CN107162987A - 一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利匹韦林的工业化合成方法,包括式I化合物与式VI化合物盐酸盐反应,得到利匹韦林。此外,本发明还公开了式I中间体化合物及其合成方法。与现有技术相比,本发明的合成方法,操作简单、条件温和,产率高,纯度高,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域,具体地说,涉及一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物及其合成方法。
背景技术
利匹韦林(Rilpivirine)是由美国Tibotec公司开发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂,用于艾滋病的治疗,商品名为Edurant,于2011年5月20日获美国FDA批准上市,具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。它是一种二芳基嘧啶类药物,中文化学名称为4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基次乙基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈,结构式如下:
临床上利匹韦林与其他非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用,主要用于无HIV治疗史的HIV-1成年感染者。利匹韦林并不能治愈HIV感染,患者必须坚持连续的HIV治疗来控制HIV感染并减少HIV相关疾病的发病。与依法韦仑相比,利匹韦林对广谱的NNRTI耐药病毒(包括对依法韦仑耐受的病毒)更为有效。
中国专利CN100554245C公开了一种由4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈作为中间体制备4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基次乙基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈的方法,但是用4-[(4-溴-2-嘧啶基)氨基]苯腈 作为中间体制备利匹韦林的报道尚未见到。
关于4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的合成的报道主要有以下几篇文献:
文献Syn.Commun.,1997,27(11),1943-1949;Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001(11),2235-2239;Bioorg.Med.Chem.,2011(19),5117-5124和专利国际申请WO2004016581A1、WO2011103457A1以及巨修练等在文献《武汉工程大学学报》2015年第37卷第2期报道了利匹韦林中间体——4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的合成方法,该方法是2-硫尿嘧啶与碘甲烷反应生成2-甲硫脲嘧啶酮,然后与对氨基苯氰在密封罐中反应生成中间体4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈,具体反应过程如下所示:
在第一步反应中,使用的碘甲烷比较贵,使得工业化成本较高,同时碘甲烷在反应过程中有可能与3-位的羟基发生副反应生产杂质,且碘甲烷毒性比较大,不易大规模使用;在第二步反应中,是在密闭罐中,将两个反应物在180℃以上的高温下直接加热熔融后反应,没有反应溶剂,冷却后是一整块很硬的固体,不利于后处理,无法进行工业化;本发明人按照 上述文献进行尝试,使用乙酸做反应溶剂,但是总有10%左右的原料无法反应完全,且要产生20%左右的4-乙酰胺苯腈的杂质,在后续的纯化过程中无法将其完全除去;第三步氯代时使用了剧毒试剂三氯氧磷,对人体和环境危害较大。
WO2006125809A1公布了另一种合成方法:
该方法路线较长,且第三步关环反应和第四步脱羧反应温度较高,虽然专利声称是条适合放大的合成路线,但重复该方法时并未取得满意的结果。
发明内容
本发明人在对利匹韦林制备方法进行研究的过程中,经过大量实验,令人惊奇地发现,采用4-[(4-溴-2-嘧啶基)氨基]苯腈制备利匹韦林,不仅产率显著地提高,而且操作简单、条件温和、避免使用剧毒试剂碘甲烷和三氯氧磷等,易于工业化,成功地克服了现有技术中存在的不足。
本发明的目的是提供一种利匹韦林工业化合成方法。
本发明的另一目的是提供用于制备利匹韦林的中间体化合物。
本发明的第三个目的是提供利匹韦林中间体化合物的合成方法。
具体地说,在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种利匹韦林工业化的合成方法,包括如下步骤:
式I化合物与式VI化合物盐酸盐反应,得到利匹韦林
在本发明的一种实施方案中,本发明提供的一种利匹韦林工业化的合成方法,其中,所述反应的反应溶剂为乙腈、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、吗啉、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种;催化剂为叔丁醇钾、氢化钠、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种;式I化合物与催化剂的摩尔比1:1.5~3;式I化合物与E-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐的摩尔比为1:1~1.5;反应温度为70~140℃;反应时间为5~8h。
另一方面,在本发明的一种实施方案中,本发明提供了用于制备利匹韦林的中间体化合物,为式I所示化合物:
第三方面,在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种利匹韦林中间体式I所示化合物的合成方法,包括如下步骤:
(1)将式IV化合物即硫甲基异硫脲的C1-C4烷醇溶液滴入式V化合物即甲酰乙酸酯的C1-C4烷醇溶液反应,得式II化合物即2-甲硫脲嘧啶酮;这里,式V化合物中取代基R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基,优选地为甲基或乙基;
(2)式II化合物与对氨基苯氰在碱性有机溶剂或C1-6烷醇溶剂中反应生成式III化合物;
(3)式III化合物在非质子有机溶剂中与溴化氢乙酸溶液反应生成式I化合物;
在本发明的一种实施方案中,本发明提供的一种利匹韦林中间体式I所示化合物的合成方法,其中,步骤(1)中C1-C4烷醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供的一种利匹韦林中间体式I所示化合物的合成方法,其中,步骤(1)中的反应温度为5~35℃,优选地,选自15-25℃。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供的一种利匹韦林中间体式I所示化合物的合成方法,其中,步骤(2)中的所述碱性有机溶剂选自吡啶、三乙胺、或氮甲基吡咯烷酮等;所述C1-6烷醇溶剂选自正丁醇、特戊醇、叔丁醇、或异丙醇等。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供的一种利匹韦林中间体式I所示化合物的合成方法,其中,步骤(3)中的反应是在非质子有机溶剂中进行的,所述非质子有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、或二甲苯等,优选地为甲苯;式III化合物与溴化氢的摩尔比为1:1~5,优选地为1:2-3;反应温度在70~120℃之间,优选地在90~110℃之间。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供的一种利匹韦林的合成方法,其中,中间体式I所示化合物采用上述的合成方法制备而得到。
与现有技术相比,本发明的优点是:操作简便、反应条件温和、生产成本低、避免使用了价格较贵且剧毒的碘甲烷和三氯氧磷、产品纯度高,HPLC检测显示其纯度大于99.5%,单个杂质小于0.1%、工业化成本大大降低,适合工业化放大,对环境更加绿色,具有极大的实用价值。
与现有技术相比,本发明的利匹韦林合成方法不仅收率高,且纯度工奥(或杂质含量低),同时,重现性好,工艺稳定,均能得到符合质量标准的利匹韦林。
附图说明
图1表示的是实施例1制备的中间体式I化合物的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明,所列举的实施例在于详细说明本发明的技术方案,而非限制本发明的保护范围。此外应理解,在阅读了本发明所述的内容后,该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整,仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1、式II化合物的合成
将1000g甲酰乙酸乙酯(R为乙基的式V化合物)用5L甲醇稀释,降温,缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的乙醇3L溶液,5℃反应3h。减压浓缩至干,残留物用热水溶解、醋酸酸化至pH=4,冷却后析出固体,过滤,滤饼用水洗涤,用水重结晶得米黄色针状晶体764g,收率:94.9%,即式II化合物;
2、式III化合物的合成
将1kg式II化合物和对氨基苯氰692g加入到8L吡啶中,加热至110℃,反应8h,降温至0~5℃,搅拌析晶10h,过滤,甲醇洗涤,得淡黄色固体1206g,收率,97%,即式III化合物;
3、式I化合物的合成
将式III化合物1kg加入10L甲苯中,加入40%的溴化氢乙酸溶液2.8kg,加热至100℃,反应6~8h,减压蒸馏除甲苯,降温至室温,倒入冰 水中,用氢氧化钠水溶液中和至中性,过滤,得粗品,用四氢呋喃重结晶,得白色固体1211.7g,收率93.5%,即式I化合物,HPLC检测其纯度为99.7%。
对式I化合物进行了1H-NMR和13C的结构确认,
测试单位:北京大学分析测试中心
仪器:AVANCE III 500M全数字化超导核磁共振谱仪
检测依据:中华人民共和国药典(2010年版)二部附录IXK:核磁共振波谱法
分析参数:探头:5mm PABBO BB-1H/D Z-GRD Z119470/0010,温度:25℃;
1H谱:500MHz;灵敏度450:1;分辨率0.5Hz
13C谱:125MHz;灵敏度200:1;分辨率0.2Hz
数据如下:
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.0(d,J=5.2Hz,1H,吡啶H5)、7.7(d,J=8.0Hz,2H,苯H3 , 5)、7.9(d,J=8.0Hz,2H,苯H2 , 6)、8.5(d,J=5.2Hz,1H,吡啶H6)、10.6(s,1H,NH);
13C-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ103.4、113.5、118.7、119.4、133.1、144.2、159.3、160.1、160.2。
MS:[M+H]+276
HPLC检测:
仪器型号:waters2695型
色谱条件:色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl,流动相为A:10mg磷酸二氢钾,磷酸调pH3.0;流动相B:乙腈,流速1ml/min,检测波长:260nm,采用梯度洗脱,梯度条件如下:
分析结果如图1所示。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式I化合物100g和E-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐114g加入到800ml乙腈中,加入叔丁醇钾61.5g,加热至82℃,反应6h,反应完毕,冷却,倒入1L水中,盐酸调pH2~3,过滤,甲醇打浆,过滤,45℃减压干燥5h,得白色固体140g,收率95.6%,即盐酸利匹韦林。HPLC检测其纯度为99.8%。
实施例2
1、式II化合物的合成
将1000g甲酰乙酸甲酯(R为甲基的式V化合物)用5L乙醇稀释,降温,缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的甲醇2.5L溶液,10℃反应3~5h。减压浓缩至干,残留物用热水溶解、乙酸调pH至4~5,冷却后析出固体,过滤,滤饼用水洗涤,用水重结晶得米黄色针状晶体772g,收率:96%,即式II化合物;
2、式III化合物的合成
将1kg式II化合物和对氨基苯氰692g加入到8L三乙胺中,加热至60℃,反应12h,降温至0~5℃,搅拌析晶15h,过滤,甲醇洗涤,得淡黄色固体1157.3g,收率,93%,即式III化合物;
3、式I化合物的合成
将式III化合物1kg加入10L四氢呋喃中,加入40%的溴化氢乙酸溶液943g,加热至70℃,反应12~15h,减压蒸馏除甲苯,降温至室温,倒入冰水中,用氢氧化钠水溶液中和至中性,过滤,得粗品,用四氢呋喃重结晶,得白色固体1202g,收率92.7%,即式I化合物。HPLC检测其纯度 为99.6%。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式I化合物100g和E-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐76g加入到800ml 2-甲基四氢呋喃中,加入氢化钠29g,加热至70℃,反应8h,反应完毕,冷却,倒入1L水中,盐酸调pH2~3,过滤,甲醇打浆,过滤,45℃减压干燥5h,得白色固体142g,收率96.9%,即盐酸利匹韦林。HPLC检测其纯度为99.7%。
实施例3
1、式II化合物的合成
将1000g甲酰乙酸正丙酯(R为正丙基的式V化合物)用5L异丙醇稀释,降温,缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的异丙醇5L溶液,35℃反应5~8h。减压浓缩至干,残留物用热水溶解、乙酸调pH至4~5,冷却后析出固体,过滤,滤饼用水洗涤,用水重结晶得米黄色针状晶体780.5g,收率:97%,即式II化合物;
2、式III化合物的合成
将1kg式II化合物和对氨基苯氰692g加入到8LN-甲基吡咯烷酮中,加热至210℃,反应3h,降温至0~5℃,搅拌析晶10h,过滤,甲醇洗涤,得淡黄色固体1107.5g,收率,89%,即式III化合物;
3、式I化合物的合成
将式III化合物1kg加入10L甲苯中,加入40%的溴化氢乙酸溶液1886g,加热至80℃,反应10~13h,减压蒸馏除甲苯,降温至室温,倒入冰水中,用氢氧化钠水溶液中和至中性,过滤,得粗品,用四氢呋喃重结晶,得白色固体1245.3g,收率96%,即式I化合物。HPLC检测其纯度为99.5%。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式I化合物100g和E-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸 盐100g加入到800ml 1,4-二氧六环中,加入N,N-二异丙基乙胺117.5g,加热至102℃,反应8h,反应完毕,冷却,倒入1L水中,盐酸调pH2~3,过滤,甲醇打浆,过滤,45℃减压干燥5h,得白色固体140g,收率95.6%,即盐酸利匹韦林。HPLC检测其纯度为99.6%。
实施例4
1、式II化合物的合成
将1000g甲酰乙酸异丙酯(R为异丙基的式V化合物)用5L甲醇稀释,降温,缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的甲醇2.5L溶液,25℃反应3~5h。减压浓缩至干,残留物用热水溶解、乙酸调pH至4~5,冷却后析出固体,过滤,滤饼用水洗涤,用水重结晶得米黄色针状晶体748g,收率:93%,即式II化合物;
2、式III化合物的合成
将1kg式II化合物和对氨基苯氰692g加入到8L异丙醇中,加热至150℃,反应8h,降温至0~5℃,搅拌析晶10h,过滤,乙醇洗涤,得淡黄色固体1181g,收率,95%,即式III化合物;
3、式I化合物的合成
将式III化合物1kg加入10L甲苯中,加入40%的溴化氢乙酸溶液4717g,加热至120℃,反应6~8h,减压蒸馏除甲苯,降温至室温,倒入冰水中,用氢氧化钠水溶液中和至中性,过滤,得粗品,用四氢呋喃重结晶,得白色固体1271.2g,收率98%,即式I化合物。HPLC检测其纯度为99.6%。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式I化合物100g和E-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐95g加入到800ml N,N-二甲基甲酰胺中,加入氢化钠43.6g,加热至140℃,反应5h,反应完毕,冷却,倒入1L水中,盐酸调pH2~3,过滤,甲醇打浆,过滤,45℃减压干燥5h,得白色固体141g,收率96.3%,即盐 酸利匹韦林。HPLC检测其纯度为99.7%。
实施例5
1、式II化合物的合成
将1000g甲酰乙酸正丁酯(R为正丁基的式V化合物)用5L乙醇,降温,缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的乙醇3.5L溶液,25℃反应3~5h。减压浓缩至干,残留物用热水溶解、乙酸调pH至4~5,冷却后析出固体,过滤,滤饼用水洗涤,用水重结晶得米黄色针状晶体748g,收率:93%,即式II化合物;
2、式III化合物的合成
将1kg式II化合物和对氨基苯氰692g加入到8L正丁醇中,加热至150℃,反应8h,降温至0~5℃,搅拌析晶10h,过滤,乙醇洗涤,得淡黄色固体1181g,收率,95%,即式III化合物;
3、式I中间体化合物的合成
将式III化合物1kg加入10L二甲苯中,加入40%的溴化氢乙酸溶液4717g,加热至110℃,反应6~8h,减压蒸馏除二甲苯,降温至室温,倒入冰水中,用氢氧化钠水溶液中和至中性,过滤,得粗品,用四氢呋喃重结晶,得白色固体1180.4g,收率91%,即式I化合物。HPLC检测其纯度为99.5%。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式I化合物100g和E-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐100g加入到800ml吗啉中,加入N,N-二异丙基乙胺117.5g,加热至128℃,反应8h,反应完毕,冷却,倒入1L水中,盐酸调pH2~3,过滤,甲醇打浆,过滤,45℃减压干燥5h,得白色固体143g,收率97.6%,即盐酸利匹韦林。HPLC检测其纯度为99.5%。
实施例6
1、式II化合物的合成
将1000g甲酰乙酸异丁酯(R为异丁基的式V化合物)用5L乙醇稀释,降温,缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的乙醇3.5L溶液,25℃反应3~5h。减压浓缩至干,残留物用热水溶解、乙酸调pH至4~5,冷却后析出固体,过滤,滤饼用水洗涤,用水重结晶得米黄色针状晶体748g,收率:93%,即式II化合物;
2、式III化合物的合成
将1kg式II化合物和对氨基苯氰692g加入到8L叔丁醇中,加热至150℃,反应8h,降温至0~5℃,搅拌析晶10h,过滤,乙醇洗涤,得淡黄色固体1181g,收率,95%,即式III化合物;
3、式I化合物的合成
将式III化合物1kg加入10L二甲苯中,加入40%的溴化氢乙酸溶液4717g,加热至110℃,反应6~8h,减压蒸馏除二甲苯,降温至室温,倒入冰水中,用氢氧化钠水溶液中和至中性,过滤,得粗品,用四氢呋喃重结晶,得白色固体1180.4g,收率91%,即式I化合物。HPLC检测其纯度为99.6%。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式I化合物100g和E-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐100g加入到800ml 1,4-二氧六环中,加入N,N-二异丙基乙胺98g,加热至102℃,反应8h,反应完毕,冷却,倒入1L水中,盐酸调pH2~3,过滤,甲醇打浆,过滤,45℃减压干燥5h,得白色固体141.5g,收率96%,即盐酸利匹韦林。HPLC检测其纯度为99.6%。
实施例7
1、式II化合物的合成
将1000g甲酰乙酸叔丁酯(R为叔丁基的式V化合物)用5L乙醇稀 释,降温,缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的乙醇3.5L溶液,25℃反应3~5h。减压浓缩至干,残留物用热水溶解、乙酸调pH至4~5,冷却后析出固体,过滤,滤饼用水洗涤,用水重结晶得米黄色针状晶体748g,收率:93%,即式II化合物;
2、式III化合物的合成
将1kg式II化合物和对氨基苯氰692g加入到8L特戊醇中,加热至180℃,反应8h,降温至0~5℃,搅拌析晶10h,过滤,乙醇洗涤,得淡黄色固体1181g,收率,95%,即式III化合物;
3、式I化合物的合成
将式III化合物1kg加入10L二甲苯中,加入40%的溴化氢乙酸溶液4717g,加热至110℃,反应6~8h,减压蒸馏除二甲苯,降温至室温,倒入冰水中,用氢氧化钠水溶液中和至中性,过滤,得粗品,用四氢呋喃重结晶,得白色固体1180.4g,收率91%,即式I化合物。HPLC检测其纯度为99.7%。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式I化合物100g和E-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐100g加入到800ml乙腈中,加入叔丁醇钾115g,加热至102℃,反应8h,反应完毕,冷却,倒入1L水中,盐酸调pH2~3,过滤,甲醇打浆,过滤,45℃减压干燥5h,得白色固体140.7g,收率96%,即盐酸利匹韦林。HPLC检测其纯度为99.7%。
对比例1
按照专利CN100509801C的实施例B1b的方法进行制备,反应了30小时才基本反应完毕,按照文献方法经过后处理,收率也只有60%,且有一个含量2%左右的杂质始终无法除去,得到的利匹韦林的HPLC纯度也只有95%左右。
将上述制备的式I化合物按照专利CN100509801C的实施例B1b)的 方法进行制备,得到了最终目标化合物利匹韦林,且反应时间缩短至8~10小时,收率也提高至90%以上,HPLC纯度为99.6%,单个杂质小于0.05%,经过多次试验,本发明的制备方法重现性好,工艺稳定,均能得到符合质量标准的利匹韦林。同时,本发明人对合成利匹韦林的方法进行了进一步改进,从中间体I进行一步化学反应便得到盐酸利匹韦林,收率在95%以上,HPLC纯度在99.5%以上,经过多次试验,本发明的制备方法重现性好,工艺稳定,均能得到符合质量标准的盐酸利匹韦林。
Claims (10)
1.用于制备利匹韦林的中间体化合物,为式I所示化合物:
2.如权利要求1所述的式I化合物的合成方法,包括如下步骤:
(1)将式IV化合物即硫甲基异硫脲的C1-C4烷醇溶液滴入式V化合物即甲酰乙酸酯的C1-C4烷醇溶液反应,得式II化合物即2-甲硫脲嘧啶酮;其中,式V化合物中取代基R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基,优选地为甲基或乙基;
(2)所述式II化合物与对氨基苯氰在碱性有机溶剂或C1-6烷醇溶剂中反应生成式III化合物;
(3)所述式III化合物在非质子有机溶剂中与溴化氢乙酸溶液反应生成所述式I化合物;
3.如权利要求2所述的合成方法,其中,步骤(1)中所述C1-C4烷醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。
4.如权利要求2所述的合成方法,其中,步骤(1)中的反应温度为5~35℃,优选地,选自15~25℃。
5.如权利要求2所述的合成方法,其中,步骤(2)中所述碱性有机溶剂选自吡啶、三乙胺、或氮甲基吡咯烷酮;所述C1-6烷醇溶剂选自正丁醇、特戊醇、叔丁醇、或异丙醇。
6.如权利要求2所述的合成方法,其中,所述非质子有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、或二甲苯,优选地为甲苯;所述式III化合物与溴化氢的摩尔比为1:1~5;反应温度在70~120℃之间,优选地在90~110℃之间。
7.一种利匹韦林工业化的合成方法,包括如下步骤:
式I化合物与式VI化合物盐酸盐反应,得到利匹韦林
8.如权利要求7所述的合成方法,其中,所述式I化合物是采用权利要求2-6中任一项所述的合成方法得到的。
9.如权利要求7所述的合成方法,其中,所述反应的反应溶剂为乙腈、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、吗啉、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种;
所述反应是在催化剂存在下进行的,所述催化剂为叔丁醇钾、氢化钠、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
10.如权利要求9所述的合成方法,其中,所述式I化合物与所述催化剂的摩尔比1:1.5~3;所述式I化合物与E-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐的摩尔比为1:1~1.5;反应温度为70~140℃;反应时间为5~8h。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112142678A (zh) * | 2019-06-29 | 2020-12-29 | 齐鲁制药有限公司 | 一种利匹韦林二聚物、其中间体、及其制备方法和用途 |
CN112778214A (zh) * | 2021-01-13 | 2021-05-11 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法 |
US11166952B2 (en) | 2019-11-29 | 2021-11-09 | Aptorum Therapeutics Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
CN114933567A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-08-23 | 武汉工程大学 | 一种2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法 |
US12023334B2 (en) | 2022-12-29 | 2024-07-02 | Aptorum Therapeutics Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102869359A (zh) * | 2010-03-17 | 2013-01-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法 |
CN103864770A (zh) * | 2012-12-10 | 2014-06-18 | 江苏先声药业有限公司 | 作为Hedgehog信号传导的嘧啶胺类和吡啶胺类抑制剂 |
US20140275538A1 (en) * | 2011-04-15 | 2014-09-18 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Rilpivirine process |
CN105198821A (zh) * | 2015-10-26 | 2015-12-30 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 洛昔替尼的制备方法 |
-
2016
- 2016-03-07 CN CN201610127005.XA patent/CN107162987A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102869359A (zh) * | 2010-03-17 | 2013-01-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法 |
US20140275538A1 (en) * | 2011-04-15 | 2014-09-18 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Rilpivirine process |
CN103864770A (zh) * | 2012-12-10 | 2014-06-18 | 江苏先声药业有限公司 | 作为Hedgehog信号传导的嘧啶胺类和吡啶胺类抑制剂 |
CN105198821A (zh) * | 2015-10-26 | 2015-12-30 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 洛昔替尼的制备方法 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112142678A (zh) * | 2019-06-29 | 2020-12-29 | 齐鲁制药有限公司 | 一种利匹韦林二聚物、其中间体、及其制备方法和用途 |
US11166952B2 (en) | 2019-11-29 | 2021-11-09 | Aptorum Therapeutics Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
US11571422B2 (en) | 2019-11-29 | 2023-02-07 | Scipio Life Sciences Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
CN112778214A (zh) * | 2021-01-13 | 2021-05-11 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法 |
CN114933567A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-08-23 | 武汉工程大学 | 一种2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法 |
CN114933567B (zh) * | 2022-04-29 | 2023-07-11 | 武汉工程大学 | 一种2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法 |
US12023334B2 (en) | 2022-12-29 | 2024-07-02 | Aptorum Therapeutics Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
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