CN104356002A - 祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺 - Google Patents

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CN104356002A CN201410640917.8A CN201410640917A CN104356002A CN 104356002 A CN104356002 A CN 104356002A CN 201410640917 A CN201410640917 A CN 201410640917A CN 104356002 A CN104356002 A CN 104356002A
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张恺
石晓伟
薛娜
杜玉民
王磊
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Hebei Medical University
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Abstract

本发明涉及祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，属于医药技术、药物化学领域。所述制备工艺包括杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H的制备，具有制得杂质纯度高，制备方法简单，无需复杂的分离提纯方法，且可以一次性制得克级的样品的优点，为盐酸溴己新的质量控制提供了充足的合格对照品，解决了盐酸溴己新所含相关杂质的对照品依赖进口、成本不菲的首要问题，也为提高盐酸溴己新药品质量提供了保障。

Description

祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种药物所含杂质的制备工艺，尤其涉及一种祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，属于医药技术、药物化学领域。
背景技术
盐酸溴己新为祛痰药物，可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。在临床上，盐酸溴己新用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤其适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。结构式如下：
欧洲药典8.0版盐酸溴己新质量标准中有杂质A、B、C、D、E共5项杂质，其中杂质A和杂质B分别为盐酸溴己新合成工艺中的第一步中间体和反应起始原料，无需单独合成，因此只需合成杂质C、杂质D和杂质E。市场上所销售的杂质C、杂质D和杂质E均为国外进口，且纯度也不高，价格昂贵，也无相关文献报道这几个杂质的合成方法。
盐酸溴己新样品的HPLC图谱(图1)显示有几个较明显的杂质峰，通过分析发现并不全是欧洲药典8.0版盐酸溴己新质量标准规定范围内的杂质。因此，确定盐酸溴己新所含的杂质并合成之，是解决盐酸溴己新所含相关杂质的对照品依赖进口、成本不菲的首要问题，也是提高盐酸溴己新药品质量急需的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，该制备工艺具有制得杂质纯度高、制备方法简单等优点。
本发明是由以下技术方案实现上述目的的。
祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述杂质依次为，杂质C：N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺；杂质D：N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺；杂质E：6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-季铵盐；杂质F：N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺；杂质G：N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺；杂质H：N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺；该制备工艺包括如下步骤：
(1)杂质C的制备
(2)杂质D的制备
(3)杂质E的制备
(4)杂质F的制备
(5)杂质G与杂质H的制备
其中，当R为Cl时，为杂质G的制备；当R为H时，为杂质H的制备。
上述祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或草酰氯；所述反应试剂选自甲醛溶液或多聚甲醛；所述溶剂1选自乙酸乙酯、乙醇、THF、乙腈、甲苯、DMF或DMSO；所述溶剂2选自水、甲醇、乙醇、丙酮、THF、乙腈、DMF或DMSO；所述溶剂3选自甲醇、乙醇、THF、乙腈、二氧六环或DMF；所述溶剂4选自乙醚、THF、乙腈、1,4-二氧六环、DMF或DMSO；所述还原剂选自硼氢化钠、硼烷，硼氢化锂或四氢铝锂；所述T1为30～40℃；所述T2为30～50℃；所述(4)杂质F的制备中，6-氯甲基-2,4-二溴苯胺与环己胺的摩尔比为1:1～5；所述(1)杂质C的制备、(2)杂质D的制备、(5)杂质G或杂质H的制备中，N-甲基环己胺与和其反应的物料的摩尔比为1～4：1。
优选的，所述氯代试剂为氯化亚砜；所述反应试剂为多聚甲醛；所述溶剂1为乙酸乙酯或乙醇；所述溶剂2为水；所述溶剂3为乙醇；所述溶剂4为THF；所述还原剂为四氢铝锂；所述T1为35℃；所述T2为40℃；所述(4)杂质F的制备中，6-氯甲基-2,4-二溴苯胺与环己胺的摩尔比为1:3；所述(1)杂质C的制备、(2)杂质D的制备、(5)杂质G或杂质H的制备中，N-甲基环己胺与和其反应的物料的摩尔比为2：1。
进一步优选的，上述祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述(1)杂质C的制备为：
①中间体邻氨基苯甲酰氯的制备
将5mL氯化亚砜加入10mL反应瓶中，降温至10～20℃，加入1g邻氨基苯甲醇，升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除氯化亚砜，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物邻氨基苯甲酰氯为黄色固体；
②杂质C，即N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺的制备
将1mL乙酸乙酯与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入0.75g邻氨基苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺盐酸盐。
进一步优选的，上述祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述(2)杂质D的制备为：
①中间体2-氨基-5-溴苄氯的制备
将5mL氯化亚砜加入10mL反应瓶中，降温至10℃，加入1g 2-氨基-5-溴苯甲醇，加完升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除氯化亚砜，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-5-溴苄氯为黄色固体；
②杂质D，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺的制备
将1mL乙酸乙酯与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入1g 2-氨基-5-溴苄氯，加毕35℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺盐酸盐。
进一步优选的，上述祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述(3)杂质E的制备为：4g盐酸溴己新加入100mL反应瓶中，加入20mL水和2mL浓盐酸，加入多聚甲醛3g，加毕室温搅拌反应2h，TLC监测反应完全，旋蒸除去溶剂，残留物用乙醇-水(V:V＝1:1)重结晶，得目标物杂质E，即6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-季铵盐。
进一步优选的，上述祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述(4)杂质F的制备为：依次向反应瓶中加入乙醇10mL和环己胺1.0g，降温至10℃，加入6-氯甲基-2,4-二溴苯胺1.0g，加毕升温至40℃反应4h，反应液减压蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，将所分得单取代产物溶于乙醇，用4N的盐酸溶液调pH至3～4，析出白色固体，过滤，干燥得目标物杂质F，即N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐。
进一步优选的，上述祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述(5)杂质G的制备为：
①中间体2-氨基-5-氯-3-溴苯甲醇的制备
1g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酸甲酯溶于25mL THF，加入0.5g LiAlH4，室温下搅拌反应8h，反应完毕滴加2mL水，然后加入3mL 15％NaOH溶液，室温搅拌30min，过滤，滤液浓缩，得目标物为2-氨基-5-氯-3-溴苯甲醇类白色固体；
②中间体2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯的制备
将0.6g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯和10mL氯化亚砜室温反应2h，TLC检测反应完毕，浓缩除去氯化亚砜，所得固体40℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯为黄色固体；
③杂质G，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺的制备
将0.8mL乙酸乙酯与0.65g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入0.71g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h；加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺盐酸盐。
进一步优选的，上述祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述(5)杂质H的制备为：
①中间体2-氨基-3-溴苯甲醇的制备
2g 2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯溶于30mL THF，加入1g LiAlH4，室温下搅拌过夜，滴加1mL水，然后加入4mL 15％NaOH溶液，室温搅拌30min，过滤，滤液浓缩，得目标物2-氨基-3-溴苯甲醇为浅黄色固体；
②中间体2-氨基-3-溴苯甲酰氯的制备
将1.2g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯和20mL氯化亚砜室温反应2h，TLC检测反应完毕，浓缩除去氯化亚砜，所得固体40℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-3-溴苯甲酰氯为黄色固体；
③杂质H，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺的制备
将1.5mL乙酸乙酯与1.2g N-甲基环己胺加入25mL反应瓶中，加入1.14g 2-氨基-3-溴苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h；加入4mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺盐酸盐。
本发明通过分析盐酸溴己新的制备工艺，又设计了3个药典规定以外的杂质，依次命名为杂质F、杂质G和杂质H。这三个杂质对盐酸溴己新的质量控制也有较大影响，尤其是杂质G，其在HPLC图谱上与盐酸溴己新主峰基本上是紧贴在一起，即使是通过制备液相进行分离提取，也很难得到纯度较高的杂质G对照品。目前市场上没有上述三个杂质的销售，也没有相关文献报导其合成方法，且通过对盐酸溴己新多批次样品的HPLC图谱进行分析，杂质G均未彻底除去，是盐酸溴己新成品中最主要的一个杂质。
鉴于此，本发明研究开发了杂质C、D、E、F、G和H的合成方法，并且成功制备了上述6个杂质，制得杂质纯度高，制备方法简单，无需复杂的分离提纯方法，且可以一次性制得克级的样品，为盐酸溴己新的质量控制提供了充足的合格对照品，解决了盐酸溴己新所含相关杂质的对照品依赖进口、成本不菲的首要问题，也为提高盐酸溴己新药品质量提供了保障。
附图说明
图1盐酸溴己新的HPLC图谱
图2杂质C的HPLC图谱
图3杂质C的MS图谱
图4杂质C的1H-NMR图谱
图5杂质C的13C-NMR图谱
图6杂质D的HPLC图谱
图7杂质D的MS图谱
图8杂质D的1H-NMR图谱
图9杂质D的13C-NMR图谱
图10杂质E的HPLC图谱
图11杂质E的MS图谱
图12杂质E的1H-NMR图谱
图13杂质E的13C-NMR图谱
图14杂质F的HPLC图谱
图15杂质F的MS图谱
图16杂质F的1H-NMR图谱
图17杂质F的13C-NMR图谱
图18杂质G的HPLC图谱
图19杂质G的MS图谱
图20杂质G的1H-NMR图谱
图21杂质G的13C-NMR图谱
图22杂质H的HPLC图谱
图23杂质H的MS图谱
图24杂质H的1H-NMR图谱
图25杂质H的13C-NMR图谱
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。
实施例1祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺
(1)杂质C的制备
①中间体邻氨基苯甲酰氯的制备
将5mL氯化亚砜加入10mL反应瓶中，降温至10～20℃，加入1g邻氨基苯甲醇，升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除氯化亚砜，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物邻氨基苯甲酰氯为黄色固体；
②杂质C，即N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺的制备
将1mL乙酸乙酯与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入0.75g邻氨基苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺盐酸盐，纯度99.8％(图2)。
ESI-MS(m/z)：220[M+H]+(图3)；
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ1.1～2.1(10H,m,CH2*5),2.428(3H,s,N-CH3),3.620(2H,m,N-CH2),4.812(2H,s,NH2),6.632(2H,m,Ph-H),6.963(1H,d,Ph-H),7.063(1H,d,Ph-H)(图4)；
13C-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ25.960,26.359,28.195,57.822,61.768,76.966,115.345,117.425,123.678,127.936,130.173,147.160(图5)；
(2)杂质D的制备
①中间体2-氨基-5-溴苄氯的制备
将5mL氯化亚砜加入10mL反应瓶中，降温至10℃，加入1g 2-氨基-5-溴苯甲醇，加完升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除氯化亚砜，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-5-溴苄氯为黄色固体；
②杂质D，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺的制备
将1mL乙酸乙酯与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入1g 2-氨基-5-溴苄氯，加毕35℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺盐酸盐，纯度98.2％(图6)。
ESI-MS(m/z)：297、299[M+H]+(图7)；
1H-NMR(CD3OD,500MHz):δ1.25～2.3(10H,m,CH2*5),2.731(3H,s,N-CH3),3.444(1H,m,N-CH),4.309(1H,d,N-CH2),4.613(1H,d,N-CH2),7.244(1H,d,Ph-H),7.667(1H,d,Ph-H),7.818(1H,d,Ph-H)(图8)；
13C-NMR(CD3OD,500MHz):δ26.086,27.116,28.564,35.977,52.737,67.522,119.438,124.364,125.388,135.865,137.528,137.630(图9)；
(3)杂质E的制备
4g盐酸溴己新加入100mL反应瓶中，加入20mL水和2mL浓盐酸，加入多聚甲醛3g，加毕室温搅拌反应2h，TLC监测反应完全，旋蒸除去溶剂，残留物用乙醇-水(V:V＝1:1)重结晶，得目标物杂质E，即6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-季铵盐，纯度98.8％(图10)；
ESI-MS(m/z)：387、389、391[M+H]+(图11)；
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ1.23～2.3(10H,m,CH2*5),2.815(3H,s,N-CH3),3.253(1H,m,N-CH),4.675(1H,m,N-CH2),4.782(1H,m,N-CH2),7.079(1H,t,NH),7.402(1H,d,Ph-H),7.755(1H,d,Ph-H)(图12)；
13C-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ24.384,24.576,24.806,24.848,25.194,40.440,57.875,67.647,68.417,111.064,111.186,118.808,129.803,133.623,136.487(图13)；
(4)杂质F的制备
依次向反应瓶中加入乙醇10mL和环己胺1.0g，降温至10℃，加入6-氯甲基-2,4-二溴苯胺1.0g，加毕升温至40℃反应4h，反应液减压蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，将所分得单取代产物溶于乙醇，用4N的盐酸溶液调pH至3～4，析出白色固体，过滤，干燥得目标物杂质F，即N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，纯度99.4％(图14)；
ESI-MS(m/z)：361、363、365[M+H]+(图15)；
1H-NMR(CD3OD,500MHz):δ1.22～2.3(10H,m,CH2*5),3.303(1H,m,N-CH),4.230(2H,s,N-CH2),7.445(1H,d,Ph-H),7.634(1H,d,Ph-H)(图16)；
13C-NMR(CD3OD,500MHz):δ25.599,26.047,30.300,45.706,59.398,109.458,112.031,120.071,134.330,136.777,144.903(图17)；
(5)杂质G与杂质H的制备
其中，当R为Cl时，为杂质G的制备
①中间体2-氨基-5-氯-3-溴苯甲醇的制备
1g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酸甲酯溶于25mL THF，加入0.5g LiAlH4，室温下搅拌反应8h，反应完毕滴加2mL水，然后加入3mL 15％NaOH溶液，室温搅拌30min，过滤，滤液浓缩，得目标物为2-氨基-5-氯-3-溴苯甲醇类白色固体；
②中间体2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯的制备
将0.6g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯和10mL氯化亚砜室温反应2h，TLC检测反应完毕，浓缩除去氯化亚砜，所得固体40℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯为黄色固体；
③杂质G，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺的制备
将0.8mL乙酸乙酯与0.65g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入0.71g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h；加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺盐酸盐，纯度98.0％(图18)
ESI-MS(m/z)：331、333、335[M+H]+(图19)；
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ1.11～2.2(10H,m,CH2*5),2.541(3H,s,N-CH3),3.280(1H,m,N-CH),4.284(1H,d,N-CH2),4.400(1H,d,N-CH2),5.885(2H,bs,NH2),7.583(1H,d,Ph-H),7.609(1H,d,Ph-H)(图20)；
13C-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ24.515,24.592,24.662,25.434,26.675,34.612,51.509,64.209,109.646,116.481,119.420,132.537,132.668,144.472(图21)；
当R为H时，为杂质H的制备
①中间体2-氨基-3-溴苯甲醇的制备
2g 2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯溶于30mL THF，加入1g LiAlH4，室温下搅拌过夜，滴加1mL水，然后加入4mL 15％NaOH溶液，室温搅拌30min，过滤，滤液浓缩，得目标物2-氨基-3-溴苯甲醇为浅黄色固体；
②中间体2-氨基-3-溴苯甲酰氯的制备
将1.2g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯和20mL氯化亚砜室温反应2h，TLC检测反应完毕，浓缩除去氯化亚砜，所得固体40℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-3-溴苯甲酰氯为黄色固体；
③杂质H，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺的制备
将1.5mL乙酸乙酯与1.2gN-甲基环己胺加入25mL反应瓶中，加入1.14g 2-氨基-3-溴苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h；加入4mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺盐酸盐，纯度96.3％(图22)；
ESI-MS(m/z)：297、299[M+H]+(图23)；
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ1.1～2.2(10H,m,CH2*5),2.542(3H,s,N-CH3),3.251(1H,m,N-CH),4.236(1H,d,N-CH2),4.404(1H,d,N-CH2),6.598(1H,t,Ph-H),7.425(1H,d,Ph-H),7.490(1H,d,Ph-H),8.158(2H,bs,NH2)(图24)；
13C-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ24.543,24.623,24.691,25.414,26.650,34.829,52.151,63.873,109.836,115.770,117.617,133.162,133.858,145.047(图25)。
实施例2祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺
(1)杂质C的制备
①中间体邻氨基苯甲酰氯的制备
将5mL三氯氧磷加入10mL反应瓶中，降温至10～20℃，加入1g邻氨基苯甲醇，升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除三氯氧磷，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物邻氨基苯甲酰氯为黄色固体；
②杂质C，即N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺的制备
将1mL乙醇与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入1.5g邻氨基苯甲酰氯，加毕30℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺盐酸盐，纯度99.6％；
(2)杂质D的制备
①中间体2-氨基-5-溴苄氯的制备
将5mL三氯化磷加入10mL反应瓶中，降温至10℃，加入1g 2-氨基-5-溴苯甲醇，加完升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除三氯化磷，所得固体40℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-5-溴苄氯为黄色固体；
②杂质D，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺的制备
将1mL THF与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入2g 2-氨基-5-溴苄氯，加毕40℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺盐酸盐，纯度97.9％；
(3)杂质E的制备
4g盐酸溴己新加入100mL反应瓶中，加入20mL甲醇和2mL浓盐酸，加入甲醛溶液3g，加毕室温搅拌反应2h，TLC监测反应完全，旋蒸除去溶剂，残留物用乙醇-水(V:V＝1:1)重结晶，得目标物杂质E，即6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-季铵盐，纯度98.7％；
(4)杂质F的制备
依次向反应瓶中加入乙腈10mL和环己胺0.33g，降温至10℃，加入6-氯甲基-2,4-二溴苯胺1.0g，加毕升温至30℃反应4h，反应液减压蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，将所分得单取代产物溶于乙醇，用4N的盐酸溶液调pH至3～4，析出白色固体，过滤，干燥得目标物杂质F，即N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，99.1％；
(5)杂质G与杂质H的制备
其中，当R为Cl时，为杂质G的制备
①中间体2-氨基-5-氯-3-溴苯甲醇的制备
1g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酸甲酯溶于25mL乙醚，加入0.5g硼氢化钠，室温下搅拌反应8h，反应完毕滴加2mL水，然后加入3mL 15％NaOH溶液，室温搅拌30min，过滤，滤液浓缩，得目标物为2-氨基-5-氯-3-溴苯甲醇类白色固体；
②中间体2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯的制备
将0.6g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯和10mL草酰氯室温反应2h，TLC检测反应完毕，浓缩除去草酰氯，所得固体40℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯为黄色固体；
③杂质G，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺的制备
将0.8mL甲苯与0.65g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入1.43g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯，加毕40℃下搅拌反应2h；加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺盐酸盐，纯度97.7％；
当R为H时，为杂质H的制备
①中间体2-氨基-3-溴苯甲醇的制备
2g 2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯溶于30mL 1,4-二氧六环，加入1g硼烷，室温下搅拌过夜，滴加1mL水，然后加入4mL 15％NaOH溶液，室温搅拌30min，过滤，滤液浓缩，得目标物2-氨基-3-溴苯甲醇为浅黄色固体；
②中间体2-氨基-3-溴苯甲酰氯的制备
将1.2g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯和20mL五氯化磷室温反应2h，TLC检测反应完毕，浓缩除去五氯化磷，所得固体40℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-3-溴苯甲酰氯为黄色固体；
③杂质H，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺的制备
将1.5mL DMF与1.2g N-甲基环己胺加入25mL反应瓶中，加入2.27g 2-氨基-3-溴苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h；加入4mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺盐酸盐，纯度96.1％。
杂质C、D、E、F、G、H的MS图谱、1H-NMR图谱、13C-NMR图谱同实施例1。
实施例3祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺
(1)杂质C的制备
①中间体邻氨基苯甲酰氯的制备
将5mL三氯化磷加入10mL反应瓶中，降温至10～20℃，加入1g邻氨基苯甲醇，升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除三氯化磷，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物邻氨基苯甲酰氯为黄色固体；
②杂质C，即N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺的制备
将1mLDMSO与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入0.37g邻氨基苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH3～4，搅拌0.5h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺盐酸盐，纯度99.7％；
(2)杂质D的制备
①中间体2-氨基-5-溴苄氯的制备
将5mL氯化亚砜加入10mL反应瓶中，降温至10℃，加入1g 2-氨基-5-溴苯甲醇，加完升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除氯化亚砜，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-5-溴苄氯为黄色固体；
③杂质D，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺的制备
将1mL THF与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入0.52g 2-氨基-5-溴苄氯，加毕35℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺盐酸盐，纯度98.0％；
(3)杂质E的制备
4g盐酸溴己新加入100mL反应瓶中，加入20mL丙酮和2mL浓盐酸，加入多聚甲醛3g，加毕室温搅拌反应2h，TLC监测反应完全，旋蒸除去溶剂，残留物用乙醇-水(V:V＝1:1)重结晶，得目标物杂质E，即6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-季铵盐，纯度98.3％；
(4)杂质F的制备
依次向反应瓶中加入甲醇10mL和环己胺1.68g，降温至10℃，加入6-氯甲基-2,4-二溴苯胺1.0g，加毕升温至50℃反应4h，反应液减压蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，将所分得单取代产物溶于乙醇，用4N的盐酸溶液调pH3～4，析出白色固体，过滤，干燥得目标物杂质F，即N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，纯度99.1％；
(5)杂质G与杂质H的制备
其中，当R为Cl时，为杂质G的制备
①中间体2-氨基-5-氯-3-溴苯甲醇的制备
1g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酸甲酯溶于25mL乙腈，加入0.5g硼氢化钾，室温下搅拌反应8h，反应完毕滴加2mL水，然后加入3mL 15％NaOH溶液，室温搅拌30min，过滤，滤液浓缩，得目标物为2-氨基-5-氯-3-溴苯甲醇类白色固体；
②中间体2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯的制备
将0.6g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯和10mL氯化亚砜室温反应2h，TLC检测反应完毕，浓缩除去氯化亚砜，所得固体40℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯为黄色固体；
④杂质G，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺的制备
将0.8mL乙醇与0.65g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入0.36g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h；加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺盐酸盐，纯度97.6％；
当R为H时，为杂质H的制备
①中间体2-氨基-3-溴苯甲醇的制备
2g 2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯溶于30mL DMSO，加入1g硼烷，室温下搅拌过夜，滴加1mL水，然后加入4mL 15％NaOH溶液，室温搅拌30min，过滤，滤液浓缩，得目标物2-氨基-3-溴苯甲醇为浅黄色固体；
②中间体2-氨基-3-溴苯甲酰氯的制备
将1.2g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯和20mL三氯氧磷室温反应2h，TLC检测反应完毕，浓缩除去三氯氧磷，所得固体40℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-3-溴苯甲酰氯为黄色固体；
③杂质H，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺的制备
将1.5mL甲苯与1.2g N-甲基环己胺加入25mL反应瓶中，加入0.56g 2-氨基-3-溴苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h；加入4mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺盐酸盐，纯度96.1％。
杂质C、D、E、F、G、H的MS图谱、1H-NMR图谱、13C-NMR图谱同实施例1。
以上对本发明的具体实施例进行了描述，但需要理解的是，本发明并不局限于上述特定的实施方式，本领域技术人员可以在不脱离本发明构思的前提下，做出各种变形和修改，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述杂质依次为，杂质C：N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺；杂质D：N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺；杂质E：6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-季铵盐；杂质F：N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺；杂质G：N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺；杂质H：N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺；其特征在于，该制备工艺包括如下步骤：
(1)杂质C的制备
(2)杂质D的制备
(3)杂质E的制备
(4)杂质F的制备
(5)杂质G与杂质H的制备
其中，当R为Cl时，为杂质G的制备；当R为H时，为杂质H的制备。
2.根据权利要求1所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或草酰氯；所述反应试剂选自甲醛溶液或多聚甲醛；所述溶剂1选自乙酸乙酯、乙醇、THF、乙腈、甲苯、DMF或DMSO；所述溶剂2选自水、甲醇、乙醇、丙酮、THF、乙腈、DMF或DMSO；所述溶剂3选自甲醇、乙醇、THF、乙腈、二氧六环或DMF；所述溶剂4选自乙醚、THF、乙腈、1,4-二氧六环、DMF或DMSO；所述还原剂选自硼氢化钠、硼烷，硼氢化锂或四氢铝锂；所述T1为0～80℃；所述T2为30～50℃；所述(4)杂质F的制备中，6-氯甲基-2,4-二溴苯胺与环己胺的摩尔比为1:1～5；所述(1)杂质C的制备、(2)杂质D的制备、(5)杂质G或杂质H的制备中，N-甲基环己胺与和其反应的物料的摩尔比为1～4：1。
3.根据权利要求2所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述氯代试剂为氯化亚砜；所述反应试剂为多聚甲醛；所述溶剂1为乙酸乙酯或乙醇；所述溶剂2为水；所述溶剂3为乙醇；所述溶剂4为THF；所述还原剂为四氢锂铝；所述T1为35℃；所述T2为40℃；所述(4)杂质F的制备中，6-氯甲基-2,4-二溴苯胺与环己胺的摩尔比为1:3；所述(1)杂质C的制备、(2)杂质D的制备、(5)杂质G或杂质H的制备中N-甲基环己胺与和其反应的物料的摩尔比为2：1。
4.根据权利要求1、2或3任一权利要求所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述(1)杂质C的制备为：
①中间体邻氨基苯甲酰氯的制备
将5mL氯化亚砜加入10mL反应瓶中，降温至10～20℃，加入1g邻氨基苯甲醇，升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除氯化亚砜，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物邻氨基苯甲酰氯为黄色固体；
②杂质C，即N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺的制备
将1mL乙酸乙酯与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入0.75g邻氨基苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺盐酸盐。
5.根据权利要求1、2或3任一权利要求所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述(2)杂质D的制备为：
①中间体2-氨基-5-溴苄氯的制备
将5mL氯化亚砜加入10mL反应瓶中，降温至10℃，加入1g 2-氨基-5-溴苯甲醇，加完升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除氯化亚砜，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-5-溴苄氯为黄色固体；
②杂质D，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺的制备
将1mL乙酸乙酯与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入1g 2-氨基-5-溴苄氯，加毕35℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺盐酸盐。
6.根据权利要求1、2或3任一权利要求所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述(3)杂质E的制备为：4g盐酸溴己新加入100mL反应瓶中，加入20mL水和2mL浓盐酸，加入多聚甲醛3g，加毕室温搅拌反应2h，TLC监测反应完全，旋蒸除去溶剂，残留物用乙醇-水重结晶，乙醇与水的体积比为1:1，得目标物杂质E，即6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-季铵盐。
7.根据权利要求1、2或3任一权利要求所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述(4)杂质F的制备为：依次向反应瓶中加入乙醇10mL和环己胺1.0g，降温至10℃，加入6-氯甲基-2,4-二溴苯胺1.0g，加毕升温至40℃反应4h，反应液减压蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，将所分得单取代产物溶于乙醇，用4N的盐酸溶液调pH至3～4，析出白色固体，过滤，干燥得目标物杂质F，即N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐。
8.根据权利要求1、2或3任一权利要求所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述(5)杂质G的制备为：
①中间体2-氨基-5-氯-3-溴苯甲醇的制备
1g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酸甲酯溶于25mL THF，加入0.5g LiAlH4，室温下搅拌反应8h，反应完毕滴加2mL水，然后加入3mL 15％NaOH溶液，室温搅拌30min，过滤，滤液浓缩，得目标物为2-氨基-5-氯-3-溴苯甲醇类白色固体；
②中间体2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯的制备
将0.6g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯和10mL氯化亚砜室温反应2h，TLC检测反应完毕，浓缩除去氯化亚砜，所得固体40℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯为黄色固体；
③杂质G，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺的制备
将0.8mL乙酸乙酯与0.65g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入0.71g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h；加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺盐酸盐。
9.根据权利要求1、2或3任一权利要求所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述(5)杂质H的制备为：
①中间体2-氨基-3-溴苯甲醇的制备
2g 2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯溶于30mL THF，加入1g LiAlH4，室温下搅拌过夜，滴加1mL水，然后加入4mL 15％NaOH溶液，室温搅拌30min，过滤，滤液浓缩，得目标物2-氨基-3-溴苯甲醇为浅黄色固体；
②中间体2-氨基-3-溴苯甲酰氯的制备
将1.2g 2-氨基-5-氯-3-溴苯甲酰氯和20mL氯化亚砜室温反应2h，TLC检测反应完毕，浓缩除去氯化亚砜，所得固体40℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-3-溴苯甲酰氯为黄色固体；
③杂质H，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺的制备
将1.5mL乙酸乙酯与1.2g N-甲基环己胺加入25mL反应瓶中，加入1.14g 2-氨基-3-溴苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h；加入4mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺盐酸盐。
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