CN102212063A

CN102212063A - 一种伊潘立酮的制备方法

Info

Publication number: CN102212063A
Application number: CN2011101191676A
Authority: CN
Inventors: 谢寅省; 赵丽云
Original assignee: BEIJING MEDCONXIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING MEDCONXIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-05-10
Filing date: 2011-05-10
Publication date: 2011-10-12

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种伊潘立酮的制备方法，将原料6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2苯并异噁唑盐酸盐与1-溴-3-氯丙烷反应得到3-[1-（3-氯丙基）哌啶-4-基]-6-氟-1，2苯丙异噁唑，再与原料4-羟基-3-甲氧基苯乙酮反应生成伊潘立酮。研究表明，该制备方法产生的副产物很容易在纯化过程中去除掉，具有得率高、产品纯度高等优点。

Description

一种伊潘立酮的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊潘立酮的制备方法。

背景技术

近几年来，国内精神分裂症患病率已呈上升趋势，据2002年我国卫生部的报告，我国精神分裂症患者约有800万人，每年新增患病人数15万人，到2006年将增加到860万人左右。精神分裂症发病率高，发病年龄早，导致残疾的情况也相对早。根据上述特征，精神分裂症是造成社会经济负担的重要疾病之一。

抗精神病药物一般分为两大类，即第一代抗精神病药物（FGAs；或称经典抗精神病药物）和第二代抗精神病药物（SGAs；或称非典型抗精神病药）。第一代抗精神病药物的药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体，故又被称为多巴胺受体阻滞剂，其代表为氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利、泰尔登等，这些药物对中枢的多巴胺D2 受体有较强的亲和力。第二代抗精神病药物的药理作用为对中枢多种受体的综合调节作用，目前按照其药理作用分为以下四类：（1）5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂（SDAs），如利培酮、齐拉西酮；（2）多受体作用药（MARTAs），如氯氮平、奥氮平、喹硫平；（3）选择性D2/D3 受体拮抗剂，如阿米舒必利；（4）D2和5HT1A受体部分激动剂、5HT2A受体的拮抗剂，如阿立哌唑。与第一代抗精神病药物相比，第二代抗精神病药物对改善精神分裂症的阴性症状、情感性症状及认知功能方面具有优势。

伊潘立酮是非典型抗精神病药物，为5-HT2A/D2双重拮抗剂，可同时拮抗5-羟色胺5-HT2A受体/多巴胺D2 受体。临床上，这类药物不仅能在有效治疗精神分裂症阳性症状（幻觉、妄想、行为怪异）的同时减少EPS的发生，而且能改善精神分裂症阴性症状（情感和语言平淡、回避社交以及缺乏注意力），经典抗精神病药物氟哌啶醇则无此作用。伊潘立酮作为一种抗精神病新药，本品有广阔的开发前景。

伊潘立酮的合成方法有很多种，现在比较经典的方法是美国专利公开的制备方法（US4366162）：

该方法采用4-羟基-3-甲氧基苯乙酮与1-溴-3-氯丙烷反应，得到的副产物在后续的反应和纯化过程中，很难去除掉该副产物，从而影响伊潘立酮的得率和纯度，进一步影响伊潘立酮制剂的药效作用。

发明内容

基于上述原因，本公司科研人员通过试验研究发现，先将原料6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐与1-溴-3-氯丙烷反应，得到3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑，再与原料4-羟基-3-甲氧基苯乙酮反应生成伊潘立酮；该制备方法的副产物很容易在纯化过程中去除掉，具有得率高、产品纯度高等优点。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种伊潘立酮的制备方法，将原料6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐与1-溴-3-氯丙烷反应得到3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑，再与原料4-羟基-3-甲氧基苯乙酮反应生成1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯丙异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯]乙酮（伊潘立酮）。

其中原料6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐和1-溴-3-氯丙烷在碱存在的条件下发生缩合反应生成3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑，然后与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮缩合，生成1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯丙异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯]乙酮（伊潘立酮）。

其中优选合成方法为：

（1）3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑的制备

将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐、碱和有机溶剂混合完全，在5-10℃下，加入1-溴-3-氯丙烷和有机溶剂，保温搅拌6-12小时，然后在搅拌下将混合物倒入0℃-5℃水中，过滤，得到类白色固体，干燥，得到3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑；其中碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾、甲醇钠、三乙胺等中的一种；其中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶、二甲基亚砜等中的一种或几种；

（2）伊潘立酮的制备

将3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑、碱和有机溶剂混合完全，在40℃-60℃下，加入碘化钾或碘化钠、4-羟基-3-甲氧基苯乙酮和有机溶剂，在40℃-60℃下反应25-35小时，过滤，将滤液浓缩至干，得半固体状物，向其中加入甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇等中的一种或几种的混合物，加热溶解完全，趁热过滤，滤液冷藏静置8-16小时，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮粗品；其中碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺等中的一种；其中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二甲基亚砜等中的一种或几种。

其中优选的伊潘立酮粗品的精制方法为：将伊潘立酮粗品和有机溶剂混合，搅拌加热回流至固体全溶解，加入活性炭，脱色，趁热过滤，将滤液静置8-24小时，过滤，得到固体，干燥，得伊潘立酮；其中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、 1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、吡啶、二甲基亚砜等中一种或几种。

制备实施例

实施例1

（1）3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑的制备

将68g 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐、22g氢氧化钠和400ml乙腈混合完全，在5-10℃下，加入54g 1-溴-3-氯丙烷和40ml乙腈，保温搅拌12小时，然后将混合物在搅拌下倒入0℃水中，过滤，得到固体，干燥，得到70g 3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑，得率89.1%；

（2）伊潘立酮的制备

将70g 3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑、37.5g碳酸钠和600ml异丙醇混合完全，在40℃下，加入9g碘化钾、39g 4-羟基-3-甲氧基苯乙酮和100ml异丙醇，在40℃下反应35小时，过滤，将滤液浓缩至干，得半固体状物，向其中加入甲醇175ml，加热溶解完全，趁热过滤，滤液冷藏静置16小时，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮粗品75g，纯度98.3%，得率74.6%。

伊潘立酮粗品的精制方法为：将伊潘立酮粗品75g和660ml甲醇混合，搅拌加热回流至固体全溶解，加入活性炭4g，脱色，趁热过滤，将滤液静置8小时，过滤，得到固体，干燥，得伊潘立酮69g，纯度为99.7%，得率92.0%。

实施例2

（1）3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑的制备

将677g 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐、360g氢氧化钾和1200ml N,N-二甲基甲酰胺、1200ml N,N-二甲基乙酰胺、1600ml二甲基亚砜混合完全，在5-10℃下，加入538g 1-溴-3-氯丙烷和150ml N,N-二甲基甲酰胺、150ml N,N-二甲基乙酰胺、100ml二甲基亚砜，保温搅拌12小时，然后将混合物在搅拌下倒入5℃水中，过滤，得到固体，干燥，得到3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑708g，得率90.5%；

（2）伊潘立酮的制备

将708g 3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑、98g氢氧化钠和3000ml 1,4-二氧六环、3000ml四氢呋喃混合完全，在60℃下，加入88g碘化钠、396g 4-羟基-3-甲氧基苯乙酮和500ml 1,4-二氧六环、500ml四氢呋喃，在60℃下反应25小时，过滤，将滤液浓缩至干，得半固体状物，向其中加入2100ml正丙醇，加热溶解完全，趁热过滤，滤液冷藏静置16小时，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮粗品706g，纯度98.5%，得率69.4%。

伊潘立酮粗品的精制方法为：将伊潘立酮粗品706g和4200ml丙酮混合，搅拌加热回流至固体全溶解，加入活性炭21g，脱色，趁热过滤，将滤液静置24小时，过滤，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮656g，纯度99.6%，得率92.9%。

实施例3

（1）3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑的制备

将331g 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐、171g乙醇钠和1200ml N,N-二甲基乙酰胺、800ml乙腈混合完全，在5-10℃下，加入268g 1-溴-3-氯丙烷和120ml N,N-二甲基乙酰胺、80ml乙腈，保温搅拌8小时，然后将混合物在搅拌下倒入0℃水中，过滤，得到固体，干燥，得到338g 3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑，得率88.5%；

（2）伊潘立酮的制备

将338g 3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑、181.2g叔丁醇钾和2900ml丙酮混合完全，在50℃下，加入44g碘化钾、190g 4-羟基-3-甲氧基苯乙酮和500ml丙酮，在50℃下反应30小时，过滤，将滤液浓缩至干，得半固体状物，向其中加入960ml正丁醇，加热溶解完全，趁热过滤，滤液冷藏静置12小时，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮粗品386g，纯度98.7%，得率79.4%。

伊潘立酮粗品的精制方法为：将386g伊潘立酮粗品和2600ml四氢呋喃混合，搅拌加热回流至固体全溶解，加入活性炭17g，脱色，趁热过滤，将滤液静置16小时，过滤，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮349g，纯度为99.8%，得率90.4%。

实施例4

（1）3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑的制备

将198g 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐、151g三乙胺和1150ml吡啶混合完全，在5-10℃下，加入152g 1-溴-3-氯丙烷和110ml吡啶，保温搅拌10小时，然后将混合物在搅拌下倒入3℃水中，过滤，过滤后得到固体，干燥，得到201g 3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑，得率87.8%；

（2）伊潘立酮的制备

将201g 3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑、95g三乙胺和1200ml 1,4-二氧六环、300ml四氢呋喃、300ml乙腈混合完全，在55℃下，加入20g碘化钠、113g 4-羟基-3-甲氧基苯乙酮和100ml 1,4-二氧六环、100ml四氢呋喃、100ml乙腈，在55℃下反应28小时，过滤，将滤液浓缩至干，得半固体状物，向其中加入550ml异丙醇，加热溶解完全，趁热过滤，滤液冷藏静置14小时，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮粗品218g，纯度为98.5%，得率75.4%。

伊潘立酮粗品的精制方法为：将218g伊潘立酮粗品和1100ml甲醇、220ml二氯甲烷混合，搅拌加热回流至固体全溶解，加入活性炭6.5g，脱色，趁热过滤，将滤液静置22小时，过滤，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮195g，纯度99.7%，得率89.4%。

实施例5

（1）3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑的制备

将396g 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐、170g氢氧化锂和3000ml N,N-二甲基甲酰胺混合完全，在5-10℃下，加入316g 1-溴-3-氯丙烷和310ml N,N-二甲基甲酰胺，保温搅拌8小时，然后将混合物在搅拌下倒入0℃水中，过滤，过滤后得到固体，干燥，得到3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑415g，得率90.6%；

（2）伊潘立酮的制备

将415g 3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑、285g碳酸钾和3500ml丙酮混合完全，在50℃下，加入54g碘化钾、232g 4-羟基-3-甲氧基苯乙酮和600ml丙酮，在50℃下反应30小时，过滤，将滤液浓缩至干，得半固体状物，向其中加入乙醇1200ml，加热溶解完全，趁热过滤，滤液冷藏静置12小时，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮粗品466g，纯度98.9%，得率78.2%；

伊潘立酮粗品的精制方法为：将466g伊潘立酮粗品和4600ml乙醇混合，搅拌加热回流至固体全溶解，加入活性炭24g，脱色，趁热过滤，将滤液静置16小时，过滤，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮416g，纯度99.6%，得率89.3%。

所述实施例包括但不限于上述。

Claims

1.一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于将原料6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐与1-溴-3-氯丙烷反应得到3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑，再与原料4-羟基-3-甲氧基苯乙酮反应生成1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯丙异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯]乙酮。

2.根据权利要求1所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中原料6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐和1-溴-3-氯丙烷在碱存在的条件下反应生成3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑，然后与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮在碱性条件下反应，生成1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯丙异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯]乙酮。

3.根据权利要求1或2所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中合成方法为：

（1）3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑的制备

将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐、碱和有机溶剂混合完全，在5-10℃下，加入1-溴-3-氯丙烷和有机溶剂，保温搅拌6-12小时，然后将混合物倒入0℃-5℃水中，过滤，过滤后得到固体，干燥，得到3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑；

（2）伊潘立酮的制备

将3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑、碱和有机溶剂混合完全，在40℃-60℃下，加入碘化钾或碘化钠、4-羟基-3-甲氧基苯乙酮和有机溶剂，在40℃-60℃下反应25 -35小时，过滤，将滤液浓缩至干，得半固体状物，向其中加入甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇等中的一种或几种，加热溶解完全，趁热过滤，滤液冷藏静置8-16小时，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮粗品。

4.根据权利要求3所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中伊潘立酮粗品的精制方法为：将伊潘立酮粗品和有机溶剂混合，搅拌加热回流至固体全溶解，加入活性炭，脱色，趁热过滤，将滤液静置8-24小时，过滤，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮。

5.根据权利要求3所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中（1）3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑的制备中的碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺等中一种。

6.根据权利要求3所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中（1）3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯丙异噁唑的制备中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶、二甲亚砜中等中的一种或几种。

7.根据权利要求3所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中（2）伊潘立酮的制备中碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺等中的一种。

8.根据权利要求3所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中（2）伊潘立酮的制备中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二甲基亚砜等中的一种或几种。

9.根据权利要求4所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、 1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、吡啶、二甲基亚砜等中的一种或几种。