CN103408495A - 甲磺酸酚妥拉明的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸酚妥拉明的合成工艺，包括以下步骤：A、中和：将盐酸酚妥拉明在硅胶H的作用下，多次通过稀氨水调节至合适的pH过滤得到的滤液得到酚妥拉明游离碱，然后用蒸馏水浇洗数次至滤液经氯化物跟踪检测合格，干燥结晶得得酚妥拉明游离碱精制品；B、成盐：酚妥拉明游离碱精制品以无水乙醇为溶剂，滴加甲磺酸的乙醇溶液，精密调节pH值至5-6后，水浴真空蒸馏成盐反应，接入乙酸乙酯析出结晶、洗涤，干燥得甲磺酸酚妥拉明。解决了实际生产中氯化物及pH不容易控制的突出问题；纯度高杂质少。

Description

甲磺酸酚妥拉明的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种甲磺酸酚妥拉明的合成工艺，属于化学合成工艺技术领域。

背景技术

甲磺酸酚妥拉明为α-受体阻断药，由于它对心脏有兴奋作用，能促使血管扩张，近年来它使用领域越来越广。制备生产的路线和方法也有很多种。但在大规模工业化生产中氯化物的控制是一个比较头疼的难题，PH值的指标更是不容易控制。

发明内容

目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种甲磺酸酚妥拉明的合成工艺。 

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种甲磺酸酚妥拉明的合成工艺，包括以下步骤：

步骤A中和：将盐酸酚妥拉明在硅胶H的作用下，多次通过稀氨水调节至合适的PH过滤得到的滤液得到酚妥拉明游离碱，然后用蒸馏水浇洗数次至滤液经氯化物跟踪检测合格，干燥结晶得得酚妥拉明游离碱精制品；

步骤 B成盐：酚妥拉明游离碱精制品以无水乙醇为溶剂，滴加甲磺酸的乙醇溶液，精密调节PH值至5-6后，水浴真空蒸馏成盐反应，接入乙酸乙酯析出结晶、洗涤，干燥得甲磺酸酚妥拉明。

所述的甲磺酸酚妥拉明的合成工艺，其特征在于，所述步骤A中和具体是指：

（a1）把加热至65℃的适量蒸馏水加入烧杯中，在搅拌状态下将盐酸酚妥拉明加入烧杯中，搅拌完全溶解后第一次加入适量硅胶H，用稀氨水调节PH至7.5，然后过滤得滤液Ⅰ；

（a2）在滤液Ⅰ中第二次加入适量硅胶H，用稀氨水调节PH=8，过滤得滤液Ⅱ；

（a3）在滤液Ⅱ中第三次加入适量硅胶H，用稀氨水调节PH=8.5，过滤得滤液Ⅲ；

（a4）将滤液Ⅲ温度降至30℃以下，于搅拌下慢慢滴加稀氨水至析出结晶完全，等待1小时后过滤，用蒸馏水浇洗数次至滤液经氯化物跟踪检测合格，液漏斗中的酚妥拉明结晶用无水乙醇洗2-3次至滴出的乙醇溶液无色，80℃干燥6小时，得酚妥拉明游离碱精制品；纯度大于99%；mp：171-173℃。

有益效果：本发明提供的甲磺酸酚妥拉明的合成工艺，在后期中和与成盐反应过程中（1）用硅胶H替代活性炭；（2）甲磺酸重新精馏一到二次；（3）中和反应必须严格用蒸馏水或去离子水；（4）PH精密控制方法。就可以完全解决实际生产中氯化物及PH不容易控制的突出问题；生产工艺简单、步骤少、易操作、成本低，产品质量高，可在不需要其它任何后处理的条件下得到理想的收率和高品质的产品。

1、纯度高杂质少：用以上方法生产的产品纯度高，杂质少，质量完全能满足各种规格的制剂产品要求（如：片剂、胶囊、粉针等）。

2、增强水溶性：甲磺酸酚妥拉明的PH值跟它的水溶性关系非常密切，经实验证明，降低PH值能改善甲磺酸酚妥拉明的水溶性。但是在实际生产中要严格控制PH=5-6是很不容易的，因为当甲磺酸酚妥拉明PH值在6以下颜色就会有明显的变化。由于美国药典和英国药典都没有列入PH指标作为检测项，所以一般原料生产企业为了产品的外观都不会去控制PH。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作更进一步的说明。

1、原材料规格：

盐酸酚妥拉明 (自制)

蒸馏水 (氯离子合格)

硅胶H(柱层析)

氨水（AR级）

无水乙醇（药用）

99.8%甲磺酸（精馏过）

乙酸乙酯（符合药用）

PH试纸（精密试纸5.4-7）

实施例1：

一种甲磺酸酚妥拉明的合成工艺，包括以下步骤：

A中和：

（a1）把加热至65℃的蒸馏水2500mml加入4000mml烧杯中，在搅拌状态下将50g盐酸酚妥拉明加入烧杯中，搅拌完全溶解后第一次加入硅胶H25g，用稀氨水调节PH=7.5，然后过滤得滤液Ⅰ；

（a2）在滤液Ⅰ中第二次加入硅胶H20g，用稀氨水调节PH=8，过滤得滤液Ⅱ；

（a3）在滤液Ⅱ中第三次加入硅胶H15g，用稀氨水调节PH=8.5，过滤得滤液Ⅲ；

（a4）将滤液Ⅲ温度降至30℃以下，于搅拌下慢慢滴加稀氨水至析出全部结晶，等待1小时后过滤，用蒸馏水浇洗数次，滤液氯化物跟踪检测合格，液漏斗中的酚妥拉明结晶用无水乙醇洗2-3次至滴出的乙醇溶液无色，80℃干燥6小时，得酚妥拉明精制品34g左右；纯度大于99%；mp：171-173℃；

B成盐：

（b1）在400mml烧杯中加无水乙醇240mml、酚妥拉明游离碱24g，用玻璃棒搅拌至溶后，慢慢地边搅拌边滴加甲磺酸+乙醇溶液，至PH=7（需加甲磺酸约8.2g），然后用PH精密试纸小心调节PH值至5-6；

（b2）过滤2次，将滤液加入500mm三口烧瓶用水浴真空蒸馏（水浴温度低于55℃），浓缩乙醇至1/3左右，瓶内呈粘稠糖浆状时，真空蒸馏结束；

（b3）在烧瓶中加入等体积乙酸乙酯（约95mml），用刮刀将瓶壁固体刮下，振摇至析出结晶，避光10-15℃冷藏6小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤2-3次，抽干，80℃干燥6小时，得类白色甲磺酸酚妥拉明27g左右；纯度大于99%；mp：176.5-181℃；PH=5-6；氯化物合格；包括细菌试验合格。

本发明提供的甲磺酸酚妥拉明的合成工艺，在后期中和与成盐反应过程中，通过（1）用硅胶H替代活性炭；（2）甲磺酸重新精馏一到二次；（3）中和反应必须严格用蒸馏水或去离子水；（4）PH精密控制方法。来解决实际生产中氯化物及PH不容易控制的突出问题；可在不需要其它任何后处理的条件下得到理想的收率和高品质的产品。

1、纯度高杂质少：用以上方法生产的产品纯度高，杂质少，质量完全能满足各种规格的制剂产品要求（如：片剂、胶囊、粉针等）。

2、增强水溶性：甲磺酸酚妥拉明的PH值跟它的水溶性关系非常密切，经实验证明，降低PH值能改善甲磺酸酚妥拉明的水溶性。但是在实际生产中要严格控制PH=5-6是很不容易的，因为当甲磺酸酚妥拉明PH值在6以下颜色就会有明显的变化。由于美国药典和英国药典都没有列入PH指标作为检测项，所以一般原料生产企业为了产品的外观都不会去控制PH。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.甲磺酸酚妥拉明的合成工艺，包括以下步骤：

步骤A中和：将盐酸酚妥拉明在硅胶H的作用下，多次通过稀氨水调节至合适的PH过滤得到的滤液得到酚妥拉明游离碱，然后用蒸馏水浇洗数次至滤液经氯化物跟踪检测合格，干燥结晶得得酚妥拉明游离碱精制品；

步骤 B成盐：酚妥拉明游离碱精制品以无水乙醇为溶剂，滴加甲磺酸的乙醇溶液，精密调节PH值至5-6后，水浴真空蒸馏成盐反应，接入乙酸乙酯析出结晶、洗涤，干燥得甲磺酸酚妥拉明。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸酚妥拉明的合成工艺，其特征在于，所述步骤A中和具体是指：

（a1）把加热至65℃的适量蒸馏水加入烧杯中，在搅拌状态下将盐酸酚妥拉明加入烧杯中，搅拌完全溶解后第一次加入适量硅胶H，用稀氨水调节PH至7.5，然后过滤得滤液Ⅰ；

（a2）在滤液Ⅰ中第二次加入适量硅胶H，用稀氨水调节PH=8，过滤得滤液Ⅱ；

（a3）在滤液Ⅱ中第三次加入适量硅胶H，用稀氨水调节PH=8.5，过滤得滤液Ⅲ；

（a4）将滤液Ⅲ温度降至30℃以下，于搅拌下慢慢滴加稀氨水至析出结晶完全，等待1小时后过滤，用蒸馏水浇洗数次至滤液经氯化物跟踪检测合格，液漏斗中的酚妥拉明结晶用无水乙醇洗2-3次至滴出的乙醇溶液无色，80℃干燥6小时，得酚妥拉明游离碱精制品；纯度大于99%；mp：171-173℃。