CN1683349A - 2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪衍生物及其制备方法,通式如下(1),其中R1选自氢、C1~3烷基、C1~3烷氧基、C6~10取代苯甲氧基、杂芳基其中一种。其制备方法为将通式(2)化合物在浓度为20~40%(质量分数)的碱性溶液中,40~70℃条件下水解3~6小时。本发明制备方法反应条件温和,工艺简单,反应产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并噻嗪衍生物及其制备方法,具体涉及1,3-苯并噻嗪衍生物及其制备方法。
背景技术
苯并噻嗪类化合物由于硫、氮原子的位置不同会产生1,2-苯并噻嗪、1,4-苯并噻嗪和1,3-苯并噻嗪等多种异构体。这些异构体及其衍生物的性能和用途都不尽相同。例如在以下专利中,申请人描述了1,4-苯并噻嗪衍生物及其制备方法和用途。在专利US6664251中,申请人描述了二氢-1,4苯并噻嗪衍生物及其制备方法,该衍生物具有治疗褪黑激素能系统疾病的活性。在专利US6448246中,申请人描述了四氢-1,4-苯并噻嗪-2-酰胺衍生物及其制备方法,该衍生物对GABAA受体有高选择性和高亲和性,对治疗中央神经系统疾病有一定疗效。在CN1147482C专利中,申请人提及二氢-1,4-苯并噻嗪衍生物,该衍生物具有治疗褪黑色素能系统疾病作用。在专利EP1015437中,申请人提及2-亚氨基-1,4-苯并噻嗪衍生物及其制备方法,该衍生物是良好的NOS抑制剂。在专利EP0101933中,申请人描述了四氢-1,4-苯并噻嗪衍生物及其制备方法,提及该衍生物具有良好的抗菌防腐效果。在专利CN87104156中,申请人描述了二氢-1,4-苯并噻嗪衍生物及其制备方法,提及该衍生物具有抗真菌作用。专利CN1481372描述了二氢-1,2-苯并噻嗪衍生物及其制备方法,提及该衍生物治疗关节炎育有疗效。在专利US4623486中,申请人描述了二氢-1,2-苯并噻嗪衍生物及其制备方法,该衍生物可以作为抗炎止痛前药。以上专利和文献中仅仅提及1,2-苯并噻嗪或1,4-苯并噻嗪衍生物,而未提及1,3-苯并噻嗪,尤其四氢-1,3-苯并噻嗪衍生物,特别是2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪衍生物及其制备方法。
1,3-苯并噻嗪类杂环化合物的制备早在上个世纪八十年代就在国外有人研究过(见文献:L,FodorJ.Szabo,P.Sohar,Tetrahedron,1981,37:963.),但效果都不太理想。1,3-苯并噻嗪类杂环化合物的合成中,戌环反应是关键的步骤。文献(A.Senthilvelan,D.Thirumalai and V.T.Ramakrishnan.Tetrahedron.2004,60851-860.)描述了1,3-苯并噻嗪衍生物的制备方法。但是该方法存在原料难以得到,反应步骤繁杂,副产物较多,产率低等缺点。文献(Katritzky,A.R.;Xu,Y.-J.;Jain,R.;J.Org.Chem.2002,67(23):8234-8236.)描述了制备1,3-苯并噻嗪衍生物的方法,但是该方法反应条件苛刻,反应时间很长,不利于工业化批量生产。文献(Fernandes,M.A.;Reid,D.H.;Synlett.2003,14:2231-2233.)公布的1,3-苯并噻嗪制备方法步骤繁杂,反应时间长,最终产率低。文献(Fodor,L.;Bernath,G.;Sinkkonen,J.;Pihlaj a,K.J.Heterocycl.Chem.,2002,39(5):927-931.)公布的1,3-苯并噻嗪制备方法操作步骤虽然简单,但反应温度过高,副产物多,使用的三氯氧磷具有毒性,对环境不友好。
发明内容
本发明解决的技术问题是制备新型2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪衍生物。
本发明解决的另一技术问题是提供一种反应条件温和,工艺简单,反应产率高的2-亚氨基-四氢-1,3苯并噻嗪衍生物的制备方法。
本发明新的2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪衍生物用下述通式(I)表示:
其中R1选自氢、C1~C6直链或支链烷基、C1~C6直链或支链烷氧基、任选取代的杂芳基、C6~C10取代或未取代芳基或芳烷基、C6~C10取代或未取代芳烷氧基、C1~C6直链或支链卤代烷基其中一种。
较好R1选自氢、C1~C3直链或支链烷基、C1~C3直链或支链烷氧基、C6~C10取代或未取代芳甲氧基、杂芳基其中一种。
优选R1为氢、乙基、甲氧基、苯甲氧基、吡啶基其中一种。
R1最好是氢。
通式(I)的制备方法为:
将通式(II)的化合物,在碱存在条件下水解得到。
其中R1选自氢、C1~C6直链或支链烷基、C1~C6直链或支链烷氧基、任选取代的杂芳基、C6~C10取代或未取代芳基或芳烷基、C6~C10取代或未取代芳烷氧基、C1~C6直链或支链卤代烷基其中一种。
优选R1选自氢、C1~C3直链或支链烷基、C1~C3直链或支链烷氧基、C6~C10取代或未取代芳甲氧基、杂芳基其中一种。
较好R1选自氢、乙基、甲氧基、苯甲氧基、吡啶基其中一种。
R1最好是氢。
通式(II)化合物在以下条件下水解得到通式(I)化合物:在20~40%(质量分数)碱性溶液中,40~70℃下水解3~6小时;冷却后过滤,得到通式(I)化合物。上述碱性溶液可以是NaOH、KOH其中一种或两种以上混合物的水溶液。
上述制备方法中,碱优选NaOH。其中碱性溶液浓度较好为25~35%(质量分数),最好是33%(质量分数)。通式(II)化合物和碱的用量优选为1∶1~1∶5(物质的量比),较佳为1∶1~1∶3,最好为1∶2。水解温度优选55~65℃,最好为60℃。水解时间优选3.5~5.5h,最好是4h。上述制备方法中,水解最好是在氮气保护条件下进行。上述制备方法中,在碱性溶液中可以加入三乙胺,其中三乙胺体积∶碱性溶液体积小于10∶1。上述制备方法中,水解完成冷却过滤后,可以用水和饱和碳酸钠溶液洗涤,真空干燥后得到产物。
通式(II)可以依据下述方法制备:
其中R1定义如上所述。
制备方法:将硫脲、浓盐酸加入蒸馏水中,氮气保护下加入邻氨基苯甲醇;在80~100℃回流4~8h;冷却过滤后得到灰褐色晶体物质。
上述制备方法中,邻氨基苯甲醇和HCl的比例为1∶1(物质的量比),邻氨基苯甲醇与硫脲的比例1∶1~1∶5(物质的量比),优选1∶1.2。反应温度优选为80~100℃,最佳为90℃;反应时间优选为5~8h,最佳为6h。
本发明2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪衍生物具有杀菌、抗真菌作用。特别是2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪具有良好的杀菌和抗真菌作用。
本发明2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪衍生物杀菌消毒性能,依据中华人民共和国卫生部的《消毒技术规范》标准测量方法检测,测量其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的杀菌和抗真菌作用。
具体实施方式
以下是本发明所述技术方案的非限制性实施例。
实施例1:2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪
在100mL三口烧瓶中加入1.9g硫脲,5mL水及4mL 37.5%的浓盐酸,微热使其完全溶解,搅拌下缓慢加入3.08g邻氨基苯甲醇,待固体物质完全溶解时溶液变成纤褐色。加热至90℃回流反应6h。冷却至室温,放置过夜,得到4.25g下述化合物(1)。
将4.25g上述化合物(1)和2.25g NaOH加入4.5g水中,加热至60℃水解4h。冷却后过滤,并分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤,真空干燥后得到2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪3.53g,产率86.19%。
2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪的理化检测数据如下:
熔点:126-128℃;
元素分析:C8H8N2S
测试值C%58.43,H%5.083,N%17.01,S%19.45;
计算值C%58.54,H%4.878,N%17.07,S%19.51;
1H NMR(氘代氯仿,500MHz)δ:δ1:7.240(1H);δ2:7.106(1H);δ3:7.045(2H):δ4:4.965(2H);δ5:3.900(2H);
IR(KBr):3431.4;3060.2;2896.2;1631.5;1549.4;759.2cm-1。
2-亚氨基-四氢-1,3苯并噻嗪依据《消毒技术规范》进行消毒效果测定,在5分钟内杀死92%的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌。
实施例2:2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪
在100mL三口烧瓶中加入1.9g硫脲,5mL水及4mL37.5%的浓盐酸,微热使其完全溶解,搅拌下缓慢加入3.08g邻氨基苯甲醇,待固体物质完全溶解时溶液变成红褐色。加热至80℃回流反应6.5h。冷却至室温,放置过夜,得到3.75g化合物(1)。
将3.75g化合物(1)和0.91g NaOH加入3.64g水中,加入三乙胺3mL,在氮气保护下加热至55℃水解3.5h。冷却后过滤,并分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤,真空干燥后得到2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪3.42g,产率83.33%。
实施例3:2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪
在100mL三口烧瓶中加入15mL氯化亚砜,在氮气保护下缓慢加入3.08g邻氨基苯甲醇溶于10ml甲醇的溶液,保持30℃以下于30min滴完。再搅拌反应2h,于无水状态下减压抽滤得到3.36g灰白色固体。再将此固体物质溶于10mL乙醇溶液,搅拌下加入1.9g硫脲溶于10mL乙醇的溶液。回流反应4h。冷却至室温,放置过夜,得到化合物(1)4.05g。
将4.05g化合物(1)和2.77g KOH加入4.16g水中,加热至65℃水解5.5h。冷却后过滤,并分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤,真空干燥后得到2-亚氨基-四氢-1,3苯并噻嗪3.47g,产率84.58%。
实施例4:2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪
将12.5mL浓度为40%左右的盐酸或氢溴酸加入100mL烧瓶中,滴加儿滴浓硫酸加热至回流,再缓慢加入3.08g邻氨基苯甲醇,回流反应6h。冷却至室温,放置过夜,得到化合物(1)4.02g。
将4.02g化合物(1)和1.47gNaOH和2.06g KOH加入8.14g水中,加热至53℃水解3.4h。冷却后过滤,并分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤,真空干燥后得到2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪3.47g,产率84.58%。
实施例5::2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪
在100mL三口烧瓶中加入1.9g硫脲,5mL水及4mL 37.5%的浓盐酸,微热使其完全溶解,搅拌下缓慢加入3.08g邻氨基苯甲醇,待固体物质完全溶解时溶液变成红褐色。加热至100℃回流反应5.5h。冷却至室温,放置过夜,得到下述化合物(1)3.82g。
将3.82g上述化合物(1)和1.50g NaOH和1.07g KOH加入4.52g水中,加热至58℃水解5.2h。冷却后过滤,并分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤,真空干燥后得到2-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪3.48g,产率84.88%。
实施例6:2-(N-乙基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪
在100mL三口烧瓶中加入2.6g N-乙基硫脲,5mL水及4mL37.5%的浓盐酸,微热使其完全溶解,搅拌下缓慢加入3.08g邻氨基苯甲醇,待固体物质完全溶解时溶液变成红褐色。加热至90℃回流反应6h。冷却至室温,放置过夜,得到硫脲盐5.41g。
将上述硫脲盐和2.25gNaOH加入4.5g水中,加热至60℃水解4h。冷却后过滤,并分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤,干燥后得到2-(N-乙基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪。
2-(N-乙基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪的理化检测数据如下:
熔点:.135-136℃;
元素分析C10H12N2S:
测试值C%62.46 H%6.340,N%14.62 S%16.57:
计算值C%62.50 H%6.250 N%14.58 S%16.67;
1H NMR(氘代氯仿,500MHz)δ:δ1:7.240(1H);δ2:7.106(1H);δ3:7.045(2H);δ4:4.965(4H):δ5:3.900(2H);δ5:1.125(3H);
IR (KBr):3431.4;3060.2;2965.4;2836.8;1631.5;1549.4;759.2cm-1。
2-(N-乙基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪依据《消毒技术规范》进行消毒效果测定,在5分钟内杀死90%的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌。
实施例7:2-(N-甲氧基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪
在100mL三口烧瓶中加入2.65gN-甲氧基硫脲,5mL水及4mL 37.5%的浓盐酸,微热使其完全溶解,搅拌下缓慢加入3.08g邻氨基苯甲醇,待固体物质完全溶解时溶液变成红褐色。加热至90℃回流反应6h。冷却至室温,放置过夜,得到硫脲盐5.4g。
将上述硫脲盐和2.25g NaOH加入4.5g水中,加热至60℃水解4h。冷却后过滤,并分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤,干燥后得到2-(N-乙基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪。
2-(N-甲氧基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪的理化检测数据如下:
熔点:124-126℃;
元素分析C9H10N2SO
测试值C% 55.53 H% 5.247 N% 14.52 S% 16.38;
计算值C% 55.67 H% 5.155 N% 14.43 S% 16.49;
1H NMR(氘代氯仿,500MHz)δ:δ1:7.240(1H);δ2:7.106(1H);δ3:7.045(2H);δ4:4.965(2H);δ5:3.900(2H);δ5:1.125(3H);
IR(KBr):3431.4;3060.2;2896.2;2836.8;1631.5;1549.4;759.2cm-1。
2-(N-甲氧基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪依据《消毒技术规范》进行消毒效果测定,在5分钟内杀死90%的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌。
实施例8:2-(N-苯甲氧基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪
在100mL三口烧瓶中加入4.55g N-甲氧基硫脲,5mL水及4mL37.5%的浓盐酸,微热使其完全溶解,搅拌下缓慢加入3.08g邻氨基苯甲醇,待固体物质完全溶解时溶液变成红褐色。加热至90℃回流反应6h。冷却至室温,放置过夜,得到硫脲盐6.86g。
将上述硫脲盐和2.25g NaOH加入4.5g水中,加热至60℃水解4h。冷却后过滤,并分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤,干燥后得到2-(N-乙基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪。
2-(N-苯甲氧基)-亚氨基-四氢1,3-苯并噻嗪的理化检测数据如下:
熔点:147-149℃;
元素分析C15H14N2SO:
测试值C%66.75 H%5.246 N%10.45 S%11.76;
计算值C%66.67 H%5.185 N%10.37 S%11.85;
1H NMR(氘代氯仿,500MHz)δ:δ1:7.025-7.384(9H);δ4:4.965(4H);δ5:3.900(2H);
IR(KBr):3431.4;3060.2;2896.2;2836.8;1631.5;1549.4;758.3cm-1。
2-(N-苯甲氧基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪依据《消毒技术规范》进行消毒效果测定,在5分钟内杀死90%的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌。
实施例9:2-(N-吡咯基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪
在100mL三口烧瓶中加入4.55g N-甲氧基硫脲,5mL水及4mL37.5%的浓盐酸,微热使其完全溶解,搅拌下缓慢加入3.08g邻氨基苯甲醇,待固体物质完全溶解时溶液变成红褐色。加热至90℃回流反应6h。冷却至室温,放置过夜,得到硫脲盐6.91g。
将上述硫脲盐和2.25g NaOH加入4.5g水中,加热至60℃水解4h。冷却后过滤,并分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤,干燥后得到2-(N-乙基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪。
2-(N-吡咯基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪的理化检测数据如下:
熔点:143-145℃;
元素分析C12H11N3SO:
测试值C%62.79 H%4.765 N%18.25 S%14.06;
计算值C%62.88 H%4.803 N%18.34 S%13.97;
1H NMR(氘代氯仿,500MHz)δ:δ1:6.985-7.267(7H);δ4:4.965(4H);δ5:3.900(3H);
IR (KBr):3431.4;3060.2;2896.2;1631.5;1549.4;1489.4;757.5cm-1。
2-(N-吡咯基)-亚氨基-四氢-1,3-苯并噻嗪依据《消毒技术规范》进行消毒效果测定,在5分钟内杀死90%的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌。
Claims (13)
1.下述通式(I)化合物:
其中R1选白氢、C1~3烷基、C1~3烷氧基、C6~10取代苯甲氧基、杂芳基其中一种。
2.依据权利要求1所述化合物,其中R1选自氢、乙基、甲氧基、苯甲氧基、吡啶基其中一种。
3.依据权利要求1所述化合物,其中R1为氢。
5.权利要求4所述的制备方法,其中水解温度为55~65℃。
6.权利要求4所述的制备方法,其中水解时间为3.5~5.5小时。
7.权利要求4所述的制备方法,其中碱性溶液是NaOH、KOH其中一种或两种混合物的水溶液。
8.权利要求7所述的制备方法,其中碱性溶液是NaOH的水溶液。
9.权利要求4所述的制备方法,其中碱性溶液浓度为25~35%(质量分数)。
10.权利要求4所述的制备方法,其中通式(II)化合物和碱性物质用量比为1∶1~1∶5(物质的量比)。
11.权利要求10所述的制备方法,其中通式(II)化合物和碱性物质用量比为1∶1~1∶3(物质的量比)。
12.权利要求4所述的制备方法,其特征是水解温度为60℃,水解时间为4小时,碱性溶液为33%(质量分数)的NaOH水溶液,通式(II)化合物和NaOH用量比为1∶2(物质的量比)。
13.权利要求12所述的制备方法,其特征是加入三乙胺,其中三乙胺体积∶碱性溶液体积小于10∶1。
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- 2005-02-28 CN CN 200510033301 patent/CN1683349A/zh active Pending
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |