、18ミリモル)およびジメチルホルムア ミド（60ml）の混合物を75℃で16時間撹拌し、加熱した。反応混合物を水に注ぎ 、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄（水）し、乾燥（MgSO4）し 、溶媒を濃縮して7.2ｇのベージュ色の固体を得た。エチルアルコールから再結 晶(２回)して3.3ｇ(43％)の１−〔４−〔４−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エ タノンを得た。融点99〜101℃。 元素分析値(C25H30N2O4として)： 計算値：C 71.11％ H 7.16％ N 6.63％ 実測値：C 70.76％ H 7.24％ N 6.58％ 実施例 ５ １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸 塩(5.1ｇ、0.02ミリモル)、K2CO3(5.2ｇ、0.04モル)、１−〔４−（４−ブロモ ブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン(6.6ｇ、22ミリモル)およびジメ チルホルムアミド(60ml)の撹拌混合物を75℃で５時間加熱した。反応混合物を水 に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄（水）し 、乾燥(MgSO4)し、溶媒を濃縮して油状物を得、それを放置して固化した。固体 をヘキサンで摩砕し、集めて7.7ｇの生成物をろう状の固体として得た。化合物 をシリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン／メタノール(５％)で溶離するWa ters Prep 500でのクロマトグラフィーで処理した。適当なフラクションを濃縮 して5.1ｇのオフホワイト色の固体、１−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−1 ,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３ −メトキシフェニル〕エタノンを得、それをエチルアルコールから再結晶して3. 2ｇ(36％)の羽毛のような白色の針状結晶を得た。融点88〜90℃。 元素分析値(C25H29FN2O4として)： 計算値：C 68.16％ H 6.64％ N 6.36％ 実測値：C 67.96％ H 6.49％ N 6.29％ 実施例 ６ １−〔４−〔２−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペ リジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート ３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩(4.8ｇ、20 ミリモル)、K2CO3（5.2ｇ、40ミリモル）、１−〔４−（２−クロロエトキシ） −３−メトキシフェニル〕エタノン(5.0ｇ、22ミリモル)およびジメチルホルム アミド（90ml）の混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水性 混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄（水）し、乾燥(MgSO4 )し、溶媒を濃縮して油状物を得た。油状物を放置し、固化してベージュ色の固 体を得た。粗製固体をエチルアルコールから２回再結晶して5.9ｇのオフホワイ ト色の固体を得た。固体を酢酸エチルに溶解し、フマル酸（1.2ｇ、1.1当量）を 加えた。混合物を蒸気浴で簡単に加熱し、周囲温度で２時間撹拌した。緑色の油 状物が沈降し、その上澄み液をデカントした。エーテルをデカント液に加え、4. 0ｇの白色のフマレート塩を集めた。塩をエタノール／エーテルから２回再結晶 して1.7ｇ（17％）の１−〔４−〔２−〔４−(1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン フマレートを得た。融点127〜129℃。 元素分析値(C23H26N2O4・C4H4O4として)： 計算値：C 63.52％ H 5.92％ N 5.49％ 実測値：C 63.00％ H 5.87％ N 5.42％ 実施例 ７ １−〔４−〔４−〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル 〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート ３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール(4.0ｇ、20ミリモル)、K2CO3 （5.3ｇ、40ミリモル）、１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフ ェニル〕エタノン（6.6ｇ、22ミリモル）およびジメチルホルムアミド（60ml） の撹拌混合物を75℃で６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、白色の固体を溶 液から沈澱した。固体を集め、乾燥して7.2ｇの粗生成物を得た。粗製固体をエ チルアルコールから２回再結晶して4.1ｇの遊離塩基を得、それを還流アセトン に溶解した化合物にフマル酸(1.1ｇ)を加えてそのフマレート塩に変換した。得 られるフマレート塩(5.0ｇ)をエチルアルコールから再結晶して3.8ｇ（35％）の １−〔４−〔４−〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル 〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレートを白色の固体として 得た。 融点163〜165℃。 元素分析値(C24H30N4O3・C4H4O4として)： 計算値：C 62.44％ H 6.36％ N 10.40％ 実測値：C 62.28％ H 6.62％ N 10.34％ 実施例 ８ １−〔４−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸 塩（5.1ｇ、20ミリモル)、K2CO3(5.2ｇ)、１−〔４ −(２−クロロエトキシ)−３−メトキシフェニル〕エタノン(5.0ｇ、1022ミリモ ル)およびジメチルホルムアミド（90ml）の撹拌混合物を90℃で16時間加熱した 。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出 物を洗浄(水)し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して7.4ｇの黄色の固体を得た。固体を溶 離剤としてジクロロメタン／メタノール(４％)を使用するWaters Prep LC500で のクロマトグラフィーで処理し、適当なフラクションを濃縮して4.0ｇの黄色の 固体を得た。固体をエチルアルコールから再結晶して3.1ｇ（38％）の１−〔４ −〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2-ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンを僅かに黄色の フレークとして得た。融点132〜134℃。 元素分析値(C23H25FN2O4として)： 計算値：C 66.98％ H 6.11％ N 6.79％ 実測値：C 66.90％ H 6.20％ N 6.74％ 実施例 ９ ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノ ール メタノール／テトラヒドロフラン（60ml、１：１）中における１−〔４−〔３ −〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペ リジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン（4.0ｇ、9.4ミリモ ル）の撹拌混合物に、ホウ水素化ナトリウム(0.4ｇ、10ミリモル)を加えた。ガ スが発生した後、すべての不溶物が溶液になった。反応混合物を周囲温度で３時 間撹 拌した。この時のTLCは非常に僅かな量の出発物質ケトンが残存することを示し た。そのため、さらに0.1ｇのホウ水素化ナトリウムを加え、撹拌をさらに0.5時 間継続した。今度は、TLCは出発物質が完全に消滅したことを示した。反応混合 物を濃縮してオフホワイト色の残留物を得、それを水で希釈し、集めて3.4ｇの アルコールを得た。これをトルエンから再結晶(２回、木炭処理を伴う)して2.7 ｇ（67％）の４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノー ルを白色の固体として得た。融点136〜138℃。 元素分析値(C24H29FN2O4として)： 計算値：C 67.27％ H 6.82％ N 6.54％ 実測値：C 67.59％ H 6.89％ N 6.47％ 実施例 10 １−〔４−〔３−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ リジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノン ３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール(3.0ｇ、13.7ミリモ ル)、炭酸カリウム（2.3ｇ、16.5ミリモル）、１−〔４−（３−クロロ−プロポ キシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（4.0ｇ、16.5ミリモル）、沃化カリ ウム（200mg）およびアセトニトリル(100ml)の混合物を窒素下、24時間還流しな がら撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、そのケークをアセトニトリルでよ く洗浄した。濾液を濃縮して油状残留物を得、それを水と酢酸エチルに分配した 。酢酸エチル抽出物を水でよく洗浄し、MgSO4で乾燥し、 濃縮して6.1ｇのベージュ色の油状物を得、それを放置して固化した。生成物を ジエチルエーテルで摩砕し、濾過して4.2ｇのベージュ色の固体を得た。化合物 をエチルアルコールから再結晶して3.5ｇを得、さらにエチルアルコールから再 結晶（脱色炭素を使用）して2.4ｇ（41％）の１−〔４−〔３−〔４−（1,2−ベ ンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メト キシフェニル〕−エタノンを得た。融点93〜95℃。 元素分析値(C24H28N2O3Sとして)： 計算値：C 67.90％ H 6.65％ N 6.60％ 実測値：C 67.89％ H 6.61％ N 6.59％ 実施例 11 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン (A) １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン −50℃に冷却（ドライアイス／メタノール）された、塩化メチレン(120ml)中 における１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノ ン（10.0ｇ、41ミリモル）の撹拌溶液に、塩化メチレン中の１Ｍ三臭化ホウ素（ 123ml、120ミリモル）を滴加した。温度を−40℃と−50℃の間に保った。添加終 了後、反応混合物を−30℃まで戻し、（最後の三臭化ホウ素を加えてから約15分 後）TLCチェックした。飽和NaHCO3を添加の間ずっと温度が０℃を越えないよう にして滴加した。NaHCO3を十分に加えて溶液を塩基性にし、有機層を集めた。層 をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し て8.1ｇの暗褐色の油状物を得、それを放置して固化した。これをWaters Prep 5 00 LC（２個のシリカカラム、溶離剤として２％メタノール／塩化メチレン）で のクロマトグラフィーで処理した。適当なフラクションを濃縮して5.8ｇの褐色 の粘着性固体を得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶（暗褐色の油状残 留物からの黄色のイソプロピルエーテル上澄み液のデカンテーションを伴う）し て最初に2.5ｇの黄色の固体を得た。母液を濃縮してさらに0.5ｇを得た。融点11 0〜113℃。 (B) １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３ −イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エ タノン ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール（2.8 ｇ、13ミリモル）、NaHCO3(1.1ｇ)、少量のKI結晶、１−〔４−(３−クロロプロ ポキシ)−３−ヒドロキシ−フェニル〕エタノンおよびアセトニトリル(100ml)の 撹拌混合物を16時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル で抽出した。有機抽出物を洗浄（水）し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を濃縮して5.7 ｇの濃厚な黄色の油状物を得た。油状物を７％メタノール／塩化メチレンで溶離 するシリカゲル上のWaters Prep 500 LCでのクロマトグラフィーで処理した。適 当なフラクションを濃縮して黄色の油状物を得、それを放置して3.5ｇの化合物 を淡黄色の固体として得た。固体をエチルアルコールから再結晶して2.7ｇ(50％ )の１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノ ンを淡黄色の固体として得た。融点122〜124℃。 元素分析値(C23H25FN2O4として)： 計算値：C 66.98％ H 6.11％ N 6.79％ 実測値：C 66.97％ H 6.20％ N 6.69％ 実施例 12 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノン ６−フルオロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール(2.3ｇ、100 ミリモル)、K2CO3(1.5ｇ)、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキ シフェニル〕エタノン(2.8ｇ、11ミリモル)、少量のKI結晶およびジメチルホル ムアミド（60ml）の撹拌混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ 、水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄（水）し、乾燥 （MgSO4）し、濃縮して5.0ｇの黄色の油状物を得た。油状物をシリカゲルカラム を使用し、塩化メチレン／メタノール（７％）で溶離するWaters Prep 500での クロマトグラフィーで処理した。所望のフラクションを濃縮して2.0ｇ(46％)の オフホワイト色の固体を得た。この試料を1.0ｇの前の試料と合一し、これをト ルエンから再結晶して2.6ｇの１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ− インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−プロポキシ〕−３−メトキシ フェニル〕エタノンを白色の固体として得た。融点135〜137℃。 元素分析値(C23H27FN2O3として)： 計算値：C 64.77％ H 6.38％ N 13.14％ 実測値：C 64.66％ H 6.21％ N 13.02％ 実施例 13 １−〔４−〔４−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１− ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノン ６−フルオロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（5.0 ｇ、19ミリモル）、K2CO3(5.8ｇ)、１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メ トキシフェニル〕エタノン(6.3ｇ、21ミリモル)およびジメチルホルムアミド（8 0ml）の撹拌混合物を75℃で６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、オフホワ イト色の固体を溶液から生成した。固体を集め、乾燥して4.5ｇの粗生成物を得 た。化合物をエタノールから再結晶(３回)して3.0ｇのオフホワイト色の固体を 得た。固体をシリカゲルカラムを使用し、塩化メチレン／メタノール(７％)で溶 離するWaters Prep 500でのクロマトグラフィーで処理した。適当なフラクショ ンを濃縮して2.3ｇのオフホワイト色の固体を得、それをエタノールから再結晶 して1.9ｇ(26％)の分析的に純粋な１−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−1H −インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−ブトキシ〕−３−メトキシ フェニル〕エタノンを得た。融点156〜158℃。 元素分析値(C24H29FN4O3として)： 計算値：C 65.44％ H 6.64％ N 12.72％ 実測値：C 65.38％ H 6.49％ N 12.60％ 実施例 14 １−〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジニル 〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール(3.0ｇ、15ミリ モル)、K2CO3(1.6ｇ)、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフ ェニル〕エタノン(5.3ｇ、22ミリモル)、少量のKI結晶およびアセトニトリル(10 0ml)の撹拌を撹拌し、16時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、白色の固体を溶 液から分離した。固体を集め、乾燥して5.1ｇの生成物を得た。エタノールから 再結晶して3.6ｇの化合物を得、それを（塩化メチレン／メタノール＝９：１で 溶離するシリカゲル上の分取用HPLC）クロマトグラフィーで処理して3.0ｇ(49％ )のオフホワイト色の固体を得た。エタノールから再結晶して分析的に純粋な１ −〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕 −プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンを白色の固体として得た。融 点171〜173℃。 元素分析値(C24H29N3O3として)： 計算値：C 70.74％ H 7.17％ N 10.31％ 実測値：C 70.52％ H 7.27％ N 10.42％ 実施例 15 １−〔４−〔３−〔４−(６−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(4.7ｇ 、20ミリモル)、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル 〕エタノン（4.8ｇ、20ミリモル）、K2CO3(2.8ｇ)、少量のKI結晶およびアセト ニトリル（120ml）の撹拌混合物を16時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液 を濃縮して固体／油状物の混合物を得た。残留物をシリカカラムを使用し、塩化 メチレン／メタノール(５％)で溶離するWaters Prep 500でのクロマト グラフィーで処理した。所望のフラクションを濃縮して3.2ｇのベージュ色の固 体を得、それをエタノールから再結晶して2.7ｇ(31％)の１−〔４−〔３−〔４ −（６−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル 〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンをベージュ色の固体として得 た。融点116〜118℃。 元素分析値(C24H27ClN2O4として)： 計算値：C 65.08％ H 6.14％ N 6.32％ 実測値：C 65.35％ H 6.22％ N 6.28％ 実施例 16 １−〔４−〔４−〔４−(６−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレー ト ６−クロロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(4.7ｇ 、20ミリモル)、１−〔４−(４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エ タノン(6.0ｇ、20ミリモル)、K2CO3(2.8ｇ)およびアセトニトリル(120ml)の撹拌 混合物を16時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮して9.9ｇ の褐色の油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムを使用し、塩化メチレン／メ タノール(５％)で溶離するWaters Prep 500でのクロマトグラフィーで処理した 。適当なフラクションを濃縮して2.3ｇのオフホワイト色の固体を得た。固体を エタノールに溶解し、フマル酸(0.62ｇ、1.1当量)を加えた。エタノールを濃縮 し、褐色の粗製固体を集め、還流アセトンに取った。冷却により白色の固体が溶 液から結晶化して2.2ｇ（19％）の１−〔４−〔４−〔４−(６−クロロ−1,2-ベ ンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メト キシフェニル〕エタノンフマレートを白色の固体として得た。融点139〜141℃。 元素分析値(C25H29ClN2O4・C4H4O4として)： 計算値：C 60.78％ H 5.80％ N 4.89％ 実測値：C 60.69％ H 5.74％ N 4.85％ 実施例 17 １−〔４−〔３−〔４−(５−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ５−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(2.2 ｇ、10ミリモル)、１−〔４−(３−クロロプロポキシ)−３−メトキシフェニル 〕エタノン（2.4ｇ、10ミリモル）、K2CO3(1.4ｇ)、少量のKI結晶およびアセト ニトリル（100ml）の混合物を８時間撹拌し、還流した。反応混合物を水に注ぎ 、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄（ブライン）し 、乾燥（MgSO4）し、濃縮して4.0ｇの白色の固体を得た。固体をシリカゲルカラ ムを使用し、塩化メチレン／メタノール（５％）で溶離するWaters Prep 500で のHPLCクロマトグラフィーで処理した。適当なフラクションを濃縮して2.0ｇ(47 ％)の１−〔４−〔３−〔４−(５−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ ンを白色の結晶性固体として得た。融点103〜105℃。 元素分析値(C24H27FN2O4として)： 計算値：C 67.59％ H 6.38％ N 6.57％ 実測値：C 67.50％ H 6.47％ N 6.53％ 実施例 18 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−４− ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾールフマレート アセトニトリル（40ml）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル) −1,2−ベンズイソオキサゾール(2.45ｇ、11.1ミリモル)、K2CO3(2.0ｇ)および ３−(２−メトキシフェノキシ)プロピルクロライド(3.5ｇ、17.4ミリモル)の撹 拌混合物を90℃で４時間加熱した。反応終了後、溶媒を除去し、固体をジクロロ メタン(100ml)に溶解した。溶液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した 。溶液からの粗製物質を1.2ｇの同様にして製造（0.5ｇの出発物質を使用）した 粗製物質と合一した。合一した物質をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマト グラフィー(49ｇ、0.5％ジエチルアミン：１％メタノール：98.5％ジクロロメタ ン、１ｌで溶離する)により精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを プールし、濃縮して淡色の油状物(3.68ｇ)を得た。この油状物をエタノール(13m l)中のフマル酸（1.14ｇ、9.8ミリモル）で処理した。4.01ｇ(60％)の６−フル オロ−３−〔１−〔３−（２−メトキシフェノキシ)プロピル〕−４−ピペリジ ニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾールフマレート結晶を得た。融点169〜170℃ 。 元素分析値(C22H25FN2O3・C4H4O4として)： 計算値：C 62.39％ H 5.84％ N 5.60％ 実測値：C 62.37％ H 5.88％ N 5.60％ 実施例 19 １−〔３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−４−メトキシフェニル〕フェニルメタ ノン ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(2.01 ｇ、9.13ミリモル)、K2CO3(2.0ｇ)、１−〔３−(３−クロロプロポキシ)−４− メトキシフェニル〕フェニルメタノン（3.93ｇ、11.3ミリモル)およびアセトニ トリル（50ml）の撹拌混合物を４時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を蒸発さ せ、残留物を水（150ml）およびジクロロメタン（400ml）に分配した。ジクロロ メタン溶液を水およびブライン（100ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して油 状物を得た。精製をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフイー(SiO2 、40ｇ、ジクロロメタン（300ml）：ジクロロメタン中の１％メタノール(850ml) で溶離する)により行った。このように無色の油状物として得た物質を放置して 固化した。エタノール(150ml)から再結晶して3.07ｇ(63％)の１−〔３−〔３− 〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリ ジニル〕プロポキシ〕−４−メトキシフェニル〕フェニルメタノンを白色の結晶 として得た。融点140〜141℃。 元素分析値(C29H29FN2O4として)： 計算値：C 71.30％ H 5.98％ N 5.73％ 実測値：C 71.09％ H 5.98％ N 5.73％ 実施例 20 １−〔４−〔４−〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジニル 〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール(3.2ｇ、16ミリ モル)、１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン( 5.0ｇ、16ミリモル)、K2CO3（2.2ｇ）およびアセトニトリル(100ml)の混合物を ６時間撹拌し、還流した。反応混合物を水に注ぎ、生成した黄色の固体を集めて 5.3ｇの生成物を得た。化合物をアセトニトリル、次に酢酸エチルから再結晶し て3.0ｇ(45％)の僅かに黄色の固体の１−〔４−〔４−〔４−（１Ｈ−インダゾ ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エ タノンを得た。融点133〜135℃。 元素分析値(C25H31N3O3として)： 計算値：C 71.23％ H 7.41％ N 9.97％ 実測値：C 70.85％ H 7.61％ N 9.81％ 実施例 21 １−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(4.6ｇ 、19ミリモル)、１−〔４−(２−クロロエトキシ)−３−メトキシフェニル〕エ タノン(4.3ｇ、19ミリモル)、K2CO3(2.8ｇ)、少量のKI結晶およびアセトニトリ ル（120ml）の撹拌混合物を16時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮 して8.0ｇの黄色の固体を得た。固体をWaters Prep 500 LCでのクロマトグラフ ィー（シリカカラム、塩化メチレン／メタノール(５％)で溶離する）で処理した 。適当なフラクションを濃縮して3.2ｇの薄い黄色の固体を得、それを酢酸エチ ルから再結晶して2.3ｇ(28％)の１−〔４−〔２−〔４−(６−クロロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンを淡 黄色の固体として得た。融点133〜135℃。 元素分析値(C23H25CIN2O4として)： 計算値：C 64.41％ H 5.88％ N 6.53％ 実測値：C 64.35％ H 5.87％ N 6.41％ 実施例 22 ３−（３−ブロモプロポキシ−４−メトキシフェニル）フェニルメタノン ジメチルホルムアミド（35ml）中における３−ヒドロキシ−４−メトキシベン ゾフェノン(4.6ｇ、20ミリモル)の溶液を０℃において20分間水素化ナトリウム （600mg、25ミリモル）で処理し、1,3−ジブロモプロパン（５ｇ、24.7ミリモル ）を一度に加えた。混合物を90℃で１時間加熱し、室温で２時間撹拌した。反応 終了後、混合物を水（500ml）に注ぎ、酢酸エチル（400ml）で抽出した。酢酸エ チル溶液を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、粗製 油状物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、85ｇ、３ ：１のヘキサン：ジクロロメタン(1.6ｌ)、３：７のヘキサン：ジクロロメタン( 1.4ｌ)で溶離する)により精製した。このようにして4.67ｇ（66％）の純粋な生 成物を油状物として得た。イソプロピルエーテル(500ml)から２回再結晶して分 析的に純粋な３−（３−ブロモプロポキシ−４−メトキシフェニル）フェニルメ タノン（2.42ｇ）を得た。融点81〜83℃。 元素分析値(C17H17BrO3として)： 計算値：C 58.47％ H 4.91％ 実測値：C 58.63％ H 4.82％ 実施例 23 １−〔３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノンフマレート アセトニトリル（60ml）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩(4.53ｇ、20.5ミリモル）、K2CO3（4.5ｇ ）および１−〔３−（３−クロロプロポキシ）フェニル〕エタノン(6.4ｇ、29ミ リモル)の混合物を５時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を除去し、残留物を ジクロロメタン(300ml)で抽出した。無機不溶物を濾去した。ジクロロメタン溶 液を濃縮して小容量（10ml）とし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2 、75ｇ、ジクロロメタン(900ml)、ジクロロメタン中の２％メタノール(800ml)で 溶離する）により精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合一し、濃 縮して油状物（2.87ｇ、35％）を得た。油状物をエタノールに溶解し、フマル酸 (841mg)の溶液で処理した。エタノールから再結晶（２回）して2.53ｇの１−〔 ３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノンフマレートを白色の結晶 として得た。融点172〜174℃。 元素分析値(C22H25FN2O3・C4H4O4として)： 計算値：C 63.27％ H 5.70％ N 5.47％ 実測値：C 63.00％ H 5.63％ N 5.43％ 実施例 24 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−メチル フェニル〕エタノン ジメチルホルムアミド（25ml）およびアセトニトリル（75ml）中における６− フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩（5.5 ｇ、21.6ミリモル）、K2CO3(3.5ｇ)、１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−２ −メチルフェニル〕エタノン(4.83ｇ、17.8ミリモル)の撹拌混合物を120℃で５ 時間加熱した。反応終了後、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(300ml)で 抽出し、その溶液を水およびブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発させ て粗製油状物を得た。精製をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ ー（80ｇ、ジクロロメタン(１ｌ)、１％メタノール：ジクロロメタン(1.2ｌ)、 ２％メタノール：ジクロロメタン(1.2ｌ)で溶離する）により行った。最も純粋 なフラクションを合一して2.91ｇの固体を得た。ジクロロメタンおよびエタノー ルから再結晶して2.42ｇの１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズ イソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−メチル フェニル〕エタノンをオフホワイト色の結晶として得た。融点113〜114℃。 元素分析値(C24H27FN2O3として)： 計算値：C 70.22％ H 6.63％ N 6.82％ 実測値：C 70.13％ H 6.63％ N 6.77％ 実施例 25 １−〔２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−５−メチルフェニル〕エタノン ジメチルホルムアミド（10ml）およびアセトニトリル（50ml）中における６− フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩（2.8 7ｇ、11.23ミリモル）、K2CO3(2.5ｇ)、１−〔２−（３−ブロモプロポキシ）− ５−メチルフェニル〕エタノン（3.74ｇ、13.8ミリモル）の撹拌混合物を95℃で ６時間加熱した。反応終了後、溶媒を濃縮し、混合物をジクロロメタン（300ml ）で抽出した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し て粗製油状物を得た。精製をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ ー(SiO2、60ｇ、１％CH3OH：ジクロロメタン(1.2ｌ)、３％CH3OH：ジクロロメタ ン（600ml）で溶離する）により行った。このようにして得た物質を少量のエー テルおよびヘキサンから結晶化して2.13ｇ（46％）のオフホワイト色の１−〔２ −〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１ −ピペリジニル〕プロポキシ〕−５−メチルフェニル〕エタノンを得た。融点92 〜93℃。 元素分析値(C24H27FN2O3として)： 計算値：C 70.22％ H 6.63％ N 6.82％ 実測値：C 70.21％ H 6.69％ N 6.81％ 実施例 26 Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−４−メトキ シフェニル〕アセトアミドヘミフマレート ジメチルホルムアミド(75ml)およびアセトニトリル（100ml）中における６− フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソキサゾール塩酸塩（3.94 ｇ、15.4ミリモル）、K2CO3（3.67ｇ、26.6ミリモル）、Ｎ−〔３−（３−ブロ モプロポキシ）−４−メトキシフェニル〕アセトアミド（5.56ｇ、18.6ミリモル ）の混合物を100℃で３時間加熱した。反応終了後、溶媒を濃縮し、混合物をジ クロロメタン（500ml）で抽出した。有機溶液を水(500ml)およびブライン(400ml )で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製油状物を得た。精製をシリカゲルカラム上の フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、65ｇ、１％CH3OH：ジクロロメタン(1.2 ｌ)、３％CH3OH：ジクロロメタン（500ml）で溶離する）により行った。このよ うにして2.33ｇ（34.3％）の物質を油状物として得た。この物質をエタノールに 溶解し、フマル酸(661mg)のエタノール溶液で処理した。2.17ｇのＮ−〔３−〔 ３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕プロポキシ〕−４−メトキシ−フェニル〕アセトアミドヘミフマレ ートをオフホワイト色の結晶として得た。融点205〜206℃。 元素分析値(C24H28FN3O4・0.5C4H4O4として)： 計算値：C 62.50％ H 6.05％ N 8.41％ 実測値：C 62.30％ H 6.05％ N 8.32％ 実施例 27 ６−クロロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール 乾燥テトラヒドロフラン(3.5ｌ)中における４−（６−クロロ−１−フェニル スルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１− ピペラジンカルボニトリル（192.5ｇ、479ミリモル）の撹拌懸濁液に窒素下、Li AlH4(テトラヒドロフラン中における958mlの水素化リチウムアルミニウムの1.0 Ｍ溶液、958ミリモル)を滴加した。添加終了後、反応混合物を加熱還流し、N2下 で４時間撹拌した。反応混合物を氷／塩浴中で４℃まで冷却し、過剰の水素化リ チウムアルミニウムを慎重な水の滴加により分解した。混合物をさらに30分間激 しく撹拌し、目の粗いガラスロートを通して濾過した。濾過ケークをテトラヒド ロフラン(３×500ml)、次にメタノール(２×500ml)でよく洗浄し、濾液を濃縮し て151.0ｇのベージュ色のゴム状物を得た。ジエチルエーテルで摩砕して固体を 得、それを集め、乾燥して75.0ｇ(66％)の所望のインダゾールを得た。4.0ｇの 試料をトルエンから再結晶して3.2ｇを得、それをさらにトルエンから再結晶(脱 色炭素を使用)して2.1ｇ（35％）のベージュ色の６−クロロ−３−(１−ピペラ ジニル)−１Ｈ−インダゾール固体を得た。融点135〜137℃。 元素分析値(C11H13ClN4として)： 計算値：C 55.82％ H 5.54％ N 23.67％ 実測値：C 55.91％ H 5.54％ N 23.41％ 実施例 28 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１ −ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール（3.5ｇ、16 ミリモル）、K2CO3(2.2ｇ)、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキ シフェニル〕エタノン(3.8ｇ、16ミリモ ル)およびアセトニトリル（90ml）の撹拌混合物を16時間還流した。反応混合物 を水に注ぎ、溶液から沈澱した白色の固体を集めて5.5ｇの所望の生成物を得た 。化合物をジメチルホルムアミドから再結晶（２回）して3.0ｇ(44％)の１−〔 ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペ リジニル〕プロポキシ〕−メトキシフェニル〕エタノンを白色の固体として得た 。 融点202〜204℃。 元素分析値(C24H28FN3O3として)： 計算値：C 67.75％ H 6.63％ N 9.88％ 実測値：C 67.59％ H 6.61％ N 9.96％ 実施例 29 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メチルフェニル〕−エタノンヘミ フマレート ジメチルホルムアミド（20ml）およびアセトニトリル（50ml）中における６− フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩(3.0 ｇ、11.7ミリモル)、K2CO3（3.0ｇ）および１−〔４−（３−ブロモプロポキシ ）−３−メチルフェニル〕エタノン（3.19ｇ）の撹拌混合物を95℃で４時間加熱 した。反応終了後、溶媒を約30mlまで濃縮し、水(200ml)およびジクロロメタン( 300ml)に分配した。ジクロロメタン溶液を分離し、水およびブラインで洗浄し、 MgSO4で乾燥した。蒸発させた溶液からの粗生成物をシリカゲルカラム上のフラ ッシュクロマトグラフィー（SiO2、60ｇ、ジクロロメタン中の１％メタノール(6 00ml)、ジクロロメタン中の２％メタノール(600ml)で溶離する）により精製した 。このよ うにして2.07ｇ（43％）の物質を薄い黄色の油状物として得た。この油状物をエ タノールに溶解し、フマル酸(585mg)のエタノール溶液で処理した。０℃に冷却 して１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３ −イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メチルフェニル〕エタノンヘ ミフマレート結晶を生成した。これを集め、1.5ｇを得た。融点185〜187℃。 元素分析値(C24H27FN2O3・0.5C4H4O4として)： 計算値：C 66.65％ H 6.24％ N 5.98％ 実測値：C 66.69％ H 6.23％ N 5.95％ 実施例 30 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン アセトニトリル（60ml）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル) −1,2−ベンズイソオキサゾール(3.27ｇ、14.8ミリモル)、K2CO3（３ｇ）、１− 〔４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル〕エタノン(4.5ｇ、17.5ミリモル)の 混合物を４時間加熱還流した。溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン(300ml )に溶解し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。蒸発させた溶液から の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、60ｇ、ジクロロメタン中の １％メタノール（１ｌ）で溶離する）により精製した。最も純粋なフラクション を合一し、2.8ｇ（48％）の１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベン ズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕 エタノンを得た。融点111〜112℃。 元素分析値(C23H25FN2O3として)： 計算値：C 69.68％ H 6.36％ N 7.07％ 実測値：C 69.80％ H 6.38％ N 7.07％ 実施例 31 １−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１− ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノン ６−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−１Ｈ−インダゾール(3.4ｇ、14ミリモ ル)、K2CO3(2.5ｇ、18ミリモル)、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３− メトキシフェニル〕エタノン(3.8ｇ、16ミリモル)、KI（200mg）およびアセトニ トリル(125ml)の混合物を窒素下、30時間還流しながら撹拌した。室温で40時間 放置した後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリルでよく洗浄した 。濾液を濃縮して油状の固体とし、それを水および酢酸エチルに分配した。酢酸 エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して6.9ｇの暗色の油状物を得 、それは真空下で２日後に固化した。生成物を分取用HPLC（２個のシリカゲルカ ラムおよび溶離剤として６％メタノール／塩化チメレンを使用するWaters Assoc iates Prep LC／システム500）により精製して4.2ｇを得た。物質をエタノール から再結晶して3.4ｇの輝くベージュ色の１−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ −１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メ トキシフェニル〕−エタノン結晶を得た。 融点132〜134℃。 元素分析値(C23H27ClN4O3として)： 計算値：C 62.37％ H 6.14％ N 12.65％ 実測値：C 64.49％ H 6.16％ N 12.60％ 実施例 32 １−〔４−〔４−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ ラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール（4.0ｇ、18.2ミリモ ル）、１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン(6 .0ｇ、20.0ミリモル)、K2CO3(3.0ｇ、21.8ミリモル)、KI（200mg）およびアセト ニトリル（125ml）の混合物を窒素下、５時間還流しながら撹拌した。殆どの溶 媒を真空下で除去し、得られるゴム状の残留物を酢酸エチルおよび水に分配した 。有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して7.8ｇを得た。分取用HPLC （２個のシリカゲルカラムおよび溶離剤として４％メタノール／塩化チメレンを 使用するWaters Associates Prep LC／システム500）により精製して6.5ｇのオ フホワイト色の湿った固体を得た。生成物をトルエンから２回再結晶して3.1ｇ （39％）の１−〔４−〔４−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)− １−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンを白色の固体 として得た。融点114〜116℃。 元素分析値(C24H29N3O3Sとして)： 計算値：C 65.58％ H 6.65％ N 9.56％ 実測値：C 65.74％ H 6.66％ N 9.54％ 実施例 33 ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ−ベ ンゾニトリル アセトニトリル（70ml）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(3.0ｇ、13.6ミリモル)、K2CO3（2.8ｇ）、４− （３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンゾニトリル(4.0ｇ、14.8ミリモル )の混合物を３時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を回転蒸発器で除去した。 有機物質をジクロロメタン(250ml)で抽出し、無機物を濾去した。ジクロロメタ ン溶液を濃縮して粗製油状物を得た。精製をシリカゲルカラム上のフラッシュク ロマトグラフィー(SiO2、55ｇ、ジクロロメタン(600ml)、ジクロロメタン中の１ ％メタノール(600ml)で溶離する)により行った。このようにして得た物質を少量 のジクロロメタンから結晶化した。エタノール（25ml）から再結晶して3.8ｇ(68 ％)の４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンゾニトリルを白色の 結晶として得た。融点107〜108℃。 元素分析値(C23H24FN3O3として)： 計算値：C 67.47％ H 5.91％ N 10.26％ 実測値：C 67.32％ H 5.90％ N 10.24％ 実施例 34 １−〔４−〔４−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール（1.9ｇ、8.6 ミリモル）、１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタ ノン(2.6ｇ、8.6ミリモル)、K2CO3(1.2 ｇ）およびアセトニトリル（75ml）の撹拌混合物を６時間還流した。反応混合物 を水に注いだ。白色の固体が溶液から沈降した。これを集め、乾燥して3.2ｇの 生成物を得た。生成物をエタノールから再結晶して2.7ｇ（71％）の１−〔４− 〔４−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペリジニ ル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノンを輝く白色のフレークとし て得た。融点158〜160℃。 元素分析値(C25H30FN3O3として)： 計算値：C 68.32％ H 6.88％ N 9.56％ 実測値：C 68.00％ H 6.93％ N 9.51％ 実施例 35 １−〔４−〔３−〔４−（１−ベンゾイル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール −３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタ ノンセスキフマレート １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）− １−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン（3.2ｇ、7 .5ミリモル）および塩化ベンゾイル（15ml）の混合物を蒸気浴で15分間加熱した 。反応混合物を冷却し、エーテルを加えた。オフホワイト色の不溶性化合物を採 取して4.4ｇの生成物を塩酸塩として得た。その塩を水酸化アンモニウム水溶液 で遊離塩基に変換し、塩化メチレンで抽出して3.0ｇの遊離塩基を白色の固体と して単離した。遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、フマル酸(0.72ｇ、1.1当量)を 加え、混合物を蒸気浴で15分間加熱した。周囲温度で４日間放置した後、2.0ｇ のオフホワイト色のフマレート塩を集め、濾液を濃縮してさらに1.0ｇの塩を得 た。最初に酢酸 エチル、次にエタノールから再結晶して1.4ｇ(26％)の１−〔４−〔３−〔４− （１−ベンゾイル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペ ラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンセスキフマレートを 得た。融点138〜140℃。 元素分析値(C30H31FN4O4・1.5C4H4O4として)： 計算値：C 61.35％ H 5.29％ N 7.95％ 実測値：C 61.68％ H 5.31％ N 8.25％ 実施例 36 １−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１− ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕一エタノン ６−クロロ−〔３−（１−ピペラジニル）〕−１Ｈ−インダゾール（4.0ｇ、1 7ミリモル）、K2CO3(2.8ｇ、20ミリモル)、１−〔４−(４−ブロモブトキシ)− ３−メトキシフェニル〕エタノン(5.7ｇ、19ミリモル)、KI（100mg）およびアセ トニトリル(125ml)の混合物を窒素下、18時間還流しながら撹拌した。冷却した 反応混合物を水に注ぎ、得られるオフホワイト色の固体を濾過により集め、乾燥 して7.0ｇを得た。化合物をトルエンから２回再結晶して6.2ｇを得た。さらに分 取用HPLC(２個のシリカゲルカラムおよび溶離剤として５％メタノール／塩化メ チレンを使用するWaters Associates Prep LC／システム500)により精製して5.3 ｇの輝くベージュ色の結晶を得、それをトルエンから４回再結晶して3.1ｇの白 色の固体を得た。さらにジメチルホルムアミドから再結晶して分析的に純粋な物 質である2.5ｇ(32％)の１−〔４−〔４−〔４−(６−クロロ−１Ｈ−インダゾー ル−３−イル)−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕− ３−メトキシフェニル〕エタノンをオフホワイト色の粉末として得た。融点189 〜191℃。 元素分析値(C24H29ClN4O3として)： 計算値：C 63.08％ H 6.40％ N 12.26％ 実測値：C 62.86％ H 6.57％ N 12.49％ 実施例 37 １−〔４−〔３−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ ラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノンヘミフマレート ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール(4.0ｇ、18.2ミリモ ル)、K2CO3(3.0ｇ、21.8ミリモル)、KI(200mg)、１−〔４−（３−クロロプロポ キシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（5.3g、20.0ミリモル）およびアセト ニトリル（125ml）の混合物を窒素下、26時間還流しながら撹拌した。冷却した 反応混合物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリルでよく洗浄した。濾液を濃縮 して10.7ｇの油状残留物を得、それを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物 を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して8.0ｇの暗色の油状物を得た。油状物を 分取用HPLC(２個のシリカゲルカラムおよび溶離剤として３％メタノール／塩化 メチレンを使用するWaters Associates Prep LC／システム500)により精製した 。適当なフラクションを濃縮して4.6ｇの赤色の油状物を得、それを放置して固 化した。3.4ｇの試料を酢酸エチル（100ml）に取り、フマル酸(0.95ｇ)を加えた 。混合物を１時間穏やかに還流しながら、その後1.5時間周囲温度で撹拌した。 得られるベージュ色の固体を濾過により集め、乾燥して4.0ｇを得た。生成物を エタノールから２回再結晶し て2.7ｇ（27％）の１−〔４−〔３−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノン ヘミフマレートをベージュ色の粉末として得た。融点186〜188℃。 元素分析値(C23H27N3O3S・0.5C4H4O4として)： 計算値：C 62.09％ H 6.06％ N 8.69％ 実測値：C 62.01％ H 6.06％ N 8.68％ 実施例 38 １−〔3,5−ジブロモ−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキ サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−フェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール（2.0 ｇ、9.0ミリモル）、K2CO3(1.3ｇ)、１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−3,5 −ジブロモフェニル〕エタノン(2.65ｇ、9.0ミリモル)およびアセトニトリル(50 ml)の撹拌混合物を３時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、残留物 をジクロロメタン(150ml)で抽出した。不溶物を濾去した。ジクロロメタン溶液 を濃縮して油状物を得た。精製をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラ フィー（SiO2、47ｇ、ジクロロメタン(300ml)、ジクロロメタン中の１％メタノ ール(600ml)で溶離する）により行った。このように無色の油状物として精製し た物質を放置して固化した。エタノールから再結晶して１−〔3,5−ジブロモ− ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−フェニル〕エタノンを白色の結晶(2.93ｇ 、57％)として得た。融点102〜103℃。 元素分析値(C23H23Br2FN2O3として)： 計算値：C 49.84％ H 4.18％ N 5.05％ 実測値：C 49.91％ H 4.11％ N 4.98％ 実施例 39 １−〔４−〔２−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ ラジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノン ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール(4.0ｇ、18.2ミリモ ル）、１−〔４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシフェニル〕−エタノン （4.3ｇ、20.0ミリモル）、K2CO3(3.0ｇ、21.8ミリモル)、アセトニトリル（125 ml）および触媒量のKIの混合物を窒素下、24時間加熱還流し、撹拌した。この時 点で、追加量のK2CO3（1.0ｇ、7.2ミリモル）およびアルキル化剤(0.4ｇ、1.7ミ リモル)を反応混合物に加え、加熱還流を24時間継続した。反応混合物を周囲温 度まで冷却し、濾過した。濾過ケークをアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮し て暗色の油状物を得た。油状物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄 し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して9.2ｇの油状物を得た。分取用HPLC(２個の シリカゲルカラムおよび溶離剤として３％メタノール／塩化メチレンを使用する Waters Associates Prep LC／システム500)により精製して3.8ｇのベージュ色の 軟質ゴム状物を得た。それは容易に固化した。化合物をエタノールから２回再結 晶して2.1ｇ(28％)の１−〔４−〔２−〔４−(1,2−ベンズイソチアゾール−３ −イル)−１−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンを ベージュ色の固体として得た。融点98〜100℃。 元素分析値(C22H25N3O3Sとして)： 計算値：C 64.21％ H 6.12％ N 10.21％ 実測値：C 64.05％ H 6.09％ N 10.12％ 実施例 40 ６−フルオロ−３−〔１−（３−フェノキシプロピル）−４−ピペリジニル〕− 1,2−ベンズイソオキサゾール ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール（4.0 ｇ、18.2ミリモル）、K2CO3(3.0ｇ、21.8ミリモル)、KI（100mg）、３−クロロ プロポキシベンゼン（3.4ｇ、20.0ミリモル）およびアセトニトリルの混合物を 窒素下、30時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル で抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して6 .2ｇのベージュ色の湿った固体を得た。化合物をエタノールから２回再結晶して （47％）の６−フルオロ−３−〔１−（３−フェノキシプロピル）−４−ピペリ ジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾールを薄いベージュ色の固体として得た。 融点78〜80℃。 元素分析値(C21H23FN2O2として)： 計算値：C 71.17％ H 6.54％ N 7.90％ 実測値：C 71.00％ H 6.52％ N 7.81％ 実施例 41 １−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１− ピペラジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノン ６−クロロ−〔３−（１−ピペラジニル）〕−１Ｈ−インダゾール(2.1ｇ、8. 9ミリモル)、K2CO3(1.5ｇ、10.7ミリモル)、KI(100 mg)、１−〔４−(２−クロロエトキシ)−３−メトキシフェニル〕エタノン（2.2 ｇ、9.8ミリモル）およびアセトニトリル（70ml）の混合物を窒素下、48時間還 流しながら撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して6.0ｇの薄い黄 色の油状物を得た。油状物を分取用HPLC（２個のシリカゲルカラムおよび溶離剤 として5.5％メタノール／塩化メチレンを使用するWaters Associates Prep LC／ システム500）により精製した。後方のフラクションを濃縮して1.6ｇのオフホワ イト色の固体を得た。これを他の試料と合一し（合計3.4ｇ）、連続してエタノ ールから２回再結晶して2.1ｇ(23％)の１−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ− １Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−メトキ シフェニル〕エタノンをオフホワイト色の固体として得た。融点154〜156℃。 元素分析値(C22H25ClN4O3として)： 計算値：C 61.61％ H 5.88％ N 13.06％ 実測値：C 61.66％ H 5.87％ N 13.06％ 実施例 42 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−2,2,2− トリフルオロエタノン ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(1.5 ｇ、6.７ミリモル)、１−〔４−(３−クロロプロポキシ)−３−メトキシフェニ ル〕−2,2,2−トリフルオロエタノン(2.0ｇ、6.7ミリモル)、K2CO3(0.88ｇ)、KI (0.1ｇ)およびアセトニト リル(50ml)の混合物を16時間撹拌し、還流した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ 、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄（水）し、乾燥(MgSO4)し 、溶媒を濃縮して油状物とし、それを高真空下で排気して3.2ｇのろう状固体を 得た。固体を(シリカカラム、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離する)Wate rs Prep LCでのクロマトグラフィーで処理した。適当なフラクションを濃縮して 1.8ｇ（56％）の１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2-ベンズイソオキ サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニ ル〕−2,2,2−トリフルオロエタノン固体を得た。融点94〜96℃。 元素分析値(C24H24F4N2O4として)： 計算値：C 60.00％ H 5.03％ N 5.83％ 実測値：C 60.01％ H 5.06％ N 5.68％ 実施例 43 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メチル−メルカプトフェニル〕エ タノン アセトニトリル(100ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(1.88ｇ、8.5ミリモル)、K2CO3（1.8ｇ）および １−〔４−(３−ブロモプロポキシ)−３−メチルメルカプトフェニル〕エタノン (2.3ｇ、7.6ミリモル)の撹拌混合物を４時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を 濃縮し、ジクロロメタン(250ml)で希釈した。不溶物を濾去した。ジクロロメタ ン溶液を濃縮乾燥して油状物を得た。精製をシリカゲルカラム上のフラッシュク ロマトグラフィー（SiO2、54ｇ、ジクロロメタン (500ml)、１％メタノール：ジクロロメタン（1.1ｌ）で溶離する）により行った 。最も純粋なフラクションを合一して無色の油状物を得、それを固化してオフホ ワイト色の固体(2.4ｇ)を得た。エタノール（100ml）から再結晶して１−〔４− 〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メチルメルカプトフェニル〕エタノン(2.15 ｇ)をオフホワイト色の針状結晶としてを得た。融点150〜152℃。 元素分析値(C24H27FN2O3Sとして)： 計算値：C 65.14％ H 6.15％ N 6.33％ 実測値：C 65.09％ H 6.10％ N 6.25％ 実施例 44 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−ブロモフェニル〕エタノン アセトニトリル(200ml)中における３−ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノ ン(4.5ｇ、21.2ミリモル)、K2CO3（４ｇ）および1,3−ジブロモプロパン(7.6ｇ) の撹拌混合物を２時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を除去し、残留物をジク ロロメタン(400ml)に溶解し、濾過した。ジクロロメタン溶液を濃縮して油状物 を得た。油状物をイソプロピルエーテルに加え、撹拌して結晶化した（4.1ｇ、5 8％）。固体をイソプロピルエーテルから再結晶して3.5ｇの１−〔４−（３−ブ ロモプロポキシ）−３−ブロモフェニル〕エタノンを輝く結晶として得た。融点 83〜84℃。 元素分析値(C11H12Br2O2として)： 計算値：C 39.31％ H 3.6％ 実測値：C 39.80％ H 3.55％ 実施例 45 １−〔４−(３−ブロモプロポキシ)−3,5−ジブロモフェニル〕エタノン アセトニトリル（100ml）中における3,5−ジブロモ−４−ヒドロキシアセトフ ェノン（3.0ｇ、10.1ミリモル）、K2CO3(2.8ｇ、20.3ミリモル)、1,3−ジブロモ −プロパン（4.0ｇ、19.8ミリモル）の撹拌混合物を５時間加熱還流した。溶媒 を除去した。粗生成物をジクロロメタン(150ml)で抽出し、不溶性の無機物を濾 去した。溶液を再び濃縮乾固した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ ラフィー（45ｇ、SiO2、ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１で溶離する）により 行った。このようにして得た物質(2.8ｇ)をイソプロピルエーテルから２回再結 晶して分析的に純粋な１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−3,5−ジブロモフ ェニル〕エタノンを得た。融点87〜88℃。 元素分析値(C11H11Br3O2として)： 計算値：C 31.84％ H 2.67％ 実測値：C 31.97％ H 2.63％ 実施例 46 １−〔４−〔４−〔４−(1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペリ ジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−エタノン ３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール（2.6ｇ、11.9ミリモ ル）、１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン(3 .9ｇ、13.1ミリモル)、K2CO3(2.0ｇ、14.3ミリモル)、KI（200mg）およびアセト ニトリル(125ml)の撹拌混合物を窒素下、18時間還流しながら撹拌した。反応混 合物を周囲温度 まで冷却し、濾過した。濾過ケークを新しいアセトニトリルでよく洗浄し、濾液 を濃縮して湿った褐色の固体を得た。残留物を水で希釈し、水性懸濁液を塩化メ チレンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して6.5ｇの 暗色の油状物を得た。油状物を分取用HPLC（２個のシリカゲルカラムおよび５％ メタノール／塩化メチレンを使用するWaters Associates Prep LC／システム500 ）により精製して4.5ｇのベージュ色の固体を得た。3.1ｇ(7.1ミリモル)の試料 を無水エタノール（80ml）に取り、シュウ酸(0.67ｇ、7.4ミリモル)を加えた。 溶液を45分間蒸気浴で穏やかに還流し、周囲温度で１時間撹拌した。得られる懸 濁液を無水エーテル（150ml）で希釈し、５分間撹拌した。固体を集め、乾燥し て3.1ｇの薄いベージュ色の固体を得た。塩をエタノールから再結晶して2.8ｇを 得た。化合物を50％NaOHで遊離塩基に変換して2.4ｇを得、それをすぐにエタノ ールから再結晶して1.5ｇ（29％）の１−〔４−〔４−〔４−(1,2−ベンズイソ チアゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニ ル〕−エタノンをベージュ色の粉末として得た。融点78〜80℃。 元素分析値(C25H30N2O3Sとして)： 計算値：C 68.46％ H 6.91％ N 6.39％ 実測値：C 68.34％ H 6.85％ N 6.33％ 実施例 47 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−フェニル メタノン アセトニトリル(100ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピ ペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(2.2ｇ、10ミリモル)、K2CO3（2.3 ｇ）および１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕フェ ニルメタノン（3.47ｇ、10ミリモル）の混合物を３時間加熱還流した。反応終了 後、アセトニトリルを濃縮し、混合物をジクロロメタン(200ml)で抽出した。不 溶物を濾去し、溶媒を蒸発させて油状物を得た。精製をシリカゲルカラム上のフ ラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50ｇ、ジクロロメタン（600ml）、１％メタ ノール：ジクロロメタン(600ml)、２％メタノール：98％ジクロロメタン(600ml) で溶離する)により行った。純粋な生成物を含有するフラクションを合一し、濃 縮して4.24ｇ（87％）のオフホワイト色の固体を得た。エタノール(75ml)から再 結晶して3.9ｇの１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキ サゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニ ル〕フェニルメタノンをオフホワイト色の結晶として得た。融点128〜130℃。 元素分析値(C29H29FN2O4として)： 計算値：C 71.30％ H 5.98％ N 5.73％ 実測値：C 71.31％ H 5.99％ N 5.75％ 実施例 48 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ブロモフェニル〕エタノン アセトニトリル(100ml)中における６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1 ,2−ベンズイソオキサゾール(2.1ｇ、9.5ミリモル)、K2CO3（2.0ｇ）、１−〔３ −ブロモ−４−(３−ブロモプロポキシ) フェニル〕エタノン（3.1ｇ、9.2ミリモル）の混合物を３時間加熱還流した。反 応終了後、溶媒を濃縮し、混合物をジクロロメタン(200ml)で抽出した。不溶物 を濾去した。ジクロロメタンを再び濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム上 のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、49ｇ、ジクロロメタン(500ml)、１％メ タノール：ジクロロメタン(600ml)、３％メタノール：97％ジクロロメタン（600 ml）で溶離する）により精製した。このようにして得た物質（3.26ｇ、72％）を エタノール（40ml）から再結晶して１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2 −ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３ −ブロモフェニル〕エタノン(3.0ｇ)を薄い黄色の結晶として得た。融点126〜12 8℃。 元素分析値(C23H24BrFN2O3として)： 計算値：C 58.12％ H 5.09％ N 5.89％ 実測値：C 57.64％ H 5.35％ N 5.55％ 実施例 49 ３−〔１−〔３−〔４−（１−エトキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕プ ロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール 塩酸塩 ピリジン（25ml）中における４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ −α−メチルベンゼンメタノール（3.8ｇ、89ミリモル)の混合物に、無水酢酸（ ５ml）を加えた。混合物を簡単に蒸気浴で加温して溶解し、反応混合物を周囲温 度で16時間放置した。殆どのピリジンを減圧下で蒸発させ、得られる油状物を水 で希釈した。水性溶液を希NaOHで塩基性にし、その後酢酸エチル で抽出した。有機抽出物を洗浄(水)し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を濃縮して3.7ｇの Ｏ−アセチル誘導体を無色の油状物として得た。化合物をジエチルエーテルに溶 解し、エーテル性HClを加えてゴム状の塩酸塩を沈澱させ、それを還流酢酸エチ ルで処理して3.4ｇの結晶性塩（融点143〜145℃）を得た。その塩をエタノール ：ジエチルエーテルから再結晶してアセテートを置換してエチルエーテルを得た 。この生成物の塩(2.8ｇ)をエタノール：ジエチルエーテルから再結晶して2.1ｇ （48％）の３−〔１−〔３−〔４−（１−エトキシエチル）−２−メトキシフェ ノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール塩酸塩を得た。 融点139〜141℃。 元素分析値(C26H33FN2O4・HClとして)： 計算値：C 63.34％ H 6.95％ N 5.68％ 実測値：C 63.06％ H 6.80％ N 5.63％ 実施例 50 ３−〔１−〔３−〔４−（１−アセトキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕 プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ルフマレート ピリジン（45ml）中における４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ イソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−３−メトキシ−α−メチ ルベンゼンメタノール(4.8ｇ、11ミリモル)の混合物を簡単に加温して溶解し、 無水酢酸(6.3ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間放置し、真空濃縮し 、そして残留する無色の油状物を水に溶解した。水性溶液を飽和K2CO3溶液で塩 基性にし、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を洗浄(水)し、 乾燥(MgSO4)し、濃縮して5.2ｇの濃厚な無色の油状物を得た。油状物（4.8ｇ） を無水ジエチルエーテルに溶解し、フマル酸（1.2ｇ、0.01モル）を加えた。混 合物を周囲温度で４時間撹拌し、周囲温度で16時間放置した。得られる白色の３ −〔１−〔３−〔４−(１−アセトキシエチル)−２−メトキシフェノキシ〕プロ ピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾールフ マレートを集めて3.0ｇの物質を得た。濾液を追加量のフマル酸(0.3ｇ)で処理し て、さらに0.9ｇの３−〔１−〔３−〔４−（１−アセトキシエチル）−２−メ トキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾールフマレートを採取した。２つのバッチを合一し、アセトニ トリルから再結晶（２回）して2.3ｇ(43％)のアセテートを得た。融点150〜152 ℃。 元素分析値(C26H31FN2O3・C4H4O4として)： 計算値：C 61.43％ H 6.01％ N 4.78％ 実測値：C 61.06％ H 5.87％ N 4.73％ 実施例 51 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕ペンタノン アセトニトリル（140ml）中における６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル) −1,2−ベンズイソオキサゾール(2.2ｇ、10ミリモル)、K2CO3(３ｇ)、１−〔４ −（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕ペンタノン(3.7ｇ、11.3 ミリモル)の混合物を４時間加熱還流した。反応終了後、混合物を冷却し、濾過 した。濾液を濃縮して油状物を得た。精製をシリカゲルカラム上のフラッシュク ロ マトグラフィー（SiO2、55ｇ、ジクロロメタン中の１％メタノール（600ml）、 ３％メタノール：97％ジクロロメタン（400ml）で溶離する）により行った。純 粋な生成物を含有するフラクションをプールし、濃縮して固体（4.3ｇ、91％） を得た。エタノール(10ml)から再結晶して粉末状固体の１−〔４−〔３−〔４− (６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル 〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕ペンタノン（3.22ｇ）を得た。融点79 〜80℃。 元素分析値(C27H33FN2O4として)： 計算値：C 69.21％ H 7.10％ N 5.98％ 実測値：C 69.00％ H 6.94％ N 6.39％ 実施例 52 ２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロポキシ〕−Ｎ−メチル−ベンゼンアミンヘミフマレート ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(2.5 ｇ、11.4ミリモル)、K2CO3(1.8ｇ、13.0ミリモル）、４−（３−クロロプロポキ シ）−２−メチルアミノベンゼン(2.4ｇ、12.0ミリモル)およびアセトニトリル( 100ml)の混合物を18時間還流しながら撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却 し、水に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を水で洗 浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して4.1ｇの褐色の油状物を得た。油状物を分取用HP LC(２個のシリカゲルカラムを使用し、４％メタノール／塩化チメレンで溶離す るWaters Associates Prep LC／システム500)により精製した。適当なフラクシ ョンを濃縮して2.45ｇのベ ージュ色の油状物を得た。生成物を酢酸エチル（50ml）に取り、フマル酸（0.78 ｇ）を加えた。混合物を45分間穏やかに還流しながら、その後周囲温度で1.5時 間撹拌した。生成物を真空濾過により単離して2.5ｇの淡黄色の固体を得た。エ タノールから再結晶して2.0ｇ(40％)の２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2− ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−Ｎ− メチルベンゼンアミンヘミフマレートをベージュ色の結晶として得た。 融点180〜182℃。 元素分析値(C22H26FN3O2・0.5C4H4O4として)： 計算値：C 65.28％ H 6.40％ N 9.52％ 実測値：C 65.08％ H 6.35％ N 9.45％ 実施例 53 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロパノン アセトニトリル(100ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール（2.8ｇ、15.2ミリモル）、K2CO3(３ｇ)および １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕プロパノン(4.6 ｇ、18.2ミリモル)の混合物を２時間加熱還流した。反応終了後、混合物を濾過 し、溶媒を濃縮し、残留物をジクロロメタン(300ml)で抽出した。ジクロロメタ ン抽出物を濾過し、再び濃縮した。粗製物質(6.4ｇ)をシリカゲルカラム上のフ ラッシュクロマトグラフィー（SiO2、50ｇ、ジクロロメタン（700ml）、ジクロ ロメタン中の１％メタノール（1.4ｌ）で溶離する）により精製した。このよう に精製した物質（重量：2.87 ｇ、51％）をエタノール（25ml）から再結晶して2.13ｇの１−〔４−〔３−〔４ −(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニ ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロパノンをベージュ色の結晶とし て得た。融点118〜119℃。 元素分析値(C25H29FN2O4として)： 計算値：C 68.16％ H 6.64％ N 6.36％ 実測値：C 68.32％ H 6.63％ N 6.29％ 実施例 54 ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンズアミド アセトニトリル（80ml）中における６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)− 1,2−ベンズイソオキサゾール(2.2ｇ、10.0ミリモル)、K2CO3（2.0ｇ）および４ −(３−ブロモプロポキシ)−３−メトキシベンズアミド(2.32ｇ、8.0ミリモル） の混合物を５時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を蒸発させた。残留物をジク ロロメタンで抽出した。無機の不溶物を濾去した。ジクロロメタンを再び濃縮し た。粗製残留物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（55ｇ、 SiO2；ジクロロメタン中の１％メタノール(１ｌ)、ジクロロメタン中の２％メタ ノール（１ｌ）で溶離する）により精製した。このようにして2.93ｇ（84％）の 物質を白色の結晶として得た。熱エタノール（60ml）から再結晶して2.2ｇの４ −〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンズアミドを白色の結晶として 得た。融点163〜164℃。 元素分析値(C23H26FN3O4として)： 計算値：C 64.62％ H 6.13％ N 9.83％ 実測値：C 64.20％ H 6.06％ N 9.71％ 実施例 55 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−（メチルアミノ）−フェニル〕エ タノン ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(2.3 ｇ、10.3ミリモル)、K2CO3（1.4ｇ、10.3ミリモル）、１−〔４−（３−クロロ プロポキシ）−３−（メチルアミノ）フェニル〕エタノン(2.5ｇ、10.3ミリモル )、KI（0.10ｇ）およびアセトニトリル(100ml)の混合物を窒素下、23時間還流し ながら撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水に注ぎ、水性混合物を酢 酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で２回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃 縮して4.8ｇの褐色の湿った固体を得た。化合物を分取用HPLC（２個のシリカゲ ルカラムおよび溶離剤として４％メタノール／塩化チメレンを使用するWaters A ssociates Prep LC／システム500）により単離した。適当なフラクションを濃縮 して2.4ｇを得た。エタノールから再結晶して2.1ｇの１−〔４−〔３−〔４−( ６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕 プロポキシ〕−３−（メチルアミノ）フェニル〕エタノンをベージュ色の固体と して得た。融点151〜153℃。 元素分析値(C24H28FN3O3として)： 計算値：C 67.75％ H 6.63％ N 9.88％ 実測値：C 67.83％ H 6.76％ N 9.90％ 実施例 56 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−エトキシフェニル〕−エタノン ジメチルホルムアミド（20ml）中におけるNaH(0.28ｇの50％油分散液、5.9ミ リモル)の懸濁液を氷浴で４℃まで冷却した。これに、ジメチルホルムアミド（4 0ml）に溶解した１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキ サゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシフェ ニル〕エタノン(2.3ｇ、0.0056モル)を滴加した。添加終了後、温度を10℃以下 に保ちながら混合物を窒素下で１時間撹拌した。次に、ジメチルホルムアミド（ 15ml）に溶解したブロモエタン(1.3ｇ、11.8ミリモル)の溶液を反応混合物に滴 加した。温度をゆっくりと周囲温度まで上げながら、撹拌を窒素下で３時間継続 した。反応混合物を氷浴で冷却し、水を加え、水性混合物を酢酸エチルで抽出し た。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して3.9ｇのベージュ 色の湿った固体を得た。固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過して1.5ｇを得 た。これを他の試料と合一し（合計3.5ｇ）、エタノールから再結晶して3.0ｇ（ 57％）の輝くベージュ色の結晶の１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2− ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３− エトキシフェニル〕エタノンを得た。融点112〜114℃。 元素分析値(C25H29FN2O4として)： 計算値：C 68.16％ H 6.64％ N 6.36％ 実測値：C 68.10％ H 7.03％ N 6.35％ 実施例 57 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−（メチルメルカプト）フェニル〕エ タノン アセトニトリル(150ml)中における１−〔４−ヒドロキシ−３−(メチルメルカ プト)フェニル〕−エタノン（5.4ｇ、30ミリモル）、K2CO3(4.2ｇ)、1,3−ジブ ロモプロパン（８ｇ、39ミリモル）の混合物を３時間加熱還流し、室温で一晩撹 拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(250ml)で 抽出した。不溶物を濾去した。ジクロロメタン溶液を濃縮した。粗生成物をシリ カゲルカラム（SiO2、100ｇ；ヘキサン：ジクロロメタン＝３：２(1.6ｌ)で溶離 する）で精製した。化合物を濃縮して結晶化し、生成物（3.5ｇ、39％）をエタ ノール（40ml）から再結晶して2.0ｇの１−〔４−(３−ブロモプロポキシ)−３ −（メチルメルカプト）フェニル〕エタノンを白色の針状結晶として得た。融点 120〜122℃。 元素分析値(C12H15BrO2Sとして)： 計算値：C 47.53％ H 4.99％ 実測値：C 47.74％ H 4.91％ 実施例 58 ４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンゾニトリル アセトニトリル(100ml)中における４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニト リル（7.5ｇ、50ミリモル）、K2CO3（12.5ｇ）および1,3−ジブロモプロパン(15 ｇ、75ミリモル）の混合物を３時間加熱還流し、室温で一晩放置した。反応溶媒 を回転蒸発器で除去し、粗製固体を塩化メチレン(500ml)で抽出した。不溶物を 濾去した。ジクロロメタン溶液を濃縮し、物質をフラッシュカラムクロマトグラ フィー（SiO2、105ｇ；ジクロロメタン：ヘキサン(２：３)、次にジクロロメタ ンで溶離する）により精製した。このように精製した所望の生成物の重量は7.74 ｇ（52％）であった。エタノールから２回再結晶して分析的に純粋な４−（３− ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンゾニトリルを得た。融点99〜101℃。 元素分析値(C11H12BrNO2として)： 計算値：C 48.91％ H 4.48％ N 5.19％ 実測値：C 49.49％ H 4.47％ N 5.21％ 実施例 59 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチルフェニル〕エタノン アセトニトリル(400ml)中における４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノ ン（14.5ｇ、96ミリモル)、K2CO3（17.5ｇ、144ミリモル）および1,3−ジブロモ プロパン（30ｇ、144ミリモル）の混合物を６時間加熱還流した。反応終了後、 溶媒を回転蒸発器で除去し、粗製固体をジクロロメタン（75ml）で抽出した。不 溶性の無機物を濾去した。ジクロロメタン溶液を再び濃縮して粗製油状物(34.5 ｇ)を得た。粗製をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（SiO2 、150ｇ、７：３のヘキサン：ジクロロメタン(２ｌ)、およびジクロロメタン（ ２ｌ）で溶離する）により行った。このように精製した物質の重量は14.6ｇ（56 ％）であり、それをエタノールから再結晶した。さらに、エタノールから再結晶 して分析的に純粋な１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチルフェニル 〕エタノンを得た。融点59〜61℃。 元素分析値(C12H15BrO2として)： 計算値：C 53.15％ H 5.58％ 実測値：C 53.35％ H 5.52％ 実施例 60 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕フェニルメタノ ン アセトニトリル（400ml）中における１−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ ニル）フェニル−メタノン（14ｇ、61.4ミリモル）、K2CO3（13ｇ、92.1ミリモ ル）および1,3−ジブロモプロパン(28ｇ、86ミリモル)の混合物を４時間加熱還 流した。次に、反応を薄層クロマトグラフィーにより追跡した。反応終了後、無 機物を濾去し、溶媒を回転蒸発器で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマ トグラフィー(SiO2、140ｇ、４：１のヘキサン：ジクロロメタン(1.2ｌ)で溶離 する)により精製して部分的に固化した物質15.44ｇ(72％)を得た。エタノールか ら２回再結晶して2.84ｇの１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシ フェニル〕フェニルメタノンを白色の結晶として得た。融点88〜89℃。 元素分析値(C17H17BrO3として)： 計算値：C 58.47％ H 4.91％ 実測値：C 59.03％ H 4.87％ 実施例 61 Ｎ−〔２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミド (A) Ｎ−〔２−（３−フェニルスルホニルオキシプロポキシ）フェニル〕アセト アミド ０℃に冷却され、ピリジン（90ml）中におけるＮ−〔２−（３−ヒドロキシプ ロポキシ）フェニル〕アセトアミド(実施例113)(7.5ｇ、36ミリモル)の溶液に、 ｐ−トルエンスルホニルクロライド（13.6ｇ、56ミリモル）を加えた。トシルク ロライドが溶解した後、反応混合物を５℃で16時間放置した。反応混合物を氷に 注いだ。褐色の油状物が沈んだ。水性の上澄みを油状物からデカントし、残留す る油状物をジエチルエーテルに取った。ジエチルエーテル溶液を冷（５℃）３Ｎ HCl、次にブラインで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して濃厚な褐色 の油状物（5.3ｇ）を得た。 (B) Ｎ−〔２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミド ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(3.4 ｇ、16ミリモル)、Ｎ−〔２−(３−フェニルスルホニルオキシプロポキシ)フェ ニル〕アセトアミド(5.3ｇ、16ミリモル)、K2CO3(2.2ｇ)およびアセトニトリル （50ml）の混合物を５時間撹拌し、還流した。反応混合物を水に注ぎ、水性懸濁 液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄（水およびブライン）し、 乾燥(MgSO4)し、溶媒を濃縮して6.0ｇの濃厚な褐色の油状物を得た。油状物をシ リカゲル上のWaters Prep 500 LCでのクロマトグラフィーで処理した。適当なフ ラクションを濃縮して3.0ｇのベージュ色の固体を得た。これを酢酸エチルから 再結晶（母液の濃縮を伴う）して2.2ｇ(33％)のＮ−〔２−〔３−〔４−(６−フ ルオロ−1,2-ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポ キシ〕フェニル〕アセトアミドをベージュ色の固体として得た。融点 118〜120℃。 元素分析値(C23H26FN3O3として)： 計算値：C 67.14％ H 6.37％ N 10.21％ 実測値：C 67.06％ H 6.43％ N 10.23％ 実施例 62 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ジメチル−アミノフェニル〕エタ ノン (A) １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−ジメチルアミノフェニル〕エタ ノン 氷／塩浴で３℃に冷却された、ジメチルホルムアミド(75ml)中における水素化 ナトリウム(2.3ｇ、48.5ミリモル)の50％油分散液の懸濁液に窒素雰囲気下、ジ メチルホルムアミド(150ml)に溶解した１−（４−ヒドロキシ−３−ジメチルア ミノフェニル)エタノン(8.7ｇ、48.5ミリモル)を温度が７℃を越えないように滴 加した。添加終了後、浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で45分間撹拌した。 氷浴を再び取り付け、ジメチルホルムアミド（25ml）中における１−ブロモ−３ −クロロプロパン(8.4ｇ、53.4ミリモル)の溶液を滴加した。添加終了後、反応 混合物を窒素下、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を氷浴で７℃まで冷却 し、水(200ml)を注意深く加えた。５分間撹拌した後、水性混合物を酢酸エチル( ５×200ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水(２×50ml)で洗浄し、MgSO4で乾 燥し、濃縮して22.2ｇの黒色の油状液体を得た。化合物をPrep HPLCにより精製 し、適当なフラクションを合一して5.0ｇの褐色の油状物を得た。 (B) １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３ −イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ジメチルアミノフェニル 〕エタノン １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−ジメチルアミノフェニル〕エタノ ン(2.9ｇ、11.3ミリモル)、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ ンズイソオキサゾール(2.5ｇ、11.3ミリモル)、K2CO3（1.7ｇ、12.2ミリモル） 、KI(200mg)およびアセトニトリル(125ml)の混合物を18時間還流しながら撹拌し た。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸 エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して5.3ｇの琥珀 色の油状物を得た。化合物を分取用HPLC(２個のシリカゲルカラムを使用するWat ers Associates Prep LC／システム500)により精製し、適当なフラクションを濃 縮して1.65ｇ（33％）を得た。さらに２つの試料と合一した後、化合物(3.4ｇ、 合計7.74ミリモル）を酢酸エチルに取り、フマル酸（0.90ｇ、7.75ミリモル）を 加えた。混合物を穏やかに還流しながら30分間、次に周囲温度で１時間撹拌した 。反応混合物を一晩放置し、濾過して3.6ｇを得た。化合物をエタノールから２ 回再結晶して2.3ｇを得、そしてアセトニトリルから１回再結晶して1.9ｇの化合 物をフマレート塩として得た。化合物を希NaOH中で懸濁させ、ジクロロメタンで 抽出することにより、その遊離塩基に変換した。ジクロロメタン抽出物を水で洗 浄し、MgSO4で乾燥した後、溶媒を真空下で除去して1.4ｇ(14％)の１−〔４−〔 ３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１− ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ジメチルアミノフェニル〕エタノンをベージ ュ色の固体として得た。融 点94〜96℃。 元素分析値(C25H30FN3O3として)： 計算値：C 68.32％ H 6.88％ N 9.56％ 実測値：C 67.74％ H 6.74％ N 9.40％ 実施例 63 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−メトキシフェニル〕エタノン塩 酸塩 ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(4.4 ｇ、20ミリモル)、１−〔４−(３−クロロプロポキシ)−２−メトキシフェニル 〕エタノン（4.8ｇ、20ミリモル）、K2CO3(2.8ｇ)、KI(200mg)およびアセトニト リル（110ml）の混合物を16時間撹拌し、還流した。反応混合物を濾過し、濾液 を濃縮して9.0ｇの褐色の油状物を得た。油状物をアセトンに取り、フマル酸(2. 5ｇ、22ミリモル)を加えた。混合物を加熱還流し、周囲温度で１時間撹拌した。 得られるフマレート塩(7.0ｇ)を集め、水酸化ナトリウム水溶液で遊離塩基に変 換して4.6ｇの軟質固体を得た。固体を溶離剤としてジクロロメタン／メタノー ル（10％）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理し、 適当なフラクションを濃縮して、3.6ｇのオフホワイト色の固体を得た。固体を 無水エーテルに溶解し、エーテル性HClを加えて3.3ｇの塩酸塩を沈澱させた。そ の塩をエタノールから再結晶して3.3ｇの生成物を得た。吸蔵したアルコールを 除去して2.8ｇ(29％)の１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−メトキシ フェニル〕エタ ノン塩酸塩を得た。融点193〜195℃。 元素分析値(C24H28ClFN2O4として)： 計算値：C 62.27％ H 6.10％ N 6.05％ 実測値：C 61.88％ H 5.90％ N 5.96％ 実施例 64 １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕−2,2,2−トリ フルオロエタノン (A) ４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸 テトラヒドロフラン（220ml）中における水素化ナトリウム(6.4ｇ、130ミリモ ルの約50％油分散液／エーテルで洗浄した)の撹拌懸濁液に窒素下、テトラヒド ロフラン(60ml)中のピラゾール（4.4ｇ、60ミリモル)を滴加した。添加終了後、 反応混合物を約15分間撹拌し、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシベ ンズアルデヒド(24.5ｇ、107ミリモル)を加えた。窒素を停止し、空気を約３時 間反応器中に散布した。次に、反応混合物を大気下、周囲温度で16時間撹拌した 。水を加え、反応混合物を氷浴中で冷却し、濃塩酸（25ml）を滴加した。さらに 水を加え、分離した黄色の固体を集めて16.2ｇの生成物を得た。次に、濾液を酢 酸エチルで抽出してさらに9.3ｇを得た。試料を合一し、アセトニトリルから再 結晶して12.6ｇの薄い黄色の固体を得た。融点154〜156℃。4.0ｇの試料をアセ トニトリルから再結晶して2.6ｇの黄色の固体を得た。これを別の試料からの0.4 ｇと合一し、さらに木炭処理を伴ってアセトニトリルから再結晶して2.0ｇの４ −(３−クロロプロポキシ)−３−メトキシ安息香酸を黄色の固体として得た。融 点157〜159℃。 元素分析値(C11H13ClO4として)： 計算値：C 54.00％ H 5.35％ 実測値：C 54.65％ H 5.34％ (B) ４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシベンゾイルクロライド ジクロロメタン(５ml）中における４−（３−クロロプロポキシ）−３−メト キシ安息香酸(2.4ｇ、10ミリモル)の混合物に、ジクロロメタン（５ml）に溶解 した塩化チオニル(0.9ml、12ミリモル)を加えた。反応混合物を１時間還流しな がら撹拌し、ジクロロメタンを真空下で除去して暗色の油状物を得た。油状物を ヘキサンで摩砕し、ガラス棒で引っかいて生成した固体を集めて1.6ｇの４−(３ −クロロプロポキシ)−３−メトキシベンゾイルクロライドを得た。 融点60〜63℃。 (C) １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕−2,2,2− トリフルオロエタノン −70℃に冷却された、塩化メチレン（55ml）中における４−（３−クロロプロ ポキシ）−３−メトキシベンゾイルクロライド（10.0ｇ、38ミリモル）の撹拌混 合物にブロモトリフルオロメタン（70ｇ、47ミリモル）を凝縮して反応容器に入 れた。次に、ジクロロメタン(７ml)に溶解したヘキサンメチルホスホラストリア ミド(9.4ｇ、41ミリモル)を反応容器に加えた。最初の90％を迅速に、残りをゆ っくりと加えた。添加終了後、反応混合物を−70℃〜−65℃でさらに１時間撹拌 した。反応混合物を室温に戻した。等量のヘキサンを加え、層を分離した。下層 をヘキサン、次にジエチルエーテルで抽出した。抽出物を合一し、濃縮して5.6 ｇの濃厚な無色の油状物を得た。油状物を２個のシリカゲルカラムを使用し、20 ％酢酸エチル／ ヘキサンで溶離するWaters Prep 500 LCでのクロマトグラフィーで処理した。適 当なフラクションを濃縮して2.7ｇの淡色の油状物を得、それを高真空下で排気 すると固化して、ろう状の白色の固体（2.4ｇ）の１−〔４−（３−クロロプロ ポキシ）−３−メトキシフェニル〕−2,2,2−トリフルオロエタノンになった。 実施例 65 ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノ ール (A) １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン １−〔４−(３−クロロプロポキシ)−３−メトキシ−フェニル〕エタノン(10. 0ｇ、41.2ミリモル)および濃H2SO4(50ml)の混合物を65℃で23時間撹拌した。冷 却した反応混合物を250ｇの氷に注ぎ、10分間激しく撹拌した。水性混合物をジ クロロメタン（CH2Cl2）で抽出し、得られるジクロロメタン抽出物を５％水酸化 ナトリウムでよく洗浄した。塩基性相を合一し、ジクロロメタンで洗浄した。水 性混合物を氷浴中で冷却し、濃塩酸を加えて沈澱を生成した。生成物を濾過によ り単離し、乾燥して3.1ｇの薄い褐色の固体を得た。これを他の試料と合一し(合 計5.0ｇ)、トルエンから連続的に２回再結晶して3.4ｇ（22％）の１−〔４−(３ −クロロプロポキシ)−３−ヒドロキシフェニル〕エタノンをベージュ色の固体 として得た。 融点101〜103℃。 元素分析値(C11H13ClO3として)： 計算値：C 57.78％ H 5.73％ 実測値：C 58.17％ H 5.66％ (B) ４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタ ノール 窒素下、ホウ水素化ナトリウム（1.5ｇ、39.4ミリモル）を入れ、10℃に冷却 したフラスコに、エタノール／テトラヒドロフラン(120ml、２：１）に溶解した １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン(6.0 ｇ、26.2ミリモル)の溶液をゆっくりと加えた。添加終了後、氷浴を取り外し、 反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。追加量のホウ水素化ナトリウム(0.2ｇ 、5.3ミリモル)を注意深く加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を真空下 で除去した。得られる固体残留物を水(100ml)で希釈し、一晩放置した。生成物 を真空濾過により単離して3.8ｇを得た。トルエンから連続的に２回再結晶して3 .3ｇ(55％)の４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシ−α−メチルベン ゼンメタノールを薄い褐色の固体として得た。融点107〜109℃。 元素分析値(C11H15ClO3として)： 計算値：C 57.27％ H 6.55％ 実測値：C 57.60％ H 6.43％ (C) ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼ ンメタノール ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(4.3 ｇ、19.5ミリモル)、４−(３−クロロプロポキシ)−３−（ヒドロキシ−α−メ チルベンゼンメタノール(4.5ｇ、19.5ミリモル）、KI(200mg)、NaHCO3(1.8ｇ、2 1.5ミリモル)およびCH3CN (125ml)の混合物を窒素下、24時間還流しながら撹拌した。冷却した反応混合物 を濾過し、濾過ケークをCH3CNで洗浄した。濾液を濃縮して油状残留物を得、そ れを水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で 乾燥し、濃縮して8.6ｇの暗色の油状物を得た。油状物を分取用HPLC（Waters As sociates Prep LC／システム500）により精製して5.0ｇを得た。化合物をエタノ ールから２回再結晶して3.9ｇ(49％)の４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2− ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３− ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノールを薄いベージュ色の固体として得た 。融点142〜144℃。 元素分析値(C23H27FN2O4として)： 計算値：C 66.65％ H 6.57％ N 6.76％ 実測値：C 66.68％ H 6.35％ N 6.72％ 実施例 66 ２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕アニリン二塩酸塩 (A) ２−（３−クロロプロポキシ）アニリン ジメチルホルムアミド(250ml)中における水素化ナトリウム(11.0ｇ、230ミリ モルの50％油分散液)の撹拌懸濁液に窒素下、ジメチルホルムアミド（125ml）中 に溶解した２−アミノフェノール(25.0ｇ、230ミリモル)を滴加した。添加終了 後、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、５℃まで冷却（氷浴）した。ジメチ ルホルムアミド（50ml）中の３−クロロ−１−ブロモプロパン(36.2ｇ、230ミリ モル)を温度が８℃を越えないように滴加した。反応混合物を４時間撹拌し、周 囲温度で16時間放置した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸 エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄(水)し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を濃 縮して25.4ｇの赤味がかった暗色の油状物を得た。約12.0ｇの油状物をHPLCカラ ムクロマトグラフィーで処理した。最大のフラクションを濃縮して5.4ｇの２−( ３−クロロプロポキシ)アニリンを油状物として得た。 (B) ２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕アニリン二塩酸塩 ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(4.8 ｇ、22ミリモル)、２−（３−クロロプロポキシ）アニリン(4.0ｇ、22ミリモル) 、K2CO3(4.1ｇ、22ミリモル)、KI（0.2ｇ）およびアセトニトリル(100ml)の混合 物を10時間撹拌し、還流した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル で抽出した。抽出物を洗浄（水）し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を濃縮して9.0ｇの 赤色の固体を得た。固体をジエチルエーテルで摩砕して3.0ｇのベージュ色の固 体を得た。この試料を別の操作からの試料(1.1ｇ)と合一し、遊離塩基をエタノ ールに溶解し、次にエーテル性HClを加えることにより塩酸塩を製造した。得ら れる塩(3.5ｇ)をメタノール／ジエチルエーテルから２回再結晶して2.6ｇ（22％ ）の２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕アニリン二塩酸塩を褐色の固体 として得た。融点253〜255℃。 元素分析値(C21H24FN3O2・2HClとして)： 計算値：C 57.02％ H 5.92％ N 9.50％ 実測値：C 56.68％ H 5.71％ N 9.35％ 実施例 67 Ｎ−〔５−アセチル−２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2-ベンズイソオキサ ゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕−アセトアミ ド (A) １−〔３−アセチルアミノ−４−（３−クロロプロポキシ）フェニル〕エタ ノンの製造 １−〔３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシフェニル〕エタノン（7.7ｇ、40 ミリモル)、K2CO3(5.7ｇ)、３−クロロ−１−ブロモプロパン（8.9ｇ、56ミリモ ル）およびアセトン（100ml）の撹拌混合物を16時間還流した。反応混合物を周 囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して8.5ｇの白色の固体を得た。固体 をトルエン、次にエタノールから再結晶して6.5ｇのオフホワイト色の固体を得 た。この物質のうち3.3ｇの試料を溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理した。適当なフラクションを濃縮し て2.8ｇの固体を得た。固体をトルエン、次にエタノール／水から再結晶して2.2 ｇ(51％)の固体を得た。融点124〜126℃。 元素分析値（C13H16ClNO3として）： 計算値：C 57.89％ H 5.98％ N 5.19％ 実測値：C 57.08％ H 5.85％ N 5.13％ (B) Ｎ−〔５−アセチル−２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセ トアミド ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(4.4 ｇ、20ミリモル)、１−〔３−アセチルアミノ−４− (３−クロロプロポキシ)フェニル〕エタノン(5.5ｇ、20.5ミリモル)、K2CO3(2.8 ｇ)およびアセトニトリル（70ml）の混合物を16時間撹拌し、還流した。反応混 合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄(水)し、乾 燥(MgSO4)し、濃縮して9.5ｇの褐色の油状物を得た。油状物を酢酸エチルに取り 、エーテル性HClを加えて反応混合物を酸性にした。褐色の粗製塩酸塩を集め（8 .4ｇ)、すぐにNH4OHで遊離塩基に変換して5.4ｇの化合物を褐色の油状物として 得た。油状物をシリカゲルカラムを使用するWaters Prep HPLCでのクロマトグラ フィーで処理した。適当なフラクションを濃縮して3.5ｇのＮ−〔５−アセチル −２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミドを白色の固体として 得た。融点108〜110℃。 元素分析値(C25H28FN3O4として)： 計算値：C 66.21％ H 6.22％ N 9.27％ 実測値：C 66.12％ H 6.25％ N 9.27％ 実施例 68 ３−〔１−〔３−（４−エチル−３−メトキシフェノキシ）プロピル〕−４−ピ ペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩 (A) ４−エチル−２−メトキシフェノール アセトバニロン(Aldrich，11.0ｇ、66ミリモル)を無水エタノール（200ml）に 溶解し、1.5ｇの５％パラジウム／炭素に加えた。数滴の濃塩酸を加え、混合物 を振騰器において42psiで水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、 濾液を濃縮して10.3ｇの金 色の液体を得た。これを水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水お よび重炭酸ナトリウムで洗浄した。溶媒を乾燥(MgSO4)し、濃縮して9.3ｇの僅か に黄色の液体を得た。 (B) ４−エチル−２−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン ４−エチル−２−メトキシフェノール(9.0ｇ、59ミリモル)、３−クロロ−１ −ブロモプロパン(13.0ｇ、83ミリモル)、K2CO3（6.2ｇ）およびアセトン(200ml )の混合物を16時間撹拌し、還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を 濃縮して透明な液体を得た。この液体を希NaOH水溶液で希釈し、塩基性混合物を ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を洗浄（水）し、乾燥(M gSO4)し、溶媒を濃縮して11.9ｇの金色の液体を得た。この液体をフラッシュク ロマトグラフィーで処理した。これにより無色の液体、9.9ｇの４−エチル−２ −メトキシ−４−(３−クロロプロポキシ)ベンゼンを得た。 (C) ３−〔１−〔３−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−４ −ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩 ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール（4.0 ｇ、18ミリモル)、KI（0.4ｇ）、K2CO3（2.5ｇ）、４−エチル−２−メトキシ− ４−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン(4.4ｇ、18ミリモル)およびアセトニト リルの撹拌混合物を８時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、水性懸濁液を酢酸 エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄(水)し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を 濃縮して7.0ｇの褐色の油状物を得た。油状物を別の試料からの 2.0ｇと合一し、合一した試料をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー で処理した。適当なフラクションを濃縮して4.4ｇの濃厚な油状物を得、それを 放置して固化した。固体を酢酸エチルに溶解し、エーテル性HClを加えて4.5ｇの 白色の塩酸塩を沈澱させた。アセトンから再結晶して3.0ｇ（29％）の３−〔１ −〔３−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジニ ル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩を白色の固体として 得た。融点150〜152℃。 元素分析値(C24H29FN2O3・HClとして)： 計算値：C 64.21％ H 6.74％ N 6.24％ 実測値：C 64.38％ H 6.84％ N 6.14％ 実施例 69 １−〔3,5−ジメトキシ−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン (A) 3,5−ジメトキシ−４−(３−ブロモプロポキシ)アセトフェノン ０℃でジメチルホルムアミド(50ml)中の3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシア セトフェノン（5.2ｇ）に窒素下、水素化ナトリウム（700mg、1.1当量、98％） を加えた。得られる混合物をガスの発生が止まるまで10分間撹拌した。炭酸カリ ウム(４ｇ)を加え、1,3−ジブロモプロパンを加えた。混合物を60℃で１時間加 熱した。反応終了後、混合物を水／氷混合物に注ぎ、得られる溶液を酢酸エチル (600ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、濃縮して 油状物（９％）を得た。生成物をシリカゲルクロマト グラフィーにより精製して3,5−ジメトキシ−４−(３−ブロモプロポキシ)アセ トフェノンを淡色の油状物（7.6ｇ）として得た。 (B) １−〔3,5−ジメトキシ−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕 エタノン アセトニトリル(50ml)中における６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル）−1 ,2−ベンズイソオキサゾール(3.0ｇ、13.6ミリモル)、K2CO3（2.1ｇ、15ミリモ ル）および3,5−ジメトキシ−４−(３−ブロモプロポキシ)アセトフェノン(4.4 ｇ、13.8ミリモル)の撹拌混合物を３時間加熱還流した。反応終了後、混合物を ジクロロメタン(200ml)で希釈した。不溶物を濾過した。溶液を濃縮して油状物( 10ｇ）を得た。精製をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによ り行った。生成物を無色の油状物（3.85ｇ、61％）として得、それをエタノール (400ml)から結晶化して2.94ｇの１−〔3,5−ジメトキシ−４−〔３−〔４−(６ −フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プ ロポキシ〕フェニル〕エタノンをオフホワイト色の結晶として得た。融点107〜1 08℃。 元素分析値(C25H29FN2O5として)： 計算値：C 65.78％ H 6.40％ N 6.14％ 実測値：C 65.84％ H 6.44％ N 6.15％ 実施例 70 Ｎ−〔３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミドヘミフマレート (A) ３−（３−アセトアミドフェノキシ）プロピルブロミド ジクロロメタン(500ml、乾燥)中の３−アセトアミドフェノール（15.1ｇ）に 炭酸カリウム（20ｇ）、次に1,3−ジブロモプロパン（30ｇ）を加えた。得られ る混合物を６時間加熱還流し、次に室温で一晩放置した。さらに24時間後、反応 が終了した。固体を反応混合物から濾過し、溶液を濃縮して油状物を得、それを 精製して３−（３−アセトアミドフェノキシ）プロピルブロミド（13.2ｇ）を得 た。 (B) Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミドヘミ フマレート アセトニトリル(350ml)中における６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1 ,2−ベンズイソオキサゾール(9.25ｇ、42ミリモル)、K2CO3(８ｇ、58ミリモル) および３−（３−アセトアミドフェノキシ）プロピルブロミド（11.4ｇ、42ミリ モル）の撹拌混合物を３時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を冷却し、 濾過し、固体をジクロロメタン(100ml)で洗浄した。有機溶媒を回転蒸発器で除 去して粗製油状物（18ｇ）を得た。精製をシリカゲルカラム上のフラッシュクロ マトグラフィーにより行った。このように精製した生成物は油状物（12.2ｇ、70 ％）であった。３ｇの遊離塩基をエタノールに溶解し、フマル酸のエタノール溶 液(850mg、５ml)で処理することにより分析的に純粋な試料を得た。2.73ｇのＮ −〔３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミドヘミフマレート結 晶を得た。融点184〜186℃。 元素分析値(C23H26FN3O2・0.5C4H4O4として)： 計算値： C 63.95％ H 6.01％ N 8.94％ 実測値： C 63.47％ H 5.94％ N 8.78％ 実施例 71 ３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロポキシ〕アニリン 15％塩酸(110ml)中における、前記実施例に記載のようにして製造したＮ−〔 ３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミド(9.2ｇ、22ミリモル) の撹拌混合物を100℃で2.5時間加熱して均一な溶液を得た。反応混合物を氷浴中 で０℃まで冷却し、50％NaOHで塩基性にした。生成物を酢酸エチル(３×200ml) で抽出した。酢酸エチル溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶 媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した 。このようにして得た生成物は6.6ｇ（80％）の固体であった。熱エタノール(50 ml)から再結晶して３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕アニリンをオフホワイト色 の結晶(3.46ｇ)として得た。融点115〜117℃。 元素分析値（C21H24FN3O2として）： 計算値：Ｃ 68.27％ Ｈ 6.55％ Ｎ 11.37％ 実測値：Ｃ 68.34％ Ｈ 6.53％ Ｎ 11.31％ 実施例 72 ３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロポキシ〕−４−メトキシアニリン 15％塩酸（60ml）中における、上記実施例26に記載のようにして製造した３− 〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕プロポキシ〕−４−メトキシフェニルアセトアミド（4.2ｇ、9.5 ミリモル）の混合物を２時間加熱還流(110℃)した。反応終了後、溶液を０℃ま で冷却し、25％NaOHで塩基性にしてpH10とした。生成物を酢酸エチル(300ml)で 抽出した。酢酸エチル溶液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。 溶媒を減圧下で除去した。粗製油状物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマ トグラフィーにより精製した。このように精製した生成物は2.6ｇの油状物であ った。エタノール(５ml)および石油エーテル（３ml）から結晶化して３−〔３− 〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリ ジニル〕プロポキシ〕−４−メトキシアニリンを微結晶(1.2ｇ)として得た。融 点94〜95℃。 元素分析値（C22H26FN3O3として）： 計算値：Ｃ 66.15％ Ｈ 6.56％ Ｎ 10.52％ 実測値：Ｃ 66.16％ Ｈ 6.54％ Ｎ 10.44％ 実施例 73 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メチルアミノーフェニル〕エタノン フマレート (A) １−〔（３−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル 〕エタノン ２−メトキシ（メチルアミノ）ベンゼン（26.0ｇ、190ミリモル）および1,2− ジクロロエタンの溶液を10〜15℃まで冷却し、ジクロ ロエタン（50ml）に溶解した塩化アセチル（33.8ｇ、430ミリモル）の溶液をゆ っくりと滴加した。この添加の後、さらに100mlのジクロロエタンを加えた。反 応混合物を０℃まで冷却し、塩化アルミニウム(72.3ｇ、540ミリモル)を温度が1 0℃を越えないようにして45分間にわたって加えた。添加終了後、反応混合物を 加熱還流し、窒素下で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷に注いだ。得ら れる水性相をジクロロメタンで抽出し、合一した抽出物を水で洗浄し、MgSO4で 乾燥し、濃縮して32.0ｇの１−〔（３−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４ −ヒドロキシフェニル〕エタノンを褐色の固体として得た。融点168〜171℃。 (B) １−（４−ヒドロキシ−３−メチルアミノフェニル）エタノン １−〔（３−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル〕 エタノン（15.0ｇ、72.4ミリモル）および濃HCl（150ml）の混合物を３時間還流 しながら撹拌した。加熱を止め、反応混合物を一晩放置した。反応混合物を１ｌ のビーカーに移し、氷／塩浴で冷却した。重炭酸ナトリウム固体を注意深く加え てpHを約２とし、水性混合物を一晩放置した。重炭酸ナトリウム固体を加えて反 応混合物を塩基性にした。pH８になってから、反応混合物を酢酸エチルで抽出し た。酢酸エチル抽出物を200mlの水で洗浄し、これをセライト床を通した。新し い酢酸エチルでケークを洗浄した後、相を分離した。酢酸エチル抽出物を水で数 回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して10.5ｇの暗色の固体の１−（４−ヒドロキ シ−３−メチルアミノフェニル）エタノンを得た。 (C) １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メチルアミノフェニル〕エタノ ン 氷／塩浴中で０℃まで冷却された、ジメチルホルムアミド(25ml)中における水 素化ナトリウム(0.87ｇ、18.2ミリモルの50％油分散液)の撹拌懸濁液に窒素下、 ジメチルホルムアミド（55ml）に溶解した１−（４−ヒドロキシ−３−メチルア ミノフェニル）エタノン(3.0ｇ、18.2ミリモル)の溶液を温度が３℃を越えない ように滴加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度で80分間撹拌した。反応混 合物を５℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド（20ml）中における１−ブロモ− ３−クロロプロパン(3.1ｇ、0.0120モル)の溶液を滴加した。添加終了後、氷浴 を取り外し、反応混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。水(75ml)を注意深く加 え、５分間激しく撹拌した後、反応混合物を一晩放置した。水性混合物を酢酸エ チルで抽出し、酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して3.9ｇ の暗色の固体を得た。化合物を分取用HPLCにより精製して2.4ｇのベージュ色の 固体を得た。これを別の試料と合一し（合計3.8ｇ）、エタノールから連続的に ２回再結晶して2.1ｇ(31％)の１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メチ ルアミノフェニル〕エタノンをベージュ色のふわふわした固体として得た。融点 115〜117℃。 元素分析値（C12H16ClNO2として）： 計算値：Ｃ 59.63％ Ｈ 6.67％ Ｎ 5.79％ 実測値：Ｃ 59.49％ Ｈ 6.64％ Ｎ 5.79％ (D) １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ−３−メチルアミノフェニル〕エタ ノンフマレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール(1.9 ｇ、79ミリモル)、１−〔４−（３−クロロプロポキシ） −３−メチルアミノフェニル〕エタノン（1.9ｇ、79ミリモル）、K2CO3(1.1ｇ) 、KI（0.1ｇ）およびアセトニトリル（95ml）の撹拌混合物を16時間還流した。 反応混合物を水に注ぎ、水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄（水 およびブライン）し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を濃縮して3.2ｇの濃厚な褐色の油 状物を得た。この油状物をシリカゲルカラム上のWaters Prep 500 LCでのクロマ トグラフィーで処理し、適当なフラクションを濃縮して1.5ｇの褐色の油状物を 得た。油状物をアセトンに溶解し、フマル酸（0.4ｇ、0.003モル）を加え、1.9 ｇの白色のフマレート塩を集めた。その塩をジメチルホルムアミドから再結晶し て1.1ｇ(25％)の１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチア ゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ−３−メチルアミノフェニ ル〕エタノンフマレートを白色の固体として得た。融点198〜200℃。 元素分析値（C28H32FN3O6Sとして）： 計算値：Ｃ 60.31％ Ｈ 5.78％ Ｎ 7.54％ 実測値：Ｃ 60.02％ Ｈ 5.88％ Ｎ 7.68％ 実施例 74 Ｎ−〔３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−４−メトキシ−フェニル〕アセトアミド (A) Ｎ−〔３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシフェニル〕アセトアミ ド ジメチルホルムアミド（60ml）中における水素化ナトリウム(1.8ｇ、38ミリモ ル)の撹拌懸濁液に窒素下、ジメチルホルムアミド（23ml）に溶解したＮ−（３ −ヒドロキシ−４−メトキシ）アセト アミド(6.1ｇ、34ミリモル)を滴加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度で0 .5時間撹拌し、ジメチルホルムアミド(10ml)中の３−クロロ−１−ブロモプロパ ン（5.2ｇ、33ミリモル）を滴加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、 水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄(水)し、乾燥（Mg SO4）し、溶媒を濃縮して紫色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルで摩 砕し、集めて2.8ｇの紫色の固体を得た。この試料を別の操作からの試料（1.2ｇ ）と合一し、トルエンから２回再結晶して2.9ｇのオフホワイト色の固体を得た 。固体を酢酸エチルでカラムを溶離するシリカゲル(200ｇ)上のフラッシュクロ マトグラフィーで処理し、次に適当なフラクションを濃縮して2.4ｇの白色の固 体を得た。化合物をトルエンから再結晶して2.2ｇ(17％)のＮ−〔３−（３−ク ロロプロポキシ）−４−メトキシフェニル〕アセトアミドを得た。 融点112〜114℃。 元素分析値（C12H16ClNO3として）： 計算値：Ｃ 55.93％ Ｈ 6.26％ Ｎ 5.44％ 実測値：Ｃ 56.25％ Ｈ 6.29％ Ｎ 5.44％ (B) Ｎ−〔３−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ−４−メトキシフェニル〕アセトア ミド ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール(4.0 ｇ、17ミリモル)、Ｎ−〔３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシフェニ ル〕アセトアミド（4.3ｇ、17ミリモル）、K2CO3(2.3ｇ)、KI（0.2ｇ）およびア セトニトリル（200ml）の撹拌混合物を10時間還流した。冷却した反応混合物を 濾過し、濾液を 濃縮して暗色の油状物を得た。油状物をアセトンに溶解し、エーテル性HClを加 えて5.7ｇの黄色の塩酸塩を得た。その塩を遊離塩基に変換し、得られる油状物 （5.2ｇ）をシリカゲルカラムを使用するWaters Associates Prep LCでのクロマ トグラフィーで処理した。適当なフラクションを濃縮して4.7ｇの油状物を得、 それを塩酸塩に変換した。この塩をその遊離塩基に変換して2.8ｇの褐色の油状 物を得た。この油状物をエーテルと一緒に激しく撹拌して1.4ｇ（18％）のＮ− 〔３− 〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−４−メトキシフェニル〕アセトアミドを白 色の固体（1.4ｇ）として得た。 融点109〜111℃。 元素分析値（C24H22FN3O3Sとして）： 計算値：Ｃ 63.00％ Ｈ 6.17％ Ｎ 9.18％ 実測値：Ｃ 62.80％ Ｈ 6.17％ Ｎ 8.86％ 実施例 75 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ−フェニル〕エタノン塩酸 塩 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール(4.0 ｇ、17ミリモル)、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニ ル〕エタノン（4.1ｇ、17ミリモル）、K2CO3(2.3ｇ)、KI(0.2ｇ)およびアセトニ トリル(100ml)の撹拌混合物を９時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、水性混 合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄(水)し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を濃 縮して8.0ｇの褐色の油状物を得た。この油状物をWaters Prep 500HPLCでのシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで処理した。適当なフラクションを濃縮してゴ ム状の残留物を得、それをイソプロピルエーテルで摩砕して1.9ｇの白色の固体 を得た。固体を無水エタノールに溶解し、エーテル性HClを加えて1.7ｇの塩酸塩 を沈殿した。イソプロピルエーテル濾液を濃縮し、残留物を同様に処理してさら に0.5ｇの塩を得た。これらの試料を合一し、無水エタノールから再結晶して1.7 ｇ(21％)の１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタ ノン塩酸塩を白色の固体として得た。融点221〜223℃。 元素分析値（C20H27FN2O3S・HClとして）： 計算値：Ｃ 60.18％ Ｈ 5.89％ Ｎ 5.85％ 実測値：Ｃ 60.01％ Ｈ 5.97％ Ｎ 5.79％ 実施例 76 N,N−ジメチル−４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンズアミド (A) N,N−ジメチル−４−ブロモプロポキシ−３−メトキシベンズアミド アセトニトリル（450ml）中のN,N−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ ベンズアミド（5.64ｇ、28.7ミリモル）に炭酸カリウム（7.9ｇ）、次に1,3−ジ ブロモプロパン（11.6ｇ）を加えた。得られる反応混合物を３時間還流し、室温 で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグ ラフィーにより精製した後、N,N−ジメチル−４−ブロモプロポキシ−３−メト キシベンズアミドを無色の油状物（7.6ｇ）として得た。 (B) N,N−ジメチル−４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサ ゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシベン ズアミド アセトニトリル(250ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(3.9ｇ、17.7ミリモル)、N,N−ジメチル−４− ブロモプロポキシ−３−メトキシベンズアミド(5.54ｇ、17.５ミリモル)およびK2 CO3（３ｇ）の撹拌混合物を１時間加熱還流した。反応終了後、不溶物を濾過し 、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を回転蒸発器で除去した。残留物をシリカゲ ルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得 られた生成物は7ｇの油状物であった。熱エタノール(45ml)から結晶化して分析 的に純粋なN,N−ジメチル−４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソ オキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンズアミド(3.95ｇ、50％) を薄い黄色の結晶として得た。融点126〜127℃。 元素分析値（C25H30FN3O4として）： 計算値：Ｃ 65.92％ Ｈ 6.64％ Ｎ 9.22％ 実測値：Ｃ 65.76％ Ｈ 6.64％ Ｎ 9.14％ 実施例 77 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシーフェニル〕エタノンオ キシム 上記実施例３のようにして製造した１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1 ,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕− ３−メトキシフェニル〕エタノン(4.3ｇ、10ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩 酸塩（1.3ｇ、18ミリモル）、酢酸アンモニウム(1.7ｇ、22ミリモル)およびエタ ノール／水の混合物を16時間撹拌し、還流した。反応混合物を水に注ぎ、混合物 を氷浴中で２時間冷却した。得られる白色の固体を集め、水で洗浄し、乾燥して 4.6ｇのオキシム塩酸塩を得た。融点216〜218℃。化合物を水に分散させ、水酸 化アンモニウムを加えて懸濁液を塩基性にした。次に、塩基性懸濁液をジクロロ メタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、抽出物を濃縮した後、3.0ｇの 白色の固体(168〜170℃で溶融する)を採取した。化合物をジメチルホルムアミド から再結晶して2.3ｇ(52％)の１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メ トキシフェニル〕エタノンオキシムを白色の固体として得た。融点168〜170℃。 元素分析値（C24H28FN3O4として）： 計算値：Ｃ 65.29％ Ｈ 6.39％ Ｎ 9.52％ 実測値：Ｃ 65.27％ Ｈ 6.44％ Ｎ 9.46％ 実施例 78 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−メトキシフェニル〕エタノンオキシム Ｏ−メチルエーテル ピリジン（75ml）／エタノール（75ml）中における、上記実施例３に記載のよ うにして製造した１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキ サゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕メトキシフェニル〕エ タノン(4.3ｇ、10ミリモル)、メトキシルアミン塩酸塩(0.93ｇ、10ミリモル)の 溶液を16時間還流した。殆どの溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈して 1.6ｇの白色の固体を沈殿させた。融点200〜201℃。水性の濾液を放置したとこ ろ、さらに白色の結晶が沈降し、70〜72℃の融点を有する1.2ｇの淡黄色の固体 を得た。最初に採取した結晶をNaOH水溶液でその遊離塩基に変換した。酢酸エチ ルで抽出処理した後、1.2ｇの遊離塩基を得た。２つの試料を合一し、イソプロ ピルエーテルから再結晶して2.0ｇ(44％)の１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオ ロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ 〕−メトキシフェニル〕エタノンオキシム Ｏ−メチルエーテルを無色の結晶と して得た。融点97〜99℃。 元素分析値（C25H30FN3O4として）： 計算値：Ｃ 65.92％ Ｈ 6.64％ Ｎ 9.22％ 実測値：Ｃ 65.89％ Ｈ 6.86％ Ｎ 9.15％ 実施例 79 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシーフェニル〕エタノンヒ ドラゾン 上記実施例３に記載のようにして製造した１−〔４−〔３−〔４−(６−フル オロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキ シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン(4.3ｇ、10ミリモル)、ヒドラジン（0.8 ｇ、2.5ミリモル）およびエタノール（40ml）の撹拌混合物を16時間還流した。 冷却した溶液を濃縮して油状残留物を得た。残留物を水で摩砕し、得られる固体 を集めて4.2ｇの１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2-ベンズイソオキサ ゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル 〕エタノンヒドラゾンを黄色の固体として得た。化合物をイソプロパノール、次 にトルエンから再結晶して1.7ｇ（39％）を得た。融点106〜108℃。 元素分析値（C24H29FN4O3として）： 計算値：Ｃ 65.44％ Ｈ 6.64％ Ｎ 12.72％ 実測値：Ｃ 65.38％ Ｈ 6.55％ Ｎ 12.55％ 実施例 80 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔２−メトキシ−４−(１−メチルエテニル)フ ェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール塩 酸塩 テトラヒドロフラン(65ml)中におけるブチルリチウム(4.7mlの2.3Ｍヘキサン 溶液、10.7ミリモル)の溶液を窒素下で撹拌し、イソプロピルアルコール／ドラ イアイス浴で−70℃まで冷却した。メチ ルトリフェニルホスホニウムブロミド(3.8ｇ、10.6ミリモル)を10分間にわたっ て滴加した。添加終了後、反応混合物を−65℃で１時間撹拌し、徐々に周囲温度 まで加温し、さらに3.5時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、テトラヒ ドロフラン（50ml）に溶解した上記実施例３に記載のようにして製造した１−〔 ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン(4.7ｇ、0. 0110モル)の溶液を30分間にわたって滴加した。添加終了後、反応混合物を周囲 温度で19時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物をジエチルエーテル で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を水で数回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮 して7.0ｇの薄いオレンジ色の固体を得た。トルエン／ヘキサンから再結晶して1 .4ｇのトリフェニルホスフィンオキシドを得、濾液を濃縮して5.5ｇのベージュ 色のガラス状固体を得た。これを他の試料と合一し(合計6.5ｇ)、分取用HPLC（W ater's Associates prep LC／システム500）により精製して5.2ｇのベージュ色 の固体を得たが、それはトリフェニルホスフィンオキシドにより汚染されていた 。化合物を無水エタノール(300ml)およびメタノール(５滴)に取り、エーテル性H Clを加えて4.0ｇの淡白色の固体を沈殿させた。融点192〜194℃。 元素分析値（C25H30ClFN2O3として）： 計算値：Ｃ 65.14％ Ｈ 6.56％ Ｎ 6.08％ 実測値：Ｃ 64.95％ Ｈ 6.62％ Ｎ 6.04％ 実施例 81 (Ｅ)−１−〔４−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソ オキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−３ −メトキシフェニル〕エタノン アセトニトリル(100ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(2.2ｇ、10ミリモル)、K2CO3(２ｇ)、(E)−４− 〔(４−ブロモ−２−ブテニル)オキシ〕−３−メトキシアセトフェノン（4.0ｇ 、1.3当量）の混合物を２時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を回転蒸発器で 除去した。残留物をジクロロメタン(300ml)で抽出した。不溶物を濾去した。ジ クロロメタン溶液を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー により精製した。油状物として溶出した生成物の重量は2.87ｇ（64％）であった 。エタノール：ヘキサン（20ml: ５ml）から再結晶して(Ｅ)−１−〔４−〔〔４ −〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジ ニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンをオフホワ イト色の結晶（2.46ｇ）として得た。融点91〜93℃。 元素分析値（C25H27FN2O4として）： 計算値：Ｃ 68.48％ Ｈ 6.21％ Ｎ 6.39％ 実測値：Ｃ 68.28％ Ｈ 6.12％ Ｎ 6.27％ 実施例 82 (Ｚ)−１−〔４−〔(４−クロロ−２−ブテニル)オキシ〕−３−メトキシフェニ ル〕エタノン アセトニトリル(250ml)中における４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェ ノン（16.6ｇ、10ミリモル）、K2CO3（14ｇ、100ミリモル）およびシス−1,4− ジクロロ−２−ブテン(Aldrich、15ｇ、120ミリモル)の撹拌混合物を2.5時間加 熱還流した。混合物を濾過 し、濃縮して油状物を得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行なっ た。最も純粋な生成物を含有するフラクションを合一し、濃縮して7.7ｇ(30％) の白色の結晶を得た。これをエーテルから再結晶して分析的に純粋な(Ｚ)−１− 〔４−〔（４−クロロ−２−ブテニル）オキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタ ノン（2.72ｇ）を得た。融点64〜66℃。 元素分析値（C13H15ClO3として）： 計算値：Ｃ 61.30％ Ｈ 5.94％ 実測値：Ｃ 61.28％ Ｈ 5.94％ 実施例 83 (Ｚ)−１−〔４−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−３−メトキシフ ェニル〕エタノン アセトニトリル(100ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール（2.2ｇ、10ミリモル）、K2CO3(1.8ｇ、13ミリ モル)および(Z)−１−〔４−〔(４−クロロ−２−ブテニル)オキシ〕−３−メト キシフェニル〕エタノン(3.43ｇ、9.7ミリモル)の撹拌混合物を0.5〜１時間加熱 還流した。反応終了後、溶媒を除去し、ジクロロメタン(250ml)を加えた後、不 溶物を濾過した。ジクロロメタン溶媒を再び除去した。粗製油状物を２個のカラ ムを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して無色の油状物（2.78 ｇ）を得た。油状物を真空ポンプで強乾燥して固化した。エタノール（10ml）お よびヘキサン（２ml）から再結晶して分析的に純粋な(Ｚ)−１−〔４−〔〔４− 〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリ ジニ ル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン（1.83ｇ）を 得た。融点57〜59℃。 元素分析値（C25H27FN2O4として）： 計算値：Ｃ 68.48％ Ｈ 6.21％ Ｎ 6.39％ 実測値：Ｃ 68.26％ Ｈ 6.18％ Ｎ 6.32％ 実施例 84 (Ｅ)−１−〔３−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ヒドロキシ フェニル〕エタノン塩酸塩 (E)−１−〔３−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ベンジル オキシフェニル〕エタノン(5.5ｇ、10.7ミリモル)、酢酸（50ml）および塩酸（ ６ml）の混合物を２時間75℃で加熱した。反応終了後、溶媒を回転蒸発器で約20 mlまで減らした。溶液を氷水（350ml）に注ぎ、ジクロロメタン(３×250ml)で抽 出した。ジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を 濃縮して固体を生成した。これを濾過により集めた(3.4ｇ)、熱メタノール(40ml )から再結晶して1.82ｇ（37.5％）の(Ｅ)−１−〔３−〔〔４−〔４−(６−フル オロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ブ テニル〕オキシ〕−４−ヒドロキシフェニル〕エタノン塩酸塩を白色の結晶とし て得た。融点208〜210℃。 元素分析値（C24H25FN2O4・HClとして）： 計算値：Ｃ 62.54％ Ｈ 5.69％ Ｎ 6.08％ 実測値：Ｃ 62.40％ Ｈ 5.60％ Ｎ 6.04％ 実施例 85 (Ｅ)−１−〔３−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ベンジルオ キシフェニル〕エタノン (A)(E)−３−〔（4′−ブロモ−2′−ブテニル）オキシ〕−４−ベンジルオキシ アセトフェノン アセトニトリル(200ml)中の４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシアセトフェ ノン（17.6ｇ）に炭酸カリウム（10ｇ）を加え、次に(Ｅ)−1,4−ジブロモブテ ン(19ｇ)を加えた。得られる混合物を３時間加熱還流した。混合物を濃縮し、ジ クロロメタン中に抽出し、カリウム塩を濾過により除去した。溶媒を除去し、得 られる物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して20.5ｇの(Ｅ)−３− 〔（4′−ブロモ−2′−ブテニル）オキシ〕−４−ベンジルオキシアセトフェノ ンを白色の結晶として得た。 (B)(Ｅ)−１−〔３−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ベ ンジルオキシフェニル〕エタノン アセトニトリル(125ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(5.62ｇ、25.5ミリモル)、K2CO3（４ｇ、29ミリ モル）および(Ｅ)−３−〔(4′−ブロモ−2′−ブテニル）オキシ〕−４−ベン ジルオキシアセトフェノン（10ｇ、26.6ミリモル）の混合物を3.5時間加熱還流 した。混合物を冷却し、濃縮して粗製固体を得た。残留物をジクロロメタン(300 ml)中に抽出し、不溶物を濾過した。ジクロロメタン溶液からの粗製物質をフラ ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。このように精 製した生成物は８ｇの淡白色の固体であった。熱エタノールから再結晶して7.11 ｇの(Ｅ)−１−〔３−〔〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ベンジ ルオキシフェニル〕エタノンをオフホワイト色の結晶として得た。融点124〜125 ℃。 元素分析値（C31H31FN2O4として）： 計算値：Ｃ 72.36％ Ｈ 6.07％ Ｎ 5.44％ 実測値：Ｃ 72.23％ Ｈ 6.04％ Ｎ 5.04％ 実施例 86 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イ ル)オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール (A) ６−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシインドール 窒素下、−５℃まで冷却されたジメチルホルムアミド（20ml）中における水素 化ナトリウム（0.94ｇ、19.6ミリモルの50％油分散液）の撹拌懸濁液に、ジメチ ルホルムアミド（60ml）に溶解した５−メトキシ−６−ヒドロキシインドール(3 .2ｇ、19.6ミリモル)を温度が−２℃を越えないように滴加した。添加終了後、 反応混合物を０℃で45分間撹拌した。反応温度を−５℃〜０℃に保ちながら、ジ メチルホルムアミド（15ml）に溶解した１−ブロモ−３−クロロプロパン(3.1ｇ 、19.6ミリモル)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を窒素下、周囲温度で21時 間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水を加えて過剰の水素化ナトリウム を分解し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し 、MgSO4で乾燥し、濃縮して5.3ｇの暗色の油状液体を得た。これを他の試料と合 一し て合計10.0ｇとし、分取用HPLC(Waters Associates prep LC／システム500)によ り精製して5.1ｇの褐色の固体を得た。2.5ｇの試料をイソプロピルアルコールか ら再結晶して1.1ｇ(30％)の６−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシイン ドールをベージュ色の結晶として得た。融点73〜75℃。 元素分析値（C12H14ClNO2として）： 計算値：Ｃ 60.13％ Ｈ 5.89％ Ｎ 5.84％ 実測値：Ｃ 60.26％ Ｈ 5.86％ Ｎ 5.77％ (B) ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔（５−メトキシ−１Ｈ−イン ドール −６−イル)オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサ ゾール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(2.5 ｇ、11.5ミリモル)、６−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシインドール （2.5ｇ、10.4ミリモル）、K2CO3（1.6ｇ、11.5ミリモル）、KI（200mg）および アセトニトリル（100ml）の混合物を窒素下で40時間撹拌し、還流した。冷却し た反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄 し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して4.0ｇの固体を得た。化合物を エタノールから再結晶して3.3ｇを得た。エタノールからさらに再結晶(木炭処理 を伴う)して2.9ｇ（66％）の６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔（５−メトキシ −１Ｈ−インドール−６−イル)オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2 −ベンズイソオキサゾールをベージュ色の固体として得た。融点156〜158℃。 元素分析値（C24H26FN3O3として）： 計算値：Ｃ 68.07％ Ｈ 6.19％ Ｎ 9.92％ 実測値：Ｃ 67.89％ Ｈ 6.07％ Ｎ 9.91％ 実施例 87 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔(１Ｈ−インドール−７−イル)オキシ〕プロ ピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾールヘミフマレート (A) ７−（３−クロロプロポキシ）インドール ジメチルホルムアミド(20ml)中における水素化ナトリウム（0.8ｇ、17ミリモ ルの50％油分散液）の撹拌懸濁液に窒素下、ジメチルホルムアミド(20ml)中の７ −ヒドロキシインドール(2.1ｇ、15.7ミリモル)を滴加した。添加終了後、反応 混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、15℃まで冷却した。この冷却した溶液に、 ジメチルホルムアミド（５ml）中の１−ブロモ−３−クロロプロパン（2.5ｇ、1 5.7ミリモル）を滴加した。次に、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反 応混合物を水に注ぎ、水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を 水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を濃縮して暗褐色の油状物を得た。シリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理した後、７−（３−クロロプロポキ シ）インドールを無色の油状物（1.0ｇ）として得た。 元素分析値（C11H12ClNOとして）： 計算値：Ｃ 63.01％ Ｈ 5.77％ Ｎ 6.68％ 実測値：Ｃ 63.25％ Ｈ 5.61％ Ｎ 6.65％ (B) ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔(１Ｈ−インドール−７−イル)オキシ〕 プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾールヘミフマ レート ７−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インドール（3.5ｇ、17ミ リモル）、６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾ ール(3.5ｇ、17ミリモル)、K2CO3（2.3ｇ）およびアセトニトリル（60ml）の撹 拌混合物を11時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで 抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を濃縮して暗 色の油状物を得た。油状物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処 理した。適当なフラクションを濃縮して3.0ｇの白色の泡状物を得た。この物質 を酢酸エチル（75ml）に溶解し、フマル酸(0.97ｇ、83ミリモル)を加えた。混合 物を短時間加熱還流し、周囲温度で1.5時間撹拌した。得られる不溶性の白色の フマレート塩を集め、4.2ｇの生成物を得た。その塩をジメチルホルムアミドか ら再結晶して3.1ｇ(36％)の６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔(１Ｈ−インドー ル−７−イル)オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキ サゾールヘミフマレートを白色の固体として得た。 融点213〜215℃。 元素分析値（C25H26FN3O4として）： 計算値：Ｃ 66.50％ Ｈ 5.80％ Ｎ 9.31％ 実測値：Ｃ 66.23％ Ｈ 6.14％ Ｎ 9.39％ 実施例 88 ６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル〕− 1,2−ベンズイソオキサゾール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール(10 .0ｇ、45ミリモル)、K2CO3（10.0ｇ）、３−ブロモ−１−プロパノール(7.3ｇ、 46ミリモル)およびアセトニトリル(200ml)の撹拌混合物を３時間還流した。反応 混合物を水に注ぎ、7.1ｇ のベージュ色の固体を集めた。濾液をジクロロメタンで抽出し、濃縮した後、さ らに6.7ｇの粗製固体を採取した。固体を合一し、還流酢酸エチルで摩砕して8.0 ｇの６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル 〕−1,2−ベンズイソオキサゾールをオフホワイト色の固体として得た。試料(4. 0ｇ)をエタノール／水から再結晶(木炭処理を伴う)して2.4ｇ（40％）のアルコ ールを白色の固体として得た。融点140〜142℃。 元素分析値（C15H19FN2O2として）： 計算値：Ｃ 64.73％ Ｈ 6.88％ Ｎ 10.06％ 実測値：Ｃ 64.79％ Ｈ 6.97％ Ｎ 10.03％ 実施例 89 ６−フルオロ−３−〔１−(２−ピリミジノキシ)プロピル〕−４−ピペリジニル 〕−1,2−ベンズイソオキサゾールフマレート テトラヒドロフラン（50ml）中における６−フルオロ−３−〔１−(３−ヒド ロキシプロピル)−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール(3.6ｇ、 13ミリモル)の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（20ml）に溶解したカリウム ビストリメチルシリルアミド(2.6ｇ、13ミリモル)を滴加した。添加終了後、反 応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、２−クロロピリミジン(1.6ｇ、14ミリモル )を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この時点でTLCは反応が完 了していないことを示した。追加量の塩基(0.5ｇ)を加え、反応を周囲温度でさ らに14時間継続した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物をジクロロメタンで抽 出した。抽出物を洗浄(水)し、乾燥(K2CO3)し、溶媒を濃縮して湿った固体を得 た。固体をジエチルエーテルで摩砕し、分離した生成物を集めて1.0ｇの出発物 質のアルコールを得た。次に、濾液を濃縮して3.8ｇの黄色のろう状固体を得た 。この物質を別の操作からの2.6ｇと合一し、合一した試料を最初に酢酸エチル 、次に８％ジエチルアミン／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィーで処理した。適当なフラクションを濃縮して3.0ｇの所望の化 合物を黄色の固体として得た。固体をアセトン中のフマル酸を用いてフマレート 塩に変換し、次にその遊離塩基に変換した。それを他の試料と合一し、合一した 試料（3.8ｇ）をHPLC（溶離剤として4.5％メタノール／ジクロロメタン）でのシ リカゲルクロマトグラフィーで処理した。適当なフラクションを濃縮して1.6ｇ の黄色の固体を得た。フマレート塩を製造して2.1ｇ(16％)の６−フルオロ−３ −〔１−〔(２−ピリミジノキシ)プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベン ズイソオキサゾールフマレートを得た。融点184〜186℃。 元素分析値（C23H25FN4O6として）： 計算値：Ｃ 58.47％ Ｈ 5.33％ Ｎ 11.86％ 実測値：Ｃ 58.52％ Ｈ 5.34％ Ｎ 11.80％ 実施例 90 ６−アセト−２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕メチル−1,4−ベンゾジオキサン (A) ６−アセト−２−メシルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン ６−アセト−２−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン(3.39ｇ、16.3ミ リモル)をトリクロロメタン（100ml）に溶解した。トリエチルアミン(2.5ｇ)を ０℃で塩化メシル（2.5ｇ、1.35当量） に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を希釈し、氷／希塩酸 混合物(150ml)で洗浄し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濃縮して5.6ｇを得た。SiO2カラム上のクロマトグラフィ ーで処理した後、3.64ｇ(収率78％)の６−アセト−２−メシルオキシメチル−1, 4−ベンゾジオキサンを得た。 (B) ６−アセト−２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３ −イル)−１−ピペリジニル〕メチル−1,4−ベンゾジオキサン アセトニトリル(100ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(3.0ｇ、13.6ミリモル)、K2CO3(２ｇ、14.5ミリ モル)および６−アセト−２−メシルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン（3. 5ｇ、12ミリモル）の撹拌混合物を３時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を回 転蒸発器で除去した。残留物をジクロロメタン(350ml)中に抽出し、不溶物を濾 去した。ジクロロメタン溶液を濃縮し、粗製油状物をフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製した。このようにして得た生成物の重量は3.38ｇ（59％）であっ た。エタノールから再結晶して６−アセト−２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕メチル−1,4−ベンゾジ オキサンを薄い黄色の結晶（3.2ｇ）として得た。融点122〜123℃。 元素分析値（C23H23FN2O4として）： 計算値：Ｃ 67.31％ Ｈ 5.65％ Ｎ 6.83％ 実測値：Ｃ 67.24％ Ｈ 5.50％ Ｎ 6.75％ 実施例 91 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕メチル−1,4−ベンゾジオキサン アセトニトリル(100ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(3.0ｇ、13.6ミリモル)、K2CO3(2.45ｇ、17.7ミ リモル)、２−メタンスルホニルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン(3.35ｇ 、13.7ミリモル)の撹拌混合物を12時間加熱還流した。反応終了後、不溶物を濾 過し、ジクロロメタンですすいだ。有機溶液を濃縮した。粗製油状物をシリカゲ ルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含 有するフラクションをプールし、濃縮して薄い黄色の油状物（3.94ｇ、74％）を 得た。エタノールおよび石油エーテルから結晶化して２−〔４−(６−フルオロ −1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕メチル−1,4 −ベンゾジオキサンをオフホワイト色の結晶（2.22ｇ）として得た。融点86〜87 ℃。 元素分析値（C21H21FN2O3として）： 計算値：Ｃ 68.47％ Ｈ 5.75％ Ｎ 7.60％ 実測値：Ｃ 68.33％ Ｈ 5.75％ Ｎ 7.51％ 実施例 92 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕エチル〕−1,4−ベンゾジオキサン (A) ２−メシルオキシエチル−1,4−ベンゾジオキサン ジクロロメタン（450ml）中の化合物２−ヒドロキシエチル−1,4−ベンゾジオ キサン（11.96ｇ）に、トリエチルアミン（0.12モル、10ml）を加えた。次に、 塩化メシル(9.2ｇ)を滴加し、反応混合物 を室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶液を水、ブラインで洗浄し、濃縮して 油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２−メシルオ キシエチル−1,4−ベンゾジオキサン（17.08ｇ）を得た。 (B) ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル〕エチル〕−1,4−ベンゾジオキサン アセトニトリル(250ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(4.7ｇ、21ミリモル)、K2CO3(3.5ｇ、25.4ミリ モル)および２−メシルオキシエチル−1,4−ベンゾジオキサン（5.5ｇ、21.3ミ リモル）の混合物を3.5時間加熱還流した。反応終了後、不溶物を濾過した。固 体をジクロロメタン（200ml）で洗浄した。溶液を合一し、蒸発させて油状物を 得た。この粗製油状物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに より精製した。このようにして得た物質をエタノールから結晶化した。２−〔４ −(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニ ル〕エチル〕−1,4−ベンゾジオキサン結晶を集め、その重量は3.8ｇ(48％)であ った。融点112〜113℃。 元素分析値（C22H23FN2O3として）： 計算値：Ｃ 69.09％ Ｈ 6.06％ Ｎ 7.32％ 実測値：Ｃ 69.17％ Ｈ 6.02％ Ｎ 7.31％ 実施例 93 ６−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロポキシ〕−７−メトキシ−１ −テトラロン (A) ６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシ−１−テトラロン ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−テトラロン(J．Org．Chem.，50，4937(1 985年))(1.5ｇ、7.8ミリモル)、K2CO3(1.7ｇ、12.3ミリモル)およびアセトン（3 0ml）の混合物を窒素下、45分間撹拌し、還流した。反応混合物を周囲温度まで 冷却し、８mlのアセトンに溶解した１−ブロモ−３−クロロプロパン(1.9ｇ、12 .１ミリモル)の溶液を混合物に滴加した。添加終了後、反応混合物を窒素下で21 時間加熱還流し、撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾過 ケークをアセトンでよく洗浄し、濾液を濃縮して2.0ｇの６−（３−クロロプロ ポキシ）−７−メトキシ−１−テトラロンを琥珀色の油状物として得た。 (B) ６−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−７−メトキシ−１−テトラロン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール(0. 78ｇ、3.6ミリモル)、K2CO3(0.60ｇ、4.1ミリモル)、KI（100mg）、６−（３− クロロプロポキシ）−７−メトキシ−１−テトラロン（0.87ｇ、3.2ミリモル） およびアセトニトリル(50ml)の混合物を窒素下で17時間撹拌し、還流した。冷却 した反応混合物を100mlの水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸 エチル抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して1.7ｇの褐色の油状 物を得た。油状物を分取用HPLC(Waters Associates Prep LC／システム500)によ り精製して1.0ｇの薄い褐色の固体を得た。これを他の試料と合一し(合計2.3ｇ) 、エタノールから再結晶 して1.7ｇを得た。さらにエタノールから再結晶して1.25ｇ(36％)の６−〔３− 〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリ ジニル〕プロポキシ〕−７−メトキシ−１−テトラロンをベージュ色の粉末とし て得た。融点129〜131℃。 元素分析値（C26H29FN2O4として）： 計算値：Ｃ 69.01％ Ｈ 6.46％ Ｎ 6.19％ 実測値：Ｃ 68.77％ Ｈ 6.43％ Ｎ 6.16％ 実施例 94 Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロピル〕−６−アセチル−２−ベンゾキサゾリノン (A) Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−ベンゾキサゾリノン ジメチルホルムアミド(75ml)中における水素化ナトリウム(7.8ｇ、160ミリモ ル、エーテルで洗浄した)の撹拌懸濁液に窒素下、ジメチルホルムアミド（150ml ）に溶解した２−ベンゾキサゾリノン（20.0ｇ、150ミリモル）を滴加した。添 加終了後、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、それを氷／アセトン浴で−５ ℃まで冷却した。ジメチルホルムアミド（50ml）中における３−クロロ−１−ブ ロモプロパン(46.6ｇ、300ミリモル)の溶液を（温度が０℃越えないようにして ）添加した。反応混合物を周囲温度まで戻し、16時間撹拌した。反応混合物を水 に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、 乾燥(MgSO4)し、濃縮して21.9ｇの褐色の固体を得た。固体をトルエン／ヘキサ ンから再結晶してＮ−（３−クロロプロピル）−２−ベンゾキサゾリノンを大き な針状結晶として得た。融点264〜266℃。 (B) Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−アセチル−２−ベンゾキサゾリノン Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−ベンゾキサゾリノン（8.5ｇ、40ミリモル ）、ポリリン酸(100ｇ)および酢酸(2.4ｇ、2.3ml、40ミリモル)の混合物を100℃ で２時間撹拌し、加熱した。熱い溶液を氷／水に注いで黄色のゴム状物を沈殿さ せた。混合物をジクロロメタンで抽出し、不溶物を濾過した。ジクロロメタン抽 出物を水で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、濃縮して6.4ｇの僅かに緑色の固体を得た 。これをエタノール（95％）から再結晶してＮ−（３−クロロプロピル）−６− アセチル−２−ベンゾキサゾリノンを褐色の固体(3.5ｇ)として得た。融点100〜 103℃。 (C) Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロピル〕−６−アセチル−２−ベンゾキサゾリノ ン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール(2. 0ｇ、９ミリモル)、Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−アセチル−２−ベンゾキ サゾリノン（2.4ｇ、９ミリモル）、K2CO3(3.6ｇ)、少量のKI結晶およびアセト ニトリル(50ml)の混合物を13時間撹拌し、還流した。反応混合物を水に注ぎ、分 離した暗褐色の固体を集めて3.3ｇの粗生成物を得た。固体をWaters Prep 500 H PLCでのクロマトグラフィーで処理した。適当なフラクションを濃縮して2.3ｇの 黄色の固体を得、酢酸エチルから再結晶して1.2ｇ(31％)のＮ−〔３−〔４−(６ −フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プ ロピル〕−６−アセチル−２−ベンゾキサゾリノンを得た。融点152〜154℃。 元素分析値（C24H24FN3O4として）： 計算値：Ｃ 65.89％ Ｈ 5.53％ Ｎ 9.61％ 実測値：Ｃ 65.67％ Ｈ 5.48％ Ｎ 9.52％ 実施例 95 Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロピル〕フタルイミド アセトニトリル(150ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(6.44ｇ、29.1ミリモル)、K2CO3(6.4ｇ、46ミリ モル)、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（8.4ｇ、31ミリモル）の混合 物を3.5時間加熱還流した。不溶物を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−〔３−〔４−(６− フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロ ピル〕フタルイミドを白色の固体として得た。エタノールから再結晶して9.8ｇ （83％）のオフホワイト色の結晶を得た。 融点129〜130℃。 元素分析値（C23H22FN3O3として）： 計算値：Ｃ 67.89％ Ｈ 5.44％ Ｎ 10.31％ 実測値：Ｃ 67.49％ Ｈ 5.38％ Ｎ 10.13％ 実施例 96 １−（３−アミノプロピル）−４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)ピペリジン二塩酸塩 メタノール（60ml）中におけるＮ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズ イソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロピル〕フタルイミド(8. 5ｇ、21ミリモル)、ヒドラジン−水和 物(1.5ｇ、30ミリモル)の混合物を２時間加熱還流した。反応終了後、メタノー ルを除去して粗製固体を得た。これに水（60ml）を加え、混合物をHClで酸性に してpH１とした。不溶物をセライトパッドを通して濾過した。水性溶液を50％Na OHで塩基性（pH13）にし、ジクロロメタンで抽出した。合一したジクロロメタン 溶液をブラインで洗浄し、乾燥して無色の油状物(4.5ｇ)を得た。油状物を０℃ においてエタノール中のHClで処理することにより分析試料(1.5ｇ)を製造した。 １−（３−アミノプロピル）−４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)ピペリジンニ塩酸塩を白色の結晶（2.03ｇ）として得た。融点231 〜234℃。 元素分析値（C15H20FN3O・2HClとして）： 計算値：Ｃ 51.44％ Ｈ 6.33％ Ｎ 12.00％ 実測値：Ｃ 51.35％ Ｈ 6.49％ Ｎ 11.90％ 実施例 97 シス−２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−1,3 −ジオン塩酸塩 乾燥ピリジン（30ml）中における１−（３−アミノプロピル）−４−(６−フ ルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン(3.01ｇ、10.8ミ リモル)およびシス−1,2−シクロヘキサン−ジカルボン酸無水物(1.9ｇ、12.3ミ リモル)の混合物を16時間加熱還流した。暗褐色の溶液を回転蒸発器で濃縮乾固 した。粗製残留物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより ２回精製した。このようにして得た純粋な生成物の重量は2.5ｇ(67％)であった 。これをエタノール(50ml)中のHClで処理してその塩 酸塩に変換した。3.0ｇのシス−２−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズ イソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ− １Ｈ−インドール−1,3−ジオン塩酸塩結晶を得た。融点242〜245℃。 元素分析値（C23H28FN3O3・HClとして）： 計算値：Ｃ 61.14％ Ｈ 6.50％ Ｎ 9.34％ 実測値：Ｃ 61.32％ Ｈ 6.32％ Ｎ 9.27％ 実施例 98 Ｎ−〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕ブチル〕フタルイミド アセトニトリル(100ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(5.5ｇ、25ミリモル)、４−ブロモブチルフタル イミド(8.0ｇ、28.3ミリモル、1.13当量)、K2CO3(4.55ｇ、32ミリモル)の混合物 を３時間加熱還流した。反応終了後、混合物を濾過した。不溶物をジクロロメタ ン(200ml)で洗浄した。有機溶液を濃縮して徐々に結晶化した。粗結晶(5.9ｇ)を 集めた。母液を濃縮して固体(5.5ｇ)とした。精製をシリカゲルカラム上のフラ ッシュクロマトグラフィーにより行なった。このように精製した生成物（3.8ｇ ）をエタノール（70ml）から再結晶して2.48ｇのＮ−〔４−〔４−(６−フルオ ロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕ブチル〕フ タルイミドを白色の結晶として得た。融点144〜146℃。 元素分析値（C24H24FN3O3として）： 計算値：Ｃ 68.39％ Ｈ 5.74％ Ｎ 9.97％ 実測値：Ｃ 68.34％ Ｈ 5.74％ Ｎ 9.84％ 実施例 99 １−（４−アミノブチル）−４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)ピペリジン二塩酸塩 メタノール(70ml)中におけるＮ−〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル)ピペリジニル〕ブチル〕フタルイミド(6.9ｇ、16.4 ミリモル)およびヒドラジン一水和物(1.64ｇ、32.8ミリモル)の混合物を３時間 加熱還流した。反応終了後、メタノールを除去して粗製固体を得た。これを水に 溶解し、HClで酸性にしてpH２とした。不溶物を濾過した。水性溶液を50％NaOH で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を水およびブラ インで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を除去して無色の油状物（4.48ｇ）を 得た。この油状物をエタノール中、2.5当量のHClで処理した。固体を集めた。エ タノール（65ml）およびメタノール(20ml)から再結晶して2.0ｇの１−（４−ア ミノブチル）−４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル） ピペリジンニ塩酸塩を白色の結晶として得た。融点234〜237℃。 元素分析値（C16H22FN3O3・2HClとして）： 計算値：Ｃ 52.75％ Ｈ6.64％ Ｎ 11.53％ 実測値：Ｃ 52.37％ Ｈ6.59％ Ｎ 11.07％ 実施例 100 シス−２−〔４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−1,3− ジオン塩酸塩 ピリジン(45ml)中における１−（４−アミノブチル）−４−(６ −フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン（4.7ｇ、16. 1ミリモル）およびシス−1,2−シクロヘキサン−ジカルボン酸無水物（3.23ｇ、 21ミリモル）の混合物を８時間加熱還流した。反応終了後、ピリジンを除去して 乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。このようにして得た物質は 3.18ｇ（45％）の透明な油状物であった。この油状物をエタノール（15ml）に溶 解し、エタノール(45ml)中のHClで処理した。冷却して結晶化した。結晶を集め た（3.2ｇ）。融点229〜231℃。 元素分析値（C24H30FN3O3・HClとして）： 計算値：Ｃ 63.13％ Ｈ 6.73％ Ｎ 9.06％ 実測値：Ｃ 61.79％ Ｈ 6.68％ Ｎ 8.92％ 実施例 101 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロピル〕チオ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン (A) １−〔４−〔（３−クロロプロピル）チオ〕−３−メトキシフェニル〕エタ ノン １−（４−チオ−３−メトキシフェニル）エタノン(10.0ｇ、54.9ミリモル)、 炭酸カリウム(9.0ｇ、65.1ミリモル)およびアセトン(100ml)の混合物を窒素下で 30分間還流しながら撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、アセトン（25 ml）に溶解した１−ブロモ−３−クロロプロパン（6.5ml、9.5ｇ、60.4ミリモル ）の溶液を反応混合物に滴加した。添加終了後、反応混合物を窒素下で17時間加 熱還流し、撹拌した。反応が実質的に終了した後、反応混合物を濾過し、得られ る濾過ケークをアセトンで洗浄した。濾液を濃縮し て琥珀色の油状物を得た。少量の試料を熱シクロヘキサンで摩砕することにより 固化して１−〔４−〔（３−クロロプロピル）チオ〕−３−メトキシフェニル〕 エタノンを黄色の固体（11.7ｇ）として得た。融点53〜55℃。 (B) １−〔４−〔〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕プロピル〕チオ〕−３−メトキシフェニル 〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール（3 .0ｇ、13.6ミリモル）、１−〔４−〔(３−クロロプロピル)チオ〕−３−メトキ シフェニル〕エタノン(3.5ｇ、13.6ミリモル)、K2CO3(2.3ｇ、16.6ミリモル)、K I（200mg）およびCH3CN(100ml)の混合物を窒素下で7.5時間還流しながら撹拌し 、周囲温度で65時間放置した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル で抽出した。酢酸エチル抽出物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、MgSO4上で 乾燥した。溶媒を真空下で除去して6.8ｇの薄い褐色の油状物を得た。試料をフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを濃縮して3. 0ｇを得た。エタノールから再結晶して2.4ｇ（41％）の１−〔４−〔３−〔４− (６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル 〕プロピル〕チオ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンをベージュ色の固体とし て得た。融点93〜95℃。 元素分析値（C24H27FN2O3Sとして）： 計算値：Ｃ 65.14％ Ｈ 6.15％ Ｎ 6.33％ 実測値：Ｃ 64.66％ Ｈ 6.17％ Ｎ 6.26％ 実施例 102 ４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−（2′−メ トキシフェニル）ブチルピペリジンマレエート (A) ２−（４−ブロモブチル）アニソール テトラヒドロフラン（20ml）中の２−ブロモアニソール（2.0ｇ、1.07ミリモ ル）を窒素下で−78℃まで冷却し、得られる溶液に第二ブチルリチウム（1.3Ｍ 、10ml、1.3当量）を２時間で加えた。溶液を1,4−ジブロモブタン（3.2ｇ）で 急冷し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラ インで洗浄し、濃縮して油状物を得た。SiO2カラム上のクロマトグラフィーで処 理した後、2.4ｇの２−（４−ブロモブチル）アニソールを得た。 (B) ４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−（2′ −メトキシフェニル）ブチルピペリジンマレエート アセトニトリル(100ml)中における６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1 ,2−ベンズイソオキサゾール(2.36ｇ、10.7ミリモル)、K2CO3（２ｇ、14.5ミリ モル）および２−（４−ブロモブチル）アニソール（2.4ｇ、10ミリモル）の混 合物を2.5時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を除去した。残留物をジクロロ メタン(200ml)中に抽出し、濾過した。ジクロロメタン溶液を濃縮した。得られ る粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。このように精製 した物質は薄い黄色の油状物(2.73ｇ、53％)であった。この油状物をエタノール に溶解し、エタノール中のマレイン酸(607mg、1.0当量)で処理した。濃縮し、そ の後０℃まで冷却して４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−(2′−メトキシフェニル)ブチルピペリジンマレエート結晶を生成し た。これらを集め、乾燥して2.05ｇを得た。融点132〜133℃。 元素分析値（C23H27FN2O2・C4H4O4として）： 計算値：Ｃ 65.05％ Ｈ 6.27％ Ｎ 5.62％ 実測値：Ｃ 65.25％ Ｈ 6.30％ Ｎ 5.70％ 実施例 103 １−〔４−(1,3−ジチアン−２−イル)エチル〕フェニル−４−(６−フルオロ− 1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ブチルピペリジン (A) ４−ブロモ−１−(1,3−ジチアン−２−イル)エチルベンゼン トリクロロメタン(300ml)中の化合物ｐ−ブロモアセトフェノン(36.85ｇ、185 ミリモル)に、1,3−ブロパンジチオール(25ｇ、230ミリモル)および三フッ化ホ ウ素エテラート（３ml）を加えた。得られる混合物を室温で48時間撹拌した。混 合物をジクロロメタン（500ml）で希釈し、10％水酸化ナトリウム（200ml）、水 およびブラインで２回洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。生成物を濃縮して油状物を 得た。その一部をエーテル(100ml)と一緒に撹拌した。結晶性生成物が生成した 。結晶性生成物を濾過により回収し、再結晶により精製して４−ブロモ−１−(1 ,3−ジチアン−２−イル)エチルベンゼンを得た。 (B) ４−（４−ブロモブチル）−１−(1,3−ジチアン−２−イル)エチルベンゼ ン テトラヒドロフラン（200ml）中における４−ブロモ−１−(1,3−ジチアン− ２−イル)エチルベンゼン（27.2ｇ、94ミリモル）の溶液に窒素下、−78℃でsec −ブチルリチウム(99ml、1.3Ｍ、シクロヘキサン中、0.13モル)を滴加した。混 合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、1,4-ジブロモブタン（42ｇ、0.2モル）で急冷 した。３時 間撹拌した後、混合物を酢酸エチルに注ぎ、水およびブラインで洗浄した。有機 溶液を乾燥（Na2SO4）し、濃縮して油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム 上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。このように精製した４−（ ４−ブロモブチル）−１−(1,3−ジチアン−２−イル)エチルベンゼンは淡色の 油状物（22.3ｇ）であった。 元素分析値（C15H21BrS2として）： 計算値：Ｃ 52.17％ Ｈ 6.13％ 実測値：Ｃ 52.60％ Ｈ6.25％ (C) １−〔４−(1,3−ジチアン−２−イル)エチル〕フェニル−４−(６−フルオ ロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ブチルピペリジン アセトニトリル(200ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(5.4ｇ、24.5ミリモル)、K2CO3(4.2ｇ、30ミリ モル，)、４−（４−ブロモブチル）−１−(1,3−ジチアン−２−イル)エチルベ ンゼン(8.5ｇ、24.6ミリモル)の混合物を2.5時間加熱還流した。反応終了後、混 合物を濾過し、溶媒を濃縮した。粗生成物（13ｇ）をシリカゲルカラム上のフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製した。このようにして精製した物質(8.67 ｇ、72％)をエタノール（50ml）およびヘキサン(100ml)から再結晶して6.6ｇの １−〔４−(1,3−ジチアン−２−イル)エチル〕フェニル−４−(６−フルオロ− 1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ブチルピペリジンを薄い黄色の結晶と して得た。融点108〜110℃。 元素分析値（C27H33FN2OS2として）： 計算値：Ｃ 66.91％ Ｈ 6.86％ Ｎ 5.78％ 実測値：Ｃ 66.72％ Ｈ 6.76％ Ｎ 5.71％ 実施例 104 １−〔４−(4′−アセトフェニル)ブチル〕−４−(６−フルオロ−1,2−ベンズ イソオキサゾール−３−イル)ピペリジン アセトン(50ml)中における１−〔４−(1,3−ジチアン−２−イル)エチルフェ ニル〕ブチル−４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) ピペリジン(5.6ｇ、11.6ミリモル)、水（５ml）およびメタノール(30ml)の溶液 を室温において過塩素酸水銀（II）三水和物(５ｇ、1.1当量)で処理した。30分 後、反応は終了した。固体を濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物を 酢酸エチル(500ml)に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶 媒を除去して粗製油状物を得た。精製をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマ トグラフィーにより行なった。このようにして得た油状物(2.67ｇ、50％)を同様 にして製造した1.1ｇの油状物と合一した。エタノール（10ml）およびヘキサン （20ml）から結晶化して１−〔４−(4′−アセトフェニル)ブチル〕−４−(６− フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジンをオフホワイト 色の結晶（2.30ｇ）として得た。融点85〜86℃。 元素分析値（C24H27FN2O2として）： 計算値：Ｃ 73.07％ Ｈ 6.90％ Ｎ 7.10％ 実測値：Ｃ 72.68％ Ｈ 7.05％ Ｎ 7.09％ 実施例 105 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロピルアミノ〕−３−メ トキシ−フェニル〕エタノン ジメチルホルムアミド(20ml)中における水素化ナトリウム(0.37ｇ、７ミリモ ルの50％油分散液)の撹拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド（25ml）に溶解した １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロピルアミノ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノ ン(2.9ｇ、７ミリモル)を滴加した。反応混合物を周囲温度で15分間撹拌し、そ れを氷浴で約５℃まで冷却し、そこでジメチルホルムアミド（１ml）中の沃化メ チル(1.0ｇ、７ミリモル)を滴加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、 水を加えた。得られる水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、 乾燥(MgSO4)し、溶媒を濃縮して4.9ｇの褐色の油状物を得、それを放置して固化 した。固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理した。適当な フラクションを濃縮して2.7ｇの生成物を黄色の固体として得た。トルエン／ヘ キサンから再結晶して2.0ｇ(67％)の分析的に純粋な１−〔４−〔３−〔４−(６ −フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プ ロピルアミノ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンを黄色の固体として得た。融 点96〜98℃。 元素分析値（C24H28FN3O3として）： 計算値：Ｃ 67.75％ Ｈ 6.63％ Ｎ 9.88％ 実測値：Ｃ 67.93％ Ｈ 6.72％ Ｎ 9.80％ 実施例 106 (2,4−ジフルオロフェニル)−〔１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル〕 メタノンオキサレート １リットルの丸底フラスコ中で、140mlの６Ｎ HCl中におけるエチル−Ｎ−ベ ンジル−３−ピロリジンカルボキシレート（21.8ｇ、11.7ミリモル）の溶液を2. 5時間加熱還流した。溶液を冷却し、溶媒を真空ポンプで除去して乾固した。次 に、残留物を室温で16時間塩化チオニル(100ml)で処理した。反応終了後、過剰 の塩化チオニルを真空ストリップして乾固した（60℃、４時間）。フラスコ中の 残留物に室温で1,3−ジフルオロベンゼン（30ｇ、26ミリモル）、次に塩化アル ミニウム（25ｇ、18.7ミリモル）を滴加した。混合物が均質化した（約10分）後 、それを55℃で１時間加熱した。反応終了後、過剰の1,3−ジフルオロベンゼン を減圧下で除去した。残留物を氷／水およびジクロロメタン（700ml）に分配し 、50％NaOH溶液で塩基性にしてpH10とした。ジクロロメタン溶液を水およびブラ インで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒をストリップし、粗製油状物（31 ｇ）をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こ のようにして得た純粋な生成物は26ｇ(74％)の黄色の油状物であった。4.2ｇの 油状物をエタノールに溶解し、シュウ酸（1.33ｇ、14.8ミリモル）のエタノール 溶液で処理することにより、分析試料を製造した。混合物にエーテルを滴加して 結晶化させた。エタノールおよびエーテルから再結晶して2.63ｇの(2,4−ジフル オロフェニル)−〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕メタノンオキ サレートを白色の結晶として得た。融点114〜116℃。 元素分析値（C20H19FNO5として）： 計算値：Ｃ 61.38％ Ｈ 4.89％ Ｎ 3.58％ 実測値：Ｃ 61.16％ Ｈ 4.80％ Ｎ 3.60％ 実施例 107 ６−フルオロ−３−〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕−1,2−ベ ンズイソオキサゾールフマレート (A) (2,4−ジフルオロフェニル)〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル 〕メタノンオキシム 95％エタノール(350ml)および水(100ml)中における化合物(2,4−ジフルオロフ ェニル）〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕メタノン(22ｇ)に、NH2 OH・HCl（10.1ｇ）および酢酸アンモニウム（12.7ｇ、2.1当量）を加えた。得 られる混合物を3.5時間還流した。次に、混合物を室温で24時間撹拌した。反応 混合物を濃縮してエタノールを除去し、水（500ml）に注ぎ、ジクロロメタン(50 0ml)で抽出した。次いで水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した 。生成物を濃縮して油状物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製し て12ｇの(2,4−ジフルオロフェニル)〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジ ニル〕メタノンオキシムを得た。 (B) ６−フルオロ−３−〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕−1,2 −ベンズイソオキサゾールフマレート (2,4−ジフルオロフェニル)〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕 メタノンオキシム（10.8ｇ、34.2ミリモル）、水酸化カリウム（10ｇ）、水（10 0ml）およびエタノール（100ml）の混合物を２時間加熱還流した。反応終了後、 溶液を冷却し、エタノールを回転蒸発器で除去した。水性混合物を水(100ml)で 希釈し、ジクロロメタン（500ml）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、 無水MgSO4上で乾燥した。溶液を濃縮して油状物（9.8ｇ）を得た。粗 生成物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 このようにして得た生成物は4.46ｇ（44％）の薄い黄色の油状物であった。この 油状生成物をエタノールに溶解し、エタノール中におけるフマル酸(1.73ｇ、1.0 当量)の溶液で処理した。イソプロピルエーテルを加えると、ゆっくりと結晶化 した。エタノール(15ml）から再結晶して4.6ｇの６−フルオロ−３−〔１−（フ ェニルメチル）−３−ピロリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾールフマレー トを白色の結晶として得た。融点142〜144℃。 元素分析値（C22H21FN2O5として）： 計算値：Ｃ 64.07％ Ｈ 5.13％ Ｎ 6.81％ 実測値：Ｃ 64.11％ Ｈ 5.05％ Ｎ 6.89％ 実施例 108 (Ｅ)−１−〔４−〔(４−ブロモ−２−ブテニル)オキシ〕−３−メトキシフェニ ル〕エタノン アセトン(500ml)中における４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（1 0ｇ、59ミリモル）、K2CO3（10ｇ、1.2当量）および1,4−ジブロモ−２−ブテン (＞95％トランス、Aldrich、18ｇ、1.2当量)の混合物を55℃で３時間加熱した。 反応終了後、溶媒を濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(750ml)中に抽出し、 不溶物を濾過した。溶液を再び濃縮して油状物を得た。シリカゲルカラム(SiO2 、100ｇ、ジクロロメタンで溶離する)で精製して7.25ｇ(40％)の白色の固体を得 た。エーテルから再結晶して分析的に純粋な(Ｅ)−１−〔４−〔（４−ブロモ− ２−ブテニル）オキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン（3.91ｇ）を得た。 融点71〜72℃。 元素分析値（C13H15BrO3として）： 計算値：Ｃ 52.19％ Ｈ 5.50％ 実測値：Ｃ 52.12％ Ｈ 4.94％ 実施例 109 ４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド バニリン（30.4ｇ、200ミリモル）、K2CO3（27.6ｇ）およびアセトン（150ml ）の混合物を0.5時間還流しながら撹拌した。加熱を止め、アセトン中の１−ブ ロモ−３−クロロプロパン(40.8ｇ、260ミリモル)を滴加した。反応混合物を16 時間還流しながら撹拌し、それを水に注いだ。水性混合物をジエチルエーテルで 抽出し、抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶液を濃縮して油状物を得、それを排気して 固化し、白色の固体(50.2ｇ)を得た。8.0ｇの試料を溶離剤として50％酢酸エチ ル／ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理し た。適当なフラクションを濃縮して2.7ｇ(37％)の４−（３−クロロプロポキシ ）−３−メトキシベンズアルデヒドを白色の固体として得た。融点53〜55℃。 元素分析値（C11H13ClO3として）： 計算値：Ｃ 57.78％ Ｈ 5.73％ 実測値：Ｃ 57.21％ Ｈ 5.52％ 実施例 110 ６−フルオロ−３−（３−ピロリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸 塩 ３−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピロリ ジニルカルボン酸エテニルエステル(5.1ｇ、18.4ミリモル)、塩酸(５ml)および イソプロピルアルコール(50ml)の混合物を3.5時間加熱還流した。反応終了後、 溶媒を回転蒸発器で約30 mlまで減らし、混合物を２時間０℃に冷却した。結晶を濾過により集め、冷イソ プロピルアルコールですすいだ。６−フルオロ−３−(３−ピロリジニル)−1,2 −ベンズイソオキサゾール塩酸塩生成物の重量は3.09ｇ(69％)であった。融点22 5〜227℃。 元素分析値（C11H11FN2O・HClとして）： 計算値：Ｃ 54.44％ Ｈ 4.99％ Ｎ 11.54％ 実測値：Ｃ 54.35％ Ｈ 4.99％ Ｎ 11.38％ 実施例 111 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロピルアミノ〕−３−ヒドロキシ−フェニル〕エタ ノン Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロピル−６−アセチル−２−ベンゾキサゾリノン(6.0ｇ 、14ミリモル)および10％水酸化ナトリウム水溶液（50ml）の混合物を40分間還 流しながら撹拌した。水を加え、反応混合物を５％塩酸で酸性にした。飽和Na2C O3を泡立ちが止むまで加えた。水性混合物をジクロロメタン中に抽出した。ジク ロロメタン抽出物を洗浄（水）し、乾燥（K2CO3）し、濃縮して2.6ｇの粘性固体 を得た。粗製固体を飽和NaHCO3で処理し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロ メタン抽出物を洗浄（ブライン、次に水）し、乾燥（MgSO4）した。次に、有機 抽出物を濃縮して2.4ｇの褐色の固体を得、それを他の試料と合一して5.0ｇを得 た。この試料をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで処理した。少量の試 料(0.25ｇ)をトルエンから再結晶して１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1 ,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリ ジニル〕プロピルアミノ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノンを褐色の固体（ 0.15ｇ）として得た。融点150〜152℃。 元素分析値（C23H26FN3O3として）： 計算値：Ｃ 67.14％ Ｈ 6.37％ Ｎ 10.21％ 実測値：Ｃ 67.54％ Ｈ 6.58％ Ｎ 9.95％ 実施例 112 １−〔３−アセチルアミノ−４−（３−クロロプロポキシ）フェニル〕エタノン １−〔３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシフェニル〕エタノン(7.7ｇ、40ミ リモル)、K2CO3（5.7ｇ）、３−クロロ−１−ブロモプロパン（8.9ｇ、56ミリモ ル）およびアセトン（100ml）の撹拌混合物を16時間還流した。反応混合物を周 囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して8.5ｇの白色の固体を得た。固体 をトルエン、次にエタノールから再結晶して6.5ｇのオフホワイト色の固体を得 た。この物質のうち3.3ｇの試料をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ ーで処理した。適当なフラクションを濃縮して2.8ｇの白色の固体を得た。この 固体をトルエン、次にエタノール／水から再結晶して2.2ｇ(51％)の１−〔３− アセチルアミノ−４−（３−クロロプロポキシ）フェニル〕エタノンを白色の固 体として得た。 融点124〜126℃。 元素分析値（C13H16ClNO3として）： 計算値：Ｃ 57.89％ Ｈ 5.98％ Ｎ 5.19％ 実測値：Ｃ 57.08％ Ｈ 5.85％ Ｎ 5.13％ 実施例 113 Ｎ−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕アセトアミド ２−ヒドロキシフェニルアセトアミド（10.0ｇ、66ミリモル）、K2CO3（6.9ｇ ）、３−ブロモプロパノール（12.8ｇ、12ミリモル）およびアセトン(250ml)の 撹拌混合物を16時間還流した。反応混合物を冷却し、それを濾過した。濾液を濃 縮して19.0ｇの濃厚な褐色の油状物を得た。油状物をクーゲルロア装置で蒸留し 、11.2ｇ（82％）の粘稠なオレンジ色の油状物を集めた。油状物を放置して固化 した。酢酸エチルから再結晶して分析試料を得、アルコールをオフホワイト色の 固体として得た。融点78〜80℃。 元素分析値（C11H15NO3として）： 計算値：Ｃ 63.14％ Ｈ 7.23％ Ｎ 6.69％ 実測値：Ｃ 63.10％ Ｈ 7.32％ Ｎ 6.64％ 実施例 114 ４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕ブチルブロミド アセトニトリル(300ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(12ｇ、55ミリモル)、K2CO3(13ｇ)および1,4− ジブロモブタン(20ｇ、9.3ミリモル、1.7当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。 無機物質を濾過した。溶液を約80mlに濃縮すると、結晶が生じた。生成物を濾過 して14.16ｇ（73％）を得た。融点243〜245℃。 元素分析値（C16H20BrFN2Oとして）： 計算値：Ｃ 54.09％ Ｈ 5.67％ Ｎ 7.89％ 実測値：Ｃ 54.13％ Ｈ 5.52％ Ｎ 7.83％ 実施例 115 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−１−ピペリジニル〕エチルアセテートフマレート アセトニトリル（50ml）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(3.0ｇ、13.6ミリモル)、K2CO3(3.5ｇ、25ミリ モル)、２−ブロモエチルアセテート（４ｇ、26.5ミリモル）の混合物を４時間 加熱還流した。室温まで冷却した後、無機塩を濾過し、DCM(ジクロロメタン50ml )で洗浄した。有機溶媒を回転蒸発器で除去して油状物を得た。油状生成物をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー(60ｇのSiO2；DCM中の２％〜４％MeOHで溶離 )により精製した。このようにして得た純粋な生成物の重量は4.43ｇであった。 この油状物をエタノールに溶解し、エタノール中におけるフマル酸(1.2ｇ)の溶 液で処理した。塩を室温で結晶化して3.44ｇ（57％）を得た。融点154〜155℃。 元素分析値（C16H19FN2O2・C4H4O4として）： 計算値：Ｃ 56.86％ Ｈ 5.49％ Ｎ 6.63％ 実測値：Ｃ 56.75％ Ｈ 5.41％ Ｎ 6.54％ 実施例 116 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕モルホリン アセトニトリル（60ml）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(3.0ｇ、13.6ミリモル)、２−クロロエチルモル ホリン塩酸塩（4.46ｇ、29.7ミリモル）およびK2CO3(7.3ｇ、2.2当量)の混合物 を24時間加熱還流した。粗製混合物をDCMで希釈し、濾過した。溶媒を濃縮して 油状物（約7.1ｇ）を得た。シリカゲルカラム(55ｇ、SiO2、MeOH；DCMで溶離)で 精製して４ｇの固体生成物を得た。熱エタノールから再結晶して 2.1ｇ（48％）を得た。融点131〜132℃。 元素分析値（C18H24FN3O2として）： 計算値：Ｃ 64.84％ Ｈ 7.26％ Ｎ 12.60％ 実測値：Ｃ 64.80％ Ｈ 7.09％ Ｎ 12.77％ 実施例 117 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミド アセトニトリル(250ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(5.15ｇ、23.4ミリモル)、K2CO3（4.2ｇ、3.04 ミリモル）および２−ブロモエチルフタルイミド(7.13ｇ、28ミリモル)の混合物 を3.5時間加熱還流した。固体および溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロ マトグラフィー(SiO2、110ｇ、２〜４％CH3OH：DCMで溶離)により精製した。こ のようにして得た生成物の重量は7.8ｇ(84％)であった。物質の一部を再結晶し て2.35ｇのオフホワイト色の結晶を得た。融点148〜149℃。 元素分析値（C22H30FN3O3として）： 計算値：Ｃ 67.17％ Ｈ 5.12％ Ｎ 10.68％ 実測値：Ｃ 67.01％ Ｈ 5.20％ Ｎ 10.76％ (A) Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミド塩酸塩 ジクロロメタン／エタノール（150ml）中における8.0ｇのＮ−〔２−〔４−( ６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕 エチル〕フタルイミドの溶液にエー テル中の１Ｍ HClを加えた。塩が急速に結晶化した。それを濾去し、エタノール で洗浄し、乾燥して8.15ｇを得た。融点257〜259℃(分解)。再結晶して7.20ｇの 純粋な白色の塩（融点は同じ）を得た。 元素分析値（C22H2OFN3O3・HClとして）： 計算値：Ｃ 61.47％ Ｈ 4.92％ Ｎ 9.77％ 実測値：Ｃ 61.12％ Ｈ 5.21％ Ｎ 9.58％ 実施例 118 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕エチルメチルエーテルフマレート アセトニトリル(150ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(3.75ｇ、17ミリモル)、K2CO3(３ｇ、21.7ミリ モル)、ブロモエチルメチルエーテル(2.84ｇ、20.4ミリモル)の混合物を3.5時間 加熱還流した。反応混合物を冷却した。無機物を濾過し、DCMですすいだ。有機 溶液を濃縮して油状物（７ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(S iO2、45ｇ、メタノール／DCMで溶離)により精製して生成物（４ｇ、87％）を薄 い黄色の油状物として得た。この油状物をエタノールに溶解し、エタノール(20m l)中におけるフマル酸(1.67ｇ)の溶液で処理した。白色の結晶(5.15ｇ)を集めた 。融点157〜158℃。 元素分析値（C15H19FN2O2・C4H4O4として）： 計算値：Ｃ 57.86％ Ｈ 5.88％ Ｎ 7.10％ 実測値：Ｃ 57.53％ Ｈ 5.94％ Ｎ 6.94％ 実施例 119 ４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕ブチルアセテートフマレート アセトニトリル(200ml)中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール(9.5ｇ、41ミリモル)、K2CO3（7.2ｇ、51ミリモ ル）および４−ブロモブチルアセテート(10ｇ、51ミリモル)の混合物を3.5時間 加熱還流した。反応終了後、溶液を冷却し、濾過した。無機塩をDCM(50ml)で洗 浄した。有機溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(S orbsil C30シリカゲル(100ｇ)を充填：DCM(１ｌ)、メタノールを２〜４％まで増 加(2.5ｌ)で溶離)により精製した。このように精製した物質の重量は12.92ｇ(89 ％)であった。少量の試料(1.67ｇ)をエタノールに溶解し、エタノール中におけ る１当量のフマル酸(580mg)で処理して白色の結晶(1.8ｇ)を得た。融点142〜143 ℃。 元素分析値（C18H23FN2O3・C4H4O4として）： 計算値：Ｃ 58.66％ Ｈ 6.04％ Ｎ 6.22％ 実測値：Ｃ 58.56％ Ｈ 6.02％ Ｎ 6.13％ 実施例 120 ４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕ブタノールフマレート ４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕ブチルアセテート（11.5ｇ、34.4ミリモル）、15％NaOH（100ml ）およびエタノール（100ml）の混合物を４時間加熱還流した。室温まで冷却し た後、その塩基をHClで中和してpH＝７にした。溶液を小容量(約50ml）まで濃縮 し、DCMで抽出した。DCM溶液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を 濃縮して約10ｇの粗製油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Sorbsil C-30（100ｇ）；MeOH：DCM（３ｌ）で溶離）により精製 して9.8ｇの白色の固体を得た。遊離塩基（2.0ｇ）をエタノール中のフマル酸（ 780mg、1.0当量）で処理して試験試料を製造した。結晶を集め、乾燥した（1.5 ｇ）。融点131〜132℃。 元素分析値（C16H21FN2O2・C4H4O4として）： 計算値：Ｃ 58.82％ Ｈ 6.17％ Ｎ 6.86％ 実測値：Ｃ 58.81％ Ｈ 6.37％ Ｎ 6.66％ 実施例 121 ４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕ブチルデカノエートフマレート DCM(70ml)中における４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕ブタノール(2.0ｇ、6.84ミリモル)、トリエ チルアミン(1.0ｇ、10ミリモル)の溶液に、塩化デカノイル（1.7ｇ、8.9ミリモ ル）を室温で滴加した。混合物を１時間撹拌し、濃縮して粗製固体を得た。この 固体を酢酸エチルで抽出し、不溶塩を濾過した。溶媒を除去した。粗生成物をフ ラッシュクロマトグラフィー(Sorbsil C-30(30ｇ)；DCM中のMeOH混合物で溶離) により精製した。このようにして得た油状物(2.5ｇ、81％)をエタノール中のフ マル酸（650mg、1.0当量）でフマレート塩に変換した。結晶を集めた（1.48ｇ） 。融点109〜110℃。 元素分析値（C26H39FN2O4・C4H4O4として）： 計算値：Ｃ 64.04％ Ｈ 7.70％ Ｎ 4.98％ 実測値：Ｃ 64.30％ Ｈ 7.86％ Ｎ 4.78％ 実施例 122 ３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕プロピルデカノエートフマレート DCM（45ml）中における３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロパノール(1.81ｇ、6.5ミリモル)、ト リエチルアミン(0.9ｇ、9.0ミリモル)の溶液に、塩化デカノイル(1.5ｇ、7.8ミ リモル)を室温で滴加した。混合物を20分間撹拌し、濃縮して粗製固体を得た。 固体をEtOAc(20ml)中に抽出し、不溶塩を濾過した。EtOAcを除去した。粗製油状 物をフラッシュクロマトグラフィー(Sorbsil C-30(30ｇ)；MeOH：DCMで溶離)に より精製した。このようにして得た油状物（2.54ｇ、90％）をエタノール中のフ マル酸(670mg)でフマレート塩に変換した。集めた結晶の重量は1.61ｇであった 。融点100〜102℃。 元素分析値（Ｃ25H27FN2O3・C4H4O4として）： 計算値：Ｃ 63.52％ Ｈ 7.54％ Ｎ 5.11％ 実測値：Ｃ 63.63％ Ｈ 7.74％ Ｎ 5.03％ 実施例 123 N,N−ジエチル−４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３ −イル)−１−ピペリジニル〕ブチルカルバメートフマレート THF(100ml)中における４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕ブタノール(1.55ｇ、5.3ミリモル)、カリウ ムｔ−ブトキシド（750mg、6.7ミリモル）の混合物に、ジエチルカルバミルクロ ライド(900mg、6.63ミリモル)を室温で滴加した。混合物を２時間撹拌し、溶媒 を除去した。残留物をDCM中に抽出した。DCM溶液をブラインで洗浄し、MgSO4上 で乾燥した。溶液を濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(S iO2（14ｇ）；DCM中の２％MeOHで溶離)によ り精製して1.84ｇの油状物を得た。この油状物をエタノール（約５ml）に溶解し 、エタノール中におけるフマル酸(850mg、1.0当量)の溶液で処理した。少量のイ ソプロピルエーテルで結晶化して2.09ｇを得た。融点152〜153℃。 元素分析値（C21H30FN3O3・C4H4O4として）： 計算値：Ｃ 59.16％ Ｈ 6.75％ Ｎ 8.28％ 実測値：Ｃ 59.17％ Ｈ 6.84％ Ｎ 8.16％ 実施例 124 Ｎ−メチル−４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕ブチルカルバメートフマレート クロロホルム中における４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕ブタノール(1.84ｇ、6.3ミリモル)、K2CO3 （850mg）の混合物に、メチルイソシアネート（448mg、7.7ミリモルおよび360m g、6.2ミリモル）を２回に分けて滴加した。混合物を濾過し、濃縮して粗製油状 物を得た。精製をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2（11ｇ）；DCM中の ２％CH3OHで溶離)により行なって薄い黄色の油状物（2.05ｇ、93％）を得た。こ の油状物をエタノールに溶解し、フマル酸(800mg、1.0当量)の溶液で処理した。 数滴のイソプロピルエーテルで結晶化した。重量1.36ｇ。融点96〜98℃。 元素分析値（C18H24FN3O3・C4H4O4として）： 計算値：Ｃ 56.76％ Ｈ 6.06％ Ｎ 9.02％ 実測値：Ｃ 56.27％ Ｈ 6.03％ Ｎ 8.86％ 実施例 125 ２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−1,3−ジオキサン フマレート アセトニトリル（50ml）中の６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2 −ベンズイソオキサゾール（2.0ｇ，9.1mmol）、K2CO3（1.5ｇ，10.9mmol）およ びブロモエチル−1,3−ジオキサン(2.1ｇ，10.7mmol)の混合物を還流下で３時間 加熱した。終了時に不溶物をろ過し次いでDCMですすぎ、ろ液を蒸発させた。粗 混合物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(S orbsil C-30，25ｇ；DCMおよびDCM中のMeOH(１〜３％)で溶離)。純粋な生成物を 含有する各フラクションを合一し、濃縮して油状物3.13ｇを得た。この油状物を フマル酸(1.0ｇ)のエタノール溶液で処理した。各結晶を集めた。3.98ｇ(77％) 、m.p.＝161〜162℃。 元素分析値（C18H23FN2O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.66％ Ｈ 6.04％ Ｎ 6.22％ 実測値： Ｃ 58.69％ Ｈ 5.96％ Ｎ 6.20％ 実施例 126 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕エタノール ヘミフマレート (Ａ) ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル アセテート ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕エチル アセテートは実施例115に従って製造された。 (Ｂ) ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エタノール ヘミフマレート ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕エチルアセテート(10.58ｇ，34.6mmol)、15％NaOH（100ml）およ びエタノール（100ml）を還流下で４時間加熱した。この溶液を冷却し(約５℃) 、HClで中和してpH約７にした。エタノールを減圧下で除去した。その水溶液をN aHCO3で塩基性にし、DCM(２×200ml)で抽出した。DCM溶液をブラインで洗浄し、 MgSO4で乾燥し次いで蒸発させて白色固形物6.88ｇ(75％)を得た。１試料（2.03 ｇ）をエタノール中に溶解し、フマル酸(660mg,1.0eq)で処理した。イソプロピ ルエーテル数滴で結晶化を生起させて灰色がかった白色結晶1.43ｇを得た。m.p. ＝159〜161℃。 元素分析値（C14H17FN2O2・0.5C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 59.62％ Ｈ 5.94％ Ｎ 8.69％ 実測値： Ｃ 59.55％ Ｈ 5.95％ Ｎ 8.53％ 実施例 127 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕エチル〕デカノエート フマレート クロロホルム（100ml）中の２−〔４−(６−フルオロ−1,2-ベンズイソオキサ ゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチルアルコール(1.6ｇ，５mmol)およ びトリエチルアミン(800mg，８mmol)の混合物を室温においてデカノイルクロリ ド（1.3ｇ，7.2mmol）で滴下処理した。混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去し て粗固形物を得た。この固形物を少量の(15ml)のDCM中に溶解し次いでろ過した 。その溶液を濃縮した。 精製はシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(Sorbsil C-30，3 0ｇ；MeOH：DCMで溶離)により実施した。精製した油状物（2.45ｇ，95％）をフ マル酸(660mg，1.0eq)／エタノール溶液(15ml)で処理した。エーテル数滴を加え ることにより結晶化を生起させて1.97ｇを得た。m.p.＝109〜110℃。 元素分析値（C24H35FN2O3・C4H4O4として）： 計算値：Ｃ 62.90％ Ｈ 7.35％ Ｎ 5.24％ 実測値：Ｃ 62.93％ Ｈ 7.30％ Ｎ 5.14％ 実施例 128 Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕エチルカルバメートフマレート THF（100ml）中の２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕エタノール（1.6ｇ，６mmol）およびカリウムｔ −ブトキシド(850mg，7.6mmol)の混合物に室温でジエチルカルバミルクロリド(1 .03ｇ，7.5mmol)を滴加した。混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して 粗固形物を得た。この固形物をDCM中に溶解し次いフラッシュクロマトグラフィ ーカラム（Sorbsil C-30，27ｇ；MeOH：DCMで溶離）で精製した。こうして薄色 の油状物として精製された生成物(2.2ｇ，91％)をエタノール中に溶解し、フマ ル酸(690mg，1.0eq)／エタノール溶液（15ml）で処理した。冷却での結晶化によ り白色結晶2.15ｇが得られた。m.p.＝133〜135℃。 元素分析値（C19H26FN3O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 57.61％ Ｈ 6.31％ Ｎ 8.76％ 実測値： Ｃ 57.49％ Ｈ 6.25％ Ｎ 8.54％ 実施例 129 ２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕エチル〕アミン ヘミフマレート (Ａ) Ｎ−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル フタルイミド Ｎ−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕エチルフタルイミドは実施例117に従って製造された。 (Ｂ) ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕アミン ヘミフマレート メタノール（50ml）中の２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル フタルイミド(4.6ｇ，11.7mmol) およびヒドラジン１水化物(1.17ｇ，23.4mmol)の混合物を還流下で一夜加熱した 。反応の終了時にメタノールを除去して粗固形物を得た。これを水（150ml）と ともに撹拌し、HClで酸性化してpH＝２にした。不溶物をろ過した。その水溶液 を50％NaOHで塩基性にし、DCM(２×250ml)で抽出した。DCM溶液をブラインで洗 浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて無色油状物2.12ｇを得た。この油状 物をエタノール中に溶解したフマル酸(935mg，1.0eq)の溶液で処理した。塩が0. 99ｇ晶出した。m.p.＝203〜205℃。その後に第２群の0.73ｇ(m.p.＝198〜200℃) が集められた。 元素分析値（C14H18FN3O・0.5C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 59.80％ Ｈ 6.27％ Ｎ 13.07％ 実測値： Ｃ 59.51％ Ｈ 6.35％ Ｎ 13.31％ 実施例 130 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕エチル〕デカンアミド フマレート クロロホルム（50ml）中の２−〔４−(６−フルオロ−1,2-ベンズイソオキサ ゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチルアミン(1.49ｇ，5.5mmol)および トリエチルアミン(1.0ｇ，10mmol)の混合物に室温でデカノイルクロリド(1.26ｇ ，6.6mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して粗混合物 を得た。この粗混合物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ SiO2，20ｇ；DCM中に溶解したMeOH（０〜３％）の溶液で溶離）により精製した 。純粋な生成物を含有するフラクションをプールし、濃縮して油状物2.3ｇを得 た。この油状物はエタノール中でのフマル酸(655mg)で処理することによりフマ ル酸塩に変換された。エタノールを濃縮して少容量にし、３容量のイソプロピル エーテルを加えた。この混合物を一夜撹拌して結晶化させた。固形物を集めて1. 83ｇ（60.5％）を得た。m.p.＝108〜110℃。 元素分析値（C24H36FN3O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 63.02％ Ｈ 7.56％ Ｎ 7.87％ 実測値： Ｃ 62.42％ Ｈ 7.58％ Ｎ 7.66％ 実施例 131 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕エチルアセトアミド フマレート DCM（50ml）中の２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕エチルアミン（2.56 ｇ，9.7mmol）およびトリエチルアミン(1.45ｇ，14.5mmol)の混合物を室温での アセチルクロリド(1.0ｇ，12.7mmol)の滴加により処理した。混合物を室温で４ 時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。その有機溶液 をMgSO4で乾燥し、濃縮して粗油状物を得た。この粗油状物をシリカゲルカラム でのフラッシュクロマトグラフィー（SiO2，20ｇ；DCM中の（０〜２％）CH3OHで 溶離）により精製した。こうして得られた純粋な生成物は1.36ｇ(46％)であった 。それをエタノール中でのフマル酸（517mg）処理によりフマル酸塩に変換した 。エタノールからの再結晶により白色結晶1.53gを得た。m.p.＝132〜133℃。 元素分析値（C16H20FN3O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 57.00％ Ｈ 5.74％ Ｎ 9.97％ 実測値： Ｃ 57.05％ Ｈ 5.85％ Ｎ 9.95％ 実施例 132 ２−〔〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ〕エチルアセテート フマレート アセトニトリル（50ml）中の２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン（2.0ｇ，7.6mmol ）、K2CO3(1.38ｇ，10mmol)およびブロモエチルアセテート(1.40ｇ，8.3mmol)の 混合物を還流下で４時間加熱した。終了時に不溶物をろ去し、DCMですすいだ。 溶媒を蒸発させた。粗混合物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフ ィー(Sorbsil C-30，30ｇ；DCM中の２％CH3OHで溶離，800ml)により精製した。 こうして得られた油状物（1.15ｇ）をエタノール中の フマル酸(358mg)の溶液で処理した。エチルエーテル数滴を加えることにより結 晶化させて1.09ｇを得た。m.p.＝116〜118℃。 元素分析値（C18H24FN3O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 56.77％ Ｈ 6.06％ Ｎ 9.03％ 実測値： Ｃ 56.32％ Ｈ 5.97％ Ｎ 8.94％ 実施例 133 メチル２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル カルバメート DCM(50ml)中の２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン(2.0ｇ，7.6mmol)およびトリエ チルアミン（1.0ｇ，10mmol）の混合物を室温でクロロギ酸メチル(860mｇ，9.12 mmol)で滴下処理した。混合物を１時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、ブ ラインで洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、濃縮して粗油状物を得た。精製 はシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(SorbsilC-30,28ｇ；DCM およびMeOH／DCMで溶離)により実施した。こうして得られた純粋な油状物は2.34 ｇであった。それをエタノール中のフマル酸（840mg，1.0eq）で処理してフマル 酸塩に変換した。イソプロピルエーテル数滴を加えることにより結晶化させて2. 31ｇを得た。 m.p.＝163〜165℃。 元素分析値（Ｃ16H20FN3O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 54.92％ Ｈ 5.53％ Ｎ 9.61％ 実測値： Ｃ 54.49％ Ｈ 5.45％ Ｎ 9.24％ 実施例 134 Ｚ−２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインド ール−1,3−ジオン フマレート 乾燥ピリジン（50ml）中の１−（２−アミノエチル）−４−(６−フルオロ−1 ,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン（3.77ｇ，14.3mmol）およ びシス−１,2−シクロヘキサン−ジカルボン酸無水物（2.82ｇ，18.2mmol，1.25 eq）の混合物を65℃で48時間加熱した。濃茶色溶液を回転蒸発器で濃縮乾固した 。粗残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（SiO2，45ｇ および50ｇ，DCMおよびDCM中の１％CH3OHで溶離）により２回精製した。こうし て得られた純粋な生成物2.35ｇ（41％）をエタノール中のフマル酸（660mg）で 処理してフマル酸塩に変換した。２回の再結晶後の結晶は1.37ｇであった。m.p. ＝172〜173℃。 元素分析値（C22H26FN3O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 60.57％ Ｈ 5.87％ Ｎ 8.15％ 実測値： Ｃ 60.40％ Ｈ 5.55％ Ｎ 7.82％ 実施例 135 (Ｓ)−(＋)−３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロパノール フマレート アセトニトリル(250ml)中の４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)ピペリジン(7.2ｇ，32.7mmol)、(Ｓ)−(＋)−３−ブロモ−２−メ チル−１−プロパノール(5.0ｇ，32.6mmol)およびK2CO3(7.19ｇ，52mmol)の混合 物を還流下で一夜加熱した。不溶物をろ去した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2，84ｇ，DCM中の１％CH3OH ２ｌで 溶離)により精製して標記化合物を灰色がかった白色の固形物(8.83ｇ，94％)と して得た。1.7ｇの試料をエタノール中のフマル酸(710mg)で処理してフマル酸塩 に変換した。エタノールからの再結晶により白色結晶1.74ｇを得た。m.p.＝119 〜121℃。 元素分析値（C20H25FN2O6として）： 計算値： Ｃ 58.82％ Ｈ 6.17％ Ｎ 6.86％ 実測値： Ｃ 58.81％ Ｈ 6.24％ Ｎ 6.76％ 実施例 136 ４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−〔３−（ １−ピペリジニル）プロピル〕ピペリジン ジフマレート アセトニトリル（100ml）および水（15ml）中の４−(６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン（3.0ｇ，13.6mmol）、Ｎ−（３− クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩(4.05ｇ，20.4mmol)、K2CO3（６ｇ，43.4mmo l）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(相転移触媒、2.3ｇ)の混合物を還 流下で16時間加熱した。混合物をブラインで洗浄し、各層を分離した。有機溶液 を濃縮した。粗生成物(6.4ｇ)をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラ フィー(SorbsilC -30，55ｇ，DCM中の２％CH3OH：0.5％DEA，1.4ｌで溶離)によ り精製した。こうして精製した油状物(4.5ｇ)をエタノール中のフマル酸(1.6ｇ) で処理した。固形物3.1ｇを集めた。m.p.＝178〜181℃。エタノールからの再結 晶により白色結晶2.28ｇが得られた。m.p.＝190〜192℃。 元素分析値（C20H24FN3O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.22％ Ｈ 6.28％ Ｎ 7.27％ 実測値： Ｃ 58.39％ Ｈ 6.36％ Ｎ 7.34％ 実施例 137 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル)ピペリジン ジフマレート アセトニトリル（100ml）および水(50ml)中の６−フルオロ−３−（４−ピペ リジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール（3.05ｇ，13.8mmol）、３−ジメチ ルアミノプロピルクロリド塩酸塩（3.4ｇ，21mmol）、K2CO3（6.2ｇ，45mmol） および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(相転移触媒、1.5ｇ)の混合物を60℃ で一夜加熱した。水性相を分離し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残留物 をDCM中に抽出した。有機溶液をH2Oおよびブラインで洗浄し次いでMgSO4で乾燥 した。溶媒を除去し、粗生成物（4.3ｇ）を希エタノール中のフマル酸(1.58ｇ， 1.0eq)で処理した。結晶2.53ｇを集めた。m.p.＝192〜194℃。エタノールからの 再結晶により白色結晶2.08ｇが得られた。m.p.＝194〜195℃。 元素分析値（C17H24FN3O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 55.86％ Ｈ 6.00％ Ｎ 7.82％ 実測値： Ｃ 56.11％ Ｈ 5.94％ Ｎ 7.86％ 実施例 138 (Ｒ)−(−)−３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロパノールフマレート アセトニトリル（300ml）およびH2O（５ml）中の４−(６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン(14.5ｇ，65mmol）、K2CO3(10ｇ， 72mmol)、(Ｒ)−(−)−３−ブロモ− ２−メチル−１−プロパノール(10ｇ，65.3mmol)および硫酸水素テトラブチルア ンモニウム(相転移触媒、1.27ｇ)の混合物を還流下で６時間加熱した。混合物を 冷却し、溶媒を回転蒸発器で除去した。残留物をメチレンクロリド(DCM)中に抽 出し、不溶物をろ過した。抽出物の濃縮後に粗生成物をシリカゲルカラムでのフ ラッシュクロマトグラフィー(SiO2，150ｇ，DCM，１ｌ；DCM中の２％CH3OH，1.6 ｌで溶離)により精製した。こうして精製した物質は17ｇ(89％)であった。１試 料（2.28ｇ）をエタノール中でのフマル酸（953mg）で処理することにより供試 用試料を調製した。イソプロピルエーテルの添加と同時に結晶が徐々に生成した 。これらを集め、乾燥した。1.84ｇが得られた。m.p.＝114〜115℃。 元素分析値（C16H21FN2O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.82％ Ｈ 6.17％ Ｎ 6.86％ 実測値： Ｃ 58.48％ Ｈ 6.08％ Ｎ 6.57％ 実施例 139 ３−〔１−〔３−〔４−（１−メトキシエチル）−２−ヒドロキシフェノキシ〕 プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール（5 .7ｇ，26.0mmol）、４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシ−α−メチ ルベンゼンメタノール(6.0ｇ，26.0mmol)、NaHCO3(2.4ｇ，28.6mmol)、KI（200m g）およびCH3CN（150ml）の混合物をN2下、還流下で17時間撹拌した。TLCにより 痕跡量のアルキル化側鎖が示されたので、さらに別の６−フルオロ−３−（４− ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール（0.6ｇ，2.7mmol）お よびNaHCO3(0.22ｇ，2.6mmol)を加え、その反応混合物を３時間以上還流した。 冷却した反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcとH2Oとの間に分配した。EtOAc抽 出物をH2O次にブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、抽出物を濃縮してベージュ色 の油状物11.9ｇを得た。その試料を調製用HPLC（２個のシリカゲルカラムを用い 、５％MeOH-CH2Cl2で溶離するWater's Associates Prep LC／System 500）によ り精製した。後の方のフラクションを濃縮して４−〔３−〔４−(６−フルオロ −1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕 −３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノール4.2ｇを得た。先の方のフラ クションを濃縮して４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシ−α−メ チルベンゼンメタノールおよび３−〔１−〔３−〔４−（１−メトキシエチル） −２−ヒドロキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ −1,2−ベンズイソオキサゾールの混合物(後者は明かにシリカゲル上での前者と MeOHとの反応により生成された)4.0ｇを得た。混合物を無水Et2O（330ml）およ び無水MeOH(100ml)中に溶解し、エーテル性HClを加えた。1.5時間撹拌後に無水E t2Oを加え、得られた固形物を集め、乾燥して各HCl塩の混合物2.9ｇを得た。固 形物をH2O中に懸濁し、NH4OHで塩基性にした。水性混合物をCH2Cl2で抽出し、抽 出物をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し次いで濃縮して淡ベージュ色の油状物を得た 。その油状物を調製用HPLC（２個のシリカゲルカラムおよび溶離剤としての３％ MeOH-CH2Cl2を用いるWater's Associates Prep LC／System 500）により精製し た。後の方のフラクションを濃縮して４−〔３−〔４−(６−フルオロ− 1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕− ３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノール0.5ｇを得た。先の方のフラク ションを濃縮して油状物を得、このものは放置すると固化した。その生成物をヘ プタンで摩砕し、ろ過して白色粉末1.2ｇを得た。その化合物をEtOHから再結晶 して３−〔１−〔３−〔４−(１−メトキシエチル)−２−ヒドロキシフェノキシ 〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール1.1ｇ(10％)を透明な白色結晶として得た。m.p.＝98〜100℃。 元素分析値（C24H29FN2O4として）： 計算値： Ｃ 67.27％ Ｈ 6.82％ Ｎ 6.54％ 実測値： Ｃ 67.18％ Ｈ 6.84％ Ｎ 6.54％ 実施例 140 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔(１Ｈ−インドール−５−イル)オキシ〕プロ ピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(2.6 ｇ，11.8mmol)、K2CO3(1.6ｇ，11.6mmol)、KI（200mg)、５−（３−クロロプロ ポキシ）インドール(2.2ｇ，10.5mmol)およびCH3CN(100ml)の混合物をN2下、還 流下で18時間撹拌した。冷却した反応混合物をH2O中に注ぎ、その水性混合物をE tOAcで抽出した。そのEtOAc抽出物をH2Oで２回次にブラインで２回洗浄し、MgSO4 で乾燥し、溶媒を真空中で除去して黒ずんだ油状物5.1ｇを得た。その油状物を 調製用HPLC(２個のシリカゲルカラムおよび溶離剤としての４％MeOH-CH2Cl2を用 いるWater's Associates Prep LC ／System 500)により精製してベージュ色の固形物2.65ｇ（65％）を得た。エタ ノールから再結晶してベージュ色の粉末2.2ｇ(54％)を得た。m.p.＝118〜121℃ 。 元素分析値（C23H24FN3O2として）： 計算値： Ｃ 70.21％ Ｈ 6.15％ Ｎ 10.68％ 実測値： Ｃ 69.80％ Ｈ 6.21％ Ｎ 10.78％ 実施例 141 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔（イソキノール−５−イル)オキシ〕プロピ ル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール セスキフマレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール(2. 8ｇ，13mmol)、５−（３−クロロプロポキシ）イソキノリン(2.8ｇ，13mmol)、K2 CO3(1.7ｇ)およびCH3CN(50ml)の撹拌混合物を16時間還流した。反応混合物をろ 過し、ろ液を濃縮して油状物を得た。ろ過ケーキをH2Oで処理し、その水性懸濁 液をCH2Cl2で抽出した。ろ液をさらにCH2Cl2で抽出し、それらの抽出物を合一し 、洗浄し(H2O)、乾燥し(K2CO3)次いで濃縮して茶色の油状物5.4ｇを得た。その 油状物をCH2Cl2／MeOH（５％）で溶離するシリカゲルカラムでのHPLCにより精製 して黄色の油状物2.3ｇを得た。その油状物をEtOAc中に溶解し、フマル酸(0.66 ｇ，１eq)を加えた。その混合物を暫時還流し、次いで周囲温度で16時間撹拌し た。得られた白色固形物を集めてフマル酸塩2.2ｇを得た。この化合物をDMFから 再結晶してイソキノリン1.4ｇ(18.6％)をセスキフマレートとして得た。m.p.＝2 13〜215℃。 元素分析値（C30H30FN3O8として）： 計算値： Ｃ62.17％ Ｈ 5.22％ Ｎ 7.25％ 実測値： Ｃ62.01％ Ｈ 5.11％ Ｎ 7.28％ 実施例 142 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔(１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ〕プロ ピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール(3. 5ｇ，16mmol)、K2CO3(2.2ｇ，16mmol)、KI(200mg)、４−(３−クロロプロポキシ )インドール（3.0ｇ，14mmol）およびCH3CN(100ml)の混合物をN2下、還流下で７ 時間次いで周囲温度で68時間撹拌した。還流をさらに６時間再開した時点でTLC により不完全な反応が示された。K2CO3(0.5ｇ，４mmol)を加え、反応混合物を還 流下で17時間撹拌した。冷却した反応混合物をH2O中に注ぎ、その水性混合物をE tOAcで抽出した。有機抽出物をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶 媒を除去してベージュ色の固形物5.7ｇを得た。その生成物を調製用HPLC（２個 のシリカゲルカラムおよび溶離剤としての４％MeOH-CH2Cl2を用いるWater's Ass ociates Prep LC／System 500）により精製してベージュ色の固形物3.4ｇ(61％) を得た。EtOHから連続２回再結晶させて白色粉末2.3ｇ（41％）を得た。m.p.＝1 29〜131℃。 元素分析値（C23H24FN3O2として）： 計算値： Ｃ 70.21％ Ｈ 6.15％ Ｎ 10.68％ 実測値： Ｃ 69.90％ Ｈ 6.15％ Ｎ 10.65％ 実施例 143 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔(６−メトキシ−１Ｈ−インド ール−５−イル)オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオ キサゾール ヘミフマレート ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール(3.0 ｇ，14mmol)、５−(３−クロロプロポキシ)−６−メトキシインドール（3.0ｇ， 13mmol）、K2CO3(2.1ｇ，14mmol)、KI(200mg)およびCH3CN(150ml)の混合物をN2 下、還流下で48時間撹拌した。冷却した反応混合物をH2O中に注ぎ、その水性混 合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾 燥した。溶媒を真空中で除去して、黒ずんだ油状物5.6ｇを得た。この油状物を 調製用HPLC（２個のシリカゲルカラムおよび溶離剤としての２％Et2NH-EtOAcを 用いるWater's Associates Prep LC／System 500）により精製してベージュ色の 固形物2.5ｇ(47％)を得た。EtOHから再結晶して灰色がかった白色粉末2.0ｇを得 た。1.8ｇ(４mmol)の試料を温EtOAc中に溶解し、フマル酸（0.5ｇ，４mmol）を 加えた。反応混合物を約40℃で30分間撹拌し次いで放置して徐々に周囲温度に冷 却させた。得られたヘミフマレート塩を集め、乾燥して2.0ｇを得た。生成物をE tOHから再結晶して淡いベージュ色の粉末1.5ｇ（25％）を得た。m.p.＝186〜188 ℃。 元素分析値（C26H28FN3O5として）： 計算値： Ｃ 64.84％ Ｈ 5.87％ Ｎ 8.73％ 実測値： Ｃ 64.22％ Ｈ 5.85％ Ｎ 8.55％ 実施例 144 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール(2.4 ｇ，10.1mmol)、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシフェニ ル〕エタノン(2.5ｇ，11.1mmol)、NaHCO3(0.94ｇ，11.1mmol)、KI(100mg)および CH3CN(100ml)の混合物をN2下、還流下で65時間撹拌した。冷却した反応混合物を H2O中に注ぎ、その水性混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をH2Oで１回およ びブラインで３回洗浄し、MgSO4で乾燥し次いで溶媒を蒸発させて黒ずんだ固形 物4.2ｇを得た。EtOHから連続３回再結晶して光り輝くベージュ色の結晶2.1ｇ（ 48％）を得た。m.p.＝135〜137℃。 元素分析値（C23H25FN2O3Sとして）： 計算値： Ｃ 64.47％ Ｈ 5.88％ Ｎ 6.54％ 実測値： Ｃ 64.44％ Ｈ 5.69％ Ｎ 6.29％ 実施例 145 ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−−イル)− １−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノー ル N2下、周囲温度でMeOH-THF（１：１）60ml中の１−〔４−〔３−〔４−(６− フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポ キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン(4.1ｇ，9.3mmol)の撹拌溶液に、NaBH4 (0.386ｇ，10.2mmol)を滴加した。完全に添加した後に反応混合物を3.5時間撹 拌し次いで濃縮して白色ガム状物を得た。これをH2Oで２回摩砕し、水性フラク ションを傾瀉した。残留する水を高真空下で除去して白色粉末5.0ｇを得た。こ の化合物を沸騰トルエン中に取り入れ、不溶物をろ過した。トルエンろ液を濃縮 してベージュ色の固形物3.8ｇを得 た。調製用HPLC(２個のシリカゲルカラムおよび溶離剤としての２％Et2NH-EtOAc を用いるWater's Associates Prep LC／System 500)により精製して淡いベージ ュ色の固形物2.7ｇを得た。生成物をEtOAcから再結晶して純粋な白色粉末1.7ｇ( 42％)を得た。m.p.＝113〜115℃。 元素分析値（C24H29FN2O3Sとして）： 計算値： Ｃ 64.84％ Ｈ 6.58％ Ｎ 6.30％ 実測値： Ｃ 64.85％ Ｈ 6.44％ Ｎ 6.19％ 実施例 146 (Ｒ)−(−)−３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロピルアセテート フマレート DCM(100ml)中の(Ｒ)−(−)−３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキ サゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロパノール(3. 2ｇ，11mmol)およびトリエチルアミン(3.2ｇ，11mmol)の混合物にアセチルクロ リド(890mg，11.3mmol)を０℃で滴加した。混合物を室温で4.5時間撹拌した。溶 媒を回転蒸発器で除去した。トリエチルアミンHCl塩を少量のDCMを使用してろ去 した。粗生成物をDCM中に溶解し、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグ ラフィー（SiO2，30ｇ，DCMおよびDCM中の１％CH3OHで溶離）により精製した。 こうして精製した油状物は2.11ｇ（58％）であった。この油状物をエタノール中 に溶解したフマル酸（695mg，1.0eq）の溶液で処理することによりフマル酸塩を 得た。エタノールおよびイソプロピルエーテルから再び再結晶して白色結晶2.09 ｇを得た。m.p.＝118〜120℃。 元素分析値（C18H23FN2O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.66％ Ｈ 6.04％ Ｎ 6.22％ 実測値： Ｃ 58.53％ Ｈ 5.76％ Ｎ 8.91％ 実施例 147 １−（Ｒ）−（−）−〔４−〔３−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロポキシ〕−３−メ トキシフェニル〕エタノン フマレート （Ａ） （Ｒ）−（−）−３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロピルメタンスル ホネート メチレンクロリド（DCM，120ml）中の（Ｒ）−（−）−３−〔４−(６−フル オロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メ チル−１−プロパノール（7.26ｇ，24.8mmol）およびトリエチルアミン（３ml， 30mmol）の混合物にメタンスルホニルクロリド（3.13ｇ，27.3mmol）を０℃で滴 加した。混合物を室温で１時間撹拌し次いで濃縮して粗混合物を得た。トリエチ ルアミン塩酸塩を溶媒としてのDCM／エーテルでのろ過により除去した。粗油状 混合物をフラッシュクロマトグラフィーカラム(SiO2,90ｇ，DCMで溶離)で精製し た。メタンスルホネートエステルの無色油状物は6.48ｇ（70％）であり、それは 直接次の工程に使用した。 （Ｂ） １−（Ｒ）−（−）−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズ イソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチルプロポキシ〕 −３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート DMF（40ml）中に溶解した前記メタンスルホネート（6.48ｇ，175 mmol）の溶液をDMF(40ml)中のアセトバニロン(4.13ｇ，24.9mmol)および水素化 ナトリウム（670mg，26.5mmol）の熟成した（１時間）冷混合物に０℃において １回で加えた。得られた混合物を暫時約50℃に加温し、室温で16時間撹拌した。 混合物をDCM（500ml）中に抽出し、水で２回次にブラインで洗浄した。有機溶液 をMgSO4で乾燥し、濃縮して油状物を得た。この粗混合物をシリカゲルカラムで のフラッシュクロマトグラフィーで２回精製した。こうして精製された物質は5. 37ｇであった。フマル酸塩は精製された油状物をエタノールおよびエーテル中の フマル酸(1.0eq)での処理により製造した。僅かに灰色がかった白色結晶3.76ｇ( 38％)を集めた。m.p.＝141〜142℃。 元素分析値（C25H29FN2O4・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 62.58％ Ｈ 5.98％ Ｎ 5.03％ 実測値： Ｃ 62.52％ Ｈ 5.75％ Ｎ 4.96％ 実施例 148 ３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕−2,2−ジメチル−１−プロパノール フマレート 水（５ml）およびアセトニトリル（150ml）中の４−(６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン（3.0ｇ，13.6mmol）、K2CO3(12.5 ｇ，17.5mmol）、３−ブロモ−2,2−ジメチル−１−プロパノール（３ｇ，21mmo l，1.5eq.）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（相転移触媒、１ｇ）の 混合物を還流下で43日間加熱した。TLCにより予想の生成物の小さなスポットが 示された。混合物をEtOAc（400ml）で希釈し、ブラインで洗浄した。 有機溶液を乾燥し、濃縮して濃茶色混合物を得た。粗混合物をフラッシュクロマ トグラフィー（SiO2，95ｇ）により慎重に精製し、乾燥した純粋な生成物260油 状物をエタノール中のフマル酸（98.5mg,1.0eq.）で処理することによりフマル 酸塩に変換した。エタノール：エーテルから再結晶して白色結晶210mｇを得た。 m.p.＝144〜145℃。 元素分析値（C17H23FN2O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 59.70％ Ｈ 6.44％ Ｎ 6.63％ 実測値： Ｃ 59.52％ Ｈ 6.38％ Ｎ 6.52％ 実施例 149 １−（Ｓ）−（＋）−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキ サゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロポキシ〕− ３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート (Ａ) （Ｓ）−（＋）−３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロピルメタンスルホ ネート ジクロロメタン（DCM，150ml）中の（Ｓ）−（＋）−３−〔４−(６−フルオ ロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチ ル−１−プロパノール(8.8ｇ，30mmol)およびトリエチルアミン(3.2ｇ，32mmol) の混合物にメタンスルホニルクロリド（４ｇ，35mmol）を０℃で10分かけて滴加 した。混合物を室温で１時間撹拌し次いで濃縮した。トリエチルアミンHCl塩を 溶媒としての少量のDCMを用いてろ去した。粗油状物をフラッシュクロマトグラ フィーカラム(SiO2，90ｇ，DCMで溶離)で精製した。 こうして精製した5.28ｇ（47％）の無色油状物は直ちに次の工程に使用した。 (Ｂ) １−（Ｓ）−（＋）−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチルプロポキシ〕− ３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート ジメチルホルムアミド(DMF，10ml)中に溶解した（Ｓ）−（＋）−３−〔４−( ６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕 −２−メチル−１−プロピルメタンスルホネート(5.28ｇ，14.27mmol)の溶液をD MF（35ml）中のアセトバニロン（3.55ｇ，33.1mmol）および水素化ナトリウム（ 530mg，22mmol）の熟成した（１時間）冷混合物に０℃においてN2下で１回で加 えた。反応混合物を室温で一夜（16時間）撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2 Oで２回次にブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し、濃縮して油状物(9.4ｇ) を得た。この粗油状混合物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2，60ｇ）で精 製した。こうして精製された油状物は4.3ｇ(68％)であり、それはエタノール中 でフマル酸塩（フマル酸，1.13ｇ）に変換された。エタノールから再結晶して白 色結晶1.36ｇを得た。m.p.＝163〜165℃。 元素分析値（C25H29FN2O4・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 62.58％ Ｈ 5.98％ Ｎ 5.03％ 実測値： Ｃ 62.40％ Ｈ 5.84％ Ｎ 4.92％ 実施例 150 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕エチルチオアセテート フマレート THF(150ml)中に入れたトリフェニルホスフィン(13.3ｇ，50mmol)の０℃におけ る撹拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（10.2ml，50mmol）を滴加 した。０℃で0.5時間撹拌した後に、DMF（35ml）中に溶解した６−フルオロ−３ −〔１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオ キサゾール（8.5ｇ，32mmol）およびチオ酢酸（10.2ml，0.14mol）の溶液を滴加 した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し次いでそれを真空下60℃で濃縮して 赤色油状物を得た。この油状物をH2Oで摩砕し、次いで最初はCH2Cl2で次に10％M eOH-CH2Cl2で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 適当な各フラクションを濃縮して油状物16.5gを得た。この油状物をEt2Oで摩砕 し、生成した固形物（反応副生成物）をろ過により除去した。ろ液をフマル酸（ 4.3ｇ）で処理し、所望生成物のフマル酸塩7.2ｇが灰色がかった白色の固形物と して得られた。この塩をEtOAc次いでEtOH(２回)から再結晶してチオアセテート1 .0ｇ（7.0％）を灰色がかった白色の固形物として得た。m.p.＝118〜120℃。 実施例 151 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−4,5−ジクロロフタルイミド メチレンクロリド（100ml，DCM）中に入れた２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2 −ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリ ジニル〕エチル〕アミン(2.83ｇ，10.7mmol)および4,５−ジクロロフタル酸無水 物(2.56ｇ，11.93mmol，1.1eq)の混合物を２時間撹拌し、白色固形物を沈殿させ 、TLCは出発物質の消失を示した。溶媒を除去し、粗固形物をフラッシュクロマ トグラフィーカラム（28ｇ，SiO2，Sorbsil C-30，DCM中の１％MeOHで溶離、0.5 ％のNH4OHを溶離終了頃に添加）に充填した。こうして精製した物質は白色結晶 として2.26ｇであった。多量の熱エタノール(400ml)から２回再結晶して白色の 輝く結晶1.57ｇを得た。m.p.＝132〜134℃。 元素分析値（C22H18Cl2FN3O3として）： 計算値： Ｃ 57.16％ Ｈ 3.92％ Ｎ 9.09％ 実測値： Ｃ 57.13％ Ｈ 3.63％ Ｎ 8.93％ 実施例 152 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル〕エチル〕フタルイミド塩酸塩 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール（3.3 ｇ，14mmol）、２−ブロモエチルフタルイミド（3.7ｇ，14.7mmol）、K2CO3(2.0 ｇ)およびCH3CN（85ml）の混合物を撹拌し、2.5時間還流した。反応混合物をH2O 中に注ぎ、白色沈殿を得、それを集めて生成物2.0ｇを得た。水性ろ液をCHCl3で 抽出し、その抽出物を水洗し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して灰色がかった白色の固 形物3.5ｇを得た。この固形物をアセトンで摩砕して生成物をさらに2.0ｇ得た。 これら２種の試料を合一し、MeOH（50ml）中に懸濁し、次いで反応混合物が酸性 になるまでエーテル性HClを加えた。周囲温度で１時間撹拌した後に、Et2O(50ml )を加えて塩酸塩3.7ｇを得た。その塩をMeOH-Et2Oから再結晶して標記化合物2.3 ｇ（37％）を白色 固形物として得た。m.p.＝271〜273℃。 元素分析値（C22H20FN3O2S・HClとして）： 計算値： Ｃ 59.25％ Ｈ 4.75％ Ｎ 9.42％ 実測値： Ｃ 58.99％ Ｈ 4.60％ Ｎ 9.33％ 実施例 153 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−3,6−ジクロロフタルイミド ジクロロメタン（DCM，50ml）中における２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2− ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン(2.44 ｇ，9.24mmol)および3,6−ジクロロフタル酸無水物（2.01ｇ，9.27mmol）の混合 物を室温で１時間撹拌した。白色沈殿が得られ、その反応混合物のTLCは出発ア ミンが全く残留していないことを示した。溶媒を除去し、DCMでの溶解性が低い 白色固形物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（SiO2，30ｇ）に充填し、そ のカラムをDCM中の１％CH3OHの溶液で溶離した。こうして得られた所望の生成物 は2.29ｇ（54％）であった。熱エタノールから再結晶して白色結晶2.15ｇを得た 。m.p.＝163〜164℃。 元素分析値（C22H18Cl2FN3O3として）： 計算値： Ｃ 57.16％ Ｈ 3.92％ Ｎ 9.09％ 実測値： Ｃ 57.16％ Ｈ 3.64％ Ｎ 9.13％ 実施例 154 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−４−クロロフタルイミド アセトニトリル（150ml）中における２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベン ズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン（2.13ｇ ，8.07mmol）、４−クロロフタル酸モノナトリウム塩(2.2ｇ，10mmol)およびジ シクロヘキシルカルボジイミド(DCC，4.25ｇ，20.6mmol)の混合物を室温で24時 間撹拌した。濁った混合物をろ過し、溶媒を除去した。残留物を水とジクロロメ タン(DCM)との間に分配した。DCM溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。 溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラム(SiO2，35ｇ ；DCM，およびDCM中の１％CH3OHで溶離)で精製した。こうして得られた所望の生 成物は1.3ｇであった。エタノールから再結晶して590mgを白色結晶として得た。 m.p.＝170〜171℃。 元素分析値（C22H19FN3O3として）： 計算値： Ｃ 61.76％ Ｈ 4.48％ Ｎ 9.82％ 実測値： Ｃ 61.87％ Ｈ 4.39％ Ｎ 9.89％ 実施例 155 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−３−フルオロフタルイミド ジクロロメタン（DCM，250ml）中における２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2− ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン（2.3 7ｇ，8.98mmol）、３−フルオロフタル酸（1.82ｇ，9.9mmol）およびジシクロロ ヘキシルカルボジイミド(DCC，5.5ｇ，26.7mmol，2.6eq)の混合物を室温で18時 間撹拌した。固形物をろ去した。有機溶液を濃縮した。残留物をフラッシュクロ マトグラフィーカラム（SiO2，50ｇ：1.4ｌ，２〜６％CH3OH：DCM，１ｌで溶離 ）で精製した。こうして得られた所望の生成物は灰色がかった白色固形物として 2.64ｇ（71％）であった。熱エタノールから再結晶して白色結晶1.41ｇを得た。 m.p.＝142〜143℃。 元素分析値（C22H19F2N3O3として）： 計算値： Ｃ 64.22％ Ｈ 4.66％ Ｎ 10.21％ 実測値： Ｃ 64.11％ Ｈ 4.70％ Ｎ 10.14％ 実施例 156 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−４−フルオロフタルイミド クロロホルム（100ml）中における２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベンズ イソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン（3.2ｇ，12 mmol）、４−フルオロフタル酸無水物（Markezich，U．S．Patent 3,956，321， 1976に従って用時調製したもの；2.0ｇ，12mmol）およびジシクロロヘキシルカ ルボジイミド(DCC，2.48ｇ，12mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。不溶物 をろ去した。溶液をフラッシュクロマトグラフィーカラム（SiO2，45ｇ）に充填 し、メチレンクロリド中の２％メタノールの溶液で溶離した。所望の生成物を含 有する各フラクションをプールし、濃縮して白色固形物2.9ｇを得た。その物質 をエタノール中の塩酸塩溶液で処理することにより塩酸塩に変換した。エタノー ルから再結晶して純粋な試料1.01ｇを得た。m.p.＝253〜255℃。 元素分析値（C22H19FN3O3・HClとして）： 計算値： Ｃ 59.00％ Ｈ 4.50％ Ｎ 9.38％ 実測値： Ｃ 58.81％ Ｈ 4.38％ Ｎ 9.48％ 実施例 157 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−４−メチルフタルイミド ジクロロメタン（DCM，100ml）中における２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2− ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン（2.4 4ｇ，9.24mmol）、４−メチルフタル酸無水物（1.76ｇ，10.8mmol）およびジシ クロロヘキシルカルボジイミド（2.1ｇ，1.0mmol）の混合物を室温で２時間撹拌 した。不溶物をろ去した。DCM溶液を濃縮して粗固形物を得た。これをフラッシ ュクロマトグラフィーカラム(SiO2，35ｇ，Sorbsil C-30；99％DCM中の１％CH3O Hで溶離)で精製した。こうして精製された物質は白色固形物として1.0ｇ(26％) であった。熱エタノールから再結晶して結晶665mgを得た。m.p.＝138〜140℃。 元素分析値（C23H22FN3O3として）： 計算値： Ｃ 67.80％ Ｈ 5.44％ Ｎ 10.31％ 実測値： Ｃ 67.67％ Ｈ 5.48％ Ｎ 10.30％ 実施例 158 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−４−メトキシフタルイミド ジクロロメタン（100ml）中における２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベン ズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン（2.63ｇ ，10mmol）および４−メトキシフタル酸無 水物（1.78ｇ，10mmol）の撹拌混合物を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を減 圧下で除去し、残留物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。この生成 物を再結晶によりさらに精製してＮ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズ イソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−４−メトキシフ タルイミドを得た。 実施例 159 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−４−ニトロフタルイミド塩酸塩 ジクロロメタン（DCM，150ml）中における２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2− ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン(2.9 ｇ，11mmol)、４−ニトロフタル酸無水物（2.33ｇ，12.1mmol）およびジシクロ ロヘキシルカルボジイミド（2.25ｇ，11mmol）の混合物を室温で16時間撹拌した 。混合物をろ去した。茶色がかった溶液をフラッシュクロマトグラフィーカラム (SiO2，35ｇ，DCM，次にDCM中の２％CH3OHで溶離)に充填した。こうして得られ た所望の生成物は淡白色固形物として2.35ｇ（49％）であった。m.p.＝191〜193 ℃。この固形物をエタノール中のHCl溶液での処理により塩酸塩に変換して1.54 ｇを得た。m.p.＝250〜253℃（分解）。 元素分析値（C22H19FN4O5・HClとして）： 計算値： Ｃ 55.64％ Ｈ 4.25％ Ｎ 11.90％ 実測値： Ｃ 55.81％ Ｈ 4.08％ Ｎ 11.67％ 実施例 160 ４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕−２−メチル−２−ヒドロキシブタン フマレート N2下、テトラヒドロフラン（THF，100ml）中のエチル３−〔４−(６−フルオ ロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジニル〕プロピオネート（ 3.21ｇ，10mmol）の溶液に臭化メチルマグネシウム（10ml，30mmol，エーテル中 の３Ｍ溶液）を室温で15分かけて滴加した。得られた混合物を16時間撹拌した。 混合物をNH4Cl水溶液で徐々に加水分解した。THF溶液をEtOAc(300ml)で希釈し次 いで水およびブラインで洗浄した。有機溶液を分離し、MgSO4で乾燥した。溶媒 の除去後に粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2，25ｇ，１ CH3OH： 99 DCMで溶離）により精製した。こうして精製された物質は白色結晶として2.36 ｇ（77％）であった。これをエタノール中のフマル酸(895mg)で処理することに よりフマル酸塩に変換した。エタノールから再結晶して白色結晶2.47ｇを得た。 m.p.＝156〜158℃。 元素分析値（C17H23FN2O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 59.70％ Ｈ 6.44％ Ｎ 6.63％ 実測値： Ｃ 59.40％ Ｈ 6.27％ Ｎ 6.28％ 実施例 161 エチル３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロピオネート フマレート アセトニトリル（200ml）中の４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)ピペリジン(５ｇ，22.7mmol)、K2co3（3.8ｇ，27.5mmol）およ びブロモプロピオン酸エチル(５ｇ，27.6 mmol，1.2eq)の混合物を還流下で16時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過した。 溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（SiO2，60ｇ，DC Mで溶離）で精製した。こうして精製された物質は7.27ｇ（83％）であった。こ の遊離塩基（2.17ｇ）をエタノール中のフマル酸(820mg，1.0eq)で処理すること によりフマル酸塩を調製した。エタノールから再結晶して白色結晶2.49ｇを得た 。 m.p.＝135〜136℃。 元素分析値（C17H21FN2O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 57.79％ Ｈ 5.77％ Ｎ 6.42％ 実測値： Ｃ 57.86％ Ｈ 5.67％ Ｎ 6.30％ 実施例 162 2,3−ジヒドロ−２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ヒドロキシ−１Ｈ−イソイ ンドール−１−オン 窒素下、メタノール（250ml）およびDCM（30ml）中のＮ−〔２−〔４−(６− フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチ ル〕フタルイミド(7.8ｇ，19.8mmol)の懸濁液にNaBH4(1.7ｇ，45.5mmol)を室温 で加えた。0.5時間撹拌後に均一な反応混合物を濃縮した。残留固形物をフラッ シュクロマトグラフィーカラム(SiO2，１：１ EtOAc／DCM，10％MeOHに増加)で 精製して所望の生成物7.0ｇ(90％)を固形物として得、それをEtOAcから再結晶し た。m.p.＝172〜173℃。 元素分析値（C22H22FN3O3として）： 計算値： Ｃ 66.82％ Ｈ 5.61％ Ｎ 10.63％ 実測値： Ｃ 66.63％ Ｈ 5.52％ Ｎ 10.51％ 実施例 163 2,3−ジヒドロ−２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−１Ｈ−イソインドール−１−オ ン 窒素下、ジクロロメタン（30ml）中に溶解したトリフルオロ酢酸（11.0mmol） の溶液を２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ− イソインドール−１−オン（2.2ｇ，5.6mmol）に室温で加えた。次にトリエチル シラン(1.5ml)を加え、反応混合物を18時間撹拌させ、それをNaHCO3(飽和)中に 注いだ。各層を分離し、水性相をDCMで３回抽出した。合一した有機物をブライ ンで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。ろ過し、濃縮して粗生成物を固形物として得 、それをEtOAcから再結晶して所望の生成物1.6ｇ(79％)を白色固形物として得た 。m.p.＝166〜168℃。 元素分析値（C22H22FN3O2として）： 計算値： Ｃ 69.64％ Ｈ 5.84％ Ｎ 11.07％ 実測値： Ｃ 69.37％ Ｈ 5.70％ Ｎ 11.00％ 実施例 164 （Ｓ）−３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕−２−メチルプロピルメチルカルバメート 窒素下、乾燥THF（120ml）中に溶解した２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2 −ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジ ヒドロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−イソイ ンドール−１−オン(3.1ｇ，10.6mmol)の溶液にメチルイソシアネート(0.66ml， 11.1mmol)次いで粉砕したK2CO3(2.2ｇ，15.9mmol)を室温で加えた。反応混合物 を３日間撹拌し、それをセライト床に通してろ過し、固形物をEtOAcで洗浄した 。合一したろ液を濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラ フィー(シリカゲル，２％Et3N／EtOAc)により精製した。生成物を含有する各フ ラクションを濃縮して所望の生成物2.7ｇ(73％)を油状物として得、それを放置 して固化した。EtOAc／石油エーテルから再結晶して生成物を固形物として得た 。m.p.＝72〜74℃。 元素分析値（C18H24FN3O3として）： 計算値： Ｃ 61.88％ Ｈ 6.92％ Ｎ 12.03％ 実測値： Ｃ 61.82％ Ｈ 7.02％ Ｎ 11.77％ 実施例 165 （Ｓ）−３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕−２−メチルプロピルデカノエート フマレート 窒素下、DCM（110ml）中に溶解した２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒド ロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（3.2ｇ，10.9mmol）の 溶液にデカノイルクロリド(2.3ml，10.9mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1.2 5時間(０℃)撹拌し、それをNaHCO3（飽和）中に注いだ。各層を分離し、水性相 をDCMで２回抽出した。合一した有機物を乾燥し、ろ過し次いで濃縮して粗生成 物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，30％EtOAc ／DCM）により精製した。生成物を含有す る各フラクションを濃縮して所望の生成物3.4ｇ(70％)を黄色油状物として得た 。フマル酸塩はエタノール中でフマル酸（1.05eq）を用いて調製された。白色の 塩をろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄した。m.p.＝110〜112℃。 元素分析値（C26H39FN2O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 64.04％ Ｈ 7.70％ Ｎ 4.98％ 実測値： Ｃ 64.07％ Ｈ 7.75％ Ｎ 4.90％ 実施例 166 （Ｓ）−６−フルオロ−３−〔１−（３−メトキシフェニル−２−メチルプロピ ル）−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール 窒素下、乾燥THF（120ml）中に溶解した２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2 −ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジ ヒドロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン(3.3ｇ，11.3mmol) の溶液にカリウムｔ−ブトキシド(1.9ｇ，16.9mmol)次いでジメチル硫酸(1.2ml ．11.9mmol)を室温で加えた。反応混合物を21時間撹拌し、それをセライト床に 通してろ過し、固形物をEtOAcで洗浄した。合一したろ液を濃縮して粗生成物を 得た。それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，０〜２０％ア セトン／DCM)により精製して所望の生成物1.6ｇ（46％）を固形物として得た。m .p.＝40〜42℃。 元素分析値（C17H23FN2O2として）： 計算値： Ｃ 66.65％ Ｈ 7.57％ Ｎ 9.14％ 実測値： Ｃ 66.49％ Ｈ 7.48％ Ｎ 9.12％ 実施例 167 （±）−６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロキシブチル）−４−ピペリジニ ル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール ラセミ体の３−ヒドロキシブチルトシレートはFerreira et al.，Tetrahedron ，第46巻 pp.6311-6318，(1990)に記載の方法で製造された。このラセミ体のト シレート(9.2ｇ，37.7mmol)をアセトニトリル（190ml）中に溶解した溶液に６− フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール（8.3ｇ， 37.7mmol）次いで粉砕した炭酸カリウム(7.8ｇ，56.6mmol)を窒素下、室温で加 えた。反応混合物を加温して4.5時間還流し、そのまま室温に冷却させた。固形 物をセライト床でのろ過により除去し、EtOAcで洗浄した。合一したろ液を濃縮 して粗生成物を得た。それを調製用HPLC（シリカゲル，10％MeOH／EtOAc）によ り精製して6.3ｇ(57％)を得た。m.p.＝100〜102℃。 元素分析値（C16H21FN2O2として）： 計算値： Ｃ 65.73％ Ｈ 7.24％ Ｎ 9.58％ 実測値： Ｃ 65.59％ Ｈ 7.30％ Ｎ 9.52％ 実施例 168 （Ｓ）−６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）− ４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソチアゾール フマレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール(4.6 ｇ，20mmol)、（Ｒ）−（−）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（3 .0ｇ，20mmol）、K2CO3（2.7ｇ，20mmol）、硫酸テトラブチルアンモニウム（0. 058ｇ）、CH3CN（95ml）およびH2O（19ml）の混合物を撹拌し、4.5時間還流した 。周囲温度で16 時間放置後に反応混合物をH2O中に注ぎ、その水溶液をEtOAcで抽出後処理して部 分的に固化した油状物6.8ｇを得た。生成物をCH2Cl2次いで２％MeOH-CH2Cl2そし て最後に５％MeOH-CH2Cl2で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製した。適当なフラクションを濃縮してワックス状固形物5.2ｇを 得た。この固形物をアセトン中に溶解し、フマル酸（1.9ｇ，1.0eq）を加え、そ の反応混合物を暫時還流下で加熱した。得られたフマル酸塩を溶液から沈殿させ て白色固形物4.8ｇを得た。この化合物をアセトニトリルから再結晶してアルコ ール3.1ｇ(36％)を白色固形物として得た。m.p.＝151〜153℃。 元素分析値（C16H21FN2OS・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 56.59％ Ｈ 5.94％ Ｎ 6.60％ 実測値： Ｃ 56.31％ Ｈ 5.96％ Ｎ 6.48％ 実施例 169 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−3,6−ジフルオロフタルイミド メチレンクロリド（DCM，100ml）中の２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベン ズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン（1.53ｇ ，5.8mmol）、3,6−ジフルオロフタル酸無水物(1.0ｇ，5.43mmol)およびジシク ロヘキシルカルボジイミド（DCC，1.84ｇ，8.9mmoｌ）の混合物を６時間撹拌し 、次いで室温で一夜放置した。固形物をろ去した。溶液をシリカゲルカラム（35 ｇ，Sorbsil C-30）に充填し、メタノールとDCM(１％〜２％)で溶離した。所望 の生成物を含有するフラクションをプールし、濃縮し て白色固形物1.23ｇを得た。DCMおよび熱エタノールから再結晶して白色結晶1.0 3ｇ（44.5％）を得た。m.p.＝144〜145℃。 元素分析値（C22H18F3N3O3として）： 計算値： Ｃ 61.54％ Ｈ 4.23％ Ｎ 9.79％ 実測値： Ｃ 61.63％ Ｈ 3.83％ Ｎ 9.77％ 実施例 170 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1,3−ジ オン CHCl3（100ml）中の２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン（2.45ｇ，9.28mmol）、ホ モフタル酸無水物（1.78ｇ，10.9mmol）およびDCC（2.2ｇ，10.7mmol）の混合物 を室温で3.5時間撹拌した。不溶物をろ去した。溶液をフラッシュクロマトグラ フィーカラム(Sorbsil C-30，40ｇ)に充填し、DCM(1.5ｌ)、DCM中の２％CH3OH（ １ｌ）で溶離し、次いでDCM中の20％CH3OHで洗浄した。最前のスポットを含有す るフラクションをプールし、濃縮して黄色固形物500mgを得た。この固形物をエ タノールから再び再結晶して結晶340mg（10.7％）を得た。m.p.＝148〜150℃。 元素分析値（C23H22FN3O3として）： 計算値： Ｃ 67.80％ Ｈ 5.44％ Ｎ 10.31％ 実測値： Ｃ 67.54％ Ｈ 5.31％ Ｎ 10.17％ 実施例 171 ２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕エチル〕アミン セスキフマレート 窒素下、Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミド(17.0ｇ，42mmol)およびMeOH （200ml）の撹拌溶液にヒドラジン１水化物(4.2ｇ，83mmol)を滴加した。添加完 了後、反応混合物を還流下で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残 留物をH2O中に溶解した。水性溶液を濃HClで酸性化してpH約２にし、沈殿をろ過 した。ろ液を50％NaOHで塩基性にし、生成物をCH2Cl2中に抽出した。CH2Cl2抽出 物をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し次いで濃縮してベージュ色の油状物6.0ｇ（52 ％）を得た。この油状物の5.8ｇ試料(21mmol)をEtOH(100ml)中で加温し、フマル 酸(2.7ｇ，23mmol)を加えた。この溶液を15分間温和に還流し、周囲温度で1.5時 間撹拌した。無水Et2O(400ml)を加え、生成物を集めて灰色がかった白色粉末7.1 ｇを得た。１部分(3.0ｇ)をMeOH-Et2Oから再結晶してセスキフマル酸塩1.7ｇ（2 2％）を白色粉末として得た。m.p.＝169〜171℃。 元素分析値（C14H18FN3S・1.5C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 52.97％ Ｈ 5.35％ Ｎ 9.27％ 実測値： Ｃ 52.96％ Ｈ 5.44％ Ｎ 9.39％ 実施例 172 （Ｓ）−６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロキシブチル）−４−ピペリジニ ル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール (Ｓ)−ヒドロキシブチルトシレートはFerreira et al.，Tetra-hedron，第46 巻，pp.6311-6318(1990)に記載の方法で製造された。窒素下、このトシレート(6 .8ｇ，28.0mmol)をアセトニトリル(150ml)中に溶解した溶液に６−フルオロ−３ −（４−ピペリジニル） −1,2−ベンズイソオキサゾール（6.2ｇ，28.0mmol）次いで粉砕した炭酸カリウ ム(5.8ｇ，42.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を加温して３時間還流し、そ のままで室温に冷却させた。固形物をセライト床でのろ過により除去し、EtOAc で洗浄した。合一したろ液を濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマ トグラフィー(シリカゲル，０〜10％MeOH／EtOAc)により精製して所望の生成物5 .5ｇ(67％)を油状物として得、それを放置して固化した。m.p.＝84〜86℃。 元素分析値（C16H21FN2O2として）： 計算値： Ｃ 65.73％ Ｈ 7.24％ Ｎ 9.58％ 実測値： Ｃ 65.58％ Ｈ 6.83％ Ｎ 9.50％ 実施例 173 （Ｒ）−６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロキシブチル）−４−ピペリジニ ル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール (Ｒ)−ヒドロキシブチルトシレートはFerreira et al.，Tetra-hedron，第46 巻，pp.6311-6318(1990)に記載の方法で製造された。窒素下、このトシレート(8 .4ｇ，34.2mmol)をアセトニトリル(120ml)中に溶解した溶液に６−フルオロ−３ −（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソオキサゾール（7.5ｇ，34.2mmol）次 いで粉砕した炭酸カリウム(7.1ｇ，51.3mmol)を室温で加えた。反応混合物を加 温して２時間還流し、そのままで室温に冷却させた。固形物をセライト床でのろ 過により除去し、EtOAcで洗浄した。合一したろ液を濃縮して粗生成物を得た。 フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，10％MeOH／EtOAc)により精 製して所望の生成物6.0ｇ（60％）を油状物として得、それを放置して固化した 。m.p.＝82 〜84℃。 元素分析値（C16H21FN2O2として）： 計算値： Ｃ 65.73％ Ｈ 7.24％ Ｎ 9.58％ 実測値： Ｃ 65.66％ Ｈ 7.13％ Ｎ 9.53％ 実施例 174 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペラ ジニル〕エチル〕フタルイミド 窒素下、６−フルオロ−３−（４−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール（4. 0ｇ，18mmol）、K2CO3（2.7ｇ，20mmol）、Ｎ−(２−ブロモエチル)フタルイミ ド（4.8ｇ，19mmol）およびCH3CN（100ml）の混合物を４時間還流下で撹拌した 。周囲温度に65時間放置後、反応混合物をH2O中に注いだ。得られた固形物を集 めて黄色粉末4.0ｇを得た。生成物をエタノールから２回再結晶してベージュ色 の粉末3.59ｇ（50％）を得た。m.p.＝220〜223℃。 元素分析値（C21H20FN5O2として）： 計算値： Ｃ 64.11％ Ｈ 5.12％ Ｎ 17.80％ 実測値： Ｃ 64.16％ Ｈ 5.04％ Ｎ 17.82％ （Ａ） Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１ −ピペラジニル〕エチル〕フタルイミド塩酸塩 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペ ラジニル〕エチル〕フタルイミドの5.0ｇ試料をメタノール（130ml）中に懸濁し 、エーテル性HClで酸性にした。１時間撹拌後に無水エーテル(100ml)を加え、そ の懸濁液をさらに30分間撹拌した。固形物を集め、乾燥して、灰色がかった白色 の粉末4.5ｇを得た。これをさらに別の試料と合一し（合計7.3ｇ）、MeOHから 再結晶してその塩4.3ｇを灰色がかった白色粉末として得た。m.p.＝265〜268℃ 。 元素分析値（C21H20FN5O2・HClとして）： 計算値： Ｃ 58.62％ Ｈ 4.92％ Ｎ 16.29％ 実測値： Ｃ 58.60％ Ｈ 4.83％ Ｎ 16.19％ 実施例 175 エチル３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル〕プロピオネート塩酸塩 ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソチアゾール（6.0ｇ ，25mmol）、エチル３−ブロモプロピオネート（4.5ｇ，25mmol）、K2CO3（3.5 ｇ）およびCH3CN（100ml）の混合物を16時間撹拌し、還流した。反応混合物をH2 O中に注ぎ、EtOAcで抽出後処理した後に橙色の油状物6.0ｇを得た。この油状物 をEt2O中に溶解し、エーテル性HClを加えて白色の塩酸塩6.3ｇを沈殿させた。こ の塩をCH3CNから再結晶して所望の化合物6.0ｇ（64％）を得た。分0.8ｇを得る ことにより得られた。m.p.＝197〜199℃。 元素分析値（C17H21FN2O2S・HClとして）： 計算値： Ｃ 54.76％ Ｈ 5.95％ Ｎ 7.51％ 実測値： Ｃ 54.77％ Ｈ 5.99％ Ｎ 7.28％ 実施例 176 ４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペ リジニル〕−２−メチル−２−ヒドロキシブタンヘミフマレート 窒素下、THF（100ml）中に溶解したエチル３−〔４−（６−フルオロ−1,2− ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニ ル〕プロピオネート(3.1ｇ，９mmol)の撹拌溶液に臭化メチルマグネシウム(9.0m l，エーテル中の３Ｍ溶液27mmol)を滴加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹 拌し次いで飽和NH4Cl溶液を冷却しながら滴加した。反応混合物をさらにH2Oで希 釈し、水性混合物をEtOAcで抽出後処理した後にワックス状固形物2.8ｇを得た。 この固形物をEtOAc中に溶解し、フマル酸3.0ｇを加え、フマル酸塩5.0ｇを集め た。それは未反応のフマル酸を含有していた。粗塩をMeOH-Et2O次いでDMFから再 結晶して所望の化合物1.6ｇ（45.7％）をヘミフマレートとして得た。m.p.＝237 〜239℃。 元素分析値（C17H23FN2OS・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 59.98％ Ｈ 6.64％ Ｎ 7.36％ 実測値： Ｃ 59.75％ Ｈ 6.65％ Ｎ 7.39％ 実施例 177 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−３−ヒドロキシフタルイミド塩酸塩 クロロホルム（100ml）中に入れた２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベンズ イソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン(2.48ｇ，9. 3mmol)、３−ヒドロキシフタル酸無水物（1.8ｇ，10.9mmol）およびジシクロヘ キシルカルボジイミド（2.2ｇ，10.7mmol）の混合物を室温で48時間撹拌した。 混合物をろ過した。この黄色溶液をフラッシュクロマトグラフィーカラム(SiO2 ，40ｇ；DCM，１ｌ；およびDCM中の２％CH3OH，１ｌで溶離)に充填した。こうし て得られた淡黄色固形物としての所望の生成物は2.12ｇ（55％）であった。m.p. ＝156〜157℃。この物質はエタノール中の 塩酸溶液での処理により塩酸塩に変換された。灰色がかった白色の結晶1.97ｇを 集めた。m.p.＝270〜272℃（分解）。 元素分析値（C22H20FN3O4・HClとして）： 計算値： Ｃ 59.26％ Ｈ 4.75％ Ｎ 9.42％ 実測値： Ｃ 59.34％ Ｈ 4.70％ Ｎ 9.19％ 実施例 178 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル〕エチル〕−４−フルオロフタルイミド 窒素下、２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン（2.7ｇ，10mmol）、４−フルオロフタル 酸無水物（1.6ｇ，10mmol）およびDMF（50ml）の溶液を周囲温度で１時間次いで 70℃で２時間撹拌した。DMFの大部分を真空中で除去して湿気のあるベージュ色 の固形物4.6ｇを得た。この化合物を無水Et2O（100ml）およびMeOH(75ml)中に溶 解し、不溶物をろ去した。ろ液をエーテル性HClで酸性にしてHCl塩を沈殿させた 。さらに別の無水Et2O(500ml)を加え、塩を集めてベージュ色の固形物3.5ｇを得 た。EtOHからの再結晶により灰色がかった白色の粉末2.0ｇ（44％）を得た。m.p .＝269〜271℃。 元素分析値（C22H19F2N3O2S・HClとして）： 計算値： Ｃ 59.96％ Ｈ 4.35％ Ｎ 9.06％ 実測値： Ｃ 57.33％ Ｈ 4.33％ Ｎ 9.11％ 実施例 179 ６−フルオロ−３−〔１−(３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル)−４−ピペリ ジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール THF（100ml）中に溶解したエチル３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソ オキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロピオネート（3.9ｇ，12.0mm ol）の溶液に臭化エチルマグネシウム(12.0ml，36.0mmol，エーテル中の3.0Ｍ) を窒素下で室温において加えた（温和な発熱反応）。反応混合物を17時間撹拌し 、それをNH4Cl（飽和，20ml）で慎重に冷却した。沈殿した塩を水(25ml)中に溶 解し、各層を分離した。水性相をEtOAcで２回抽出し、合一した有機物をブライ ンで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。ろ過し、濃縮して粗生成物を得、それをフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１％MeOH／DCM）により精製し て所望の生成物2.4ｇ（61％）を油状物として得、放置して固化した。m.p.＝50 〜53℃。 元素分析値（C19H27FN2O2として）： 計算値： Ｃ 68.24％ Ｈ 8.14％ Ｎ 8.38％ 実測値： Ｃ 67.99％ Ｈ 8.11％ Ｎ 8.48％ 実施例 180 デカン酸２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−オキソ−−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ ンドール−１−イル エステル 窒素下、DCM(30ml)中に溶解した２−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン ズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒド ロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（1.4ｇ，3.5mmol）の溶 液にEt3N(1.2ml，8.8mmol)次いでデカノイルクロリドを０℃で加えた。冷却浴中 で１時間撹拌した後に、窒素流を用いて溶媒を除去した。残留油状物をEtOAcで 希釈し、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩をろ去した。ろ液を濃縮 し、残留油状物をアルミナを介してエーテルでフラッシュして所望の生成物1.6 ｇ（83％）を黄色油状物として得た。 元素分析値（C32H40FN3O4として）： 計算値： Ｃ 69.92％ Ｈ 7.33％ Ｎ 7.64％ 実測値： Ｃ 69.70％ Ｈ 7.39％ Ｎ 7.56％ 実施例 181 ６−クロロ−２−〔２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−１Ｈ−ベンズ〔de〕イソキノリン −1,3（２Ｈ）−ジオン クロロホルム（120ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキ サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン（2.32ｇ，8.8mmol ）および４−クロロ−1,8−ナフタール酸無水物（2.45ｇ，10.5mmol，1.25eq） の混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物にメタノール５mlを加え、その溶液 を濃縮して20mlにした。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィーカラム (SiO2，50ｇ，ジクロロメタン、DCM、１ｌ，およびDCM中の２％CH3OH，１ｌ)に 充填した。こうして得られた淡黄色固形物としての生成物は2.61ｇであった。CH2 Cl2／エタノールからの再結晶により淡白色結晶2.5ｇが得られた。m.p.＝207〜 209℃。 元素分析値（C26H21ClFN3O3として）： 計算値： Ｃ 65.34％ Ｈ 4.43％ Ｎ 8.79％ 実測値： Ｃ 64.87％ Ｈ 4.32％ Ｎ 8.67％ 実施例 182 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−４−tert−ブチルフタルイミド フマレート ジメチルホルムアミド（DMF，20ml）中の２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン（2.0ｇ ，7.57mmol）および４−（ｔ−ブチル）フタル酸無水物(1.62ｇ，7.94mmol)の混 合物を135℃で３時間加熱した。溶媒を回転蒸発器で真空除去し、さらに真空ポ ンプ上で乾燥した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィ ー（SiO2，35ｇ，DCM，およびDCM中の１〜２％メタノールで溶離）により精製し た。こうして得られた油状物としての生成物をイソプロピルエーテルで摩砕し、 乾燥してワックス状固形物として得た。この固形物をエタノール中のフマル酸(7 78mg)の溶液で処理することによりフマル酸塩に変換した。結晶を集め、3.03ｇ を得た。m.p.＝198〜199℃。 元素分析値（C26H28FN3O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 63.71％ Ｈ 5.70％ Ｎ 7.43％ 実測値： Ｃ 63.46％ Ｈ 6.05％ Ｎ 7.27％ 実施例 183 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペリ ジニル〕エチル〕フタルイミド 塩酸塩 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール(2.5ｇ，11mm ol)、２−ブロモエチルフタルイミド(3.0ｇ，10mmol)、NaHCO3(1.0ｇ)およびDMF （30ml）の混合物を撹拌し、60℃で2.5時 間加熱した。反応混合物をH2O中に注ぎ、EtOAcで抽出後処理して金色の油状物4. 0ｇを得た。この油状物をEtOAc中に溶解し、エーテル性HClを加えて塩酸塩1.9ｇ を白色固形物として得た。この固形物をMeOH-Et2O次にDMFから再結晶して標記化 合物0.54ｇ（11％）を白色固形物として得た。m.p.＝270〜272℃。 元素分析値（C22H21FN4O2・HClとして）： 計算値： Ｃ 61.61％ Ｈ 5.17％ Ｎ 13.06％ 実測値： Ｃ 61.50％ Ｈ 5.05％ Ｎ 12.86％ 実施例 184 ２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル〕−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール− １−オン 塩酸塩 MeOH（50ml）-CH2Cl2（20ml）中に溶解したＮ−〔２−〔４−(６−フルオロ− 1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕フタルイ ミド(2.5ｇ，６mmol)の撹拌溶液にNaBH4(0.8ｇ．21mmol)を加えた。反応混合物 を周囲温度で２時間撹拌し次いで溶媒を蒸発させた。残留物をH2Oで希釈し、水 溶液をCH2Cl2で抽出後処理してベージュ色の固形物2.2ｇを得た。この固形物を 先の留分からの試料と合一し、その合一試料(3.2ｇ)を溶離剤としてEtOAc-Et2NH (５％)を用いてWaters Prep 500 LCでクロマトグラフィー処理した。適当なフラ クションを濃縮して白色固形物2.2ｇ得た。この固形物をEtOAc中に溶解し、エー テル性HClを加えて塩酸塩2.0ｇを得た。この塩を最初はEtOH次にDMFから再結晶 して白色固形物1.2ｇ（31％）が得られた。m.p.＝210〜212℃。 元素分析値（C22H22FN3O2S・HClとして）： 計算値： Ｃ 58.99％ Ｈ 5.18％ Ｎ 9.38％ 実測値： Ｃ 58.89％ Ｈ 5.23％ Ｎ 9.16％ 実施例 185 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル〕エチル〕−４−メチルフタルイミド塩酸塩 窒素下、２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕アミン(3.4ｇ，12mmol)、４−メチルフタル酸無 水物（2.0ｇ，12mmol）およびDMF（75ml）の混合物を70℃で3.5時間撹拌した。D MFの大部分を真空中で除去し、油状残留物をH2Oで希釈した。水性混合物にEtOAc を加え、２相をセライトでろ過して不溶性の黄色固形物を除去した。この固形物 をセライトから取り除き、CH2Cl2中に溶解した。溶液を最初のセライトケーキを 介してろ過し、CH2Cl2ろ液をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し次いで濃縮して灰色が かった白色固形物0.5ｇ（10％）を得た。 EtOAc／H2Oろ液の各相を分離し、水性相をEtOAcでさらに抽出した。EtOAc抽出 物をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し次いで濃縮して灰色がかった白色固形物3.5ｇ （69％）を得た。 ２つの試料を合一し、EtOHから再結晶して白色粉末2.2ｇを得た。生成物を無 水エーテル（200ml）およびメタノール（100ml）中に溶解し、その溶液をエーテ ル性HClで酸性にした。約30分の撹拌後に塩が沈殿し始めた。さらに別の無水エ ーテル(400ml)を２時間かけて加え、生成する白色固形物を集めて2.2ｇを得た。 MeOH−エーテルから再結晶して白色粉末1.7ｇ（30％）を得た。m.p.＝268〜271 ℃。 元素分析値（C23H22FN3O2S・HClとして）： 計算値： Ｃ 60.06％ Ｈ 5.04％ Ｎ 9.14％ 実測値： Ｃ 60.01％ Ｈ 5.00％ Ｎ 9.12％ 実施例 186 ６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキシル）−４−ピ ペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩 窒素下、THF（120ml）中に溶解したエチル３−〔４−（６−フルオロ−1,2− ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピオネート(4.5 ｇ，14.0mmol)の溶液に塩化プロピルマグネシウム(21.1ml，42.0mmol，エーテル 中の2.0Ｍ)を室温で加えた（温和な発熱）。反応混合物を17時間撹拌し、NH4Cl （飽和，30ml）で慎重に冷却した。各層を分離し、水性相をEtOAcで２回抽出し た。合一した有機物をブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。ろ過し、濃縮し て粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２ ％Et3N／エーテル）により精製した。生成物をアルミナを介してエーテルでフラ ッシュし、塩酸塩をエーテル／EtOAc（１：１，40ml，IPA １滴）中でエーテル 性HClを用いて製造することにより所望の生成物2.5ｇ(45％)を白色固形物として 得た。m.p.＝163〜164℃。 元素分析値（C21H31FN2O2・HClとして）： 計算値： Ｃ 63.22％ Ｈ 8.08％ Ｎ 7.02％ 実測値： Ｃ 62.97％ Ｈ 7.95％ Ｎ 7.01％ 実施例 187 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−３−ニトロフタルイミ ド フマレート ジメチルホルムアミド（DMF，20ml）中の２−〔４−〔(６−フルオロ−1,2− ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン(2.09 ｇ，7.9mmol)および３−ニトロフタル酸無水物(1.6ｇ，8.3mmol，1.05eq)の混合 物を135℃で３時間加熱した。溶媒を回転蒸発器で真空除去し、さらに真空ポン プ上で乾燥した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー （SiO2，35ｇ，ジクロロメタン，300mlおよびDCM中の３％CH3OH，300mlで溶離） により精製した。こうして得られた生成物2.01ｇをDCM(15ml)およびエタノール( ５ml)中に溶解し、エタノール(15ml)中のフマル酸（530mg，1.0eq）の溶液で処 理した。結晶を集め、2.03ｇを得た。m.p.＝237〜239℃。 元素分析値（C22H19FN4O5・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 56.32％ Ｈ 4.18％ Ｎ 10.10％ 実測値： Ｃ 55.94％ Ｈ 4.23％ Ｎ 9.87％ 実施例 188 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−４−ヒドロキシフタルイミド塩酸塩 ジメチルホルムアミド（DMF，50ml）中の２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン(５ｇ， 18.9mmol)、４−ヒドロキシフタル酸（4.14ｇ，1.2eq）およびジシクロヘキシル カルボジイミド（DCC，8.61ｇ，4.18mmol）の混合物を撹拌し、75℃で18時間加 熱した。混合物を冷却し、固形物（DCU）をろ過し、ジクロロメタン（DCM）で すすいだ。この溶液を濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(100ml)中に溶解 し、生成物も含有する不溶物をろ過し、集めた。この溶液を濃縮して50mlにし、 フラッシュクロマトグラフィーカラム（SiO2，50ｇ，DCM，およびメタノール：D CM混合物で溶離）に充填した。所望の生成物はピンク色がかった固形物として1. 71ｇ集められた。この固形物をエタノール中においてHClのエーテル溶液(１Ｍ， ５ml)で塩酸塩に変換した。結晶を集め、乾燥して1.2ｇが得られた。m.p.＝272 〜275℃（分解）。 元素分析値（C22H20FN3O4・HClとして）： 計算値： Ｃ 59.26％ Ｈ 4.75％ Ｎ 9.42％ 実測値： Ｃ 59.08％ Ｈ 4.60％ Ｎ 9.34％ 実施例 189 （±）−６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロキシブチル）−４−ピペリジニ ル〕−1,2−ベンズイソチアゾール塩酸塩 窒素下、６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソチアゾー ル（3.9ｇ，17mmol）、K2CO3(2.3ｇ，17mmol)、(±)−３−ヒドロキシブチルト シレート（4.0ｇ，16mmol）およびCH3CN(100ml)の混合物を還流下で５時間撹拌 した。冷却した反応混合物をセライトでろ過し、ケーキをEtOAcですすいだ。ろ 液を濃縮して赤色油状物6.7ｇを得た。調製用HPLC(Water's Associates Prep LC /System 500，２本のシリカゲルカラムおよび10％MeOH-CH2Cl2を使用)により精 製してベージュ色の固形物2.5ｇを得た。生成物を無水Et2Oおよび最少量のMeOH 中に溶解し、その溶液をエーテル性HClで酸性化した。さらに別のEt2Oを加えてH Cl塩1.9ｇを沈殿させた。MeOH-Et2Oから再結晶して1.7ｇを得、CH3CNからの第２ の再結晶に より淡ベージュ色の粉末1.0ｇ（18％）を得た。m.p.＝182〜184℃。 元素分析値（C16H21FN2OS・HClとして）： 計算値： Ｃ 55.72％ Ｈ 6.43％ Ｎ 8.12％ 実測値： Ｃ 55.83％ Ｈ 6.54％ Ｎ 8.19％ 実施例 190 デカン酸 1,1−ジエチル−３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロピルエステル塩酸塩 窒素下、DCM(100ml)中に溶解した６−フルオロ−３−〔１−(３−ヒドロキシ −３−エチルペンチル)−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール(2 .5ｇ，7.48mmol)の溶液にデカノイルクロリド(1.5ml，7.48mmol)を０℃で加えた 。反応混合物を４日間撹拌し、それをNaHCO3（飽和，50ml）中に注いだ。各層を 分離し、水性相をDCMで２回抽出した。合一した有機物を乾燥し、ろ過し次いで 濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル，20〜40％EtOAc／DCM）により精製した。生成物を含有するフラクションを濃 縮して所望の生成物3.0ｇ（81％）を黄色油状物として得た。塩酸塩は無水エー テル（60ml）およびイソプロパノール(１ml)中でエーテル性HClを用いて製造し た。白色の塩をろ過し、無水エーテルで洗浄した。m.p.＝159〜161℃。 元素分析値（C29H45FN2O3・HClとして）： 計算値： Ｃ 66.33％ Ｈ 8.83％ Ｎ 5.33％ 実測値： Ｃ 66.45％ Ｈ 9.01％ Ｎ 5.31％ 実施例 191 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ナフタルイミド ジメチルホルムアミド（DMF，20ml）中の２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチルアミン（2.0ｇ， 7.58mmol）および2,3−ナフタレンジカルボン酸無水物(1.58ｇ，7.95mmol)の混 合物を150℃で２時間加熱した。終了時に混合物を冷却し、溶媒を除去乾固した 。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（SiO2，60ｇ， ジクロロメタン（DCM），およびDCM中の1.5％CH3OHで溶離）により精製した。生 成物を濃縮して晶出させ、1.6ｇ(47％)を得た。クロロホルム：エタノールから 再結晶して灰色がかった白色の結晶1.38ｇを得た。m.p.＝192〜193℃。 元素分析値（C26H22FN3O3として）： 計算値： Ｃ 70.42％ Ｈ 5.00％ Ｎ 9.48％ 実測値： Ｃ 69.85％ Ｈ 4.59％ Ｎ 9.27％ 実施例 192 2,3−ジヒドロ−２−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ヒドロキシ−３−メチル− １Ｈ−イソインドール−１−オン フマレート 窒素下、テトラヒドロフラン(THF，80ml)中に溶解したＮ−〔２−〔４−（６ −フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕 エチル〕フタルイミド(6.2ｇ，15.87mmol)の溶液に、エーテル中の臭化メチルマ グネシウムの溶液(３Ｍ，6.5ml，1.2eq)を滴加した。混合物を55℃で16時間撹拌 した。反応混合物をNH4Cl溶液(10ml)で処理し、ブラインと酢酸エチル中に分配 し た。EtOAc溶液をブラインで洗浄し、乾燥した。ろ過し、濃縮して粗生成物(3.9 ｇ)を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（SiO2，40ｇ ，DCM中の0.5％CH3Oで溶離）で精製した。こうして得られた純粋な生成物（1.75 ｇ，27％）をエタノール中においてフマル酸（500mg，1.0eq）で処理して1.8ｇ を得た。m.p.＝167〜168℃。 元素分析値（C23H24FN3O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 61.71％ Ｈ 5.37％ Ｎ 8.00％ 実測値： Ｃ 61.47％ Ｈ 5.67％ Ｎ 7.82％ 実施例 193 2,3−ジヒドロ−２−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−メチレン−１Ｈ−イソイン ドール−１−オン塩酸塩 クロロホルム(50ml)中に溶解した2,3−ジヒドロ−２−〔２−〔４−(６−フル オロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕 −３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−オン(4.88ｇ，11. 9mmol)の溶液にHCl−エーテル溶液（１Ｍ，20ml）を加えた。沈殿が生成した。 この混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をトリエチルアミンで塩基性にし、 ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し、濃縮して粗物質を得た。精製はシリカ ゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2，60ｇ，DCMで溶離)により 実施した。こうして得られた純粋な生成物は3.28ｇ(70％)であった。エタノール 中のHCl−エーテル溶液での処理により白色結晶1.52ｇが得られた。m.p.＝261〜 263℃。 元素分析値（C23H20FN3O・HClとして）： 計算値： Ｃ 64.56％ Ｈ 5.42％ Ｎ 9.82％ 実測値： Ｃ 64.47％ Ｈ 5.51％ Ｎ 9.72％ 実施例 194 １−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕シクロヘキサノール塩酸塩 窒素下、ペンタメチレンビス（マグネシウムブロミド）（35.0ml，17.5mmol， THF中0.5Ｍ）に、THF（100ml）中に溶解したエチル３−〔４−（６−フルオロ− 1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピオネー ト(5.6ｇ，17.5mmol)の溶液を０℃で加えた（温和な発熱反応）。反応混合物を 室温に加温し、17時間撹拌し、それをNH4Cl(飽和，50ml)で慎重に冷却した。沈 殿した塩を水(25ml)中に溶解し、各層を分離した。水性相をEtOAcで２回抽出し 次いで合一した有機物を乾燥した（Na2SO4）。ろ過し、濃縮して粗生成物を得、 それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，50％EtOAc／DCM次に 100％EtOAc）により精製して所望の生成物2.8ｇ(46％)を白色固形物として得た 。塩酸塩は無水エーテル（125ml）およびメタノール（15ml）中においてエーテ ル性HClで製造した。m.p.＝210℃（分解）。 元素分析値（C20H27FN2O2・HClとして）： 計算値： Ｃ 62.74％ Ｈ 7.37％ Ｎ 7.32％ 実測値： Ｃ 62.85％ Ｈ 7.53％ Ｎ 7.14％ 実施例 195 ５−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペ リジニル〕−３−エチル−３−ヒドロキシペンタン塩酸 塩 窒素下、THF（200ml）中に溶解したエチル３−〔４−（６−フルオロ−1,2− ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピオネート(5.3ｇ ，16mmol)の撹拌溶液に臭化エチルマグネシウム(Et2O中の3.0Ｍ溶液15.7ml)を滴 加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し次いで氷浴中で冷却し、NH4Clの飽和 溶液を滴加した。水性混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を洗浄し（H2O）、乾燥し （MgSO4）次いで溶媒を濃縮して黄色油状物5.8ｇを得た。この油状物を調製用HP LC（シリカゲルカラム，６％MeOH／CH2Cl2で溶離）でクロマトグラフィー処理し た。適当なフラクションを濃縮して黄色油状物3.7ｇを得た。この油状物をEt2O 中に溶解し、エーテル性HClを加えて白色の塩4.0ｇを沈殿させた。この塩をEtOH -Et2Oから２回再結晶してアルコール1.4ｇ（22％）を白色固形物として得た。m. p.＝207〜209℃。 元素分析値（C19H27FN2OS・HClとして）： 計算値： Ｃ 58.98％ Ｈ 7.29％ Ｎ 7.24％ 実測値： Ｃ 58.95％ Ｈ 7.63％ Ｎ 7.11％ 実施例 196 エチル３−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペラ ジニル〕プロピオネート塩酸塩 窒素下、６−フルオロ−３−（４−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール（9. 9ｇ，45mmol）、K2CO3（6.8ｇ，49mmol）およびCH3CN（210ml）の撹拌懸濁液に 、CH3CN（20ml）中のエチル３−ブロモプロピオネート(8.1ｇ，45mmol)を滴加し た。完全な添加の後に反応混合物を還流下で16.5時間撹拌した。TLCが残留する 出発インダゾ ールを示した。そこでその冷却反応混合物にトリエチルアミン(1.5ｇ，14mmol) を滴加した。反応混合物を還流下で１時間以上撹拌したところ、TLCではさらな る変化はなかった。反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して灰色がかった 白色の固形物14.6ｇを得た。この物質を調製用HPLC(Water's Associates Prep L C/System 500A，２本のシリカゲルカラムおよび溶離剤としての6.5％MeOH-CH2Cl2 を使用)により精製した。適当なフラクションを濃縮して灰色がかった白色の固 形物8.1ｇ（51％）を得た。試料1.5gをMeOH(45ml)中に溶解し、エーテル性HClで 酸性化した。溶液を５分間撹拌し、無水エーテル(50ml)を加えた。１分以内にHC l塩が沈殿した。さらに無水エーテル（100ml）を加え、塩を集め、乾燥して白色 固形物1.5ｇを得た。エタノールから再結晶して綿毛のような白色結晶1.2ｇ(37 ％)を得た。m.p.＝224〜226℃。 元素分析値（C16H21FN4O2・HClとして）： 計算値： Ｃ 53.86％ Ｈ 6.21％ Ｎ 15.70％ 実測値： Ｃ 53.81％ Ｈ 5.88％ Ｎ 15.37％ 実施例 197 ４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕−２−メチルブチルデカノエートフマレート クロロホルム（20ml）中の４−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサ ゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−メチル−２−ブタノール（4.68 ｇ，15.3mmol）およびトリエチルアミン（2.23ｇ，22.3mmol）の混合物にデカノ イルクロリド(3.5ｇ，18.4mmol，1.2eq)を０℃で滴加した。反応混合物を周囲温 度で４時間撹 拌した。溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグ ラフィー(SiO2，65ｇ，DCM，１ｌ，DCM中の１％CH3OH，１ｌで溶離)により精製 した。こうして精製した生成物は油状物として5.7ｇ(80％)であった。この油状 生成物をエタノール中でフマル酸(1.51ｇ，1.0eq)を用いてフマル酸塩に変換し て3.34ｇを得た。m.p.＝133〜134℃。 元素分析値（C27H41FN2O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 64.56％ Ｈ 7.87％ Ｎ 4.86％ 実測値： Ｃ 64.42％ Ｈ 7.74％ Ｎ 4.78％ 実施例 198 ２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−イソインド ール−１−オン塩酸塩 テトラヒドロフラン（50ml）中における２−〔２−〔４−（６−フルオロ−1, 2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3− ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−オン(3.9 6ｇ，9.7mmol)および水素化アルミニウムリチウム（1.1ｇ，油中50％，1.5eq） の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を少量の氷で慎重に冷却し次いで酢酸 エチル(200ml)で希釈した。混合物を20分間撹拌した。不溶物をろ過した。有機 溶液をMgSO4で乾燥し次いで濃縮して黄色油状物(4.5ｇ)を得た。この油状物をシ リカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2，58ｇ，DCM，１ｌ，お よびDCM中での１％CH3OHで溶離)により精製した。所望の生成物1.91ｇだけが得 られた。この物質をエタノール次いでイソプロピルエーテル中でのHCl(エーテル 中 の１Ｍ HCl，６ml)で処理して1.48ｇ(36％)を得た。m.p.＝213〜215℃。 元素分析値（C23H24FN3O2・HClとして）： 計算値： Ｃ 64.25％ Ｈ 5.86％ Ｎ 9.77％ 実測値： Ｃ 63.88％ Ｈ 5.74％ Ｎ 9.44％ 実施例 199 １−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕シクロペンタノール塩酸塩 滴下漏斗および冷却器を具備した、炎乾燥した500ml丸底フラスコ中にマグネ シウム金属(3.4ｇ，140mmol)および無水エーテル(20ml)を入れた。次いで無水エ ーテル(10ml)中に溶解した1,4−ジブロモブタン(4.4ml，36.5mmol)の溶液を滴下 漏斗中に注射し、マグネシウム金属に滴加した。最初、反応は全く起こらなかっ たが、数個のヨウ素結晶の添加および温和な加熱とともにグリニャール試薬が生 成し始めた。添加の速度は温和な還流が維持されるような速度であった。添加完 了時にこのグリニャールを0.5時間撹拌した。次いでTHF（75ml）中に溶解した３ −〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕プロピオネート（9.0ｇ，28.1mmol）の溶液を室温で加え（滴下， 発熱）、21.5時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl（飽和，100ml）で慎重に冷却し 、沈殿したマグネシウム塩を水（50ml）中に溶解した。各層を分離し、水性相を EtOAcで２回抽出した。合一した有機物を乾燥し（Na2SO4）、ろ過し次いで濃縮 して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，50％ Ｅ tOAc／DCM)での精製 により所望の生成物6.2ｇ(67％)が白色固形物として得られた。塩酸塩はEtOAc（ 50ml）、エーテル（40ml）およびメタノール(５ml)中でエーテル性HClを用いて 製造された。m.p.＝185〜188℃。 元素分析値（C19H25FN2O2・HClとして）： 計算値： Ｃ 61.87％ Ｈ 7.10％ Ｎ 7.59％ 実測値： Ｃ 61.79％ Ｈ 7.09％ Ｎ 7.53％ 実施例 200 ４−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニ ル〕−２−ヒドロキシ−２−メチルブタン塩酸塩 窒素下、THF（120ml）中に溶解したエチル３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ− インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピオネート(5.0ｇ，16mmol )の撹拌溶液に臭化メチルマグネシウム（Et2O中の3.0Ｍ溶液15.6ml；0.047mol） を滴加した。この添加中、温度は水浴を使用することにより30℃より低く維持し た。添加完了後、反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を氷浴中 で冷却し、飽和NH4Cl（25ml）を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、EtOAc抽出物 をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し次いで濃縮して白色固形物5.0ｇを得た。生成物 をEtOAcから再結晶して白色の結晶性フレーク3.8ｇを得た。この化合物を無水Et2 O（200ml）およびMeOH(20ml)中に溶解し、不溶物をろ過した。ろ液をエーテル 性HClで酸性化して塩を沈殿させた。さらに別の無水Et2O（200ml）を加え、その 懸濁液を15分間撹拌した。固形物を集めて白色粉末4.5ｇを得た。MeOHから２回 再結晶して2.2ｇを得た。MeOH再結晶からの濃縮母液(2.0ｇ)をDMFから再結晶し て1.2ｇを得た。２試料を合一し、MeOHからの最終の再結晶により3.0ｇ（57％） を白色粉末として得た。 m.p.＝254〜256℃。 元素分析値（C16H23FN4O・HClとして）： 計算値： Ｃ 56.05％ Ｈ 7.06％ Ｎ 16.34％ 実測値： Ｃ 55.99％ Ｈ 6.99％ Ｎ 16.27％ 実施例 201 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−４−アミノフタルイミド フマレート ジメチルホルムアミド（DMF，100ml）中に溶解した２−〔４−(６−フルオロ −1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕アミ ン(6.8ｇ，25.7mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC，8.2ｇ，39mmol ）および４−アミノフタル酸（4.57ｇ，25.2mmol）を含有する溶液を110℃で５ 時間加熱し、65℃に18時間保持した。反応の終了時に固形物(DCU)をろ過し、溶 媒を回転蒸発器で真空ポンプを用いて除去した。得られた粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィー(SiO2，130ｇ)により精製して所望の生成物7.5ｇ(83％)を得 た。それをフマル酸塩に変換し、それをエタノールおよびイソプロピルエーテル から再結晶した。7.1ｇ，m.p.＝229〜230℃。 元素分析値（C22H21FN4O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 59.54％ Ｈ 4.80％ Ｎ 10.68％ 実測値： Ｃ 58.99％ Ｈ 4.79％ Ｎ 10.37％ 実施例 202 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−６−ピロロ−3,4−６〕 ピリジン−5,7−ジオン フマレート ジメチルホルムアミド（DMF，100ml）中に溶解した２−〔４−(６−フルオロ −1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチルアミン (4.14ｇ，15.7mmol)および3,4−ピリジンジカルボン酸無水物(2.64ｇ，17.7mmol )の溶液を130℃で18時間加熱した。溶媒を回転蒸発器で真空ポンプを用いて除去 した。残留物をエタノール(250ml)中に溶解し、不溶物をろ過した。エタノール 溶液にフマル酸(1.82ｇ，1.0eq)を加え、次いでその溶液を濃縮して120mlにした 。イソプロピルエーテル（120ml）を加え、その混合物を一夜撹拌した。白色結 晶(3.1ｇ，48％)，m.p.＝203〜206℃，を集め、エタノールから再び再結晶して 純粋な生成物2.34ｇを得た。m.p.＝208〜209℃。 元素分析値（C21H19N4O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.82％ Ｈ 4.54％ Ｎ 10.98％ 実測値： Ｃ 58.59％ Ｈ 4.67％ Ｎ 10.71％ 実施例 203 Ｎ−〔（2,3−エポキシプロピル）−４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキ サゾール−３−イル）〕ピペリジン フマレート アセトニトリル（150ml）中における４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル）ピペリジン（11ｇ，50mmol）、K2CO3(7.5ｇ，54mmol)お よびエピブロモヒドリン(９ｇ，54mmol)の混合物を還流下で16時間加熱した。混 合物をろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 ，180ｇ，メチレンクロリド(DCM)，DCM中の１〜２％CH3OHで溶離)により精製し た。こうして精製した灰色がかった白色の固形物としての物質は 8.7ｇ(63％)であった。この物質（３ｇ）をエタノールおよびイソプロピルエー テル中でフマル酸塩に変換して白色結晶3.27ｇを得た。m.p.＝145〜147℃。 元素分析値（C15H17FN2O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.16％ Ｈ 5.39％ Ｎ 7.14％ 実測値： Ｃ 57.93％ Ｈ 5.35％ Ｎ 7.02％ 実施例 204 ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロポキシ〕フェニルメチルエーテ ル イソプロピルアルコール（80ml）中における４−（６−フルオロ−1,2−ベン ズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン(4.4ｇ，20mmol)および2,3−エポキ シプロピル−４−メトキシフェニルエーテル(3.7ｇ，20.5mmol)の混合物を２時 間加熱還流した。混合物を冷却し、結晶を集めて6.81ｇ（85％）を得た。m.p.＝ 134〜135℃。 元素分析値（C22H25FN2O4として）： 計算値： Ｃ 65.99％ Ｈ 6.29％ Ｎ 7.00％ 実測値： Ｃ 66.11％ Ｈ 6.31％ Ｎ 6.84％ 実施例 205 ３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピルフタルイミド イソプロパノール（100ml）中における４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ オキサゾール−３−イル）ピペリジン(5.5ｇ，25mmol)およびＮ−（2,3−エポキ シプロピル）フタルイミド（5.1ｇ，25.5 mmol）の混合物を還流下で４時間加熱し、65℃で18時間撹拌した。反応混合物を 冷却し、溶媒を回転蒸発器で除去した。白色固形物をメチレンクロリド中に溶解 し、シリカゲルカラム（110ｇ，DCM中の１％CH3OH，1.5ｌで溶離）で精製した。 こうして得られた純粋な生成物は7.91ｇ(75％)であった。DCMおよびイソプロピ ルエーテルから再結晶して4.0ｇが得られた。m.p.＝162〜163℃。 元素分析値（C23H22FN3O4として）： 計算値： Ｃ 65.24％ Ｈ 5.24％ Ｎ 9.92％ 実測値： Ｃ 65.00％ Ｈ 5.05％ Ｎ 9.77％ 実施例 206 １−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕−３−フタルイミド−２−プロピル デカノエート フマレート クロロホルム（200ml）中に溶解した３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズ イソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プ ロピルフタルイミド（6.26ｇ，14.5mmol）およびトリエチルアミン(2.0ｇ，20mm ol)の溶液にデカノイルクロリド(3.6ｇ，18.9mmol，1.26当量)を室温で滴下充填 した。混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマト グラフィーカラムで精製した。こうして得られた生成物は油状物4.96ｇ（59％） であった。この油状物を希エタノール溶液中でフマル酸塩に変換して2.0ｇを得 た。m.p.＝138〜140℃。 元素分析値（C33H40FN3O5・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 64.06％ Ｈ 6.39％ Ｎ 6.06％ 実測値： Ｃ 63.90％ Ｈ 6.39％ Ｎ 5.88％ 実施例 207 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペラ ジニル〕エチル〕−４−メチルフタルイミド ジ塩酸塩 ２−〔４−〔（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラ ジニル〕エチル〕アミン（1.9ｇ，7.2mmol）、４−メチルフタル酸無水物(1.2ｇ ，7.4mmol)およびDMF（50ml）の溶液を75℃で５時間撹拌した。DMFの大部分を真 空中で除去し、得られた赤色油状物をH2Oで摩砕して茶色の固形物を得た。生成 物をCH2Cl2中に溶解し、有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し次いで濃縮し て泡状物2.8ｇを得た。この化合物をMeOH(50ml)中に懸濁し、エーテル性HClで酸 性化し、得られた溶液を１時間撹拌した。無水Et2Oを加えて灰色がかった白色粉 末2.5ｇを沈殿させた。これをさらに別の試料と合一し（合計4.3ｇ）、MeOH-Et2 Oから２回再結晶して灰色がかった白色粉末3.0ｇ(56％)を得た。m.p.＝238〜241 ℃。 元素分析値（C22H22Cl2FN5O2・2HClとして）： 計算値： Ｃ 55.01％ Ｈ 5.04％ Ｎ 14.58％ 実測値： Ｃ 55.35％ Ｈ 5.09％ Ｎ 14.56％ 実施例 208 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペラ ジニル〕エチル〕−４−フルオロフタルイミド 塩酸塩 ２−〔４−〔（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラ ジニル〕エチル〕アミン(4.0ｇ，15mmol)、４−フルオロフタル酸無水物（2.5ｇ ，15mmol）およびDMF（75ml）の溶液を窒素下75℃で４時間撹拌した。反応混合 物を濃縮して茶色の固形物6.7ｇを得た。生成物をMeOH(150ml)中に懸濁し、エー テル性HClで 酸性化した。30分撹拌後に無水Et2Oを加え、得られたベージュ色の固形物を集め て5.1ｇを得た。この化合物をMeOH−エーテルから再結晶して灰色がかった白色 粉末3.8ｇ（56％）を得た。m.p.＝282〜285℃。 元素分析値（C21H19F2N5O2・HClとして）： 計算値： Ｃ 56.32％ Ｈ 4.50％ Ｎ 15.64％ 実測値： Ｃ 56.07％ Ｈ 4.35％ Ｎ 15.63％ 実施例 209 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−４−(１−デカノイル)アミノフタルイミド クロロホルム(30ml)中に溶解した２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−４−アミノフタル イミド(1.5ｇ，3.67mmol)およびトリエチルアミン（0.46mg，4.6mmol）の溶液に デカノイルクロリド(0.8mg，4.2mmol)を室温で滴下充填した。混合物を１時間撹 拌した。さらに別のデカノイルクロリド(0.1mg，0.52mmol)を加えて反応を完了 させた。混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラム(シ リカゲル30ｇ，ジクロロメタン（DCM）およびDCM中の１％CH3OHで溶離)で精製し た。この油状生成物をエタノール中に溶解し、エーテルで処理して白色結晶1.04 ｇ（47.5％）を得た。m.p.＝159〜160℃。 元素分析値（C32H39N4O4として）： 計算値： Ｃ 68.31％ Ｈ 6.99％ Ｎ 9.96％ 実測値： Ｃ 68.47％ Ｈ 7.27％ Ｎ 9.95％ 実施例 210 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−４−(１−デカノイル)オキシフタルイミド フマ レート クロロホルム（150ml）中に入れた２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−４−ヒドロキシフ タルイミド(5.1ｇ，12.5mmol)およびトリエチルアミン（2.09ｇ，1.67当量）の 混合物にデカノイルクロリド（3.8ｇ，20mmol）を室温で滴下充填した。混合物 を室温で一夜（16時間）撹拌した。溶液をメチレンクロリド（DCM，150ml）で希 釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し次いで濃縮して粗混合物を得た。 フラッシュクロマトグラフィーカラム（SiO2，100ｇ，DCMおよびDCM中の１％CH3 OHで溶離）で精製して無色の油状物（5.0ｇ，71％）を得た。この生成物をエタ ノール（30ml）およびイソプロピルエーテル(15ml)中のフマル酸で処理して白色 結晶3.1ｇを得た。m.p.＝108〜110℃。 元素分析値（C32H38FN3O5・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 63.61％ Ｈ 6.23％ Ｎ 6.18％ 実測値： Ｃ 63.71％ Ｈ 6.30％ Ｎ 6.25％ 実施例 211 ２−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペラ ジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール− １−オン ヘミフマレート 窒素下、MeOH（125ml）およびCH2Cl2(15ml)中に懸濁したＮ−２−〔２−〔４ −（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル） −１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミド(4.0ｇ，10mmol)の懸濁液にNaBH4(0 .89ｇ，23mmol)を一度で加えた。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌し、濃縮し て湿気のある白色固形物を得た。シリカゲルおよび溶離剤としての５％MeOH-CH2 Cl2から10％MeOH-CH2Cl2を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し てベージュ色の液体4.5ｇを得た。この液体をMeOH(50ml)中に溶解し、その溶液 をエーテル性HClで酸性化した。無水Et2Oを加えて白色固形物2.9ｇを沈殿させた 。これを別の試料と合一し（合計4.6ｇ）、H2O(100ml)中に懸濁した。NaHCO3を 加えてpH約７にし、ガム状混合物をCH2Cl2で抽出した。このCH2Cl2抽出物をMgSO4 で乾燥し次いで濃縮して白色の泡状物4.1ｇを得た。この化合物を調製用HPLC(W ater's Associates Prep LC／System 500，２本のシリカゲルカラムおよび溶離 剤としての５％Et2NH-EtOAcを使用)により精製した。適当なフラクションを濃縮 してベージュ色の泡状物2.1ｇ（5.3mmol）を得た。この化合物をEtOAc(50ml)中 に溶解し、不溶物をろ過した。ろ液を温和に加温し、フマル酸(0.70ｇ，6.0mmol )を加えた。温和な還流下で30分次いで周囲温度で１時間撹拌後に、混合物を無 水Et2O（50ml）で希釈した。 得られた固形物を集め、乾燥して2.2ｇを得た。エタノール−エーテルから再 結晶してヘミフマレートの塩1.1ｇ(16％)を若干灰色がかった白色の固形物とし て得た。m.p.＝165〜168℃。 元素分析値（C21H22FN5O2・0.5C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 60.91％ Ｈ 5.35％ Ｎ 15.45％ 実測値： Ｃ 60.41％ Ｈ 5.15％ Ｎ 15.22％ 実施例 212 ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロポキシ〕−３−メトキシフェニ ル メタノン イソプロピルアルコール（150ml）中に入れた４−（2,3−エポキシプロポキシ ）−３−メトキシフェニル メタノン（4.5ｇ，22.5mmol）および４−(６−フル オロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン（5.36ｇ，24.3mmol ）の撹拌混合物を55℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を回転蒸発器で 除去した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 ，80ｇ，ジクロロメタン，DCMおよびDCM中の１％CH3OHで溶離)により精製した。 こうして得られた油状物は急速に固化し、9.47ｇであった。エタノールおよびイ ソプロピルエーテル、次にトルエンから再結晶して白色結晶8.6ｇ(86％)を得た 。m.p.＝107〜108℃。 元素分析値（C24H27FN2O5として）： 計算値： Ｃ 65.15％ Ｈ 6.15％ Ｎ 6.33％ 実測値： Ｃ 65.35％ Ｈ 6.04％ Ｎ 6.05％ 実施例 213 １−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕−２−プロパノン 塩酸塩 アセトニトリル（200ml）中に入れた４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル）ピペリジン（7.45ｇ，33.4mmol）、K2CO3（5.5ｇ）およ びブロモ−2,2−ジメトキシプロパン（6.84ｇ，37.6mmol）の混合物を還流下で ４時間加熱し、撹拌した。さらに別のブロモ−2,2−ジメトキシプロパン（5.1ｇ ，28mmol）を 加え、混合物を一夜還流した。室温に冷却後、混合物をろ過し、溶媒を回転蒸発 器で除去した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ SiO2，100ｇ，ジクロロメタン，DCMおよびDCM中の１％CH3OHで溶離）により精製 した。こうして得られた油状生成物は2.2ｇ（24％）であった。この油状生成物 をエタノール（10ml）中に溶解し次いで室温においてHClのエーテル溶液（１Ｍ ，９ml）で処理した。結晶2.08ｇが集められた。m.p.＝220〜223℃（分解）。 元素分析値（C15H17FN2O2・HClとして）： 計算値： Ｃ 57.60％ Ｈ 5.80％ Ｎ 8.96％ 実測値： Ｃ 57.49％ Ｈ 5.97％ Ｎ 8.67％ 実施例 214 １−〔(４−アセト−２−メトキシ)フェノキシ〕−３−〔４−(６−フルオロ−1 ,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−プロピル デカノエートフマレート クロロホルム（150ml）中の４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロ ポキシ〕−３−メトキシフェニルメタノン（3.64ｇ，8.23mmol）およびトリエチ ルアミン（1.6ｇ，16mmol）の撹拌混合物にデカノイルクロリド(2.35ｇ，12.4mm ol，1.5eq)を室温で滴加した。次いで混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷 却し、メチレンクロリド(DCM)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶 液を乾燥し、濃縮して粗混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーカラム（ SiO2，65ｇ；DCM 0.4ｌおよびDCM中の１％CH3OH 0.6ｌで溶離）で精製して無色 の油状物3.29ｇ(67％)を得 た。この生成物をエタノール（10ml）およびイソプロピルエーテル（50ml）中の フマール酸(623mg)で処理して白色の固形物2.64ｇを得た。m.p.＝109〜110℃。 元素分析値（C34H45FN2O6・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 64.03％ Ｈ 6.93％ Ｎ 3.93％ 実測値： Ｃ 63.86％ Ｈ 6.88％ Ｎ 3.74％ 実施例 215 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕チアフタルイミド Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミド（3.93ｇ，10mmol）および2,4−ビ ス（４−メトキシフェニル）−1,3,2,4−ジチアデホスフェタン−2,4−ジスルフ ィド（2.02ｇ，５mmol，1eq．Lawessonの試薬）の混合物を撹拌し、無水テトラ ヒドロフラン中60℃で３時間加熱した。反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を再結晶によりさらに精 製して、Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕チアフタルイミドを得た。 実施例 216 Lawessonの試薬10mmol（２eq）を用い、60℃における反応時間を５時間に延長 した以外は実施例215に記載したのと実質的に同一の操作でＮ−〔２−〔４−(６ −フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エ チル−1,3−ビス−チアフタルイミドを得た。 実施例 217 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−１−デカノイル−１Ｈ−インダゾール−３− イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミドマレアート N2下−15℃に冷却されたDMF（10ml）中のNaH（50％油状分散液0.50ｇ，12.5mm ol）の撹拌懸濁液にDMF(45ml)に溶解したＮ−〔２−〔４−（６−フルオロ−１ Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミド(4.0 ｇ，10.2mmol)を45分かけて温度が−８℃を越えないように滴加した。反応溶液 を１時間撹拌し、そのままで０℃に加温させた。反応溶液を−12℃に冷却し、DM F（13ml）中のデカノイルクロリド（2.9ｇ，15.3mmol）の溶液を温度が−５℃以 下を保つように滴加した。添加終了後、反応液を周囲温度で18時間撹拌した。反 応溶液を氷冷H2O（125ml）に注ぎ、水性混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物 をH2O／ブラインで３回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して容易に結晶化するベー ジュ色の油状物を得た。これを別の試料（合計6.4ｇ）と合一し(合計6.4ｇ)、溶 離剤として３％MeOH／CH2Cl2を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ ィーで精製して白色の固形物4.9ｇ（78％）を得た。別の予め精製した試料をこ れと合一し(6.3ｇ，合計11.5ミリモル)、生成物を熱無水エタノール（100ml）に 溶解した。マレイン酸（1.4ｇ，12.1mmol）加え、溶液を穏やかな還流下で30分 撹拌した。反応溶液を濃縮して白色のスラッシュとし、それを石油エーテルで希 釈し、約２時間撹拌した。得られた固形物を集めて、輝く白色の結晶5.5ｇを得 た。塩を無水エタノールから２回再結晶して4.3ｇを得、CH3CNからの３回目の再 結晶により分析的に純粋なマレイン酸塩3.8 ｇ（39％）を白色の固形物として得た。m.p.＝154〜156℃。 元素分析値（C31H36FN5O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 63.34％ Ｈ 6.38％ Ｎ 10.55％ 実測値： Ｃ 63.46％ Ｈ 6.33％ Ｎ 10.60％ 実施例 218 ２−〔４−〔６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−ピペリジニル 〕プロピル〕アミンジ塩酸塩半水化物 （Ａ） ２−〔４−〔６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕プロピオニトリル アセトニトリル（100ml）中の４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）−１−ピペリジン(10ｇ，45.4mmol)、２−クロロプロピオニト リル（10ｇ，112mmol）、K2CO3（9.4ｇ，1.5eq）の混合物を撹拌し80℃で16時間 加熱した。混合物をろ過し、濃縮乾固した。粗固形物をフラッシュクロマトグラ フィー(SiO2，160ｇ；メチレンクロリドで溶離，（DCM）1.5ｌ；およびDCM中の １％CH3OH，１ｌ)で精製した。このように得た白色の固形物10.1ｇをエタノール およびイソプロピルエーテルから再結晶して5.1ｇを得た。m.p.＝133〜134℃。 元素分析値（C15H16FN3Oとして）： 計算値： Ｃ 65.92％ Ｈ 5.90％ Ｎ 15.37％ 実測値： Ｃ 65.92％ Ｈ 5.85％ Ｎ 15.52％ （Ｂ） ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロピル〕アミンジ塩酸塩半水化物 THF（200ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ オキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピオニトリル（6.7ｇ，24. 5mmol）に水素化アルミニウムリチウム(3.6ｇ，油中50％，２eq)をN2下室温で3. 5時間にわたって滴加した。反応の終わりに過剰のLAHをN2下、氷チップ(７ml)で 慎重に加水分解した。15％NaOH溶液（２ml）を加え、混合物を30分間撹拌した。 不溶物をろ過し、有機溶液を濃縮して部分的に固化した淡色の油状物(7.6ｇ)と した。この混合物の試料（1.5ｇ）をエタノールに溶解し、HCl（６ml，エーテル 中１Ｍ）で処理した。沈殿した白色の固形物を集め、エタノールから再結晶して ジ塩酸塩半水化物708mgを得た。m.p.＝215〜217℃。 元素分析値（C15H20FN3O・2HCl・0.5H2Oとして）： 計算値： Ｃ 50.14％ Ｈ 6.45％ Ｎ 11.69％ H2O 2.50％ 実測値： Ｃ 49.94％ Ｈ 6.17％ Ｎ 11.11％ H2O 2.12％ 実施例 219 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロピル〕フタルイミド塩酸塩 クロロホルム（150ml）中の２−〔４−〔（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕アミン（2.56ｇ，9.2m mol）およびトリエチルアミン（1.35ｇ，13.5mmol）の撹拌混合物に無水フタル 酸（1.61ｇ，10.9mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了時 に回転蒸発器で溶媒を蒸発させ、粗残留物を真空乾燥した。シリカゲルカラムの フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（40ｇ，SiO2，メチレンクロリド 次いでMeOHの濃度を２％に上昇させて溶離）。このように得られた純粋な生成物 （2.18ｇ）を同質の物質の別のバッチ (1.53ｇ)と合わせ、エーテル溶液中のHClにより塩酸塩に変換した。メタノール から再結晶して白色の固形物（3.12ｇ）を得た。m.p.＝275〜277℃。 元素分析値（C23H22FN3O3・HClとして）： 計算値： Ｃ 62.23％ Ｈ 5.22％ Ｎ 9.47％ 実測値： Ｃ 61.93％ Ｈ 5.32％ Ｎ 9.46％ 実施例 220 Ｎ−〔２−〔４−（１−デカノキシカルボニル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾ ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミド塩酸塩 デカニルクロロホルメート（2.4ｇ，11mmol）およびＮ−〔２−〔４−（６− フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタ ルイミド(3.9ｇ，10mmol)の混合物を蒸気浴で15分間加温した。反応混合物を周 囲温度になるまで放置し、残留物にエーテルを加えた。得られた固形物をろ過し てＮ−〔２−〔４−（１−デカノキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミド塩酸塩を得た。 実施例 221 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−３−メトキシフタルイミド塩酸塩 メタノール中の２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３ −イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ヒドロキシフタルイミド塩酸塩（4 .36ｇ，10.33mmol）およびK2CO3(3.6ｇ，26mmol)を15分間撹拌した。次いでジメ チル硫酸(4.0ｇ，3.17mmol)、 カリウムｔ−ブトキシド(1.1ｇ，10mmol)を加え、混合物を室温で４時間撹拌し た。反応混合物を濃縮し、残留物をDCM（400ml）で抽出した。有機層をろ過し、 濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーに付し（47ｇ，SiO2 ）、DCMとMeOH：DCM混合物で溶離した。得られた生成物（1.4ｇ）をエーテル中 の１Ｎ−HClでエタノール中の塩酸塩に変換した。得られた白色の固形物をメタ ノールから再結晶して1.12ｇとした。m.p.＝247〜250℃。 元素分析値（C23H22FN3O4・HClとして）： 計算値： Ｃ 60.07％ Ｈ 5.04％ Ｎ 9.14％ 実測値： Ｃ 59.79％ Ｈ 5.05％ Ｎ 8.98％ 実施例 222 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−(2,5−ジメトキシフェノキシ)プロピル〕−４ −ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩 （Ａ） ２−(３−クロロプロポキシ)−1,4−ジメトキシベンゼン 2,5−ジメトキシフェノール（29ｇ，0.19mol）、K2CO3（35ｇ）、３−クロロ ブロモプロパン（38.5ｇ，0.25mol）およびアセトン(250ml)の混合物を撹拌し、 ６時間還流し次いで周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃 縮してオレンジ色の液体とした。その液体をEt2Oにとり、有機層を１Ｎ NaOH、H2 Oで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してオレンジ色の固形物37.8ｇを得た。この 固形物の試料11.7ｇを溶離剤として５％EtOAc／CH2Cl2を用いたシリカゲル(180 ｇ)でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。同様のフラクションを濃縮し て、白色でワックス状の固形物7.2ｇを得た。これを石油エーテルから再結晶し て白色の固形物を得た。 m.p.＝48〜50℃。 元素分析値（C11H15ClO3として）： 計算値： Ｃ 57.27％ Ｈ 6.55％ 実測値： Ｃ 57.19％ Ｈ 6.52％ （Ｂ） ６−フルオロ−３−〔１−〔３−(2,5−ジメトキシフェノキシ)プロピ ル−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩 ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール（3.0 ｇ，14.0mmol）、２−（３−クロロプロポキシ）−1,4−ジメトキシベンゼン、K2 CO3（2.1ｇ）およびアセトニトリル（50ml）の混合物を撹拌し、24時間還流し た。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して油状物5.0ｇとした。油状物を５％MeOH-CH2 Cl2を溶離剤とするシリカゲルカラムの調製用HPLCでクロマトグラフィー処理し た。適当なフラクションを濃縮して油状物4.6ｇを得、エーテル性HClで白色の塩 酸塩4.0ｇに変換した。塩をEtOHから２回再結晶し、生成物2.9ｇを白色の固形物 として得た。m.p.＝186〜188℃。 元素分析値（C23H27FN2O4・HClとして）： 計算値： Ｃ 61.26％ Ｈ 6.26％ Ｎ 6.21％ 実測値： Ｃ 61.14％ Ｈ 6.38％ Ｎ 6.15％ 実施例 223 ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕プロポキシル−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−アルファ− メチルベンゼンメタノール （Ａ） １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−２−ヒドロキシ−５−メトキシ フェニル〕エタノン 2,4−ジヒドロキシ−５−メトキシアセトフェノン（1.4ｇ，7.7mmol）、K2CO3 （1.4ｇ，10.0mmol）、３−クロロブロモプロパン（1.6ｇ，10.0mmol）およびア セトン（25ml）の混合物を撹拌し、N2下、16時間還流した。反応混合物をH2Oに 注ぎ、水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄し（H2O、ブライン） 、乾燥し（MgSO4）、濃縮して灰色がかった白色の固形物1.4ｇを得た。エタノー ルから２回再結晶してアルキル化フェノール0.4ｇを固形物として得た。m.p.＝9 9〜101℃。 元素分析値（C12H15ClO4として）： 計算値： Ｃ 55.71％ Ｈ 5.84％ 実測値： Ｃ 55.61％ Ｈ 5.92％ （Ｂ） １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−ヒドロキシ−５−メトキ シフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール（4.2 ｇ，19mmol）、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−２−ヒドロキシ−５−メ トキシフェニル〕エタノン（5.0ｇ，19mmol）、NaHCO3（1.8ｇ，20mmol）および アセトニトリル（120ml）の混合物を撹拌し、16時間還流した。反応混合物をろ 過し、ろ液を濃縮して黒ずんだ油状物を得た。油状物を無水エーテルにとり、エ ーテル性HClを加えると灰色がかった白色の塩酸塩8.7ｇが沈殿した。塩の試料2. 0ｇをその遊離塩基に変換し、調製用HPLCによりクロマトグラフィーに付した（ ５％MeOH／CH2Cl2を溶離剤とするシリカゲル）。所望のフラクションを濃縮して 、白色の固形物1.1ｇを得た。それをEtOHから再結晶して、生成物0.85ｇを得た 。m.p.＝122〜124 ℃。 元素分析値（C24H27FN2O5として）： 計算値： Ｃ 65.15％ Ｈ 6.15％ Ｎ 6.33％ 実測値： Ｃ 64.93％ Ｈ 6.23％ Ｎ 6.20％ （Ｃ） ４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ア ルファ−メチルベンゼンメタノール テトラヒドロフラン／エタノール（70ml，４：３）中の４−〔３−〔４−(６ −フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕− ２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル〕エタノン（3.0ｇ，6.8mmol）の撹拌溶 液に水素化ホウ素ナトリウム(0.26ｇ，6.8mmol)を加えた。反応溶液を周囲温度 で0.75時間撹拌し、濃縮して濃厚な油状物を得た。油状物をH2Oで摩砕し、水性 懸濁液をCH2Cl2で抽出した。抽出液をH2Oで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮して 白色の固形物3.4ｇを得た。固形物をMeOH次いでEtOHから再結晶して、固形物0.8 0ｇを得た。m.p.＝156〜158℃。 元素分析値（C24H29FN2O5として）： 計算値： Ｃ 64.85％ Ｈ 6.58％ Ｎ 6.30％ 実測値： Ｃ 64.73％ Ｈ 6.58％ Ｎ 6.13％ 実施例 224 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミドフマレート エタノール中のフマル酸(448mg，3.86mmol)の溶液をエタノール中の２−〔４ −(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニ ル〕エチル〕フタルイミド(1.52ｇ， 3.86mmol)の熱溶液に加えた。溶液を冷却し、結晶を集めて1.9ｇを得た。エタノ ールから１回再結晶してフマール酸塩1.15ｇを得た。 m.p.＝231〜232℃。 元素分析値（C22H20FN3O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 61.29％ Ｈ 4.75％ Ｎ 8.25％ 実測値： Ｃ 61.03％ Ｈ 4.68％ Ｎ 8.38％ 実施例 225 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕ブチル〕フタルイミド （Ａ） １−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシブタン イソプロピルアルコール（100ml）中の４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソ オキサゾール−３−イル)ピペリジン(5.5ｇ，25mmol)および1,2−エポキシブタ ン(1.89ｇ，26.3mmol)の撹拌混合物を65℃で２日間加熱する。混合物を冷却し、 溶媒を除去して褐色の油状物を残し、それをシリカゲルカラムでのフラッシュク ロマトグラフィー（SiO2、70ｇ；DCM １ｌおよびMeOH：DCM ２％：98％で溶離） で精製して灰色がかった白色の固形物6.3ｇを得た。熱エタノールから再結晶し て微細な結晶1.96ｇを得た。m.p.＝87〜88℃。 元素分析値（C16H21FN2O2として）： 計算値： Ｃ 65.73％ Ｈ 7.24％ Ｎ 9.58％ 実測値： Ｃ 65.83％ Ｈ 7.12％ Ｎ 9.54％ （Ｂ） Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕ブチル〕フタルイミド THF（50ml）中のジエチルア ゾジカルボキシレート（DEAD，4.9ｇ， 28.3mmol）の溶液をTHF（200ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ イソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブタノール（6.9ｇ，23.6m mol）、フタルイミド（4.16ｇ，1.2eq）およびトリフェニルホスフィン(7.4ｇ， 28.3mmol)に室温で滴加した。溶液を室温で24時間撹拌した。反応後、溶媒を除 去して乾固した。残留物をエーテル(200ml)中で撹拌し、不溶物をろ過により除 去した。エーテル溶液の濃縮物からの油状残留物を２回のフラッシュクロマトグ ラフィー（SiO2，75ｇ，ジクロロメタン，DCMおよびDCM中の１〜２％CH3OHによ り溶離）および(SiO2 100ｇ、DCM，１ｌ，およびDCM中の１％CH3O，1.2ｌ)によ り精製した。２種の類似化合物を分離し、TLC（1.6ｇ）の一番上の化合物をイソ プロピルエーテルから再結晶して白色の結晶0.76ｇを得た。m.p.＝86〜88℃。 元素分析値（C24H24FN3O3として）： 計算値： Ｃ 68.39％ Ｈ 5.74％ Ｎ 9.97％ 実測値： Ｃ 68.47％ Ｈ 5.67％ Ｎ 9.97％ 実施例 226 Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕ブチル〕フタルイミド塩酸塩 THF（50ml）中のジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD，4.9ｇ，28.3mmol） 溶液をTHF（200ml）中の２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)−１−ピペリジニル〕ブタノール（6.9ｇ，23.6mmol）、フタルイ ミド（4.16ｇ，1.2eq）およびトリフェニルホスフィン(7.4ｇ，28.3mmol）の溶 液に室温で滴加した。溶液を室温で24時間撹拌した。反応後、溶媒を除去し、残 留物をエーテル(200ml)中で撹拌した。不溶物をろ過により除去した。 エーテル溶液の濃縮物からの油状残留物を２回のフラッシュクロマトグラフィー （SiO2，75ｇ；ジクロロメタン，DCM，およびDCM中の１〜２％CH3OHで溶離）お よび(SIO2，100ｇ，DCM，１ｌ；およびDCM中の１％CH3OH，1.2ｌで溶離)により 精製した。２種の類似化合物を分離した。TLC 3.66ｇの下のほうの化合物をエタ ノール中のHClで処理し、その固形物の塩をヘキサンで沈殿した。エタノールお よびイソプロピルエーテルから再結晶して白色の結晶を得た。 m.p.＝210〜214℃（分解）。 元素分析値（C24H24FN3O3・HClとして）： 計算値： Ｃ 62.95％ Ｈ 5.50％ Ｎ 9.18％ 実測値： Ｃ 62.70％ Ｈ 5.58％ Ｎ 9.13％ 実施例 227 ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イ ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミドマレアート （Ａ） １−ベンゾイル−６−フルオロ−３−（１−フェノキシカルボニル−４ −ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール ジクロロメタン(100ml)中の１−ベンゾイル−６−フルオロ−３−（１−メチ ル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール(2.0ｇ，5.93mmol)にフェニルク ロロホルメート（3.9ml，29.65mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で24時 間撹拌し、さらに0.5時間還流し次いで濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶 解し、10％HCl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して油 状物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，20％DCM／EtOAc ）で精製した。生成物含有フラクションを濃縮して油 状物を得、放置して固化した。白色の固形物をEtOAcで洗浄すると所望の生成物0 .47ｇが得られた。m.p.＝137〜139℃。 元素分析値（C26H22FN3O3として）： 計算値： Ｃ 70.42％ Ｈ 5.00％ Ｎ 9.48％ 実測値： Ｃ 70.38％ Ｈ 4.81％ Ｎ 9.42％ （Ｂ） 〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリ ジニル〕アセトニトリル エタノール（500ml）中の１−ベンゾイル−６−フルオロ−３−（１−フェノ キシカルボニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール（31.6ｇ，71.3mmol ）の懸濁液に50％KOH水溶液(H2O 100ｇ中KOH 100ｇ)を室温で加えた。反応混合 物を加温して４時間還流し、室温に冷却した。HCl（濃、110ml）でpHを約１（リ トマス）に調節した後、減圧下、揮発性物質を除去した。残った湿気のある固形 物を水で希釈し、ろ過して集めた。固形物質を50％NaOH水溶液を添加した熱水に 溶解した（pHは約10、リトマス）。沈殿した４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ ゾール−３−イル）ピペリジン（10.7ｇ）をろ過し、それ以上精製せずに用いた 。乾燥アセトニトリル（110ml）中の４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール −３−イル）ピペリジン（4.95ｇ，22.6mmol）およびNaHCO3(2.1ｇ，24.9mmol) の撹拌懸濁液にクロロアセトニトリル(1.6ml，24.9mmol)を窒素下室温で加えた 。懸濁液を加温して22.5時間還流し、室温に冷却し次いでろ過した。残留固形物 をDCMで洗浄し、合一したろ液を濃縮した。得られた褐色の油状物をEtOAcに溶解 し、水で洗浄した。有機相を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して褐色の固形物 を得、それをDCM／EtOAcにさらに溶解し、DCMでアルミナを通してフラッシュし た。 溶離剤を濃縮して所望の生成物5.2ｇを固形物として得た。m.p.＝149〜151℃。 元素分析値（C14H15FN4として）： 計算値： Ｃ 65.10％ Ｈ 5.85％ Ｎ 21.69％ 実測値： Ｃ 64.84％ Ｈ 5.90％ Ｎ 21.74％ （Ｃ） ２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕エチルアミン 乾燥THF（235ml）中の〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕−アセトニトリル（6.1ｇ，23.6mmol）の溶液に水素化 アルミニウムリチウム（LAH）（28.4mmol，THF中1.0Ｍ）を窒素下室温で滴加し た。添加終了後、反応混合物を加温して３時間還流した。氷浴中で０℃に冷却し た後、反応混合物を水（4.0ml）で慎重に冷却した。固形物をろ過により除去し 、THFで洗浄した。合一したろ液を濃縮して所望の生成物を5.6ｇ得た。この物質 をDCMに懸濁し、ろ過して灰色がかった白色の固形物として生成物を得た。m.p. ＝125〜128℃。 元素分析値（C14H19FN4として）： 計算値： Ｃ 64.10％ Ｈ 7.30％ Ｎ 21.36％ 実測値： Ｃ 63.60％ Ｈ 7.10％ Ｎ 21.03％ （Ｄ） ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール −３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミドマレアート DMF（230ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−３−インダゾリル）−１ −ピペリジニル〕エチルアミン(6.1ｇ，23.3mmol)の溶液に無水４−フルオロフ タル酸(4.2ｇ，25.5mmol)を加えた。反 応混合物を80℃に2.5時間加温し、その後放置して室温にした。減圧下でDMFを除 去し、褐色の油状物を得、DCM／MeOHに溶解した。フラッシュカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル、２％MeOH／DCM）で精製して所望の生成物3.6ｇを白色の 固体として得た。マレイン酸(2.1eq)を用いてメタノール（75ml）中にマレイン 酸塩を製造した。沈殿した塩をろ過により集め、アセトニトリルから再結晶して 白色の固形物を得た。m.p.＝193〜195℃。 元素分析値（C22H20F2N4O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 59.31％ Ｈ 4.59％ Ｎ 10.64％ 実測値： Ｃ 59.15％ Ｈ 4.80％ Ｎ 10.80％ 実施例 228 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペラ ジニル〕エチル〕−３−メチルフタルイミド塩酸塩 ２−〔４−〔（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラ ジニル〕エチルアミン(5.9ｇ，22.4mmol)、無水３−メチルフタル酸(3.7ｇ，22. 5mmol)およびDMF（120ml）の水溶液を窒素下85℃で22時間撹拌した。DMFの殆ど を留去し、黒ずんだ油状物12.5ｇを得た。調製用HPLC(Waters Associates Prep 500、２本のシリカゲルカラムおよび溶離剤として４％MeOH-CH2Cl2を使用)で油 状物を精製して黄色の泡状物6.4ｇを得た。試料1.0ｇをMeOH（25ml）に懸濁し、 その混合物をエーテル性HClで酸化した。約20分後、得られた溶液をろ過し、ろ 液を無水Et2Oで希釈して塩を沈殿させた。淡黄色の固形物を集めて0.90ｇとし、 沸騰CH3CN（40ml）で摩砕し、冷却後生成物を集めて白色の固形物0.75ｇを得た 。m.p.＝266〜269℃。 元素分析値（C22H22FN5O2・HClとして）： 計算値： Ｃ 59.53％ Ｈ 5.22％ Ｎ 15.78％ 実測値： Ｃ 59.31％ Ｈ 4.98％ Ｎ 15.77％ 実施例 229 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペラ ジニル〕プロピル〕フタルイミド塩酸塩 ６−フルオロ−３−（４−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール（7.0ｇ，31. 8mmol）、NaHCO3（2.9ｇ，34.5mmol）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミ ド(8.5ｇ，31.8mmol)およびアセトニトリル(200ml)の混合物をN2下で21時間撹拌 還流した。アセトニトリルの殆どを真空下で除去し、得られた黄色の残留物をH2 Oで摩砕して固形物を得た。生成物をろ過により単離し、乾燥して12.7ｇを得た 。EtOHから再結晶して黄色の固形物7.8ｇを得た。2.0ｇの試料をMeOH(25ml)に懸 濁し、エーテル性HClでpHを〜１に調節した。周囲温度で30分間撹拌した後、濃 厚な懸濁液をイソプロピルエーテル（10ml）およびEt2O（50ml）で希釈し、塩を 集めて1.9ｇを得た。EtOHから再結晶して淡黄色の固形物1.4ｇ（38％）を得た。 m.p.＝261〜264℃。 元素分析値（C22H22FN5O2・HClとして）： 計算値： Ｃ 59.53％ Ｈ 5.22％ Ｎ 15.78％ 実測値： Ｃ 59.48％ Ｈ 5.25％ Ｎ 15.56％ 実施例 230 ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペ ラジニル〕エチル〕フタルイミド マレエート （Ａ） １−ベンゼンスルホニル−３−（１−フェノキシカルボニ ル−４−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール ジクロロメタン（100ml）中の１−ベンゼンスルホニル−３−(１−メチル−４ −ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール(2.1ｇ，5.89mmol)の溶液にフェニルク ロロホルメート（3.8ml，29.45mmol）を室温で加えた。反応混合物を加温して２ 時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ろ過し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製した。 生成物を含有するフラクションを濃縮して油状物を得、放置して固化した。生成 物をヘプタンで入念に洗浄して白色の固形物1.5ｇを得た。m.p.＝112〜114℃。 元素分析値（C24H22N4O4Sとして）： 計算値： Ｃ 62.32％ Ｈ 4.79％ Ｎ 12.11％ 実測値： Ｃ 62.28％ Ｈ 4.73％ Ｎ 12.15％ （Ｂ） 〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕アセト ニトリル エタノール（500ml）中の１−ベンゼンスルホニル−３−（１−フェノキシカ ルボニル−４−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール（31.3ｇ，67.7mmol）の懸 濁液に50％KOH水溶液（H2O 100ｇ中KOH 100ｇ）を室温で加えた。反応混合物を 加温して6.5時間還流し、冷却して室温にした。HCl（濃、120ml）を用いてpHを 約２に調節し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ろ去した 。ろ液をEtOAcで洗浄し、50％NaOH水溶液でpH８の塩基性にした。生成物を10： １ジクロロメタン／イソプロピルアルコール中に抽出した。合一した有機物を乾 燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して褐色の固形物として所望の３−ピペラジン−１ −イル−１Ｈ−インダゾール 13.0ｇを得、それはさらに精製することなく用いた。 乾燥アセトニトリル（125ml）中の３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダ ゾール(6.0ｇ，29.7mmol)およびNaHCO3(2.7ｇ，32.7mmol)の撹拌懸濁液にクロロ アセトニトリル(2.1ml，31.2mmol)を窒素下室温で加えた。懸濁液を加温して17. 5時間還流し、冷却して室温とし次いでろ過した。残留した固形物をジクロロメ タンで洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた褐色の油状物をフラッシュカ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜50％EtOAc／DCM）で精製して生成物 4.0ｇを灰色がかった白色の固形物として得た。m.p.＝121〜123℃。 元素分析値（C13H15N5として）： 計算値： Ｃ 64.71％ Ｈ 6.27％ Ｎ 29.02％ 実測値： Ｃ 64.47％ Ｈ 6.23％ Ｎ 28.82％ （Ｃ） ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１ −ピペラジニル〕エチル〕フタルイミドマレアート テトラヒドロフラン(360ml)中の〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）− １−ピペラジニル〕アセトニトリル(8.7ｇ，36.1mmol)の水溶液に水素化アルミ ニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1.0Ｍ溶液43.3ml，43.3mmol)を窒素下室 温で滴加した。反応混合物を加温して３時間還流し、その後放置して室温とした 。反応混合物を水（3.5ml）で注意深く冷却し、沈殿した塩をろ去し、EtOAcで洗 浄した。合わせたろ液を濃縮して固形物とした。この物質をエーテルに４日間懸 濁し、ろ過により集めて２−〔４−(１−インダゾール−３−イル）−１−ピペ ラジニル〕エチルアミン4.7ｇを得、さらに精製することなく用いた。 ジメチルホルムアミド（40ml）中の中間体２−〔４−（１−インダゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル〕エチルアミン（1.0ｇ，4.1mmol）および無水４− フルオロフタル酸（0.75ｇ，4.5mmol）の水溶液を４時間80℃に加温した。室温 に冷却した後、ジメチルホルムアミドを真空除去(＜0.5mmHg，55℃)し、褐色の 油状物を得、放置して固化した。固形物質をEtOAcに懸濁し、加温して３時間還 流した。黄色の固形物として残留した所望の生成物（0.86ｇ）をろ過により集め 、高真空下乾燥した。マレイン酸(0.53ｇ，4.6mmol)を用いて還流メタノール中 マレイン酸塩を製造した。灰色がかった白色の固形物をろ過により集め、メタノ ールで洗浄した。m.p.＝211〜215℃。 元素分析値（C21H20FN5O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.94％ Ｈ 4.75％ Ｎ 13.75％ 実測値： Ｃ 58.69％ Ｈ 4.91％ Ｎ 13.77％ 実施例 231 Ｎ−〔２−〔４−（１−デカノイル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３− イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミドマレアート N2下−15℃に冷却されたジメチルホルムアミド（DMF）（10ml）中のNaH（60％ 油状分散液0.5ｇ，12.5mmol）撹拌懸濁液にDMF（45ml）に溶解した２−〔２−〔 ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エ チル〕−１Ｈ−イソインドール−1,3−（２Ｈ）−ジオン（4.0ｇ，10.2mmol）を 温度が−８℃を越えないように45分間で滴加した。反応液を１時間撹拌し、０℃ まで加温した。反応液を−12℃に冷却し、DMF(13ml)中のデカノイル クロリド(2.9ｇ，15.3mmol)を温度が−５℃を保つように滴加した。添加終了後 、反応液を周囲温度で18時間撹拌した。反応液を氷冷H2O（125ml）に注ぎ、水性 混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をH2O／ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥 し、濃縮して容易に結晶化するベージュ色の油状物5.7ｇを得た。これを別の試 料（全6.4ｇ）と合わせ、溶離剤として３％MeOH-CH2Cl2を用いるシリカゲルフラ ッシュクロマトグラフィーで精製して白色の固形物4.9ｇを得た。別に予め精製 した試料をこれと合わせ(6.3ｇ，合計11.5mmol)、生成物を熱無水エタノール（1 00ml）に溶解した。マレイン酸（1.4ｇ，12.1mmol）を加え、溶液を緩やかな還 流で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮して白色のスラッシュとし、石油エーテル (100ml)で希釈して２時間撹拌した。得られた固形物を集め、輝く白色の結晶5.5 ｇ得た。塩を無水エタノールから２回再結晶して4.3ｇ得、CH3CNからの３回目の 再結晶により白色の固形物としてマレイン酸塩3.8ｇ得た。m.p.＝154〜156℃。 元素分析値（C31H38FN5O3・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 63.34％ Ｈ 6.38％ Ｎ 10.55％ 実測値： Ｃ 63.46％ Ｈ 6.33％ Ｎ 10.60％ 実施例 232 Ｎ−〔２−〔４−（１−ベンゾイル−６−フルオロ−１Ｈ−インダール−３−イ ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミド塩酸塩 ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル〕エチル〕−１Ｈ−イソインドール−1,3−（２Ｈ）−ジオン（6.0ｇ ，15mmol）およびベンゾイルクロリド(25 ml)の混合物をN2下175℃で2.0時間撹拌した。反応混合物を冷却し、無水Et2Oで 希釈し、得られた塩酸塩を集め7.2ｇ得た。化合物を沸騰無水エタノール(300ml) 中１時間、ついで周囲温度で一夜撹拌した。固形物を集め、乾燥して6.9ｇ得た 。MeOHから再結晶して淡灰色の固形物3.9ｇを得た。m.p.＝257〜260℃。 元素分析値（C28H24FN5O3・HClとして）： 計算値： Ｃ 62.98％ Ｈ 4.72％ Ｎ 13.12％ 実測値： Ｃ 62.92％ Ｈ 4.70％ Ｎ 13.22％ 実施例 233 Ｎ−〔２−〔４−（１−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾー ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミドマレアート Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル〕エチル〕フタルイミド(1.8ｇ，4.6mmol)およびエチルクロロホルメ ート(5.7ｇ，52.3mmol)の混合物を蒸気浴で10分間加熱した。反応混合物を冷却 し、さらにエチルクロロホルメート2.3ｇ(20.9mmol)を加えた。反応混合物を蒸 気浴に10分間以上もどし、冷却した。得られた固形物を無水Et2Oで摩砕し、集め て2.0ｇを得た。固形物をH2O（100ml）に懸濁し、NaHCO3を加えてpHを８とした 。水性混合物をCH2Cl2で抽出し、CH2Cl2抽出液をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し 、濃縮して容易に結晶化する黄色の油状物2.0ｇを得た。溶離剤として２％Et2NH -EtOAcを用いて生成物をシリカゲル80ｇでフラッシュした。化合物を熱無水エタ ノール（55ml）に溶解し、マレイン酸（0.28ｇ，2.36mmol）を加えた。溶液を10 分間穏やかに還流し、ついで冷却した。エタノールの殆どを真空除去 し、得られた白色の懸濁液を無水Et2O（50ml）で希釈した。生成した固形物を集 めて1.35ｇ得た。CH3CNから再結晶してマレイン酸塩1.15ｇを白色の粉末として 得た。m.p.＝214〜216℃。 元素分析値（C24H24FN5O4・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 57.83％ Ｈ 4.85％ Ｎ 12.04％ 実測値： Ｃ 57.87％ Ｈ 4.96％ Ｎ 11.98％ 実施例 234 ３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕エチル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン アセトニトリル(300ml)中の３−（４−ピペリジニル）−６−フルオロベンズ イソオキサゾール（４ｇ，18.2mmol）、K2CO3(3.76ｇ，27.2mmol)および３−（ ２−クロロエチル）−２−メチル−３Ｈ−４−キナゾリノン(6.0ｇ，27mmol)の 撹拌混合物を還流下16時間加熱した。反応の終了をTLCで判断した。固形物をろ 過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（SiO2 、75ｇ，ジクロロメタンおよびジクロロメタン中のMeOHで溶離）で精製した。純 粋な生成物6.5ｇを得た。エタノールから再結晶して白色の結晶を得た。3.94ｇ （53％）。m.p.＝164〜165℃。シリカゲルプレートのTLCによればこの物質は純 粋であった。 元素分析値（C23H23FN4O2として）： 計算値： Ｃ 67.97％ Ｈ 5.70％ Ｎ 13.78％ 実測値： Ｃ 67.66％ Ｈ 5.66％ Ｎ 13.60％ 実施例 235 ４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−〔３−(2, 3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)プロピル〕ピペリジンジフマレ ート アセトニトリル（300ml）中の３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピルアミン(3.46ｇ，12.5mmo l)、K2CO3(４ｇ，29mmol)およびα,α−ジブロモ−ｏ−キシレン(3.3ｇ，12.5mm ol)の撹拌混合物を還流下3.5時間加熱した。混合物を冷却し、不溶物をろ過した 。暗赤色の溶液を濃縮して暗色の油状物とした。この油状物をシリカゲルカラム （SiO2，45ｇ；ジクロロメタンおよびジクロロメタン中のMeOHで溶離）のフラッ シュクロマトグラフィーで精製した。このように得た生成物は1.95ｇの油状物で あった。この油状物をエタノールに溶解し、エタノール中のフマール酸(600mg) 水溶液で処理した。灰色がかった白色の固形物1.44ｇとして得られた結晶を集め た。m.p.＝206〜209℃。 元素分析値（C23H26FN3O・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 60.88％ Ｈ 5.60％ Ｎ 6.87％ 実測値： Ｃ 60.47％ Ｈ 5.81％ Ｎ 6.84％ 実施例 236 ４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−〔２−(2, 3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペリジン ジ塩酸塩 アセトニトリル（300ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル アミン(2.67ｇ，10.1mmol)、α,α−ジブロモ−ｏ−キシレン(2.76ｇ，10.4mmol )およびK2CO3（3.2ｇ，23mmol）を還流下１時間加熱した。混合物はピンク色が かり、反応は終了した。混合物を冷却し、ろ過した。水溶液を濃縮して泡状物を 得た。エーテルで抽出して灰色がかった白色の固形物1.13ｇを得た。この物質を 同様に製造した別のバッチ(1.15ｇ)でメタノールに溶解し、エーテル性HCl−エ ーテル（15ml，１Ｍ）で処理した。生成した結晶は2.35ｇであった。m.p.＝259 〜262℃。 元素分析値（C22H24FN3O2・2HClとして）： 計算値： Ｃ 60.28％ Ｈ 5.98％ Ｎ 9.59％ 実測値： Ｃ 59.98％ Ｈ 5.83％ Ｎ 9.48％ 実施例 237 ４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−〔２−(５ −フルオロ−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペリ ジンジフマレート テトラヒドロフラン(120ml)中の２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソ キオサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル−４−フルオロフタルイ ミド(4.5ｇ，10.9mmol)の溶液に水素化アルミニウムリチウム（35ml，35mmol， エーテル中１Ｍ）の溶液をN2下室温で滴加した。混合物を室温で24時間撹拌した 。過剰量の水素化物を氷チップと20％NaOH ５mlで注意深く冷却した。混合物を １時間撹拌し、EtOA(200ml)で希釈し、ろ過した。有機溶液を濃縮乾固した。残 留物をシリカゲルカラム（SiO2、70ｇ，１％CH3OH：99％ジクロロメタンで溶離 ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。このように得られた生成物 (重量3.0ｇ)をエタノール に溶解し、エタノール中のフマール酸(918mg)溶液で処理した。生成した結晶を 集めて白色の結晶2.25ｇを得た。m.p.＝228〜229℃。 元素分析値（C22H23F2N3O・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.53％ Ｈ 5.08％ Ｎ 6.83％ 実測値： Ｃ 58.48％ Ｈ 4.98％ Ｎ 6.78％ 実施例 238 ４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−〔２−(2, 3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)プロピル〕ピペリジンフマレー ト アセトニトリル（150ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピルアミン（2.92ｇ，10.5mm ol）、α−α−ジブロモ−ｏ−キシレン（3.0ｇ，11.03mmol）およびK2CO3（3.5 ｇ，25.3mmol）撹拌混合物を還流下６時間加熱した。不溶物をろ去した。溶媒を 回転蒸発器で除去した。残留物をシリカゲルカラム（シリカゲル40ｇおよび45ｇ ）のフラッシュクロマトグラフィーで２回精製した。精製後の生成物は1.15ｇで あった。この油状物をエタノール中のフマール酸(490mg)水溶液で処理した。灰 色がかった白色の結晶を集めて680mg得た。m.p.＝164〜165℃。 元素分析値（C23H26FN3O・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 65.44％ Ｈ 6.10％ Ｎ 8.48％ 実測値： Ｃ 64.83％ Ｈ 6.01％ Ｎ 8.08％ 実施例 239 Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピル〕 −2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールジ塩酸塩 アセトニトリル（100ml）中の１−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−４ −(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン（2.24 ｇ，7.6mmol）、K2CO3（1.61ｇ，11.7mmol）の撹拌混合物にα,α−ジブロモ− ｏ−キシレン(1.54ｇ，6.1mmol)を加えた。混合物を還流下４時間撹拌し、冷却 した。不溶物をろ過した。暗赤色の水溶液が得られた。残留物をシリカゲルカラ ム(SiO2，30ｇ；ジクロロメタン中１％CH3OHで溶離)のフラッシュクロマトグラ フィーにより精製した。このように得た生成物は940mgの油状物であった。この 油状物をエタノールに溶解し、エタノール中のHCl溶液(エタノール中AcCl 188mg )で処理した。暗色の固形物を集め、エタノール中で再結晶して灰色がかった白 色の結晶（1.01ｇ）を得た。m.p.＝240〜243℃。 元素分析値（C23H26FN3O2・2HClとして）： 計算値： Ｃ 58.98％ Ｈ 6.03％ Ｎ 8.97％ 実測値： Ｃ 58.72％ Ｈ 6.16％ Ｎ 8.94％ 実施例 240 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−５−（トリイソプロピルシリル ）オキシ−１Ｈ−イソインドールジフマレート アセトニトリル（300ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオ キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルアミン（1.52ｇ，5.73mmol ）、1,2−ジブロモ−４−(トリイソプロピルシリル)オキシ−キシレン（2.4ｇ， 5.7mmol）およびK2CO3 (1.8ｇ，13mmol)一夜（18時間）室温で撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を除去 した。残留物をシリカゲルカラム(SiO2 ７ｇ；ジクロロメタン中の１〜３％CH3O Hで溶離)のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このように精製した生成 物(重量：900mg)を熱エタノール中のフマール酸(194mg)で処理してフマル酸塩に 変換した。結晶を590mg集めた。m.p.＝208〜210℃。 元素分析値（C31H44FN3O2Si・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 60.84％ Ｈ 6.81％ Ｎ 5.46％ 実測値： Ｃ 60.41％ Ｈ 6.87％ Ｎ 5.35％ 実施例 241 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イソイ ンドール フマレート 水和物 テトラヒドロフラン（50ml）中のＮ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒ ドロ−５−(トリイソプロピルシリル)オキシ−１Ｈ−イソインドール（11.5ｇ， 21.5mmol）の撹拌溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラ ン中１Ｍ，24ml，24mmol）溶液を室温で少量ずつ加えた。混合物を２時間撹拌し 、メチレンクロリド（200ml）で希釈した。有機物をH2Oおよびブラインで洗浄し 、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（SiO2 90ｇ ，メチレンクロリド中１〜４％CH3OHで溶離）のフラッシュクロマトグラフィー で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して遊離塩基1.5ｇを得た。こ の固形物をエタノールから再結晶して灰色がかった白色の結晶570mgを得た。結 晶 を熱エタノールおよび水中でフマル酸塩に変換し、ピンク色がかった結晶を得た 。560mg。m.p.＝191〜193℃。 元素分析値（C22H24FN3O2・C4H4O4・H2Oとして）： 計算値： Ｃ 60.57％ Ｈ 5.87％ Ｎ 8.15％ 実測値： Ｃ 60.20％ Ｈ 5.73％ Ｎ 8.04％ 実施例 242 ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−〔２−(2,3−ジヒ ドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペリジン ジマレエート THF（100ml）中のＮ−〔２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３ −イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミド塩酸塩（実施例183）（3.1 ｇ，7.91mmol）溶液に水素化アルミニウムリチウム（THF中1.0Ｍ溶液16.6ml，16 .6mmol）を窒素下室温で加えた。反応混合物を加温して6.5時間還流し、室温に 冷却した。反応混合物を水(1.5ml，滴加)で冷却し、沈殿した塩をろ去した。固 形物をDCMで洗浄し、合わせたろ液を濃縮して粗生成物を固形物として2.5ｇ得た 。マレイン酸3.5ｇ(＞4.9eq)を用いてメタノール中にジマレイン酸塩を製造した 。淡緑色の沈殿をろ過により集め、メタノールで洗浄した。メタノールから再結 晶して所望の生成物を灰色がかった白色の固形物として2.1ｇ得た。m.p.＝196〜 199℃。 元素分析値（C22H25FN4・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 60.40％ Ｈ 5.58％ Ｎ 9.39％ 実測値： Ｃ 60.33％ Ｈ 5.42％ Ｎ 9.42％ 実施例 243 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕−１−(2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２− イル)エタノン （Ａ） ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕アセトアミド アセトニトリル（250ml）中の４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）ピペリジン（6.77ｇ，30.7mmol），K2CO3（５ｇ，36.2mmol） および２−ブロモアセトアミド（4.46ｇ，32.3mmol）の混合物を加熱して４時間 還流した。不溶物をろ過し、ジクロロメタン(DCM)ですすいだ。溶媒を除去した 。残留固形物をDCM中に溶解し、この溶液を濃縮して得た結晶生成物2.3ｇを集め た。容量は約50mlに減少した。DCM中の生成物の残りをシリカゲルカラム(80ｇ， SiO2；DCMおよびDCM中１％CH3OHで溶離)のフラッシュクロマトグラフィーにより 精製した。このように精製した全生成物（4.2ｇ）をエタノールから再結晶して 白色の結晶2.82ｇを得た。m.p.＝170〜172℃（分解）。 元素分析値（C14H16FN3O2として）： 計算値： Ｃ 60.64％ Ｈ 5.82％ Ｎ 15.15％ 実測値： Ｃ 60.66％ Ｈ 5.87％ Ｎ 15.10％ （Ｂ） ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕−１−（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イ ル）−エタノン DMF（40ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル）−１−ピペリジニル〕アセトアミド（2.56ｇ，9.2mmol）混合物に水 素化ナトリウム（770mg，油状物中60％，20.1mmol）をN2下室温で加えた。混合 物を３時間65℃に加熱した。 α,α−ジブロモキシレン（2.43ｇ，9.2mmol）を加え、得られた混合物を４時間 70℃に加熱し、一夜16時間放置した。DMF混合物をH2O（400ml）に注ぎ、有機物 を酢酸エチル（250ml）に抽出した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（SiO2、45ｇ；１％CH3O H：99％DCMで溶離）のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。白色固形物と してこのように精製した生成物は1.73ｇであった。少量のエタノールからの再結 晶により白色の結晶を得た。1.65ｇ。m.p.＝184〜185℃。 元素分析値（C22H22FN3O2として）： 計算値： Ｃ 69.64％ Ｈ 5.84％ Ｎ 11.07％ 実測値： Ｃ 69.48％ Ｈ 5.67％ Ｎ 11.05％ 実施例 244 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕−１−(2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エタノ ン フマレート 熱エタノールに溶解した２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−１−(2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン ドール−２−イル)エタノンの遊離塩基（１ｇ，実施例243Ｂ）を熱エタノール中 のフマル酸（306mg）溶液で処理した。混合物を冷却し、生成物を集めた。1.2mg 。m.p.＝223〜225℃。 元素分析値（C22H22FN3O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 63.02％ Ｈ 5.29％ Ｎ 8.48％ 実測値： Ｃ 62.86％ Ｈ 5.03％ Ｎ 8.39％ 実施例 245 ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−〔２−(５−フル オロ−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペリジン ジマレアート 窒素下、DMF（230ml）中に溶解した２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルアミン(6.1ｇ，23.2mmol)から なる溶液に４−フルオロフタル酸無水物（4.2ｇ，25.5mmol）を室温で加えた。 反応混合物を80℃で2.5時間加温し、それをそのまま室温に冷却させた。DMFを減 圧下(＜0.5mmHg，55℃)で除去して茶色の油状物を得、それをDCM／MeOH中に溶解 した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％MeOH／DCM）に より精製して４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミド3.6ｇを得た。この 化合物（3.6ｇ，8.8mmol）を無水THF（100ml）中に溶解した溶液にLAH(THF中の1 .0Ｍ溶液18.4ml，18.4mmol)を窒素下、室温で加えた。反応混合物を４時間加温 して還流した。室温に冷却し、反応混合物を水(1.5ml，滴下)で冷却した。沈殿 した塩をろ過により除去し、DCMで洗浄した。合一したろ液を濃縮して固形物を 得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，０〜８％MeOH／D CM)により精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して生成物2.4ｇを灰 色がかった白色の固形物として得た。ジマレイン酸塩はメタノール中でマレイン 酸2.4eq.を用いて製造した。この白色沈殿をろ過により集め、メタノールで洗浄 した。m.p.186〜188℃。 元素分析値（C22H24F2N4・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.63％ Ｈ 5.25％ Ｎ 9.12％ 実測値： Ｃ 58.45％ Ｈ 5.29％ Ｎ 9.07％ 実施例 246 ４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−〔２−(2,3−ジヒドロ−５−フル オロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペラジン ジマレアート 窒素下、THF（120ml）中に懸濁した４−フルオロ−２−〔４−（１Ｈ−インダ ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミド（4.8ｇ，12.1m mol）からなる懸濁液にLAH(THF中の1.0Ｍ溶液25.5ml，25.5mmol)を窒素下、室温 で滴加した。反応混合物を４時間加温して還流したところ均質になった。室温に 冷却し、反応混合物を水（11.5ml）で慎重に冷却し、沈殿した塩をろ過により除 去し、DCMで洗浄した。合一したろ液を濃縮して粗生成物を得た。この物質をDCM ／MeOH（最少量）中に溶解し、調製用HPLC(シリカゲルの単一カラム，５％MeOH ／DCM，４ｌから10％MeOH／DCM，３ｌまで増加)により精製して所望生成物2.9ｇ を得た。ジマレイン酸塩はメタノール（200ml）中でマレイン酸（2.2eq．2.0ｇ ，17.5mmol）を用いて製造した。得られた塩をろ過により集め、メタノールで洗 浄して灰色がかった白色の固形物を得た。m.p.182〜184℃。 元素分析値（C21H24FN5・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.29％ Ｈ 5.40％ Ｎ 11.72％ 実測値： Ｃ 57.96％ Ｈ 5.39％ Ｎ 11.65％ 実施例 247 ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−〔２−(2,3−ジヒ ドロ−４−メチル−１Ｈ−イソインドール−２−イル) エチル〕ピペラジンジフマレート 窒素下、THF（200ml）中に溶解した２−〔２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ− インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−３−メチルフタルイ ミド（5.4ｇ，13.3mmol）の撹拌溶液にLAH(1.0Ｍ LAH／THF溶液30.0ml)を窒素下 で滴加した。添加完了後、反応混合物を4.5時間還流下で撹拌した。反応混合物 を氷浴中で冷却し、H2O(２ml)次いで1.0Ｍ NaOH（３ml）を慎重に加えた。反応 混合物をろ過し、ろ液を濃縮して茶色の油状物5.0ｇを得た。この油状物をEt2O で摩砕して白色固形物を得、それをろ過により単離して白色固形物2.1ｇを得た 。この化合物を調製用HPLC(２本のシリカゲルカラムを使用し，10％MeOH-CH2Cl2 から15％MeOH-CH2Cl2に変化させて溶離するWater's Associates Prep LC／500) により精製した。適当なフラクションを濃縮してベージュ色の固形物1.5ｇ(4.0m mol)を得た。この化合物をEtOAc（125ml）およびMeOH（４ml）中に溶解し、その 溶液を加温し、ろ過した。ろ液をほぼ還流下で撹拌し、熱MeOH-EtOAc(１：１， ８ml)中におけるフマル酸(0.92ｇ，8.0mmol)の溶液を加えた。この混合物をその まま冷却させ、得られた生成物を集めて灰色がかった白色の固形物2.1ｇを得た 。m.p.212〜215℃。 元素分析値（C22H26FN5・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.91％ Ｈ 5.60％ Ｎ 11.45％ 実測値： Ｃ 58.88％ Ｈ 5.66％ Ｎ 11.62％ 実施例 248 ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−〔２−(2,3−ジヒ ドロ−５−メチル−１Ｈ−イソインドール−２−イル) エチル〕ピペラジンジフマレート 窒素下、THF（200ml）中に溶解した２−〔２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ− インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−４−メチルフタルイ ミド（5.46ｇ，13.3mmol）の撹拌溶液にLAH(1.0Ｍ LAH／THF溶液30.0ml)を窒素 下で滴加した。添加完了後、反応混合物を4.5時間還流下で撹拌した。反応混合 物を氷浴中で冷却し、H2O(２ml)次いで1.0Ｍ NaOH（３ml）を慎重に加えた。反 応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して茶色の固形物4.7ｇを得た。この化合物をEt2 Oで摩砕し、ろ過して白色固形物2.4ｇを得た。この化合物を調製用HPLC(２本の シリカゲルカラムを使用し，最初の10％MeOH-CH2Cl2から15％MeOH-CH2Cl2に切り 替えて溶離するWater's Associates Prep 500)により精製した。適当なフラクシ ョンを濃縮してベージュ色の固形物1.7ｇ（4.5mmol）を得た。この固形物をEtOA c（130ml）およびMeOH（４ml）中に溶解し、ろ過した。ろ液をほぼ還流下で撹拌 し、熱MeOH(６ml)およびEtOAc（６ml）中に溶解したフマル酸(1.04ｇ，9.0mmol) の溶液で処理した。この混合物を周囲温度に冷却し、その塩をろ過により単離し て灰色がかった白色の固形物2.4ｇを得た。m.p.212〜215℃。 元素分析値（C22H26FN5・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.91％ Ｈ 5.60％ Ｎ 11.45％ 実測値： Ｃ 58.63％ Ｈ 5.35％ Ｎ 11.41％ 実施例 249 ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−〔２−(５−フル オロ−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペラジン ジマレアート 窒素下、THF（100ml）中に溶解した２−〔２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ− インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−４−フルオロフタル イミド（2.9ｇ，7.1mmol）の撹拌溶液にLAH（1.0ＭのLAH／THF溶液16.0ml）を窒 素下で30分かけて滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、3.5時間次 いで周囲温度で18時間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却し、H2O(２ml)次い で、1.0ＭのNaOH(２ml)を慎重に加えた。混合物をろ過し、ろ過ケーキを10％MeO H-EtOAcですすいだ。ろ液を濃縮してベージュ色の固形物2.5ｇを得た。この化合 物を調製用HPLC(２本のシリカゲルカラムを使用し，最初は８％MeOH-CH2Cl2次い で極性を増加させて12％MeOH-CH2Cl2で溶離するWater's Associates Prep 500) により精製して灰色の固形物1.7ｇ（4.3mmol）を得た。この化合物をEtOAc(75ml )およびMeOH（７ml）中に溶解し、ろ過した。ろ液を加温し、撹拌し次いでマレ イン酸（1.0ｇ，8.6mmol）を加えた。反応混合物を温和な還流下で15分次いで周 囲温度で45分撹拌した。無水Et2O(100ml)を加え、固形物を集めて2.5ｇを得た。 CH3CNから再結晶してジマレイン酸塩1.7ｇを淡い灰色の固形物として得た。m.p. ＝196〜199℃。 元素分析値（C21H23F2N5・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 56.58％ Ｈ 5.08％ Ｎ 11.38％ 実測値： Ｃ 56.38％ Ｈ 5.01％ Ｎ 11.38％ 実施例 250 ４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−〔２−(2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イ ソシンドール−２−イル)エチル〕ピペラジン ジマレート アセトニトリル（160ml）中、４−(１Ｈ−インダゾール−３−イ ル)ピペラジン（1.6ｇ，7.9mmol）、Ｎ−(２−ブロモエチル)フタルイミド（2.1 ｇ，7.9mmol）および重炭酸ナトリウム（0.7ｇ，8.3mmol）の分散液を加温し24 時間還流させた。室温に冷却しつつ、反応混合物をセライトノパッドを通して濾 過し、そして固体をDCMで洗浄した。合わせた濾液が濃縮され、さらなる精製を することなく、Ｎ−〔２−〔４−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペラ ジニル〕エチル〕フタルイミドが得られた。 THF（100ml）中、Ｎ−〔２−〔４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１− ピペラジニル〕エチル〕フタルイミド（2.9ｇ，19.0mmol）からなる分散液にLHA （THF 19.0mmol中1.0モル溶液19.0ml、滴下）を窒素下、室温で添加した。反応 混合物を加温し４時間還流させその時間中に均質になった。室温に冷却しつつ、 注意深く反応を水(1.5ml)で急冷し、そして沈殿した塩を濾過により除去しそし てDCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し油のような粗生成物を得た。フラッシ ュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、５％MeOH／DCM)による精製は所望の 生成物0.77ｇを与えた。ジマレート塩をマレイン酸（2.1当量、0.54ｇ）を用い てメタノール中に調製した。得られた塩を濾過により集めそしてメタノールで洗 浄し緑色がかった固体、融点178−183℃を得た。 元素分析値（C21H25N5・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 60.10％ Ｈ 5.74％ Ｎ 12.08％ 分析値： Ｃ 59.82％ Ｈ 5.65％ Ｎ 12.10％ 実施例 251 ４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−〔２−(2,3−ジヒド ロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エチルピペラ ジン ジマレート THF中、Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)− １−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミド（5.5ｇ，14.0mmol）の撹拌溶液にN2 下雰囲気温度でLAH(LAH／THF 1.0モル溶液の33.0ml)を滴下で30分以上掛けて添 加した。添加完了後反応物を雰囲気温度で45分間撹拌し、次いで4.5時間還流さ せた。雰囲気温度で64時間撹拌後、反応物をアイスバスで冷却し、そして水(5.0 ml)次いで１モルNaOH（２ml）を注意深く添加した。反応物を濾過しそして油状 濾過ケーキをTHFおよび10％MeOH-EtOHで濯いだ。合せた濾液が濃縮され粘着性の 白色物質の5.5ｇを得た。これを追加試料と合せ(合計7.5ｇ)そして分取HPLC（２ 本のシリカゲルカラムおよび溶出剤として10％MeOH-CH2Cl2を用いるPre LC／500 、ウオーターズアソシエイツ社）による精製はベージュ色固体の6.0ｇ（16.4mmo l）を提供した。生成物を温EtOAc（150ml）に溶解しそして20分間ダルコ(Darco) −Ｇ60で処理した。脱色カーボンをセリサイトの濾床を通して除去し、温濾液を 熱EtOH（17ml）中のマレイン酸(3.8ｇ，32.8mmol)の溶液で処理した。白色固体 が沈殿しそして混合物を雰囲気温度で1.5時間撹拌した。化合物を濾過により単 離し明灰色固体の8.9ｇを得た。MeOHからの再結晶はジマレート塩、融点205〜20 7℃、5.2ｇを与えた。 元素分析値（C21H24FN5・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.29％ Ｈ 5.40％ Ｎ 11.72％ 分析値： Ｃ 58.27％ Ｈ 5.31％ Ｎ 11.69％ 実施例 252 ６−フルオロ−３−〔４−〔２−(2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン ドール−２−イル)エチル〕−１−ピペラジニル〕−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イン ダゾール−１−カルボキシアミド ジマレート N2下、−３℃に冷却したDMF（10ml）中、NaH（60％油分散液0.40ｇ；10.0mmol ）の撹拌分散液に、DMF（45ml）中、４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール− ３−イル)−１−〔2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕 ピペラジン（3.3ｇ，9.0mmol）の溶液を、０℃以下の温度を維持しながら60分以 上掛けて滴下、添加した。混合物を０℃出60分間撹拌し、次いでDMF(５ml)中フ ェニルイソシアネート(1.2ｇ，10.0mmol)の溶液が−２℃で滴下添加された。添 加完了後、反応物を雰囲気温度で20時間撹拌した。反応物をH2O中に注ぎ入れ、 そして水性混合物をエチルアセテートで抽出した。エチルアセテート抽出物をH2 Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して暗色油5.6ｇを 得た。油を分取HPLC(２本のシリカゲルカラムおよび溶出剤として４％MeOH-CH2C l2を用いるPre 500、ウオーターズアソシエイツ社)により精製して暗色油2.9ｇ を得た。試料2.7ｇ（5.6mmol）を温ためたEtOAc（100ml）およびMeOＨ（５ml） に溶解し、そして粒子状物質を濾別した。濾液を加温して撹拌しそして熱MeOH（ ５ml）中マレイン酸(1.3ｇ，11.2mmol)の溶液が添加された。反応物を15分間優 しく還流させ、次いで雰囲気温度で２時間撹拌した。得られた分散液を石油エー テル（150ml）で希釈しそして暗色油を集めて3.2ｇを得た。化合物はCH3CN(脱色 カーボンDarco Ｇ−60使用)から再結晶され灰色固体、融点189〜191℃、1.6ｇを 得た。 元素分析値（C28H29FN6O・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 60.33％ Ｈ 5.20％ Ｎ 11.73％ 分析値： Ｃ 60.36％ Ｈ 4.86％ Ｎ 11.85％ 実施例 253 ４−（１−デカノイル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１− 〔２−(2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペラジン ジマレート N2下、−３℃に冷却したDMF（10ml）中、NaH（60％油分散液0.40ｇ；10.0mmol ）の撹拌分散液に、DMF（45ml）中、４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール− ３−イル)−１−〔２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル） エチル〕ピペラジン(3.3ｇ，9.0mmol)の溶液を、温度を０℃以下に維持するよう に65分以上掛けて滴下、添加した。反応物を１時間撹拌しそして−２℃に冷却し た。DMF（５ml）中デカノイルクロリド1.9ｇ，10.0mmol）の溶液が10分間で滴下 添加された。添加完了後反応物は雰囲気温度で20時間撹拌された。反応物をH2O( 75ml)中に注ぎ入れそして水性混合物がEtOAcで抽出された。EtOAc抽出物はH2Oで 洗浄され、ブラインで洗浄され、MgSO4で乾燥され、そして濃縮されて暗色油5.1 ｇを得た。油を分取HPLC(１本のシリカゲルカラムおよび溶出剤として４％MeOH- CH2Cl2を用いるPre 2000、ウオーターズ社)により精製して暗色油3.1ｇ（66％） を得た。油（2.75ｇ，5.3mmol）を温ためたEtOAc（100ml）に溶解し、そしてマ レイン酸（1.26ｇ，10.9mmol）で処理した。30分間加温後、灰色分散液を雰囲気 温度で60分間撹拌した。反応物を無水Et2O(30ml)および石油エーテル（200ml） で希釈し、そして得られた暗灰色固体が集められ3.77ｇを得た。塩がCH3CN(Darc o Ｇ−60使用)から再結晶され明灰色固体、融点191〜194℃、2.6ｇを得た。 元素分析値（C31H42FN5O・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 62.30％ Ｈ 6.70％ Ｎ 9.31％ 分析値： Ｃ 62.34％ Ｈ 6.74％ Ｎ 9.23％ 実施例 254 ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−〔３−(2,3−ジヒ ドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)プロピル〕ピペラジン ジマレート THF（200ml）中、２−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕フタルイミド（5.3ｇ，13.0mmol）の 撹拌溶液にN2下でLAH（LAH／THF 1.0モル溶液の27.0ml）を滴下、添加した。添 加完了後、反応物を還流温度で45分間撹拌した。反応物をアイスバスで冷却し、 そして水（5.0ml）次いで1.0Ｍ NaOH（３ml）を注意深く添加した。反応物を濾 過しそして濾液が濃縮され白色固体4.8ｇを得た。化合物を分取HPLC(２本のシリ カゲルカラムおよび溶出剤として５％Et2NH-EtOAcを用いるPre 500、ウオーター ズアソシエイツ社)により精製し、ベージュ色固体の3.0ｇを得た。EtOAcからの 再結晶は灰色がかった白色固体1.1ｇ（2.9mmol）を提供した。化合物を熱EtOAc （200ml）に溶解し、MeOH(10ml)およびマレイン酸（0.68ｇ，5.8mmol）が添加さ れた。反応物を15分間加温し、そして雰囲気温度で30分間撹拌した後、約４℃に 1.5時間静置し、ジマレート塩を集め、灰色がかった白色固体、融点183〜186℃ 、1.7ｇを得た。 元素分析値（C22H26FN5・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.91％ Ｈ 5.60％ Ｎ 11.45％ 分析値： Ｃ 58.92％ Ｈ 5.47％ Ｎ 11.53％ 実施例 255 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕−１−(2,3−ジヒドロインドール−１−イル)エタノン フマレート アセトニトリル（300ml）中、４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）ピペリジン（10ｇ，45.4mmol）、K2CO3（7.2ｇ，52.5mmol）お よびＮ−(２−ブロモアセチル)インドリン（12ｇ，50mmol）の撹拌混合物が還流 温度で４時間加熱された。混合物が冷却されそして濾過された。溶液は固体が現 れるまで濃縮された。結晶が集められた：重量12.68ｇ。母液が濃縮され乾燥さ れた。残渣がさらにフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、追加の1.35 ｇが得られた。合計収量は14.03ｇであった。試料２ｇがエタノール／メチレン クロリド中に溶解され、そしてエタノール中フマル酸(612mg)の溶液で処理され 、融点226〜227℃、2.58ｇを収得した。 元素分析値（C22H22FN3O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 63.02％ Ｈ 5.29％ Ｎ 8.48％ 分析値： Ｃ 62.79％ Ｈ 5.30％ Ｎ 8.40％ 実施例 256 １−(1,2,3,4−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−２−〔４−(６ −フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕− エタノン ヒドロクロリド エタノレート アセトニトリル（200ml）中、４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）ピペリジン（4.33ｇ，19.7mmol）、 K2CO3（3.45ｇ，25mmol，1.25当量）および２−ブロモアセチル−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン(５ｇ，20mmol)の混合物が還流温度で２時間加熱された。 反応物が冷却されそして不溶物が濾過された。溶剤が除去されそして粗油はシリ カゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（SiO2 90ｇ，DCMおよびDCM中 １％CH3OHで溶出）により精製された。このように精製された油は6.41ｇと秤量 された。試料３ｇがエタノール（20ml）中に溶解されそして１Ｍ-HCl−エーテル 溶液(10ml)で処理された。結晶が集められそしてエタノールから２回再結晶され 、ヒドロクロリドエタノレートとしての白色結晶、融点206〜208℃、の2.43ｇを 収得した。 元素分析値（C23H24FNO2・HCl・C2H6Oとして）： 計算値： Ｃ 63.08％ Ｈ 6.56％ Ｎ 8.83％ 分析値： Ｃ 63.24％ Ｈ 6.62％ Ｎ 8.89％ 実施例 257 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン ジフマレート THF（40ml）中、２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル)−１−ピペリジニル〕−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−）エタノン（2.36ｇ，６mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒ ドリド（エーテル中１モル、15ml）がN2下、室温で滴下供給された。混合物は室 温で３時間撹拌された。終了後、過剰のヒドリドは氷片および20％NaOHの２mlで 失活された。混合物がEtOAcで希釈されそして濾過された。溶剤が除去され乾燥 された。残渣はシリカゲルカラム上のフラッシュク ロマトグラフィー(SiO2 18ｇ，DCM中１％CH3OHで溶出)により精製された。かく して得られた生成物は1.62ｇと秤量された。この物質は熱エタノール中に溶解さ れ、そしてエタノール中フマル酸（490mg）の溶液で処理された。混合物は冷却 されそして結晶が集められ1.15ｇを収得した。融点218〜220℃。 元素分析値（C23H26FN3O・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 60.88％ Ｈ 5.60％ Ｎ 6.87％ 分析値： Ｃ 61.00％ Ｈ 5.50％ Ｎ 6.64％ 実施例 258 ２−(1,2,3,4−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−１−〔４−(６ −フルオロ−1,2−ベンズオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エタノ ン フマレート （Ａ） １−(２−クロロアセチル)−４−（６−フルオロ−1,2−ベンズオキサ ゾール−３−イル）ピペリジン クロロホルム（50ml）中、４−(６−フルオロ−1,2−ベンズオキサゾール−３ −イル)ピペリジン（4.4ｇ，20mmol）、トリエチルアミン（2.1ｇ，21mmol）の 溶液がクロロホルム（100ml）中クロロアセチルクロリド（2.5ｇ，22mmol）の溶 液に室温で滴下添加された。混合物を２時間撹拌した。溶液はジクロロメタン（ DCM，100ml）で希釈され次いでH2Oおよびブラインで洗浄された。溶剤が除去さ れそして油状生成物はフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 50ｇ；DCMおよびDCM 中１％のCH3OHで溶出)により精製された。純粋な生成物は油として4.2ｇ得られ た。エタノールからの結晶化は白色結晶、融点101〜102℃、2.2ｇを収得した。 元素分析値（C14H14ClFN2O2として）： 計算値： Ｃ 56.67％ Ｈ 4.76％ Ｎ 9.44％ 分析値： Ｃ 56.70％ Ｈ 4.75％ Ｎ 9.46％ （Ｂ） ２−(1,2,3,4−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−１− 〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニ ル〕エタノン フマレート アセトニトリル（90ml）中、４−(６−フルオロ−1,2−ベンズオキサゾール− ３−イル)ピペリジニル−２−クロロアセタミド（3.0ｇ，10.8mmol）、K2CO3(1. 5gm，10.8mmol)および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(1.4ｇ，10.5mmol)の 混合物は、還流温度に４時間加熱された。反応物は冷却されそして濾過された。 溶剤が除去され、そして残渣がフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 50ｇ；DCM およびDCM中１％のCH3OHで溶出)によりシリカゲルカラム上で精製された。この ように得られた明黄色油（3.28ｇ）はエタノール中に溶解されそしてエタノール 中フマル酸(968mg)の溶液で処理された。固体結晶が集められそして再び再結晶 され灰色がかった白色結晶、融点188〜189℃、3.18ｇを得た。 元素分析値（C23H24FN3O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 63.65％ Ｈ 5.54％ Ｎ 8.25％ 分析値： Ｃ 63.42％ Ｈ 5.33％ Ｎ 8.16％ 実施例 259 Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズオキサゾール−３−イル)ピペリ ジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピル〕−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ リン ジフマレート イソプロピルアルコール（150ml）中、Ｎ−〔３−（2,3−エポキシ）プロピル 〕−４−(６−フルオロ−1,2−ベンズオキサゾール− ３−イル)ピペリジン(3.56ｇ，12.9mmol)および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ リン（2.06ｇ，15.4mmol）の混合物が還流温度で４時間加熱された。反応の終了 後、溶剤が除去された。残渣油が残渣がシリカゲルカラム上のフラッシュクロマ トグラフィー（SiO2 45ｇ；CH3OH １％、メチレンクロリド99％で溶出）により 精製された。この様に軽油として精製された生成物は4.15ｇの重量であった。油 はエタノール中フマル酸（1.98ｇ，17mmol）の溶液で処理された。そうして得ら れた白色結晶は大量の熱エタノール(〜150ml)中で再結晶化された。再結晶化し た結晶は2.75ｇが秤量された。融点179〜181℃。 元素分析値（C24H28FN3O2・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 59.90％ Ｈ 5.66％ Ｎ 6.55％ 分析値： Ｃ 60.06％ Ｈ 5.77％ Ｎ 6.36％ 実施例 260 6,7−ジメトキシ−２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピル〕−1, 2,3,4−テトラヒドロイソキノリン イソプロピルアルコール（200ml）中、１−（2,3−エポキシプロピル）−４− (６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン（3.2ｇ， 11.6mmol），K2CO3（２gm，1.25当量）および6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリンヒドロクロリド(3.3ｇ，1.25当量)の混合物が還流温度で ６時間加熱された。混合物は冷却されそして濾過された。50mlまで溶剤が除去さ れそして溶液は１晩静置された。結晶(0.6ｇ)が生成しそして集められた。母液 を白色結晶にまで濃縮した。エタノールからの２回 の再結晶は生成物（1.95ｇ）、融点153〜154℃を収得した。 元素分析値（C26H32FN3O4として）： 計算値： Ｃ 66.51％ Ｈ 6.87％ Ｎ 8.95％ 分析値： Ｃ 66.51％ Ｈ 7.05％ Ｎ 8.83％ 実施例 261 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペリ ジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン ジマレート CH3CN（200ml）中、４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピ ペリジン(4.8ｇ，18.9mmol)の溶液に、２−ブロモ−１−（1,2,3,4−テトラヒド ロイソキノリン−２−イル）エタノン（4.8ｇ，18.9mmol）および重炭酸ナトリ ウム（1.9ｇ，22.7mmol）が室温で添加された。反応混合物は還流温度に加温さ れ（４時間）、室温に冷却されそしてセライトのパッドを通して濾過された。固 体はDCMで洗浄されそして合わされた濾液は濃縮された。残った残渣は分取HPLC( シリカゲル，５〜10％MeOH／DCM)により精製され、さらに精製することなく、１ −(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−〔４−（６−フルオ ロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エタノン4.1ｇを得 た。THF（100ml）中後者（3.7ｇ，9.4mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒ ドリド(THF 11.3mmol中1.0Ｍ溶液11.3ｇ)が窒素下、室温で添加された。反応混 合物は還流温度に加温され（５時間）、室温に冷却されそして水（10ml）で注意 深く失活去れた。沈澱した塩が濾過により除去されそしてEtOAc／DCM １：１で 洗浄された。合せた濾液が濃縮されそして残っている油がフラッシュクロマトグ ラフィー（シ リカゲル，10％MeOH／DCM）により精製され生成物2.2ｇを得た。ジマレート塩は マレイン酸(3.0当量)によりメタノール中に調製された。融点185〜187℃。 元素分析値（C23H27FN4・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 60.98％ Ｈ 5.78％ Ｎ 9.18％ 分析値： Ｃ 60.85％ Ｈ 5.75％ Ｎ 9.09％ 実施例 262 ２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニ ル〕−１−(1,2,3,4−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)エタノン ジフマレート ６−フルオロ−３−(４−ピペラジニル)−１Ｈ−インダゾール（3.1ｇ，14mmo l）、２−ブロモアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（3.6ｇ，14mmo l）、NaHCO3（1.4ｇ，17mmol）およびCH3CN（150mmol）の混合物がN2下還流温度 で６時間撹拌された。冷却された反応物が濾過されそして濾液が濃縮され灰色が かった泡状物6.1ｇが得られた。化合物は分取HPLC(２本のシリカゲルカラムおよ び溶出剤としての５％MeOH-CH2Cl2を使用するprep 500，ウォーターズアソシエ イツ社)により精製された。充当溜分の濃縮は灰色がかった白色固体4.1ｇを与え た。試料0.8ｇ（2.0mmol）が温EtOAc（30ml）およびMeOH（４ml）に溶解されそ して濾過された。濾液が還流温度に加熱されそしてMeOH／EtOAc(１：１，８ml) 中フマル酸(0.47ｇ，4.0mmol)の溶液で処理された。混合物が冷却され結果の白 色固体が集められ0.88ｇを収得した。これが他の少量試料と合わされ(合計1.0ｇ )そしてエタノールからの再結晶化は白色固体、融点235〜238℃、の0.75ｇを提 供した。 元素分析値（C22H24FN5O・2C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 57.60％ Ｈ 5.16％ Ｎ 11.19％ 分析値： Ｃ 57.68％ Ｈ 5.26％ Ｎ 11.31％ 実施例 263 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペラ ジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン ジフマレート THF（75ml）中、２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル) −１−ピペラジニル〕−１−(1,2,3,4−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２ −イル)エタノン（3.2ｇ，8.1mmol）の撹拌溶液に、N2下、LAH（LAH／THF １Ｍ 溶液20.0ml）が滴下添加された。添加完了後、反応物は周囲温度で20時間撹拌さ れた。反応物はアイスバスおよび冷H2Oで冷却され、続いて1.0Ｍ NaOH １mlが添 加された。混合物は濾過されそして濾過ケーキはEtOAcで洗浄された。濾液が濃 縮され白色固体2.5ｇを収得した。化合物は分取HPLC(２本のシリカゲルカラムお よび溶出剤としての10％MeOH-CH2Cl2を使用するprep 500，ウォーターズアソシ エイツ社)により精製され、白色固体2.0ｇを収得した。試料1.8ｇ（4.7mmol）が 温EtOAc（100ml）中に溶解するように撹拌され、そして沸騰MeOH（12ml）中フマ ル酸（1.1ｇ，9.5mmol）の溶液で処理された。反応物は15分間暖められそして雰 囲気温度で1.5時間撹拌した後、得られた白色固体が集められジフマレート塩、 融点210〜213℃、2.7ｇを収得した。 元素分析値（C22H26FN5・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 58.91％ Ｈ 5.60％ Ｎ 11.45％ 分析値： Ｃ 58.77％ Ｈ 5.42％ Ｎ 11.22％ 実施例 264 １−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル）−２−〔４−(６− フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エタ ノン フマレート アセトニトリル（200ml）中、４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）ピペリジン（4.7ｇ，21.4mmol）、K2CO3（3.6ｇ，25.6mmol） およびＮ−（２−ブロモアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(６ｇ，23 .6mmol）の撹拌混合物が還流温度で1.5時間加熱された。混合物は冷却され固体 が濾過除去された。溶剤が除かれ乾燥された。残渣がフラッシュクロマトグラフ ィー(シリカゲル100ｇ，メチレンクロリド（DCM）およびDCM中１％MeOHで溶出) により精製された。このように精製された生成物は7.75ｇの重量であった。エタ ノール中の試料1.88ｇがエタノール中フマル酸（550mg，1.0当量）の溶液で処理 され、フマル酸塩、融点162〜163℃、2.15ｇを収得した。 元素分析値（C23H24FN3O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 63.65％ Ｈ 5.54％ Ｎ 8.25％ 分析値： Ｃ 63.52％ Ｈ 5.46％ Ｎ 8.17％ 実施例 265 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン フマレート THF（50ml）中、２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール− ３−イル）−１−ピペリジニル〕−１−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−１− イル)エタノン(5.5ｇ，14mmol)の撹拌 溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（エーテル中１モル，17ml，17mmol）がN2 下室温で滴下注入された。混合物は室温で８時間撹拌された。その時間の終わり に過剰のヒドリドが氷片および20％NaOHの３mlで失活された。混合物はEtOAc（1 50ml）で希釈されそして１時間撹拌された。EtOAcはMgSO4で乾燥されそして濾過 された。溶剤が除去され乾燥した。残渣はフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル55ｇ，１〜３％CH3OH：DCMで溶出）により精製された。かくして得られた 生成物は1.83ｇの重量であった。この物質は熱エタノール中に溶解されそしてエ タノール中フマル酸(700mg)の溶液で処理された。結晶が集められそして1.85ｇ の重量であった。融点192〜193℃。 元素分析値（C23H26FN3O・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 65.44％ Ｈ 6.10％ Ｎ 8.48％ 分析値： Ｃ 65.20％ Ｈ 6.19％ Ｎ 8.32％ 実施例 266 Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピル〕−1,2,3,4−テトラヒド ロキノリン ヘミフマレート Ｎ−（2,3−エポキシプロピル）−４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキ サゾール−３−イル）ピペリジン(2.41ｇ，8.73mmol)、1,2,3,4−テトラヒドロ キノリン(1.33ｇ，10mmol，イソプロピルアルコール（50ml）中)の混合物が還流 温度で６時間加熱された。溶液は冷却されそして溶剤がロータリーエバポレータ ーで除去された。粗固体はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2，40ｇ，メチレ ンクロリドDCMおよびDCM中１〜３％MeOHで溶出）によりシリカゲルカラ ム上で精製された。かくして得られた生成物は2.0ｇの重量であった。この物質 がエタノール中に溶解されそしてエタノール中フマル酸（567mg，1.0当量）の溶 液で処理された。集められた固体はエタノール（50ml）から再び再結晶されヘミ フマレートとしての白色結晶、融点170〜171℃、1.0ｇが収得された。 元素分析値（C24H28FN3O2・0.5・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 66.79％ Ｈ 6.47％ Ｎ 8.99％ 分析値： Ｃ 66.27％ Ｈ 6.54％ Ｎ 8.86％ 実施例 267 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕アセチル〕−10,11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ,ｆ〕ア ゼピン フマレート アセトニトリル（300ml）中、２−クロロアセチル−10,11−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンズ〔ｂ,ｆ〕アゼピン（6.6ｇ，24.3mmol）、４−(６−フルオロ−1,2−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン（５ｇ，22.7mmol）およびK2CO3（ 3.5ｇ，40mmol）の撹拌混合物が還流温度で６時間加熱された。不溶物が濾過さ れ、そして溶剤がロータリーエバポレーターで除去された。粗生成物はフラッシ ュクロマトグラフィー（SiO2 100ｇ，ジクロロメタン(DCM)およびDCM中１〜２％ CH3OHで溶出）によりシリカゲルカラム上で精製された。この様にして得られた 生成物は黄色油として8.7ｇの重量であった。この物質の試料(1.5ｇ)がエタノー ル中に溶解されそしてエタノール中フマル酸の溶液(360mg／３ml)で処理された 。集められた固体はアセトニトリルから再結晶化され、白色結晶、融点182〜183 ℃、890ｇを収得した。 元素分析値（C28H26FN3O2・C4H4O4として）： 計算値： Ｃ 67.24％ Ｈ 5.29％ Ｎ 7.35％ 分析値： Ｃ 66.66％ Ｈ 5.17％ Ｎ 7.33％ 実施例 268 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エトキシフタルイミド ヘミヒドレート アセトニトリル（150ml）中、３−(４−ピペリジニル)−６−フルオロベンズ イソオキサゾール（3.42ｇ，15mmol）、Ｎ−（２−ブロモエトキシ）フタルイミ ド（4.3ｇ，16mmol）およびK2CO3（26ｇ，18mmol）の混合物が還流温度で２時間 加熱された。固体は除去されそして溶剤は蒸発された。残渣はフラッシュクロマ トグラフィー（SiO2 60ｇを充填，ジクロロメタン（DCM）およびDCM中１％CH3OH で溶出）によりシリカゲルカラム上で精製された。この様にして得られた6.8ｇ の重量の純粋な生成物はDCM：エタノールから結晶化された。エタノールおよび ｉ−プロピルエーテルからの再結晶化でヘミヒドレートとしての白色結晶(2.4ｇ ，融点125〜127℃)を収得した。 元素分析値（C22H20FN3O4・0.5・H2Oとして）： 計算値：Ｃ 63.15％ Ｈ 5.05％ Ｎ 10.04％ H2O 2.15％ 分析値：Ｃ 63.20％ Ｈ 5.16％ Ｎ 9.80％ H2O 2.32％ 実施例 269 ３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピルアミン ヒドロクロリド ヒドレー ト メタノール（300ml）中、３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサ ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピルフタ ルイミド(6.2ｇ，14.6mmol)およびヒドラジンヒドレート(1.4ｇ，28mmol)の撹拌 混合物が還流温度で４時間、次いで65℃で16時間加熱された。混合物が冷却され そして溶剤が除かれ乾燥した。白色残渣がH2O（40ml）と撹拌されそしてHClでpH ＝３の酸性にした。乳白色固体がセリサイトの助けで濾過された。明黄色溶液は 50％NaOHでpH＝９の塩基性に去れ、次いでメチレンクロリド(DCM，３×180ml)で 抽出された。DCM溶液はブラインで洗浄され、乾燥されそしてストリッピングさ れ、ゆっくり固体化する油(2.93ｇ)を収得した。この固体の試料１gmがHCl／MeO H溶液で処理されヒドロクロリド塩を沈澱させた。この塩はエタノール＝H2Oから 再結晶化され、白色結晶、融点150〜152℃、0.52ｇを収得した。 元素分析値（C15H20FN3O2・HCl・H2Oとして）： 計算値： Ｃ 51.80％ Ｈ 6.67％ Ｎ 12.08％ 分析値： Ｃ 51.74％ Ｈ 6.32％ Ｎ 12.05％ 実施例 270 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−３−ピリジンカルボキシアミド ジヒドロクロリ ド ヒドレート クロロホルム（30ml）中、２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサ ゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕エチルアミン（1.17ｇ，4.34mmol）お よびトリエチルアミン（1.08ｇ，10.8mmol）の混合物にニコチノイルクロリドヒ ドロクロリド(0.96ｇ，5.4mmol)が１ヵ所に添加された。混合物は室温で１時間 撹拌された。 溶液はメチレンクロリド(DCM)で希釈されそしてブラインで洗浄されそして無水M gSO4上で乾燥された。溶液が濃縮されそして粗生成物はフラッシュクロマトグラ フィー（SiO2，25ｇ，DCMおよびDCM中１〜３％MeOHで溶出）によりシリカゲルカ ラム上で精製された。この様に生成された遊離塩基は1.7ｇの重量であった。こ の生成物はエタノール中１モルのHClで処理されそしてメタノール：イソプロピ ルエーテルから２回再結晶化され、ジヒドロクロリドヒドレートとしての白色結 晶、融点243〜245℃、1.19ｇを収得した。 元素分析値（C20H21FN4O2・2HCl・H2Oとして）： 計算値：Ｃ 52.30％ Ｈ 5.49％ Ｎ 12.20％ H2O 3.92％ 分析値：Ｃ 52.34％ Ｈ 5.39％ Ｎ 12.11％ H2O 3.68％ 実施例 271 Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペラ ジニル〕エチル〕−３−フェニル−２−キノキサリンアミン ジヒドロクロリド ２−〔４−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−１−ピペラジニ ル〕エチルアミン(4.3ｇ，16.3mmol)および２−クロロ−３−フェニルキノキサ リン(4.7ｇ，19.5mmol)の混合物がオートクレーブ中において160℃で５時間加熱 された。雰囲気温度に２日間静置した後、残渣がCH2Cl2とH2Oとの間に分割され た。CH2Cl2抽出物はH2Oで洗浄されMgSO4で乾燥され、そして濃縮され褐色固体7. 5ｇを得た。固体は分取HPLC(２本のシリカゲルカラム、溶出剤として4.5％MeOH- CH2Cl2を用いるPrep LCシステム500，ウォーターズアソシエイツ社)により精製 された。後者の溜分の濃縮は、黄色の泡として所望の生成物2.3ｇを与えた。試 料1.4ｇがMeOH（30ml）中 に分散されそしてEt2O-HCl(1.0Ｍ Et2O-HCl溶液6.0ml)が添加された。最初に黄 色溶液が生成しそして約20分後に沈澱が生成し始めた。分散液は30分以上撹拌さ れそして無水Et2O（100ml）が添加された。得られた明黄色固体が集められ1.5ｇ を与えた。生成物は沸騰CH3CN(100ml)中で１時間撹拌され、そして冷却後に固体 が濾過により単離され、明黄色固体、融点244〜246℃、1.2ｇを与えた。 元素分析値（C27H26FN7・2HClとして）： 計算値： Ｃ 60.00％ Ｈ 5.22％ Ｎ 18.14％ 分析値： Ｃ 59.79％ Ｈ 5.27％ Ｎ 18.34％ 実施例 272 1,2−ビス−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −１−ピペリジニル〕エタン ジフマレート アセトニトリル（50ml）中、４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル)ピペリジン（2.2ｇ，10mmol）およびK2CO3（1.47ｇ，11mmol）の 撹拌混合物に、1,2−ジブロモエタン(１ｇ，5.4mmol)が室温で滴下、添加された 。混合物は室温で16時間撹拌された。反応混合物は濾過去れそして溶剤がロータ リーエバポレーターで除去された。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(S iO2，30ｇ；メチレンクロリド，DCM，およびDCM中のMeOHで溶出)により精製され た。このように精製された生成物は513mgの重量であった。この固体はエタノー ル中のフマル酸(270mg，２当量)で処理された。集められた結晶はエタノール：H2 Oから再結晶化され白色結晶、融点＝246〜247℃、630mgを収得した。 元素分析値（C26H28F2N4O2として）： 計算値： Ｃ 58.45％ Ｈ 5.19％ Ｎ 8.02％ 分析値： Ｃ 58.36％ Ｈ 5.22％ Ｎ 7.92％ 実施例 273 1,3−ビス−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシプロパン ジヒドロクロリド イソプロピルアルコール（50ml）中、１−(2,3−エポキシプロピル)−４−(６ −フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン（1.19ｇ，4. 3mmol）および４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル） ピペリジン(0.95ｇ，4.3mmol)の撹拌混合物が還流温度で１時間加熱され、つい で65℃で16時間撹拌された。溶剤がロータリーエバポレーターで除去された。固 体残渣がフラッシュクロマトグラフィー(SiO2，35ｇ，メチレンクロリド，DCM， およびDCM中CH3OHで溶出)によりシリカゲルカラム上で精製された。かくして得 られた生成物は2.55ｇの重量であった。この物質がエタノール中に溶解されそし てHCl（エーテル中１モル）の溶液で処理された。集められた塩2.35ｇの重量で あった。融点＞270℃。 元素分析値（C27H30F2N4O3・2HClとして）： 計算値： Ｃ 56.95％ Ｈ 5.66％ Ｎ 9.84％ 分析値： Ｃ 56.55％ Ｈ 5.68％ Ｎ 9.51％ 実施例 274 ２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕−２−フェニル−1,3−インダンジオン アセトニトリル（50ml）中、４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル）ピペリジン(1.6ｇ，11.6mmol)および２−トルエン スルホニル−２−フェニル−1,3−インダンジオン(4.2ｇ，10mmol)の混合物が還 流温度で３時間加熱された。混合物が冷却されそして不溶物が濾過された。溶剤 はロータリーエバポレーターで除去された。残渣はフラッシュクロマトグラフィ ー(SiO2，45ｇおよび40ｇ，DCMで溶出)を用いて２回精製された。この様に精製 された生成物はエタノール（30ml）およびイソプロピルエーテルから再結晶化さ れた。収量：2.8ｇ，融点149〜150℃。 元素分析値（C29H25FN2O3として）： 計算値： Ｃ 74.34％ Ｈ 5.38％ Ｎ 5.98％ 分析値： Ｃ 74.24％ Ｈ 5.50％ Ｎ 5.87％ 実施例 275 ２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕アセトニトリル アセトニトリル（250ml）中、４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）ピペリジン(11ｇ，50mmol)、K2CO3（8.5ｇ，61.6mmol）および ２−クロロアセトニトリル（5.5ｇ，73mmol）の混合物が還流温度で24時間加熱 された。不溶物が濾別されそしてメチレンクロリド(DCM)で濯がれた。ロータリ ーエバポレーターによる溶剤の濃縮の間に結晶が現れた。結晶が集められそして 5.79ｇの重量であった。母液中の生成物はフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 ，70ｇ，DCMおよびDCM中１％CH3OHで溶出)によりシリカゲルカラム上でさらに精 製された。このように得られた生成物の第２の拾得物は5.2ｇの重量であった。 合計収量は10.9ｇであった。試料をエタノールからもう１回再結晶化した。融点 130〜132℃。 元素分析値（C14H14FN3Oとして）： 計算値： Ｃ 64.85％ Ｈ 5.44％ Ｎ 16.21％ 分析値： Ｃ 64.68％ Ｈ 5.32％ Ｎ 16.26％ 実施例 276 ３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピ ペリジニル〕プロピオニトリル アセトニトリル（300ml）中、４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）−１−ピペリジン（11ｇ，50mmol）、K2CO3（8.5ｇ，74mmol） および３−ブロモプロピオニトリル(8.2ｇ，1.2当量)の混合物が還流温度で24時 間加熱された。混合物は冷却されそして不溶物が濾過された。ロータリーエバポ レーターで溶剤が除去されそして粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（Si O2，120ｇ)によりシリカゲルカラム上で精製された。このように精製された生成 物は8.94ｇの重量であった。エタノールからの再結晶は白色結晶としてニトリル 4.3ｇを収得した。融点100〜101℃。 元素分析値（C15H16FN3Oとして）： 計算値： Ｃ 65.92％ Ｈ 5.90％ Ｎ 15.37％ 分析値： Ｃ 65.87％ Ｈ 5.87％ Ｎ 15.37％ 実施例 277 １−フェノキシカルボニル−３−（１−フェノキシカルボニル−４−ピペリジニ ル）−１Ｈ−インダゾール DCM（100ml）中、３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾー ル（5.0ｇ，23.2mmol）の分散液に炭酸カリウム（8.0ｇ，58.0mmol）が添加され 続いてフェニルクロロホーメイト(6.9ml，51.0mmol)が室温で滴下添加された。 ５日間撹拌後、反応物がセリ サイトのパッドを通して濾過され、そして固体はDCMで洗浄された。合せた濾液 が濃縮されそして残った固体はフラッシュクロマトグラフィー(SiO2，10％メタ ノール／DCM)により精製され、１−フェノキシカルボニル−３−（１−メチル− ４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾールのヒドロクロリド塩として6.7ｇを得 た。後者の化合物の遊離アミンがNa2CO3(飽和)中に調製されそしてEtOAc中に抽 出された。有機層の濃縮はさらに精製することなく遊離アミン4.7ｇを与えた。 DCM（100ml）中、１−フェノキシカルボニル−３−（１−メチル−４−ピペリ ジニル）−１Ｈ−インダゾール(4.7ｇ，14.0mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.85 ｇ，6.2mmol)それに続いてフェニルクロロホーメイト（2.1ml，15.4mmol）が窒 素下、室温で添加された。２日間撹拌後、反応混合物がセリサイトのパッドをと おして濾過され、そして固体はDCMで洗浄された。残った油はフラッシュクロマ トグラフィー（シリカゲル，DCM）により精製されEtOAc／石油エーテルから固形 化したその他の油を与えた。白色固体(4.2ｇ)が濾過により集められ、そして石 油エーテルで洗浄された。融点113〜116℃。 元素分析値（C26H23N3O4として）： 計算値： Ｃ 70.74％ Ｈ 5.25％ Ｎ 9.52％ 分析値： Ｃ 70.47％ Ｈ 5.17％ Ｎ 9.38％ 実施例 278 〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕 アセトニトリル ６−フルオロ−３−（４−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール （6.0ｇ，2.7mmol）、NaHCO3（2.5ｇ，3.0mmol）、クロロアセトニトリル（2.5 ｇ，3.3mmol）およびCH3CN（150ml）の混合物がN2下還流温度で18時間撹拌され た。冷却した反応物がH2O中に注がれそして水性溶液はEtOAcで抽出された。EtOA c抽出物はH2Oで洗浄され、ブラインで洗浄されMgSO4で乾燥され、そして濃縮さ れて黄褐色固体7.0ｇを得た。試料1.3ｇがEtOAcから再結晶化されてベージュ色 固体、融点154〜156℃、0.65ｇを収得した。 元素分析値（C13H14FN5として）： 計算値： Ｃ 60.22％ Ｈ 5.44％ Ｎ 27.01％ 分析値： Ｃ 59.97％ Ｈ 5.55％ Ｎ 26.91％ 実施例 279 １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕−２−ヒドロキ シエタノン １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン(4.3 ｇ，17.7mmol)、〔ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード〕ベンゼン（15.6ｇ ，36.2mmol）、H2O（18ml）、CF3CO2H（2.8ml）およびCH3CN（90ml）の溶液が３ 時間還流された。減圧下でCH3CNが除去され、そして得られた黄色溶液はH2OとCH2 Cl2との間に分配された。両相混合物が濾過され、集められた有機相はNaHCO3飽 和溶液で洗浄され、そして濃縮されて非晶質の褐色固体1.5ｇを与えた。固体が ５％EtOAc／CH2Cl2でカラムを溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ フ精製された。類似の溜分の濃縮は、青色がかった黄色固体としての化合物、融 点99〜101℃、0.7ｇを与えた。 実施例 280 １−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−２−ヒドロ キシエタノン ３−（４−ピペリジニル）−６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール（1 .3ｇ，5.8mmol）、１−〔４−(３−クロロプロポキシ)−３−メトキシフェニル 〕−２−ヒドロキシエタノン（1.5ｇ，5.8mmol）、NaHCO3（1.5ｇ）および１− メチル−２−ピロリジノン(50ml)の撹拌溶液がN2下、100℃で６時間撹拌された 。反応物がH2O中に注がれ、そして水性分散液はEtOAcで抽出された。抽出物は洗 浄され(H2O)、乾燥され(MgSO4)そして濃縮されて生成物を与えた。 このように本発明は、抗精神病作用を創出することが可能であり、そして有利 な方法において精神分裂症のネガティブな徴候に作用することができるであろう 化学化合物の群を提供する。加えて、多数の化合物はまた哺乳動物において錐体 外路の副作用を作りだす傾向を減少させるだろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/47 31/495 9454−4Ｃ 31/495 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３１ 401/14 ２３１ 9159−4Ｃ 401/14 ２３１ 413/04 ２１１ 9159−4Ｃ 413/04 ２１１ 413/14 ２１１ 9159−4Ｃ 413/14 ２１１ 417/04 ２１１ 9053−4Ｃ 417/04 ２１１ 417/14 ２１１ 9053−4Ｃ 417/14 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｊ Ｐ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ (72)発明者 グラムコウスキー，エドワード・ジエイ アメリカ合衆国ニユージヤージー州07060. ウオレン．オーエンズドライブ７ (72)発明者 チアン，ユーリン アメリカ合衆国ニユージヤージー州07961. コベントステイシヨン．フオムアイゲンド ライブ24 (72)発明者 ボルドー，ケニス・ジエイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州18972. アツパーブラツクエデイー．センターヒル ロード540 (72)発明者 ネモト，ピーター・エイ アメリカ合衆国ニユージヤージー州08869. ラリタン．フアーストアベニユー23 (72)発明者 テジエラー，ジヨン・ジエイ アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807. ブリツジウオーター．スタービユーウエイ 816

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式： 〔式中Ｘは-O-、-S-、-NH-、または-N(R2)-であり； R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、アリール、シクロアルキル、ア ロイル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびフェニルスルホニル基より なる群から選択され； ｐは１または２であり； Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級 アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたはアミノであり； Q1は下記： および、 よりなる群から選択され； ここでＺは＞CH-または＞N-であり；そして、 Y2は下記： ここで(R1)は-CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27-ただしｎが０、１、２または３ であるものであるか；または、 -CHR24-CH=CH-CHR24-、 -CHR24-C≡C-CHR24-、 -CHR24-CH=CH-CR23R24-CHR24-、 -CHR24-CR23R24-CH=CH-CHR24-、 -CHR24-C≡C-CR23R24-CHR24-、または、 -CHR24-CR23R24-C≡C-CHR24-であり、 -CH=CH-結合はシスまたはトランスであり、 R23は水素、（C1〜C18）直鎖アルキル、フェニル、ヒドロキシ、（C1〜C18 ）アルコキシ、アリールオキシ、アリール（C1〜C18）アルキルオキシ、（C1〜C18 ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C18）アルコ キシ（C1〜C6）アルキル、フェニル（C1〜C6）アルキルオキシ、アリール（C1〜 C18）アルキルオキシ（C1〜C6）アルキルまたは（C1〜C18）アルカノイルオキシ （C1〜C6）アルキルまたは であり； ここでZ1は低級アルキル、-OH、低級アルコキシ、-CF3、-NO2、-NH2または ハロゲンであり；そして、 R24は水素、（C1〜C18）直鎖アルキル、フェニル、ヒドロキシ（C1〜C6）ア ルキル、（C1〜C18）アルコキシ（C1〜C6）アルキル、フェニル（C1〜C6）アル キルオキシ、アリール（C1〜C18）アルキルオキシ(C1〜C6)アルキルまたは（C1 〜C18）アルカノイルオキ シ（C1〜C6）アルキルまたは であり； ここでZ1は前に定義した通りであり： R27は水素であるか、または、R24およびR27はそれらが結合している炭素原 子と一緒になってC=OまたはC=Sを形成し；そして、 Ｒおよびｍは後に定義する通りである； ここでR1は前に定義した通りであり、そしてR3は水素または-OCH3である； ここでR1は前に定義した通りであり；そして、 R4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリ（C1〜C6）ア ルキルシリルオキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アルカノイルオキシ低級アルキ ル、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、（C1〜C18）アシルアミノ、（C1 〜C18）アルカノイル、トリフルオロメチル、塩素、フッ素、臭素、-O-C(=O)-（ C1〜C18直鎖または分枝鎖）アルキルまたは-C(=O)-アリールであり； ここでアリールはフェニルまたは であり、 ここでR5は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ 素、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、 シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである； ここでR1およびR4は前に定義した通りである； ここでXyまたはXzの何れか一方は-C(=O)-であり、他方は-CH2-であり；そし て、 R5′は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素または臭素であ り；そして、 R1は前に定義した通りである； ここでR1およびR4は前に定義した通りである； ここでＡは-(C=O)-、-C(=S)-、-C(=CH2)-、-C(=O)CH2-、-CH2CH2-、-CR26=N -または-CR25R26-であり； R25は水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシまたは（C1〜C18） アルカノイルオキシであり； R26は水素または（C1〜C6）アルキルであり； ByおよびBzの何れか一方はCHまたはＮであり、もう一方はCHであり； ＵはＯまたはＳであり； ｑは１、２、３または４であり、そしてR1およびR4は前に定義した通りであ る； ここでR1は前に定義した通りである； ここでR1、R4およびｑは前に定義した通りであり；そして、 R28は水素、（C1〜C6）アルキル、アリール（C1〜C6）アルキル、フェニル または置換フェニルである； ここでR1、R4およびｑは前に定義した通りであり； R29およびR30は水素、(C1〜C6)アルキル、アリール（C1〜C6）アルキル、フ ェニルまたは置換フェニルであり； R31およびR32は水素、ヒドロキシ、（C1〜C6）アルキル、アリ ール（C1〜C6）アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシメチルまたはCH OR33（ただしR33は（C1〜C18）アルカノイル）であるか；または、 それらが結合している炭素原子と共に、R29およびR30が一緒になるか、また はR31およびR32が一緒になって、C=OまたはC=S基を形成する； ここでR1、R4、R28、R29、R30、R31、R32およびｑは前に定義した通りであ る； ここでR1、R4、R28、R29、R30、R31、R31およびｑは前に定義した通りであ る； ここでR1およびR4は前に定義した通りであり、そしてｍは後に 定義する通りである； ここでR1は前に定義した通りであり； Q2はＳ、NHまたは-CH2-であり；そして、 Ｒおよびｍは後に定義する通りである； ここでR1は前に定義した通りである； ここでR1およびR4は前に定義した通りであり、そしてｍは後に定義する通り である； ここでR1およびR4は前に定義した通りであり、そして、ｍは後に定義する通 りである； (18) -R1-O-R12 ここでR12は、 水素、 アルキル、 -C(=O)-(C1〜C18直鎖または分枝鎖)アルキル、 -C(=O)-NR13R14、 -C(=O)-NR15R16、 -S(=O)2-R17および よりなる群から選択され； ここでR13は水素および（C1〜C18）アルキル基よりなる群から選択され； ここでR14は水素および（C1〜C18）アルキル基よりなる群から選択され； NR15R16が一緒になってピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルよ りなる群から選択される環構造を形成し； R17は（C1〜C18）アルキルおよびアリール基よりなる群から選択され； R4は前に定義した通りであり、そしてｍは後に定義する通りである； (19) -R1-NR18R19 ここでR18およびR19は独立して、 水素、 （C1〜C18直鎖または分枝鎖）アルキル、 -C(=O)-O-(C1〜C18)アルキル、 -C(=O)-(C1〜C18)アルキル、 -C(=O)-ピリジル、 よりなる群から選択され；そして、 NR18R19は一緒になってピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルよ りなる群から選択される環構造を形成し； ピペリジニルまたはピペラジニル環は場合により、 で置換されており、 ここでＸ、Ｙ、ｐ、R1、R4およびR28は前に定義した通りであり、そしてｍ は後に定義する通りである； (20) -R1-S-R12 ここでR1およびR12は前に定義した通りである； ここでR1、R4およびR28は前に定義した通りである； よりなる群から選択され； ここで、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボニ ル、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ、 ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、ト リフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルア ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、 -(C=O)-アルキル、 -(C=O)-O-アルキル、 -(C=O)-アリール、 -(C=O)-ヘテロアリール、 -CH(OR7)-アルキル、 -C(=W)-アルキル、 -C(=W)-アリール、および、 -C(=W)-ヘテロアリールであり、 アルキルは（C1〜C18）アルキルであり； アリールは前に定義した通りであり； ヘテロアリールは であり； Q3は-O-、-S-、-NH-、-CH=N-であり； ＷはCH2またはCHR8またはN-R9であり； R7は水素、アルキルまたはアルカノイルであり； R8は低級アルキルであり； R9はヒドロキシ、アルコキシまたは-NHR10であり；そして、 R10は水素、低級アルキル、（C1〜C18）アシル、アリール、-C(=O)-アリー ルまたは-C(=O)-ヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリール は前に定義した通りであり；そして、 ｍは１、２または３であるが；ただし、 式(14)においてＸが-S-であり、Q2が-CH2-であり、Ｙが水素、 低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチ ルであり、そしてｐが１または２である場合は、Ｚは＞N-ではなく； 式(４)においてR1が-(CH2)2-5-であり、Ｚが＞N-ではなく、Ｘが-S-であり 、Ｙが水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリ フルオロメチルでありそして、ｐが１または２である場合は、R4はＨではなく； 式(14)において、Ｘが-NH-または-N(R2)-であり、Ｙが水素、ハロゲン、低 級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであり、そ して、Q2が-CH2-である場合は、Ｚは＞CH-ではなく； 式(14)において、Ｘが-O-であり、Q2が-CH2-であり、Ｙが水素、低級アルキ ル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンであり、そしてｐが１または２ である場合は、Ｚは＞CH-ではなく； 式(14)において、Ｘが-S-であり、Q2が-CH2-であり、Ｙが水素、ハロゲン、 低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシであり、ｐが１または２であり 、Ｒが水素であり、そしてｍが１である場合は、Ｚは＞CH-ではなく； 式(14)において、Ｘが-N(R2)-であり、Q2が-CH2-であり、Ｒが塩素、フッ素 、臭素、ヨウ素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級モノ -またはジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル であり；R2がアリールであり、Ｙが水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ キシまたはヒドロキシであり、ｐが１または２である場合は、Ｚは＞N-ではなく ； 式(14)において、Ｘが-NH-または-N(R2)-であり、R2が低級アルキル、アリ ール低級アルキル、またはフェニルスルホニルであり、Ｙが水素、ハロゲン、低 級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシであり、ｐが１または２であり、 そしてQ2が-CH2-である場合は、Ｚは＞N-ではなく； Ｚが＞CH-であり、ＸがＯであり、ｐが１であり、そしてＹが水素、低級ア ルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはヒドロキシル基で ある場合は、Y2は式（８）の部分ではなく； 式(１)において、ＸがＯまたはＳであり、Ｙが水素であり、Ｒが水素、（C1 〜C4）アルキル、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、（C1〜C4）アルコキシ 、アリール、-COOR25（ただしR25は（C1〜C4）アルキル）である場合は、Ｚは＞ N-ではなく； 式(１)において、Ｘが-S-であり、R1が-(CH2)2-5-であり、ＲがＨであり、 そしてｍ＝１である場合は、Ｚは＞N-ではなく； 式(７)においてＹが６-Ｆであり、Ｘが-O-であり、Ｚが＞CH-であり、そし てｎが２、３または４である場合は、R4は水素ではなく； 式(18)において、Ｚが＞N-であり、Ｘが-NH-または-N(R2)-(ただしR2は低級 アルキル、アリール低級アルキルまたはフェニルスルホニル)であり、Ｙが水素 、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはヒドロキ シル基であり、そしてｐが１または２である場合は、R12はＨではなく； 式(18)において、Ｘが-N(R2)-（ただしR2はフェニル）であり、Ｚが＞N-で あり、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アルコキ シ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはヒドロキシル基である場合は、R12はＨ ではなく； 式(19)において、Ｚが＞N-であり、Ｘが-N(R2)-であり、R2がアリールであ り、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨ ウ素またはヒドロキシル基である場合は、R18およびR19は低級アルキルではなく ； 式(19)において、Ｘが-O-であり、Ｚが＞CH-であり、そして、Ｙが水素、低 級アルキル、低級アルコキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはヒドロキシル 基である場合は、R18およびR19は低級アルキルではなく； 式(19)において、R1が-(CH2)2-5-であり、Ｚが＞CH-であり、Ｘが-O-であり 、そしてＹが６-Ｆである場合は、R18およびR19は水素ではない〕の化合物、そ の全ての幾何異性体、光学異性体および立体異性体、または、薬学的に許容され るその酸付加塩。 ２．下記式： を有する請求項１記載の化合物。 ３．Ｘが-N(R2)-であるような請求項２記載の化合物。 ４．R2が（C1〜C18）アルカノイルまたは（C1〜C18）アルコキシカルボニルであ るような請求項３記載の化合物。 ５．Ｎ−〔２−〔４−（１−デカノイル−６−フルオロ−1H−インダゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕ブチルイミドおよび薬学的に許容される その酸付加塩である請求項４記載の 化合物。 ６．Y2が であるような請求項２記載の化合物。 ７．R1が-CH2CH(OH)CH2-または-CH2CH〔OC(=O)(C1〜C18)アルキル〕CH2-である ような請求項６記載の化合物。 ８．Ｒが独立して水素、（C1〜C6）アルコキシまたは（C1〜C18）アルカノイル から選択され、そしてｍが１または２である請求項７記載の化合物。 ９．Ｘが-O-であり、Ｚが＞CH-であるような請求項８記載の化合物。 10．４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロポキシ〕フェニルメチルエーテルお よび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項９記載の化合物。 11．４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロポキシ〕−３−メトキシフェニルメ タノンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項９記載の化合物。 12．１−〔（４−アセト−２−メトキシ）フェノキシ〕−３−〔４−(６−フル オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−プロ ピルデカノエートおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項９記載の 化合物。 13．６−フルオロ−３−〔１−〔３−(2,5−ジメトキシフェノキシ)プロピル〕 −４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールおよび薬学的に許容される その酸付加塩である請求項９記載の化合物。 14．１−〔４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェ ニル〕エタノンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項９記載の化 合物。 15．４−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−α−メチルベ ンゼンメタノールおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項９記載の 化合物。 16．Y2が であるような請求項２記載の化合物。 17．R1が-CH2-CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2- または-CH〔OC(=O)(C1〜C18)アルキル〕CH2-、であるような請求項16記載の化合 物。 18．ＡがC=Oであり、ByおよびBzがＣであり、そしてＵがＯであるような請求項1 7記載の化合物。 19．Ｘが-O-であり、そしてＺが＞CH-であるような請求項18記載の化合物。 20．Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−２−プロピル〕フタルイ ミドおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 21．１−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕−３−フタルイミド−２−プロピルデカノエートおよび薬学的に 許容されるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 22．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕プロピル〕フタルイミドおよび薬学的に許容されるその酸 付加塩である請求項19記載の化合物。 23．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−3,6−ジフルオロフタルイミドおよび薬学的に 許容されるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 24．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ヒドロキシフタルイミドおよび薬学的に許 容されるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 25．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−４−ｔ−ブチルフタルイミドおよび薬学的に許 容されるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 26．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ニトロフタル イミドおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 27．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−４−ヒドロキシフタルイミドおよび薬学的に許 容されるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 28．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−４−アミノフタルイミドおよび薬学的に許容さ れるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 29．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−４−（１−デカノイル）アミノフタルイミドお よび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 30．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−４−（１−デカノイル）オキシフタルイミドお よび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 31．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−３−メトキシフタルイミドおよび薬学的に許容 されるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 32．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕ブチル〕フタルイミドおよび薬学的に許容されるその酸付 加塩である請求項19記載の化合物。 33．Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕ブチル〕フタルイミドおよび薬学的に許容されるその酸付 加塩である請求項19記載の化合物。 34．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−４-フルオロフタルイミドおよび薬学的に許容 されるその酸付加塩である請求項19記載の化合物。 35．Ｘが-S-でありＺが＞CH-であるような請求項18記載の化合物。 36．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−５−フルオロフタルイミドおよび薬学的に許容 されるその酸付加塩である請求項35記載の化合物。 37．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−４−メチルフタルイミドおよび薬学的に許容さ れるその酸付加塩である請求項35記載の化合物。 38．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−フタルイミドおよび薬学的に許容されるその酸 付加塩である請求項35記載の化合物。 39．Ｘが-NHでありＺが＞CH-である請求項18記載の化合物。 40．Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピ ペリジニル〕エチル〕フタルイミドおよび薬学的に許容されるその酸付加塩であ る請求項39記載の化合物。 41．４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミド および薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項39記載の化合物。 42．Ｘが-NH-でありＺが＞N-である請求項18記載の化合物。 43．Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル〕エチル〕フタルイミドおよび薬学的に許容されるその酸付加塩であ る請求項42記載の化合物。 44．Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル〕エチル〕−４−メチルフタルイミドおよび薬学的に許容されるその 酸付加塩である請求項42記載の化合物。 45．４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−（1H−インダゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル〕エチル〕フタルイミドおよび薬学的に許容されるその酸付加塩であ る請求項42記載の化合物。 46．Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル〕エチル〕−３−メチルフタルイミドおよび薬学的に許容されるその 酸付加塩である請求項42記載の化合物。 47．Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル〕プロピル〕フタルイミドおよび薬学的に許容されるその酸付加塩で ある請求項42記載の化合物。 48．Ｘが-NR2-でありそしてＺが＞N-であるような請求項18記載の化合物。 49．Ｎ−〔２−〔４−（１−デカノイル−６−フルオロ−1H−インダゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミドおよび薬学的に許容される その酸付加塩である請求項48記載の 化合物。 50．Ｎ−〔２−〔４−（１−ベンゾイル−６−フルオロ−1H−インダゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミドおよび薬学的に許容される その酸付加塩である請求項48記載の化合物。 51．Ｎ−〔２−〔４−（１−エトキシカルボニル−６−フルオロ−1H−インダゾ ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミドおよび薬学的に許 容されるその酸付加塩である請求項48記載の化合物。 52．Ａが-CH(OH)-であり、ByおよびBzがＣであり、そしてＵがＯであるような請 求項18記載の化合物。 53．Ｘが-O-であるような請求項52記載の化合物。 54．２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−1H−イソイ ンドール−１−オンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項53記載 の化合物。 55．２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインド ール−１−イルエステルおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項53 記載の化合物。 56．Ｘが-S-であるような請求項52記載の化合物。 57．２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−1H−イソイ ンドール−１−オンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項56記載 の化合物。 58．Ｘが-NH-であるような請求項52記載の化合物。 59．２-〔２−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−1H−イソインドール −１−オンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項58記載の化合物 。 60．ＡがC(=S)であり、ByおよびBzがＣであり、そしてＵがＯであるような請求 項16記載の化合物。 61．Ｘが-O-であるような請求項60記載の化合物。 62．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ-1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)− １−ピペリジニル〕エチル〕チアフタルイミドおよび薬学的に許容されるその酸 付加塩である請求項61記載の化合物。 63．ＡがC(=S)であり、ByおよびBzがＣであり、そしてＵがＯであるような請求 項16記載の化合物。 64．Ｘが-O-であるような請求項63記載の化合物。 65．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−1,3−ビス−チアフタルイミドおよび薬学的に 許容されるその酸付加塩である請求項64記載の化合物。 66．ＡがC(CH3)OHであり、ByおよびBzがＣであり、そしてＵがＯであるような請 求項16記載の化合物。 67．Ｘが-O-であるような請求項66記載の化合物。 68．2,3−ジヒドロ−２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ヒドロキシ−３−メチル −1H−イソインドール−１−オンおよび 薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項67記載の化合物。 69．ＡがCH(CH3)であり、ByおよびBzがＣであり、そしてＵがＯであるような請 求項16記載の化合物。 70．Ｘが-O-であるような請求項69記載の化合物。 71．２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−３−メチル−IH−イソインド ール−１−オンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項70記載の化 合物。 72．ＡがC=CH2であり、ByおよびBzがＣであり、そしてＵがＯであるような請求 項16記載の化合物。 73．Ｘが-O-であるような請求項72記載の化合物。 74．2,3−ジヒドロ−２−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−エチレン−1H−イソイン ドール−１−オンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項73記載の 化合物。 75．ＡがCH2であり、ByおよびBzがＣであり、そしてＵがＯであるような請求項1 6記載の化合物。 76．Ｘが-O-であるような請求項75記載の化合物。 77．２−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−IH−イソインドール−１− オンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項76記載の化合物。 78．Ａが-C(=O)CH2-であり、ByおよびBzがＣであり、そしてＵがＯであるような 請求項16記載の化合物。 79．Ｘが-O-であるような請求項78記載の化合物。 80．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1,3−ジ オンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項79記載の化合物。 81．ＡがC=Oであり、ByがＣであり、BzがＮであり、そしてＵがＯであるような 請求項16記載の化合物。 82．Ｘが-O-であるような請求項81記載の化合物。 83．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−６−ピロロ〔3,4-b〕ピリジン−5,7−ジオンお よび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項82記載の化合物。 84．Ａが-CR26=N-であり、ByおよびBzがＣであり、そしてＵがＯであるような請 求項16記載の化合物。 85．Ｘが-O-であるような請求項84記載の化合物。 86．３−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−3H−キナゾリン−４−オンである 請求項85記載の化合物。 87．Y2が であるような請求項２記載の化合物。 88．ＸがＯであり、Ｚが＞CH-であるような請求項87記載の化合物。 89．４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−〔３−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−２−イル)プロピル〕ピペ リジンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項88記載の化合物。 90．４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１−(2,3− ジヒドロ−1H−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペリジンおよび薬学的に 許容されるその酸付加塩である請求項88記載の化合物。 91．４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１−〔２−( ５−フルオロ−2,3-ジヒドロ−1H−イソインドール−２−イル）エチル〕ピペリ ジンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項88記載の化合物。 92．４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１−〔２-(2 ,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−２−イル)プロピル〕ピペリジンおよび薬 学的に許容されるその酸付加塩である請求項88記載の化合物。 93．Ｎ−〔３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピル〕−2,3−ジヒドロ−1H −イソインドールおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項88記載の 化合物。 94．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−５−(トリイソプロピルシリル )オキシ−1H−イソインドールおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請 求項88記載の化合物。 95．Ｎ−〔２−〔４−(フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−５−ヒ ドロキシ−1H−イソインドールおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請 求項88記載の化合物。 96．Ｘが-NH-であり、Ｚが＞CH-であるような請求項87記載の化合物。 97．４−(６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル)−１−〔２−(2,3−ジヒ ドロ−1H−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペリジンおよび薬学的に許容 されるその酸付加塩である請求項96記載の化合物。 98．２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１− ピペリジニル〕−１−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−２−イル)エタノ ンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項96記載の化合物。 99．４−(６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル)−１−〔２−(５−フル オロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペリジンおよ び薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項96記載の化合物。 100．Ｘが-NH-であり、Ｚが＞CH-である請求項87記載の化合物。 101．４-（1H−インダゾール−３−イル）−１−〔2,3−ジヒドロ−５−フルオ ロ−1H−イソインドール−２−イル）エチル〕ピペラジンおよび薬学的に許容さ れるその酸付加塩である請求項100記載の化合物。 102．４−(６−フルオロ-1H−インダゾール−３−イル)−１−〔２−（2,3−ジ ヒドロ−４−メチル−1H−イソインドール−２−イル）エチル〕ピペラジンおよ び薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項100記載の化合物。 103．４−(６−フルオロ−1H-インダゾール−３−イル)−１−〔２−（2,3−ジ ヒドロ−５−メチル−1H−イソインドール−２−イル）エチル〕ピペラジンおよ び薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項100記載の化合物。 104．４−(６−フルオロ−1H-インダゾール-３-イル)−１−〔２−(５−フルオ ロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−２−イル）エチル〕ピペラジンおよ び薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項100記載の化合物。 105．４−（1H−インダゾール−３−イル）−１−〔２−（2,3−ジヒドロ−1H− イソインドール−２−イル）−エチル〕ピペラジンおよび薬学的に許容されるそ の酸付加塩である請求項101記載の化合物。 106．４−(６−フルオロ−1H-インダゾール−３−イル)−１−〔２−(2,3−ジヒ ドロ−1−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペラジンおよび薬学的に許容さ れるその酸付加塩である請求項101記載の化合物。 107．４−(６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル)−１−〔３−(2,3−ジ ヒドロ−1H−イソインドール−２−イル)プロピル〕ピペラジンおよび薬学的に 許容されるその酸付加塩である請求項101記載の化合物。 108．Ｘが-N(R2)-であり、Ｚが＞N-である請求項87記載の化合物。 109．６−フルオロ−３−〔４−〔２−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−2− イル)エチル〕−１−ピペラジニル〕−Ｎ−フェニル−1H−インダゾール−１− カルボキサミドおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項108記載の 化合物。 110．４−(１−デカノイル−６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル)−１ −〔２−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−２−イル)エチル〕ピペラジン および薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項108記載の化合物。 111．Ｎ−〔２−〔４−(１−デカノキシカルボニル−６−フルオロ−1H−インダ ゾール−イル)−１−ピペラジニル〕エチル〕フタルイミドおよび薬学的に許容 されるその酸付加塩である請求項108記載の化合物。 112．Y2が であるような請求項２記載の化合物。 113．ＸがＯでありＺが＞CH-であるような請求項112記載の化合物。 114．２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１ −ピペリジニル〕−１−（2,3−ジヒドロインドール−１−イル）エタノンおよ び薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項113記載の化合物。 115．Y2が であるような請求項２記載の化合物。 116．ＸがＯであり、Ｚが＞CH-である請求項115記載の化合物。 117．１−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル)−２−〔４− (６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕 エタノンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項116記載の化合物 。 118．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンおよび薬 学的に許容されるその酸付加塩である請求項116記載の化合物。 119．２−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル)−１−〔４− (６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕 エタノンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項116記載の化合物 。 120．Ｎ−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピル〕−1,2,3,4−テトラ ヒドロイソキノリンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項116記 載の化合物。 121．6,7−ジメトキシ−２−〔３−〔４−(６-フルオロ-1,2−ベンズイソキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピル〕−1,2 ,3,4−テトラヒドロイソキノリンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である 請求項116記載の化合物。 122．ＸがNHであり、Ｚが＞CH-であるような請求項115記載の化合物。 123．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イ ル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−12,3,4−テトラヒドロイソキノリンおよび 薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項122記載の化合物。 124．ＸがNHであり、Ｚが＞N-であるような請求項115記載の化合物。 125．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル)−１−ピ ペラジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンおよび薬学的に許 容されるその酸付加塩である請求項124記載の化合物。 126．２−〔４−(６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル)−１−ピペラジ ニル〕−１−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル)エタノン および薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項124記載の化合物。 127．Y2が であるような請求項２記載の化合物。 128．ＸがＯであり、Ｚが＞CH-であるような請求項127記載の化合物。 129．１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−キノリン−１−イル）−２−〔４−( ６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕エ タノンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項128記載の化合物。 130．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,２−ベンズイソキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび薬学的 に許容されるその酸付加塩である請求項128記載の化合物。 131．Ｎ−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピル〕−1,2,3,4−テトラ ヒドロキノリンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項128記載の 化合物。 132．Y2が であるような請求項２記載の化合物。 133．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニル〕アセチル〕−10,11−ジヒドロ−５−5H−ジベンズ〔b.f〕 アゼピンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項132記載の化合物 。 134．Y2が であるような請求項２記載の化合物。 135．R1が-CH2-CH2-であるような請求項134記載の化合物。 136．６−クロロ−２−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾル −３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−1H−ベンズ〔デ〕イソキノリン− 1,3(2H)−ジオンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項135記載の 化合物。 137．Y2が であるような請求項２記載の化合物。 138．R1が-CH2-CH2-であるような請求項137記載の化合物。 139．Ｎ−２−〔２−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ナフタルイミドおよび薬学的に許容 されるその酸付加塩である請求項138記載の化合物。 140．Y2が-R1-O-R12であるような請求項２記載の化合物。 141．R12が水素であるような請求項140記載の化合物。 142．Ｘが-O-であるような請求項141記載の化合物。 143．(±)−６−フルオロ−３−〔１−(３−ヒドロキシブチル)−４−ピペリジ ニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールおよび薬学的に許容されるその酸付加塩で ある請求項142記載の化合物。 144．(Ｓ)−６−フルオロ−３−〔１−(３−ヒドロキシブチル)−４−ピペリジ ニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールおよび薬学的に許容されるその酸付加塩で ある請求項142記載の化合物。 145．(Ｒ)−６−フルオロ−３−〔１−(３−ヒドロキシブチル)−４−ピペリジ ニル〕−１，２−ベンズイソキサゾールおよび薬学的に 許容されるその酸付加塩である請求項142記載の化合物。 146．６−フルオロ−３−〔１−(３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル)−４− ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールおよび薬学的に許容されるその酸 付加塩である請求項142記載の化合物。 147．６−フルオロ−３−〔１−(３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキシル)−４ −ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールおよび薬学的に許容されるその 酸付加塩である請求項142記載の化合物。 148．１−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕エチル〕シクロヘキサノールおよび薬学的に許容される その酸付加塩である請求項142記載の化合物。 149．１−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕エチル〕シクロペンタノールおよび薬学的に許容される その酸付加塩である請求項142記載の化合物。 150．R12が であるような請求項141記載の化合物。 151．Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕エトキシフタルイミドおよび薬学的に許容されるその酸 付加塩である請求項150記載の化合 物。 152．Ｘが-S-であるような請求項141記載の化合物。 153．(Ｓ)−６−フルオロ−３−〔１−(３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル) −４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールおよび薬学的に許容される その酸付加塩である請求項152記載の化合物。 154．４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペリジニル〕−２−メチル−２−ヒドロキシブタンおよび薬学的に許容され るその酸付加塩である請求項152記載の化合物。 155．５−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペリジニル〕−３−エチル−３−ヒドロキシペンタンおよび薬学的に許容さ れるその酸付加塩である請求項152記載の化合物。 156．(±)−６−フルオロ−３−〔１−(３−ヒドロキシブチル)−４−ピペリジ ニル〕−1,2−ベンゾチアゾールおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である 請求項152記載の化合物。 157．Ｘが-NH-であるような請求項141記載の化合物。 158．４−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル)−１−ピペラジ ニル〕−２−ヒドロキシ−２−メチルブタンおよび薬学的に許容されるその酸付 加塩である請求項157記載の化合物。 159．R12が-C(=O)-（C1〜C18）アルキルである請求項140記載の化合物。 160．Ｘが-O-であるような請求項159記載の化合物。 161．(Ｓ)−３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕−２−メチルプロピルデカノエートおよび薬学的に許容 されるその酸付加塩である請求項160記載の化合物。 162．デカノン酸の1,1−ジエチル−３−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソ キサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル〕プロピルエステルおよび薬学的に 許容されるその酸付加塩である請求項160記載の化合物。 163．４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１ −ピペリジニル〕−２−メチルブチルデカノエートおよび薬学的に許容されるそ の酸付加塩である請求項160記載の化合物。 164．Y2が-R1NR18R19であるような請求項２記載の化合物。 165．R18およびR19が水素であるような請求項164記載の化合物。 166．２−〔４−〔（６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペリジニル〕エチル〕アミンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩であ る請求項165記載の化合物。 167．２−〔４−〔（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）− １−ピペリジニル〕プロピル〕アミンである請求項165記載の化合物。 168．３−〔４−〔(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル〕−２−ヒドロキシ−１−プロピルアミンおよび薬学的に許容さ れるその酸付加塩である請求項165記載の化合物。 169．R18が水素でありR19が-(C=O)ピリジルであるような請求項164 記載の化合物。 170．Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ピリジンカルボキサミドおよび薬学的に 許容されるその酸付加塩である請求項169記載の化合物。 171．R18が水素でありR19が であるような請求項164記載の化合物。 172．Ｎ−〔２−〔４−(６−フルオロ-1H−インダゾール−３−イル)−１−ピペ ラジニル〕エチル〕−３−フェニル−２−キノキサリンアミンおよび薬学的に許 容されるその酸付加塩である請求項171記載の化合物。 173．NR18Ｒ19がピペリジニル環を形成する請求項164記載の化合物。 174．1,2−ビス−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕エタンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩である請 求項173記載の化合物。 175．1,2−ビス−〔４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル )−１−ピペリジニル〕−２−ヒドロキシプロパンおよび薬学的に許容されるそ の酸付加塩である請求項173記載の化合物。 176．Y2が であるような請求項２記載の化合物。 177．２−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−フェニル−1,3−インダンジオンおよび 薬学的に許容されるその酸付加塩である請求項176記載の化合物。 178．(Ｓ)−３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル〕−２−メチルプロピルカーバメートおよび薬学的に 許容されるその酸付加塩。 179．エチル３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕プロピオネートおよび薬学的に許容されるその酸付加塩 。 180．エチル３−〔４−(６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル)−１−ピ ペラジニル〕プロピオネートおよび薬学的に許容されるその酸付加塩。 181．(Ｓ)−６−フルオロ−３−〔１−(３−メトキシフェニル−２−メチルプロ ピル)−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールおよび薬学的に許容さ れるその酸付加塩。 182．Ｎ−（2,3−エポキシプロピル）−４−(６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ サゾール−３−イル)ピペリジンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩。 183．１−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１ −ピペリジニル〕−２−プロパノンおよび薬学的に 許容されるその酸付加塩。 184．２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１ −ピペリジニル〕アセトニトリルおよび薬学的に許容されるその酸付加塩。 185．３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１ −ピペリジニル〕プロピオニトリルおよび薬学的に許容されるその酸付加塩。 186．１−フェノキシカルボニル−３−(１−フェノキシカルボニル−４−ピペリ ジニル〕−1H−インダゾールおよび薬学的に許容されるその酸付加塩。 187．〔４−(６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル)−１−ピペラジニル 〕アセトニトリルおよび薬学的に許容されるその酸付加塩。 188．１−〔４−(３−クロロプロポキシ)−３−メトキシフェニル〕−２−ヒド ロキシエタノン。 189．１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾル−３− イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−２−ヒド ロキシエタノンおよび薬学的に許容されるその酸付加塩。 190．抗精神病作用をひき起こすのに十分な量の請求項１記載の化合物および薬 学的に許容される担体を含有する抗精神病組成物。 191．請求項１記載の化合物の精神病治療量を哺乳類に投与することを包含する 精神病の治療方法。 192．疼痛緩解作用をひき起こすのに十分な量の請求項１記載の化合物および薬 学的に許容される担体を含有する鎮痛組成物。 193．請求項１記載の化合物の疼痛緩解有効量を哺乳類に投与することを包含す る疼痛を軽減するための方法。 194．薬学的に許容される担体および化合物がアシル化されているインダゾール 環の１位にヒドロキシ基、アミノ基または窒素を有するような請求項１の化合物 の治療有効量を含有するデポ製剤組成物。 195．ヒドロキシ基またはアミノ基が（C4〜C18）アルカノイル基または(C4〜C18 )アルコキシカルボニル基でアシル化されている請求項194記載のデポ製剤組成物 。 196．薬学的に許容される油を含有する請求項194記載の組成物。 197.油がココナツ油、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、オリー ブ油または脂肪酸エステルおよび多官能性アルコールよりなる群から選択される 請求項196記載の組成物。 198．薬学的に許容される油を含有する請求項195記載の組成物。 199．油がココナツ油、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、オリ ーブ油または脂肪酸エステルおよび多官能性アルコールよりなる群から選択され る請求項198記載の組成物。 200．薬学的に許容される担体および請求項５記載の化合物の治療有効量を含有 するデポ製剤組成物。 201．薬学的に許容される担体および請求項21記載の化合物の治療有効量を含有 するデポ製剤組成物。 202．薬学的に許容される担体および請求項29記載の化合物の治療有効量を含有 するデポ製剤組成物。 203．薬学的に許容される担体および請求項30記載の化合物の治療有効量を含有 するデポ製剤組成物。 204．薬学的に許容される担体および請求項34記載の化合物の治療有効量を含有 するデポ製剤組成物。 205．薬学的に許容される担体および請求項49記載の化合物の治療有効量を含有 するデポ製剤組成物。 206．薬学的に許容される担体および請求項55記載の化合物の治療有効量を含有 するデポ製剤組成物。 207．薬学的に許容される担体および請求項162記載の化合物の治療有効量を含有 するデポ製剤組成物。 208．薬学的に許容される担体および請求項163記載の化合物の治療有効量を含有 するデポ製剤組成物。 209．長時間活性な抗精神病作用をひき起こすのに十分な請求項194記載の組成物 のある量を哺乳類に注射することを包含する長時間活性な抗精神病作用を得るた めの方法。 210．長時間活性な抗精神病作用をひき起こすのに十分な請求項195記載の組成物 のある量を哺乳類に注射することを包含する長時間活性な抗精神病作用を得るた めの方法。 211．長時間活性な抗精神病作用をひき起こすのに十分な請求項199記載の組成物 のある量を哺乳類に注射することを包含する長時間活性な抗精神病作用を得るた めの方法。 212．長時間活性な抗精神病作用をひき起こすのに十分な請求項200記載の組成物 のある量を哺乳類に注射することを包含する長時間活性な抗精神病作用を得るた めの方法。 213．長時間活性な抗精神病作用をひき起こすのに十分な請求項201記載の組成物 のある量を哺乳類に注射することを包含する長時間活性な抗精神病作用を得るた めの方法。 214．長時間活性な抗精神病作用をひき起こすのに十分な請求項202記載の組成物 のある量を哺乳類に注射することを包含する長時間活性な抗精神病作用を得るた めの方法。 215．長時間活性な抗精神病作用をひき起こすのに十分な請求項203記載の組成物 のある量を哺乳類に注射することを包含する長時間活性な抗精神病作用を得るた めの方法。 216．長時間活性な抗精神病作用をひき起こすのに十分な請求項204記載の組成物 のある量を哺乳類に注射することを包含する長時間活性な抗精神病作用を得るた めの方法。 217．長時間活性な抗精神病作用をひき起こすのに十分な請求項205記載の組成物 のある量を哺乳類に注射することを包含する長時間活性な抗精神病作用を得るた めの方法。 218．長時間活性な抗精神病作用をひき起こすのに十分な請求項206記載の組成物 のある量を哺乳類に注射することを包含する長時間活性な抗精神病作用を得るた めの方法。 219．長時間活性な抗精神病作用をひき起こすのに十分な請求項207記載の組成物 のある量を哺乳類に注射することを包含する長時間活性な抗精神病作用を得るた めの方法。 220．Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミドの薬学的に許容される酸付加塩。 221．Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ-1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル〕エチル〕フタルイミド塩酸塩である請求項220記載の化 合物。 222．抗精神病作用をひき起こすのに十分な量の請求項220記載の化 合物および薬学的に許容される担体を含有する抗精神病組成物。 223．請求項220記載の化合物の精神病治療量を哺乳類に投与することを包含する 精神病の治療方法。 224．抗精神病作用をひき起こすのに十分な量の請求項221記載の化合物および薬 学的に許容される担体を含有する抗精神病組成物。 225．請求項221記載の化合物の精神病治療量を哺乳類に投与することを包含する 精神病の治療方法。 226．請求項189記載の化合物の精神病治療量を哺乳類に投与することを包含する 精神病の治療方法。 227．抗精神病作用をひき起こすのに十分な量の請求項189記載の化合物および薬 学的に許容される担体を含有する抗精神病組成物。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004518740A (ja) * 2001-02-16 2004-06-24 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 複素環置換カルボニル誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのその使用
JP2005508975A (ja) * 2001-10-30 2005-04-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト イロペリドンおよび星形ポリマーのデポー製剤
JP2006505494A (ja) * 2002-02-20 2006-02-16 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害する縮合アザ二環式化合物
JP2007507455A (ja) * 2003-10-01 2007-03-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ベンゾイソオキサゾール
JP2010100633A (ja) * 2001-08-31 2010-05-06 Novartis Ag イロペリドン代謝産物の光学異性体
JP2011529090A (ja) * 2008-07-28 2011-12-01 江蘇国華投資有限公司 アラルキルピペリジン（又はピペラジン）誘導体及びその統合失調症治療のための使用
JP2018520123A (ja) * 2015-06-05 2018-07-26 オリオン コーポレーション アルファ２ｃアンタゴニストとしての２−（１−ヘテロアリールピペラジン−４−イル）メチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体
JP2020516632A (ja) * 2017-04-11 2020-06-11 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US7051922B2 (en) * 1994-08-17 2006-05-30 Metrologic Instruments, Inc. Compact bioptical laser scanning system
PT732332E (pt) * 1995-03-17 2002-06-28 Aventis Pharma Inc Benzotienilpiperazinas substituidas sua utilizacao como medicamentos e processos para a sua preparacao
FR2749304B1 (fr) * 1996-06-04 1998-06-26 Adir Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6223485B1 (en) 1996-06-07 2001-05-01 Herman Miller, Inc. Wall panel system
US6148197A (en) * 1998-03-06 2000-11-14 Sbc Technology Resources, Inc. Intelligent roaming system with over the air programming
US6133290A (en) * 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
SI1149114T1 (sl) * 1999-02-03 2014-08-29 Amgen Inc. Polipeptidi, vkljuäśeni v imunskem odgovoru
WO2001017993A1 (en) * 1999-09-09 2001-03-15 EGIS Gyógyszergyár Rt. Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
DE19958572C1 (de) 1999-12-04 2001-01-11 Leica Camera Ag Schaltbare Ventilklappe
US6943678B2 (en) 2000-01-24 2005-09-13 Nextreme, L.L.C. Thermoformed apparatus having a communications device
WO2001060807A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co. Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
US6569879B2 (en) * 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
US20040192669A1 (en) 2000-04-13 2004-09-30 Rosenfeld Mark J. Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
US7794761B2 (en) * 2000-04-13 2010-09-14 Seroctin Research & Technology, Inc. Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans
US6992065B2 (en) * 2000-04-19 2006-01-31 Genentech, Inc. Sustained release formulations
ATE448204T1 (de) * 2000-05-31 2009-11-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd 1-ä(adamantyl)alkylü-3- ä(pyridinyl)alkylüharnstoff-verbindungen als tnf- .alpha hemmer zur behandlung von autoimmunerkrankungen
EP1632483B1 (en) * 2001-02-16 2008-10-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
ES2554106T3 (es) * 2001-06-21 2015-12-16 Genentech, Inc. Formulación de liberación sostenida
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
DE10207564C1 (de) * 2002-02-22 2003-11-20 Fraunhofer Ges Forschung Vorrichtung zur Lichtlenkung aus wenigstens einem teiltransluzentem Flächenmaterial
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
KR20050057404A (ko) * 2002-09-17 2005-06-16 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 정신분열증 치료용 헤테로환 치환된 피페라진
MXPA05002003A (es) * 2002-09-26 2005-08-03 Warner Lambert Co Piperazinas sustituidas heterociclicas para el tratamiento de la esquizofrenia.
WO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation ピペリジン化合物およびその医薬用途
US7189733B2 (en) * 2003-03-12 2007-03-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting TGF-β
AU2003204904B2 (en) * 2003-04-10 2006-04-27 Ian Robert Edmonds Light channeling window panel for shading and illuminating rooms
US7524877B2 (en) 2003-11-20 2009-04-28 Seroctin Research & Technology, Inc. Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
BRPI0418304A (pt) * 2004-01-07 2007-05-02 Trimeris Inc peptìdeo sintético, uso do mesmo, composição farmacêutica, seqüência de nucleotìdeos, e, métodos para inibição da transmissão de hiv para uma célula, para inibição da fusão de hiv, e para tratamento de um indivìduo infectado com hiv
EP1786775A1 (en) * 2004-07-16 2007-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Dimeric piperidine derivates
WO2006058201A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Reddy Us Therapeutics, Inc. Heterocyclic and bicyclic compounds, compositions and methods
DE602006012650D1 (de) * 2005-04-26 2010-04-15 Hypnion Inc Benzisoxazolpiperidinverbindungen und verfahren zu deren anwendung
NZ570300A (en) 2006-02-02 2011-08-26 Trimeris Inc HIV fusion inhibitor peptides with improved biological properties
JP2010519171A (ja) * 2006-02-17 2010-06-03 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ５−ｈｔ６受容体親和性を有する化合物
EP2029136A4 (en) 2006-05-22 2010-01-06 Vanda Pharmaceuticals Inc TREATMENT FOR DEPRESSION DISEASES
WO2007146230A2 (en) * 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2124562B1 (en) 2007-03-09 2016-04-20 Second Genome, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
JP5586094B2 (ja) 2007-03-29 2014-09-10 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｑｔ延長に対する素因を予測する方法
US20150259747A1 (en) 2007-03-29 2015-09-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
MX2009010689A (es) * 2007-04-03 2009-12-14 Trimeris Inc Formulaciones novedosas para el suministro de agentes terapeuticos de peptidos antivirales.
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
EP3075865B1 (en) 2007-05-18 2018-05-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Genetic markers for efficacy of iloperidone in the treatment of psychotic symptoms
US20080317973A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 White John M Diffuser support
KR20100040872A (ko) * 2007-06-25 2010-04-21 뉴로젠 코포레이션 피페라지닐 옥소알킬 테트라하이드로-베타-카르볼린 및 이의 관련 유사체
EP2183245B1 (en) * 2007-07-26 2014-07-09 F. Hoffmann-La Roche AG Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
CN101801194A (zh) * 2007-08-15 2010-08-11 记忆医药公司 具有5-ht6受体亲和力的3’取代的化合物
EP2198048A2 (en) 2007-09-10 2010-06-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Prediction of qt prolongation based on snp genotype
JP2010540528A (ja) * 2007-09-25 2010-12-24 トリメリス，インコーポレーテッド 治療的抗ウイルス性ペプチドの新規合成方法
ES2483366T3 (es) 2007-12-13 2014-08-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Método y composición para el tratamiento de una afección mediada por el receptor de serotonina
MX2010006520A (es) 2007-12-13 2010-11-30 Vanda Pharmaceuticals Inc Metodo y composicion para el tratamiento de una condicion mediada por alfa-adrenoceptor.
EP2294177B8 (en) * 2008-06-05 2016-12-21 InvivoSciences, Inc. Three dimensional tissues for high-throughput assays
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
AU2009294695B2 (en) 2008-09-22 2012-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine D3 and 5-HT2a receptor modulators
AU2009296045B2 (en) * 2008-09-23 2013-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors
CN101759693B (zh) * 2008-12-23 2011-09-14 江苏恩华药业股份有限公司 苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用
CN101824030B (zh) * 2009-03-04 2014-06-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
CA2757646C (en) 2009-04-06 2020-03-10 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
WO2010117937A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
EP2416778B1 (en) 2009-04-06 2016-03-02 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on abcc2 gene sequence or product thereof
ES2673603T3 (es) 2009-04-06 2018-06-25 Vanda Pharmaceuticals Inc. Método de tratamiento basado en polimorfismos del gen KCNQ1
US8802855B2 (en) 2009-09-19 2014-08-12 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparation of iloperidone and crystallization method thereof
CN102030744B (zh) * 2009-09-30 2013-04-17 天津药物研究院 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物
CN102108081A (zh) * 2009-12-25 2011-06-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 伊潘立酮的新晶型及其制备方法
WO2011137320A2 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of usp1 deubiquitinating enzyme activity
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
CN102643273B (zh) * 2011-02-18 2016-03-02 浙江九洲药业股份有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
WO2012123963A2 (en) 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
CN102516236B (zh) * 2011-11-18 2014-05-07 哈尔滨三联药业股份有限公司 抗精神分裂症药物伊潘立酮的制备方法
US9375433B2 (en) * 2012-09-26 2016-06-28 Tangent Reprofiling Limited Modulators of androgen synthesis
US9365555B2 (en) 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2014100730A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
US8993555B2 (en) 2012-12-21 2015-03-31 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9908887B2 (en) 2012-12-21 2018-03-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
JP2016505597A (ja) 2012-12-21 2016-02-25 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
CN103012387B (zh) * 2012-12-26 2015-08-12 浙江大学 伊潘立酮的制备方法
CN103319472B (zh) * 2013-07-23 2016-07-06 河北科技大学 一种伊潘立酮的制备方法
EP3102576B8 (en) 2014-02-03 2019-06-19 Vitae Pharmaceuticals, LLC Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
US9725425B1 (en) 2014-02-25 2017-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
US10653693B2 (en) 2014-08-04 2020-05-19 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
PT3207043T (pt) 2014-10-14 2019-03-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Inibidores de di-hidropirrolopiridina de ror-gama
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
EA033680B1 (ru) 2015-05-21 2019-11-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Производные бензоимидазола в качестве ингибиторов pad4
US10301261B2 (en) 2015-08-05 2019-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Llc Substituted indoles as modulators of ROR-gamma
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
AU2018307919B2 (en) 2017-07-24 2022-12-01 Vitae Pharmaceuticals, Llc Inhibitors of RORϒ
US11607408B2 (en) 2019-10-15 2023-03-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment of schizophrenia
WO2023201182A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of parkinson's disease and parkinson's disease psychosis

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB263432A (en) 1926-06-03 1926-12-30 Hermann Steiner Improvements in toy figures
NL112324C (ja) * 1957-12-11
FR2258843B1 (ja) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US3956321A (en) 1975-01-30 1976-05-11 General Electric Company Preparation of 4-fluorophthalic anhydride
US4366162A (en) 1977-11-09 1982-12-28 Ab Ferrosan Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4327103A (en) 1980-07-07 1982-04-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-{3-[4-(4-Fluorobenzoyl)piperidyl]propyl}-2-methyl indole
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
US4775761A (en) * 1983-08-22 1988-10-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4710573A (en) 1983-08-22 1987-12-01 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
GB8621892D0 (en) 1986-09-11 1986-10-15 Lundbeck & Co As H Organic compound
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5030639A (en) * 1987-07-13 1991-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US4999356A (en) * 1987-08-07 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5340812A (en) * 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
NZ233525A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions
NZ233503A (en) * 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
DK0402644T3 (da) * 1989-05-19 1996-01-02 Hoechst Roussel Pharma N-(Aryloxyalkyl)-heteroarylpiperidiner og -heteroarylpiperaziner, fremgangsmåde til deres fremstilli ng samt deres anvendelse som medikamenter
US5077405A (en) * 1989-09-11 1991-12-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
DK238190D0 (da) 1990-10-03 1990-10-03 Lundbeck & Co As H Depotderivater
CA2120596A1 (en) * 1991-10-31 1993-05-13 Jack R. Phipps Electro-hydraulic brake system
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
DE69323185T2 (de) * 1992-02-24 1999-07-08 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia, Pa. 19101 Proteinkinase c-inhibitor
KR0179063B1 (ko) * 1993-02-04 1999-03-20 사사이 아키라 항정신병 작용을 갖는 화합물
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
DK60593D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4685331B2 (ja) * 2001-02-16 2011-05-18 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 複素環置換カルボニル誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのその使用
JP2004518740A (ja) * 2001-02-16 2004-06-24 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 複素環置換カルボニル誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのその使用
JP2013227335A (ja) * 2001-08-31 2013-11-07 Novartis Ag イロペリドン代謝産物の光学異性体
JP2010100633A (ja) * 2001-08-31 2010-05-06 Novartis Ag イロペリドン代謝産物の光学異性体
JP2015227368A (ja) * 2001-08-31 2015-12-17 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＶａｎｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． イロペリドン代謝産物の光学異性体
US7977356B2 (en) 2001-08-31 2011-07-12 Novartis Ag Optical isomers of an Iloperidone metabolite
JP2015214577A (ja) * 2001-08-31 2015-12-03 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＶａｎｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． イロペリドン代謝産物の光学異性体
US8314129B2 (en) 2001-08-31 2012-11-20 Novartis Ag Optical isomers of an iloperidone metabolite
JP2013116905A (ja) * 2001-08-31 2013-06-13 Novartis Ag イロペリドン代謝産物の光学異性体
JP2005508975A (ja) * 2001-10-30 2005-04-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト イロペリドンおよび星形ポリマーのデポー製剤
US7767230B2 (en) 2001-10-30 2010-08-03 Novartis Ag Organic compounds
US8815293B2 (en) 2001-10-30 2014-08-26 Novartis Ag Organic compounds
JP2006505494A (ja) * 2002-02-20 2006-02-16 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害する縮合アザ二環式化合物
JP2011157377A (ja) * 2003-10-01 2011-08-18 Novartis Ag ベンゾイソオキサゾール
JP2007507455A (ja) * 2003-10-01 2007-03-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ベンゾイソオキサゾール
JP2011529090A (ja) * 2008-07-28 2011-12-01 江蘇国華投資有限公司 アラルキルピペリジン（又はピペラジン）誘導体及びその統合失調症治療のための使用
JP2018520123A (ja) * 2015-06-05 2018-07-26 オリオン コーポレーション アルファ２ｃアンタゴニストとしての２−（１−ヘテロアリールピペラジン−４−イル）メチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体
JP2020516632A (ja) * 2017-04-11 2020-06-11 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
KR100743848B1 (ko) 2007-08-02
US5811435A (en) 1998-09-22
US5589495A (en) 1996-12-31
US5569653A (en) 1996-10-29
US5559116A (en) 1996-09-24
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US5552414A (en) 1996-09-03
US5589488A (en) 1996-12-31
US5612343A (en) 1997-03-18
US5580891A (en) 1996-12-03
NO306994B1 (no) 2000-01-24
US5559126A (en) 1996-09-24
US6110938A (en) 2000-08-29
US5629326A (en) 1997-05-13
US5648363A (en) 1997-07-15
KR100795867B1 (ko) 2008-09-26
KR960705819A (ko) 1996-11-08
US5591745A (en) 1997-01-07
US6207680B1 (en) 2001-03-27
US6043240A (en) 2000-03-28
US5550130A (en) 1996-08-27
US5589494A (en) 1996-12-31
US5843949A (en) 1998-12-01
US5977113A (en) 1999-11-02
US5571814A (en) 1996-11-05
US5607945A (en) 1997-03-04
US5599821A (en) 1997-02-04
US5654319A (en) 1997-08-05
NO961686D0 (no) 1996-04-26
PL181059B1 (pl) 2001-05-31
US5583145A (en) 1996-12-10
US6140345A (en) 2000-10-31
US6251907B1 (en) 2001-06-26
US5874435A (en) 1999-02-23
US5811430A (en) 1998-09-22
US5554614A (en) 1996-09-10
US5624927A (en) 1997-04-29
USRE37029E1 (en) 2001-01-23
US5843977A (en) 1998-12-01
US5646161A (en) 1997-07-08
US5919798A (en) 1999-07-06
US5637710A (en) 1997-06-10
EP0730452A1 (en) 1996-09-11
US5652241A (en) 1997-07-29
US5977140A (en) 1999-11-02
RU2216545C2 (ru) 2003-11-20
US6001834A (en) 1999-12-14
USRE37729E1 (en) 2002-06-04
US5578624A (en) 1996-11-26
CA2175212A1 (en) 1995-05-04
AU8122894A (en) 1995-05-22
US5580879A (en) 1996-12-03
US5854243A (en) 1998-12-29
NO961686L (no) 1996-06-14
NZ275941A (en) 1998-07-28
US5854263A (en) 1998-12-29
US5593995A (en) 1997-01-14
US5614543B1 (en) 1998-12-15
PL314135A1 (en) 1996-08-19
US5571803A (en) 1996-11-05
US6420390B1 (en) 2002-07-16
US5776963A (en) 1998-07-07
CN1143675C (zh) 2004-03-31
EP0730452A4 (en) 1997-03-19
US5571828A (en) 1996-11-05
US5998417A (en) 1999-12-07
CA2175212C (en) 2007-07-31
US5559117A (en) 1996-09-24
CZ295927B6 (cs) 2005-12-14
US5639764A (en) 1997-06-17
US5580890A (en) 1996-12-03
US5889035A (en) 1999-03-30
US5965546A (en) 1999-10-12
US5597842A (en) 1997-01-28
US5614543A (en) 1997-03-25
US5556858A (en) 1996-09-17
US5840727A (en) 1998-11-24
US5580887A (en) 1996-12-03
US5889004A (en) 1999-03-30
CN1136275A (zh) 1996-11-20
US5663449A (en) 1997-09-02
USRE37478E1 (en) 2001-12-18
WO1995011680A1 (en) 1995-05-04
CZ123896A3 (en) 1996-11-13
KR20040004478A (ko) 2004-01-13
US5580875A (en) 1996-12-03
RO120341B1 (ro) 2005-12-30
EP2311824A1 (en) 2011-04-20
US5578605A (en) 1996-11-26
US5580886A (en) 1996-12-03

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JPH09511215A (ja) ヘテロアリールピペリジン、ピロリジンおよびピペラジンならびに抗精神病剤および鎮痛剤としてのその使用
KR100276764B1 (ko) 헤테로아릴피페리딘 및 피페라진, 및 항정신질환제로서 이들의 이용
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AU7938501A (en) Heteroarylpiperidines and their use as antipsychotics and analgetics