CN109305958B - 一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将艾普拉唑硫醚加入四氢呋喃中，加入氢氧化钠水溶液溶解，降温至0‑5℃，加入次氯酸钠水溶液氧化，后处理加入硫代硫酸钠淬灭，分去水层，有机层浓缩至干，加入甲醇析晶得艾普拉唑钠粗品；(2)将上述艾普拉唑钠粗品加入2‑10倍的丙酮中，搅拌滴加0.2‑1倍的纯化水至刚好溶解，再加入5倍的丙酮，10倍的甲基叔丁基醚逼晶，0‑40℃下养晶两小时，过滤得类白色固体粉末。本发明制备方法操作简单，条件温和，易于控制，所需溶剂量低，环境友好，成本低廉，所得到的产品质量纯度高达99.5％以上，总收率60％以上，适合工业化的放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种适合放大生产的高纯度艾普拉唑钠二水合物制备方法。
背景技术
艾普拉唑(Ilaprazole)结构属于苯并咪唑类，是不可逆型的质子泵抑制剂，艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H+、K+-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。
第一代质子泵抑制剂(PPI)因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。艾普拉唑作为新一代的质子泵抑制剂(PPI)之一，已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良(GERD)及其他酸相关性疾病的疗效。艾普拉唑的主要特点包括：①临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③昼夜均可维持较高的抑酸水平；④疗效确切，个体差异小；⑤与其他药物之间无相互影响；⑥不良反应少。
目前注射用艾普拉唑药物中采用的是艾普拉唑的钠盐形式，其化学式如式(Ⅰ)所示：
结晶型艾普拉唑钠为冻干粉针剂，可作为当口服疗法不适用时的替代疗法，而且钠盐是一种更稳定的形态，便于药物的储存。
目前专利CN106045978A报道了采用10重量％次氯酸钠水溶液氧化合成艾普拉唑钠，收率87％，再在乙醇体系中加入乙酸调PH至中性返酸制备艾普拉唑，收率52％，在甲醇体系加入氢氧化钠或甲醇钠成钠盐制备为艾普拉唑钠，收率88％，总收率40％。该方法因为反复调酸碱所以收率较低，返酸中艾普拉唑不稳定，容易产生杂质。另外专利CN103204842A报道了艾普拉唑钠二水合物及其合成方法，其将艾普拉唑钠溶于异丙醇或者乙腈中制成饱和溶液，加入异丙醚液液扩散，得到艾普拉唑钠二水合物，该方法因艾普拉唑钠在异丙醇、乙腈中溶解度差，使用溶剂量极大，因而无法实现工业放大生产。
发明内容
本发明人开发了一种高纯度适合工业放大生产的艾普拉唑钠二水合物的制备方法，该方法成熟稳定，操作简单，使用溶剂量低，成品低廉，可以得到高纯度的产品(纯度大于99.5％，单杂小于0.1％)，总收率高达60％以上，适合于工业化生产。
本发明的目的是提供一种高纯度适合工业化放大生产的艾普拉唑钠二水合物的制备方法，该方法可以直接将10重量％次氯酸钠氧化得到的艾普拉唑钠粗品制备为高纯度艾普拉唑钠二水合物。
具体的说，本发明提供了一种高纯度适合工业化放大生产的艾普拉唑钠二水合物制备方法，其包括如下步骤：
(1)将艾普拉唑硫醚加入四氢呋喃中，加入氢氧化钠水溶液溶解，降温至0-5℃，加入次氯酸钠水溶液氧化，后处理加入硫代硫酸钠淬灭，分去水层，有机层浓缩至干，加入甲醇析晶得艾普拉唑钠粗品；这里，氢氧化钠水溶液的浓度为10-40重量％，优选地为20重量％，用量为艾普拉唑硫醚摩尔量的1.0-3.0当量；次氯酸钠水溶液的浓度为8-13重量％，优选地为10重量％，用量按次氯酸钠计，为艾普拉唑硫醚摩尔量的0.9-1.5当量；甲醇与艾普拉唑硫醚的重量体积比(g/ml)为4-8；
(2)将上述艾普拉唑钠粗品加入2-10倍的丙酮中，搅拌滴加0.2-1倍的纯化水至刚好溶解，再加入5倍的丙酮，10倍的甲基叔丁基醚逼晶，0-40℃下养晶两小时，过滤得类白色固体粉末；这里，所述的倍数是指与艾普拉唑钠粗品的重量体积比(g/ml)；
或者，将上述艾普拉唑钠粗品加入1-10倍的乙腈中，滴加0.2-1倍的纯化水至刚好溶清，加入10-20倍的乙腈逼晶，0-40℃下养晶两小时，过滤得类白色固体粉末；这里，所述的倍数是指与艾普拉唑钠粗品的重量体积比(g/ml)。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法，其中，步骤(1)中10重量％次氯酸钠水溶液的当量为0.9-1.5当量，优选0.95-1.05当量。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法，其中步骤(2)中加入2-10倍丙酮，优选2-5倍。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法，其中步骤(2)中加入纯化水0.3-0.5倍。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法，其中步骤(2)中的养晶温度为20-30℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法，其中步骤(2)中加入1-10倍乙腈，优选2-5倍。
在本发明的优选实施方案二中，本发明提供的一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法，其中步骤(1)中20重量％氢氧化钠水溶液的用量为1.0-3.0当量，优选1.01-2.0当量。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)对比专利CN106045978A，本发明的制备方法将得到的艾普拉唑钠粗品，直接制备为艾普拉唑钠二水合物，无需制备为艾普拉唑再成钠盐，工艺简单，总收率高。对比数据见表1
表1
| 总收率 | 纯度 | |
| 专利CN106045978A实施例5 | 40.7％ | 99.8％ |
| 本发明实施例1 | 68％ | 99.8％ |
| 本发明实施例6 | 73％ | 99.8％ |
(2)本发明直接使用艾普拉唑钠粗品制备艾普拉唑钠二水合物的方法，产品纯度高(＞99.5％)，总收率高(＞60％)，使用溶剂量少，适合于工业化大规模生产。对比专利CN103204842A的艾普拉唑钠二水合物的制备方法有明显优势。
附图说明
图1为本申请实施例1制备出的艾普拉唑钠二水合物的HPLC图谱。
图2为本申请实施例1制备出的艾普拉唑钠二水合物的XRD粉末衍射图谱。
图3为本申请实施例1制备出的艾普拉唑钠二水合物的TGA图。
图4为本申请实施例1制备出的艾普拉唑钠二水合物的DSC图。
具体实施方式
下面再结合具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细描述。但不应理解为本发明的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的内容。
艾普拉唑钠二水合物检测方法：HPLC
有关物质检查方法：HPLC法
色谱柱：以十八烷基键合硅胶为填充剂(XRridge Shield RP18,4.6×150mm,5μm或等同色谱柱)
检测波长：237nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
流动相A：0.01mol/L氯化铵缓冲液
流动相B：甲醇-乙腈＝60:30
按下表进行梯度洗脱：
表1：梯度洗脱程序
供试品溶液：取本品适量，加稀释液乙腈，溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg艾普拉唑钠的溶液，作为供试品溶液有关物质。
实施例1
(1)向1L三口瓶中加入艾普拉唑硫醚110.0g，THF(2200ml)，搅拌，保温20-30℃(室温)；加入20重量％氢氧化钠水溶液(144.6g，0.376mol，1.2eg)，剧烈搅拌30min；待体系完全溶清后，降温至0-5℃，避光滴加10重量％次氯酸钠水溶液(228.8g，0.308mol，0.98eg)；30min滴毕，保温搅拌60min，TLC监测至待大部分原料转化完全；控温0-5℃，滴加10重量％硫代硫酸钠水溶液(24.8g，0.016mol，0.05eg)，搅拌反应10-20min；静置分液，弃去水层，有机层于40℃-45℃下减压浓缩，得棕褐色油状物或淡黄色固体(沾壁)，加入300ml THF继续浓缩至干，再加入300ml THF继续浓缩至干得棕褐色油状物。加入550ml无水甲醇在40℃-45℃下搅拌溶解，45-50℃搅拌析晶1小时，降温至20-25℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼于30℃真空干燥得淡黄色固体粉末104g，收率85％。
(2)于1000ml三口烧瓶内加入400ml丙酮，24.0g纯化水，室温搅拌，控温20-30℃，加入80.0g艾普拉唑钠粗品，搅拌至体系溶清，加入丙酮400ml，滴加400ml MTBE，滴加完毕，室温20-25℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用60gMTBE淋洗，滤饼于30℃真空干燥得类白色固体粉末70g，收率80％。
HPLC纯度99.8％。
实施例2
(1)向1L三口瓶中加入艾普拉唑硫醚110.0g，THF(2200ml)，搅拌，保温20-30℃(室温)；加入20重量％氢氧化钠水溶液(144.6g，0.376mol，1.2eg)，剧烈搅拌30min；待体系完全溶清后，降温至0-5℃，避光滴加10重量％次氯酸钠水溶液(233.5g，0.314mol，1.0eg)；30min滴毕，保温搅拌60min，TLC监测至待大部分原料转化完全；控温0-5℃，滴加10重量％硫代硫酸钠水溶液(24.8g，0.016mol，0.05eg)，搅拌反应10-20min；静置分液，弃去水层，有机层于40℃-45℃下减压浓缩，得棕褐色油状物或淡黄色固体(沾壁)，加入300mlTHF继续浓缩至干，再加入300mlTHF继续浓缩至干得棕褐色油状物。加入550ml无水甲醇40℃-45℃下搅拌溶解，45-50℃搅拌析晶1小时，降温至20-25℃搅拌析晶2小时，抽滤,滤饼于30℃真空干燥得淡黄色固体粉末106g，收率87％。
(2)于1000ml三口烧瓶内加入240ml丙酮，24.0g纯化水，室温搅拌，控温20-25℃，加入80.0g艾普拉唑钠粗品，搅拌至体系溶清，加入丙酮400ml，滴加400ml MTBE，滴加完毕，室温20-30℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用60gMTBE淋洗，滤饼于30℃真空干燥得类白色固体粉末70g,收率80％.
HPLC检测纯度为99.8％。
实施例3
(1)向1L三口瓶中加入艾普拉唑硫醚110.0g，THF(2200ml)，搅拌，保温20-30℃(室温)；加入20重量％氢氧化钠溶液(144.6g，0.376mol，1.2eg)，剧烈搅拌30min；待体系完全溶清后，降温至0-5℃，避光滴加10重量％次氯酸钠水溶液(233.5g，0.314mol，1.0eg)；30min滴毕，保温搅拌60min，TLC监测至待大部分原料转化完全；控温0-5℃，滴加10重量％硫代硫酸钠溶液(24.8g，0.016mol，0.05eg)，搅拌反应10-20min；静置分液，弃去水层，有机层于40℃-45℃下减压浓缩，得棕褐色油状物或淡黄色固体(沾壁)，加入300mlTHF继续浓缩至干，再加入300mlTHF继续浓缩至干得棕褐色油状物。加入550ml无水甲醇40℃-45℃下搅拌溶解，45-50℃搅拌析晶1小时，降温至20-25℃搅拌析晶2小时，抽滤,滤饼于30℃真空干燥得淡黄色固体粉末105g,收率86％.
(2)于1000ml三口烧瓶内加入160ml丙酮，24.0g纯化水，室温搅拌，控温20-25℃，加入80.0g艾普拉唑钠粗品，搅拌至体系溶清，加入丙酮400ml，滴加400ml MTBE，滴加完毕，室温20-30℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用60gMTBE淋洗，滤饼于30℃真空干燥得类白色固体粉末70g，收率80％。
HPLC检测纯度为99.8％。
实施例4
(1)向1L三口瓶中加入艾普拉唑硫醚110.0g，THF(2200ml)，搅拌，保温20-30℃(室温)；加入20重量％氢氧化钠溶液(144.6g，0.376mol，1.2eg)，剧烈搅拌30min；待体系完全溶清后，降温至0-5℃，避光滴加10重量％次氯酸钠水溶液(233.5g，0.314mol，1.0eg)；30min滴毕，保温搅拌60min，TLC监测至待大部分原料转化完全；控温0-5℃，滴加10重量％硫代硫酸钠溶液(24.8g，0.016mol，0.05eg)，搅拌反应10-20min；静置分液，弃去水层，有机层于40℃-45℃下减压浓缩，得棕褐色油状物或淡黄色固体(沾壁)，加入300mlTHF继续浓缩至干，再加入300mlTHF继续浓缩至干得棕褐色油状物。加入550ml无水甲醇40℃-45℃下搅拌溶解，45-50℃搅拌析晶1小时，降温至20-25℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼于30℃真空干燥得淡黄色固体粉末104.8g,收率86％。
(2)于1000ml三口烧瓶内加入400ml乙腈，24.0g纯化水，室温搅拌，控温20-25℃，加入80.0g艾普拉唑钠粗品，搅拌至体系溶清，滴加1600ml乙腈，滴加完毕，室温25-30℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用80ml乙腈淋洗，滤饼于30℃真空干燥得类白色固体粉末69g,收率79％。
HPLC纯度99.8％
实施例5
(1)向1L三口瓶中加入艾普拉唑硫醚110.0g，THF(2200ml)，搅拌，保温20-30℃(室温)；加入20％氢氧化钠溶液(144.6g，0.376mol，1.2eg)，剧烈搅拌30min；待体系完全溶清后，降温至0-5℃，避光滴加10重量％次氯酸钠水溶液(245.2g，0.329mol，1.05eg)；30min滴毕，保温搅拌60min，TLC监测至待大部分原料转化完全；控温0-5℃，滴加10重量％硫代硫酸钠溶液(24.8g，0.016mol，0.05eg)，搅拌反应10-20min；静置分液，弃去水层，有机层于40℃-45℃下减压浓缩，得棕褐色油状物或淡黄色固体(沾壁)，加入300mlTHF继续浓缩至干，再加入300mlTHF继续浓缩至干得棕褐色油状物。加入550ml无水甲醇40℃-45℃下搅拌溶解，45-50℃搅拌析晶1小时，降温至20-25℃搅拌析晶2小时，抽滤,滤饼于30℃真空干燥得淡黄色固体粉末106g,收率87％.
(2)于1000ml三口烧瓶内加入240ml乙腈，24.0g纯化水，室温搅拌，控温20-25℃，加入80.0g艾普拉唑钠粗品，搅拌至体系溶清，滴加1600ml乙腈，滴加完毕，室温20-25℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用80ml乙腈淋洗，滤饼于30℃真空干燥得类白色固体粉末68g，收率78％。
HPLC检测纯度为99.7％
实施例6
(1)向1L三口瓶中加入艾普拉唑硫醚110.0g，THF(2200ml)，搅拌，保温20-30℃(室温)；加入20％氢氧化钠溶液(144.6g，0.376mol，1.2eg)，剧烈搅拌30min；待体系完全溶清后，降温至0-5℃，避光滴加10重量％次氯酸钠水溶液(233.5g，0.314mol，1.0eg)；30min滴毕，保温搅拌60min，TLC监测至待大部分原料转化完全；控温0-5℃，滴加10重量％硫代硫酸钠溶液(24.8g，0.016mol，0.05eg)，搅拌反应10-20min；静置分液，弃去水层，有机层于40℃-45℃下减压浓缩，得棕褐色油状物或淡黄色固体(沾壁)，加入300mlTHF继续浓缩至干，再加入300mlTHF继续浓缩至干得棕褐色油状物。加入550ml无水甲醇40℃-45℃下搅拌溶解，45-50℃搅拌析晶1小时，降温至20-25℃搅拌析晶2小时，抽滤,滤饼于30℃真空干燥得淡黄色固体粉末106g，收率86％。
(2)于1000ml三口烧瓶内加入160ml乙腈，24.0g纯化水，室温搅拌，控温20-25℃，加入80.0g艾普拉唑钠粗品，搅拌至体系溶清，加入乙腈1600ml，滴加400ml MTBE，滴加完毕，室温20-25℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用60g MTBE淋洗，滤饼于30℃真空干燥得类白色固体粉末74.5g，收率85％。
HPLC检测纯度为99.8％。
Claims (3)
1.一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法，其包括如下步骤：
（1）将艾普拉唑硫醚加入四氢呋喃中，加入氢氧化钠水溶液溶解，降温至0-5℃，加入次氯酸钠水溶液氧化，后处理加入硫代硫酸钠淬灭，分去水层，有机层浓缩至干，加入甲醇析晶得艾普拉唑钠粗品；这里，氢氧化钠水溶液的浓度为20重量%，用量为艾普拉唑硫醚摩尔量的1.0-3.0当量；次氯酸钠水溶液的浓度为10重量%，用量按次氯酸钠计，为艾普拉唑硫醚摩尔量的0.9-1.5当量；甲醇与艾普拉唑硫醚的重量体积比（g/ml）为4-8；
（2）将上述艾普拉唑钠粗品加入2-10倍的丙酮中，搅拌滴加0.3-0.5倍的纯化水至刚好溶解，再加入5倍的丙酮，10倍的甲基叔丁基醚逼晶，20-30℃下养晶两小时，过滤得类白色固体粉末；这里，所述的倍数是指与艾普拉唑钠粗品的重量体积比（g/ml）。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤（1）中10重量%次氯酸钠水溶液的当量为0.95-1.05当量。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中，所述步骤（2）中将艾普拉唑钠粗品加入2-5倍的丙酮中。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《艾普拉唑钠的理化性质研究》;侯雪梅等;《今日药学》;20130325;第23卷(第03期);第133页2.3 * |
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| GR01 | Patent grant | ||
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