CN103012387B - 伊潘立酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的伊潘立酮的制备方法，包括如下步骤：6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与卤代丙醇发生N-烷基化反应，制得6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑，再与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮发生Mitsunobu反应，得到4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，即伊潘立酮。采用本发明制备伊潘立酮反应条件温和、反应时间短、收率高，且产品质量稳定、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及抗精神病和镇痛药物伊潘立酮的制备方法。
背景技术
伊潘立酮，化学名为4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，是一种新型非典型抗精神病药，临床用于治疗成人精神分裂症，具有同时拮抗5-HT2受体和D2受体的双重作用，对前者的亲和力较对后者高一个数量级；对肾上腺素α1受体亦具极高亲和力，但对α2、5-HT1A、σ和D1受体的亲和力则低很多。表明其为一潜在的具有较少副作用的广谱抗精神病药物。
在美国专利US5364866、USRE39198和欧洲专利EP402644B1中，公开了伊潘立酮的制备方法，该方法通过6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐和4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮发生N-烷基化反应，得到伊潘立酮。PCT专利WO2010031497也有报道通过6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑和1-溴-3-氯丙烷反应，合成6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑，再与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮进行偶联反应得到4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，即伊潘立酮。但以上方法采用了1-溴-3-氯丙烷为原料，反应过程中有副产物生成，导致收率低、产品后处理及纯化较为困难，而且产品纯度差。
因此，鉴于伊潘立酮良好的药用前景，需要开发一种制备伊潘立酮的新方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、成本较低、产品纯度高的制备伊潘立酮的方法。
本发明的伊潘立酮的制备方法，依次包括如下步骤：
第一步，在非质子性极性溶剂、碱性试剂和碘盐存在下，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与卤代丙醇在50～90℃下反应18~24 h，反应液经过滤、浓缩、水洗和重结晶，得到6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与卤代丙醇的摩尔比为1：1.1~1.5，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与碱性试剂的摩尔比为1：1~2，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与碘盐的摩尔比为1：0.1~0.2，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与非质子性极性溶剂的重量比为1：5~10；
第二步，在N2保护下，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮在Mitsunobu反应条件下于无水醚类溶剂中，0～25℃反应0.5~1 h，反应液经柱层析分离得到伊潘立酮，所说的Mitsunobu反应条件是偶氮试剂和有机磷化合物存在，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的摩尔比为1：1.1~1.5，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与偶氮试剂的摩尔比为1：1.5~2，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与有机磷化合物的摩尔比为1：1.5~2，偶氮试剂与有机磷化合物的摩尔比为1：1，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与所用无水醚类溶剂的重量比为1：8~16。
具体合成路线如下:
本发明制备方法中：第一步反应中所用的非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈，所用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠，所用的碘盐为碘化钾或碘化钠，所用的卤代丙醇为3-氯丙醇或3-溴丙醇。
第二步反应中所用的无水醚类溶剂为无水乙醚、无水四氢呋喃或无水2-甲基四氢呋喃，所用的偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二对硝基苄酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯或偶氮二甲酸二苄酯；所用的有机磷化合物为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。
采用本发明方法的有益效果在于：
1.反应过程副产物少，后处理及纯化较为简单，反应成本低；
2.收率高，反应条件温和，反应时间短；
3.制得的伊潘立酮色泽好，纯度高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
第一步：将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑（1.50 g，6.81 mmol）， 3-氯丙醇（0.72 g，7.49 mmol）， K2CO3 （0.96 g，6.81 mmol），KI （0.23 g，1.36 mmol）加入装有乙腈（9.5 mL，7.50 g）的三口烧瓶中，81℃反应20 h。反应液过滤、浓缩，浓缩液溶于15 mL二氯甲烷，然后水洗（15 mL×2），有机层减压蒸馏除去二氯甲烷，所得固体用乙醇/水重结晶，得黄色固体6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑（1.43g，收率75.4%）；
第二步：在N2保护下，将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮（0.23 g，1.40 mmol），6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑（0.26 g，0.93 mmol）和三苯基膦 （0.49 g，1.87 mmol）加入装有无水四氢呋喃（4.7 mL，4.16 g）的三口瓶中，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯（0.38 g，1.87 mmol），25℃下反应0.5 h。反应液经柱层析分离，得白色固体伊潘立酮（0.35 g，收率87.5%）。
实施例2：
第一步：将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑（1.00 g，4.54 mmol）， 3-氯丙醇（0.56 g，5.90 mmol）， Na2CO3 （0.48 g，4.54 mmol），NaI （0.14 g，0.91 mmol）加入装有丙酮（8.0 mL，6.28 g）的三口烧瓶中，56℃反应24 h。反应液过滤、浓缩，浓缩液溶于15 mL二氯甲烷，然后水洗（15 mL×2），有机层减压蒸馏除去二氯甲烷，所得固体用乙醇/水重结晶，得黄色固体6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑（0.97g，收率76.4%）；
第二步：在N2保护下，将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮（0.75 g，4.52 mmol），6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑（0.90 g，3.23 mmol）和三环己基膦 （1.63 g，5.81 mmol）加入装有无水四氢呋喃（14.2 mL，12.6 g）的三口瓶中，缓慢滴加偶氮二甲酸二对氯苄酯 （2.13 g，5.81 mmol），20℃下反应0.5h。反应液经柱层析分离，得白色固体伊潘立酮（1.18 g ，收率85.5%）。
实施例3：
第一步：将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑（1.00 g，4.54 mmol）， 3-溴丙醇（0.69 g，4.99 mmol）， NaHCO3 （0.76 g，9.08 mmol），NaI （0.07 g，0.45 mmol）加入装有DMF（8.5 mL，8.03 g）的三口烧瓶中，90℃反应24 h。反应液过滤、浓缩，浓缩液溶于15 mL二氯甲烷，然后水洗（15 mL×2），有机层减压蒸馏除去二氯甲烷，所得固体用乙醇/水重结晶，得黄色固体6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑（0.99 g，收率78.6%）；
第二步：在N2保护下，将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮（0.70 g， 4.20 mmol），6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑（0.90 g，3.23 mmol）和三丁基膦 （1.05 g，5.17 mmol）加入装有无水2-甲基四氢呋喃（10.5 mL，9.00 g）的三口瓶中，缓慢滴加偶氮二甲酸二苄酯 （1.54g，5.17 mmol），15℃下反应1h。反应液经柱层析分离，得白色固体伊潘立酮（1.16 g ，收率84.1%）。
实施例4：
第一步：将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑（1.00 g，4.54 mmol）， 3-氯丙醇（0.64 g，6.81 mmol），KOH （0.38 g，6.81 mmol），KI （0.11 g，0.68 mmol）加入装有DMF（10.6 mL，10.00 g）的三口烧瓶中，90℃反应18 h。反应液过滤、浓缩，浓缩液溶于15 mL二氯甲烷，然后水洗（15 mL×2），有机层减压蒸馏除去二氯甲烷，所得固体用乙醇/水重结晶，得黄色固体6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑（1.01g，收率80.2%）；
第二步：在N2保护下，将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮（0.59 g，3.55 mmol），6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑（0.90 g，3.23 mmol）和三苯基膦 （1.27 g，4.85 mmol）加入装有无水乙醚（10.1 mL，7.2 g）的三口瓶中，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯 （0.84 g，4.85 mmol），0℃下反应1 h。柱层析分离，得白色固体伊潘立酮（1.11 g，收率80.4%）。
Claims (5)
1.伊潘立酮的制备方法，包括如下步骤：
第一步，在非质子性极性溶剂、碱性试剂和碘盐存在下，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与卤代丙醇在50～90℃下反应18~24 h，反应液经过滤、浓缩、水洗和重结晶，得到6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与卤代丙醇的摩尔比为1：1.1~1.5，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与碱性试剂的摩尔比为1：1~2，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与碘盐的摩尔比为1：0.1~0.2，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与非质子性极性溶剂的重量比为1：5~10，所用的卤代丙醇为3-氯丙醇或3-溴丙醇；
第二步，在N2保护下，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮在Mitsunobu反应条件下于无水醚类溶剂中，0～25℃反应0.5~1 h，反应液经柱层析分离得到伊潘立酮，所说的Mitsunobu反应条件是偶氮试剂和有机磷化合物存在，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的摩尔比为1：1.1~1.5，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与偶氮试剂的摩尔比为1：1.5~2，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与有机磷化合物的摩尔比为1：1.5~2，偶氮试剂与有机磷化合物的摩尔比为1：1，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与所用无水醚类溶剂的重量比为1：8~16，所用的偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二对硝基苄酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯或偶氮二甲酸二苄酯，所用的有机磷化合物为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。
2.按权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于第一步反应中所用的非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈。
3.按权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于第一步反应中所用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
4.按权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于第一步反应中所用的碘盐为碘化钾或碘化钠。
5.按权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于第二步反应中所用的无水醚类溶剂为无水乙醚、无水四氢呋喃或无水2-甲基四氢呋喃。
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