CN103450169B - 一种伊潘立酮的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊潘立酮的精制方法，包括如下步骤：将伊潘立酮加入无水乙醇中，使伊潘立酮溶解；调节pH，降温至室温，过滤：将滤饼加入无水乙醇中，升温至回流，调节pH，加入活性炭，回流搅拌，趁热过滤；将滤液在搅拌下，降温，放置，抽滤至干，滤饼用乙醇水溶液淋洗，过滤，得到白色固体干燥至恒重。本发明制备方法简便，精制收率高，纯度好精制所得的伊潘立酮总杂质低，成品为白色固体。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种伊潘立酮的精制方法。
背景技术
伊潘立酮（Iloperidone），由美国VandaPharma公司开发，2009年5月首次在美国上市。是一种新型非典型抗精神病药，临床用于治疗成人精神分裂症，具有同时拮抗5-HT2受体和D2受体的双重作用。
伊潘立酮是治疗精神分裂症的第一个基因靶向性的非典型精神抑制药，伊潘立酮高亲和性地结合于5-羟色胺5HT2A和多巴胺D2、D3受体(Ki值分别为5.6、6.3、7.1nM)，能更好的控制精神分裂症症状。与目前使用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示伊潘立酮的副作用要少些，患者体重增加幅度较低，伊潘立酮不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少。
伊潘立酮原料药的制备，文献以间二氟苯（2）与4-氯甲酰基哌啶（3）发生傅氏酰基化反应，得到4-(2，4-二氟苯基甲酰基)-哌啶（4），再经肟氏重排得2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟（5），在强碱作用下环合得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑（6），然后与4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮（7）发生解烷基化反应得到本品化学名为:4′-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]-3′-甲氧基苯乙酮（1），在进行反应过程中，第三步反应对位氟原子也会参与反应，生成副产物，其水溶性低且不能通过重结晶除去，在一定程度上影响了成品的质量。并且由于在第三步成环反应时，会产生颜色为黄绿色的杂质产物，所占比例极小，但显色非常明显且极难除去，并会一直伴随到成品。伊潘立酮合成路线如下：
发明内容
本发明的目的是克服现有技术伊潘立酮合成路线生产的伊潘立酮含有黄绿色杂质和二聚杂质的不足，提供一种去除伊潘立酮成品中黄绿色杂质并有效去除二聚杂质的伊潘立酮的精制方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种伊潘立酮的精制方法，包括如下步骤：
（1）按比例将1g的伊潘立酮加入5～25ml的无水乙醇中，搅拌升温至40～55℃，使伊潘立酮溶解；
（2）滴加盐酸甲醇溶液或浓盐酸调节pH至3～6，降温至室温，过滤：
（3）将滤饼加入相当滤饼质量8～10倍的无水乙醇中，升温至回流，调节pH至7～8，加入相当于滤饼质量的5-10%的活性炭，回流搅拌0.5～4小时，趁热过滤；
（4）将滤液在搅拌下，降温到0～30℃，停止搅拌，放置2～3小时，抽滤至干，滤饼用体积浓度为75%～85%的乙醇水溶液淋洗1～3次，过滤，得到白色固体；
（5）将白色固体在40～80℃下干燥至恒重。
步骤（1）优选为：按比例将1g的伊潘立酮加入10ml的无水乙醇中，搅拌升温至50℃，使伊潘立酮溶解。
步骤（2）优选为：滴加盐酸甲醇溶液或浓盐酸调节pH至4，降温至室温，过滤。
步骤（3）优选为：将滤饼加入相当滤饼质量9倍的无水乙醇中，升温至回流，调节pH至8，加入相当于滤饼质量的8%的活性炭，回流搅拌3小时，趁热过滤。
步骤（4）优选为：将滤液在搅拌下，降温到5℃，停止搅拌，放置3小时，抽滤至干，滤饼用体积浓度为80%的乙醇水溶液淋洗2次，过滤，得到白色固体。
步骤（5）优选为：将白色固体在80℃下干燥至恒重。
本发明制备方法简便，精制收率高，纯度好精制所得的伊潘立酮总杂质低，成品为白色固体。
具体实施方法
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
（1）按比例将1g的伊潘立酮（原料的纯度99.49%，样品外观，黄绿色）加入10ml的无水乙醇中，搅拌升温至50℃，使伊潘立酮溶解；
（2）滴加浓盐酸调节pH至4，降温至室温，过滤：
（3）将滤饼加入相当滤饼质量9倍的无水乙醇中，升温至回流，滴加质量浓度为5%的氢氧化钠溶液调节pH至8，加入相当于滤饼质量的8%的活性炭，回流搅拌3小时，趁热过滤；
（4）将滤液在搅拌下，降温到5℃，停止搅拌，放置3小时，抽滤至干，滤饼用体积浓度为80%的乙醇水溶液淋洗2次，过滤，得到白色固体；
（5）将白色固体在80℃下干燥至恒重。成品为白色。
产品的纯度99.97%，收率85%。
实施例2
（1）按比例将1g的伊潘立酮（原料的纯度99.49%，样品外观，黄绿色）加入15ml的无水乙醇中，搅拌升温至45℃，使伊潘立酮溶解；
（2）滴加2mol/L盐酸甲醇溶液调节pH至5，降温至室温，过滤：
（3）将滤饼加入相当滤饼质量9倍的无水乙醇中，升温至回流，滴加质量浓度为8%的氢氧化钠溶液调节pH至8，加入相当于滤饼质量的9%的活性炭，回流搅拌2小时，趁热过滤；
（4）将滤液在搅拌下，降温到10℃，停止搅拌，放置3小时，抽滤至干，滤饼用体积浓度为80%的乙醇水溶液淋洗2次，过滤，得到白色固体；
（5）将白色固体在80℃下干燥至恒重。成品为白色。
产品的纯度99.98%，收率84%。
实施例3
（1）按比例将1g的伊潘立酮（原料的纯度99.49%，样品外观，黄绿色）加入5ml的无水乙醇中，搅拌升温至55℃，使伊潘立酮溶解；
（2）滴加浓盐酸调节pH至3，降温至室温，过滤：
（3）将滤饼加入相当滤饼质量8倍的无水乙醇中，升温至回流，滴加质量浓度为5%的氢氧化钠溶液调节pH至8，加入相当于滤饼质量的5%的活性炭，回流搅拌4小时，趁热过滤；
（4）将滤液在搅拌下，降温到0℃，停止搅拌，放置2小时，抽滤至干，滤饼用体积浓度为75%的乙醇水溶液淋洗3次，过滤，得到白色固体；
（5）将白色固体在40℃下干燥至恒重。成品为白色。
产品的纯度99.96%，收率84%。
实施例4
（1）按比例将1g的伊潘立酮（原料的纯度99.49%，样品外观，黄绿色）加入25ml的无水乙醇中，搅拌升温至40℃，使伊潘立酮溶解；
（2）滴加2mol/L盐酸甲醇溶液pH至6，降温至室温，过滤：
（3）将滤饼加入相当滤饼质量10倍的无水乙醇中，升温至回流，滴加质量浓度为5%的氢氧化钠溶液调节pH至7，加入相当于滤饼质量的10%的活性炭，回流搅拌0.5小时，趁热过滤；（4）将滤液在搅拌下，降温到30℃，停止搅拌，放置3小时，抽滤至干，滤饼用体积浓度为85%的乙醇水溶液淋洗1次，过滤，得到白色固体；
（5）将白色固体在70℃下干燥至恒重。成品为白色。
产品的纯度99.98%，收率86%。
Claims (6)
1.一种伊潘立酮的精制方法，其特征是包括如下步骤：
（1）按比例将1g的伊潘立酮加入5～25ml的无水乙醇中，搅拌升温至40～55℃，使伊潘立酮溶解；
（2）滴加盐酸甲醇溶液或浓盐酸调节pH至3～6，降温至室温，过滤：
（3）将滤饼加入相当滤饼质量8～10倍的无水乙醇中，升温至回流，调节pH至7～8，加入相当于滤饼质量的5-10%的活性炭，回流搅拌0.5～4小时，趁热过滤；
（4）将滤液在搅拌下，降温到0～30℃，停止搅拌，放置2～3小时，抽滤至干，滤饼用体积浓度为75%～85%的乙醇水溶液淋洗1～3次，过滤，得到白色固体；
（5）将白色固体在40～80℃下干燥至恒重。
2.根据权利要求1所述的一种伊潘立酮的精制方法，其特征是所述步骤（1）为：按比例将1g的伊潘立酮加入10ml的无水乙醇中，搅拌升温至50℃，使伊潘立酮溶解。
3.根据权利要求1所述的一种伊潘立酮的精制方法，其特征是所述步骤（2）为：滴加盐酸甲醇溶液或浓盐酸调节pH至4，降温至室温，过滤。
4.根据权利要求1所述的一种伊潘立酮的精制方法，其特征是所述步骤（3）为：将滤饼加入相当滤饼质量9倍的无水乙醇中，升温至回流，调节pH至8，加入相当于滤饼质量的8%的活性炭，回流搅拌3小时，趁热过滤。
5.根据权利要求1所述的一种伊潘立酮的精制方法，其特征是所述步骤（4）为：将滤液在搅拌下，降温到5℃，停止搅拌，放置3小时，抽滤至干，滤饼用体积浓度为80%的乙醇水溶液淋洗2次，过滤，得到白色固体。
6.根据权利要求1所述的一种伊潘立酮的精制方法，其特征是所述步骤（5）为：将白色固体在80℃下干燥至恒重。
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