CN105085597B - 一种无定型奥贝胆酸的制备方法 - Google Patents

一种无定型奥贝胆酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种无定型奥贝胆酸的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：a、将奥贝胆酸溶于有机溶剂，过滤，得到滤液；奥贝胆酸与有机溶剂的重量体积比为1：5～50g/ml；b、除去步骤a所得滤液中的溶剂，即得无定型奥贝胆酸。本发明方法制备的无定型奥贝胆酸中水分含量低，产品稳定性好，非常有利于奥贝胆酸产品的长期保存；同时，本发明方法具有工序少、操作简便、安全环保等优点，没有副产物生成，使用的溶剂也可以回收和循环使用，生产成本低，生产周期短，非常适合产业上的应用。

Description

一种无定型奥贝胆酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种无定型奥贝胆酸的制备方法。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic Acid)又名6-乙基鹅去氧胆酸，化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸，分子式为C26H44O4，具有式1所示的结构，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
目前，直接合成得到的奥贝胆酸通常是结晶的奥贝胆酸，如：奥贝胆酸C晶型、F晶型和G晶型等，由于这些晶型的溶解度较差，影响药物的生物利用度和疗效，因而需要将这些晶型制备成无定型奥贝胆酸，以提高奥贝胆酸的溶解度；如美国专利US2013/0345188A1、中国专利CN104781272A公开的方法，是将结晶奥贝胆酸C晶型溶解于氢氧化钠溶液，然后加入适量的盐酸，搅拌，冷却，分离，洗涤，干燥，得到无定型奥贝胆酸。
然而，上述制备无定型奥贝胆酸的方法需要使用酸、碱等，不仅增加了原材料的消耗，而且会产生大量的氯化钠等副产物，给产品的分离纯化带来困难，同时，上述方法还存在工序多、操作繁琐、所制备的产品中含水量高、稳定性差、生产成本高等诸多缺陷，难以在产业上应用。
因此，为了克服现有技术中存在的上述缺陷或不足，需要发明一种制备无定型奥贝胆酸的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无定型奥贝胆酸的制备方法。
本发明提供了一种无定型奥贝胆酸的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
a、将奥贝胆酸晶型溶于有机溶剂，过滤，得到滤液；
所述的奥贝胆酸晶型与有机溶剂的重量体积比为1：5～50g/ml；
b、除去步骤a所得滤液中的溶剂，即得无定型奥贝胆酸。
无定型奥贝胆酸，也称为非晶态奥贝胆酸、非晶体奥贝胆酸等，是指奥贝胆酸分子在固体物质内部呈现杂乱无章的分布状态，即奥贝胆酸分子间不具有周期性排列规律，这样形成的奥贝胆酸的固体物质称为无定型奥贝胆酸。无定型奥贝胆酸的粉末X射线衍射图谱中的衍射峰比较弥散，如本发明的图1或图2所示，而奥贝胆酸C晶型的粉末X射线衍射图谱中的衍射峰为锐锋，如中国专利CN104781272A中的图5所示。
进一步的，步骤a中，所述的奥贝胆酸晶型为任意一种晶型或混合晶型。
进一步的，步骤a中，所述的奥贝胆酸晶型选自奥贝胆酸C晶型、F晶型、G晶型中的任意一种或两种以上。
本发明中，奥贝胆酸晶型(也称为结晶奥贝胆酸)、C晶型、F晶型、G晶型具有如美国专利US2013/0345188A1和/或中国专利CN104781272A所描述或定义的含义、物理化学参数等。
进一步的，步骤a中，所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、卤烃类溶剂中的任意一种或两种以上。
进一步的，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或两种以上；酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮中的任意一种或两种以上；酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸甲酯中的任意一种或两种以上；卤烃类溶剂选自二氯甲烷。
进一步的，步骤b中，除去步骤a所得滤液中的溶剂的方法为减压浓缩或喷雾干燥。
进一步的，减压浓缩的真空度为-0.03MPa～-0.09Mpa；优选的，减压浓缩的真空度为-0.08MPa。
进一步的，减压浓缩的温度为25℃～80℃；优选的，减压浓缩的温度为25℃～40℃。
进一步的，喷雾干燥的温度为90℃～120℃。
进一步的，喷雾干燥的进料速度为2L/h～10L/h。
所述的无定型奥贝胆酸的粉末X射线衍射图谱如图1或图2所示。
本发明方法制备的无定型奥贝胆酸中水分含量低，产品稳定性好，非常有利于奥贝胆酸产品的长期保存；同时，本发明方法具有工序少、操作简便、安全环保等优点，没有副产物生成，使用的溶剂也可以回收和循环使用，生产成本低，生产周期短，非常适合产业上的应用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为减压浓缩法所得无定型奥贝胆酸的粉末X射线衍射图谱。
图2为喷雾干燥法所得无定型奥贝胆酸的粉末X射线衍射图谱。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1
按照美国专利US2013/0345188A1制备奥贝胆酸C晶型样品。
将50.0g奥贝胆酸C晶型溶于250ml无水甲醇，过滤后得到澄清奥贝胆酸溶液；减压浓缩除去溶剂(真空度为-0.08MPa；浓缩温度为35℃)得到白色奥贝胆酸固体49.0g，收率为98.0％；该固体经X-粉末衍射检测如图1所示。
实施例2
将50.0g奥贝胆酸C晶型溶于500ml丙酮，过滤后得到澄清奥贝胆酸溶液；减压浓缩除去溶剂(真空度为-0.08MPa；浓缩温度为35℃)得到白色奥贝胆酸固体49.2g，收率为98.4％；该固体经X-粉末衍射检测如图1所示。
实施例3
将50.0g奥贝胆酸C晶型溶于500ml乙酸乙酯，过滤后得到澄清奥贝胆酸溶液；减压浓缩除去溶剂(真空度为-0.08MPa；浓缩温度为40℃)得到白色奥贝胆酸固体49.3g，收率为98.6％；该固体经X-粉末衍射检测如图1所示。
实施例4
将50.0g奥贝胆酸C晶型溶于500ml二氯甲烷，过滤后得到澄清奥贝胆酸溶液；减压浓缩除去溶剂(真空度为-0.08MPa；浓缩温度为25℃)得到白色奥贝胆酸固体49.2g，收率为98.4％；该固体经X-粉末衍射检测如图1所示。
实施例5
将100.0g奥贝胆酸C晶型溶于5000ml无水乙醇，过滤后得到澄清奥贝胆酸溶液；喷雾干燥除去溶剂(进料流速为5L/h；喷雾干燥温度为120℃)得到白色奥贝胆酸固体92.5g，收率为92.5％；该固体经X-粉末衍射检测如图2所示。
实施例6
将100.0g奥贝胆酸C晶型溶于2000ml无水甲醇，过滤后得到澄清奥贝胆酸溶液；喷雾干燥除去溶剂(进料流速为2L/h；喷雾干燥温度为90℃)得到白色奥贝胆酸固体93.4g，收率为93.4％；该固体经X-粉末衍射检测如图2所示。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例
1、水分测定
照(中国药典2010版二部附录ⅧM第一法A)测定无定型奥贝胆酸中的水分含量，以按照美国专利US2013/0345188A1或中国专利CN104781272A制备的无定型奥贝胆酸作为对比，实验结果见表1。
表1、无定型奥贝胆酸中的水分含量测定结果
项目 本发明实施例1 本发明实施例6 专利方法
水分含量 0.45％ 0.38％ 2.53％
2、稳定性试验
稳定性考察可参照中国药典2010版第二部附录ⅪⅩC的方法，纯度检测用HPLC(示差检测器+蒸发光检测器)法。
分别取本发明实施例6制备的无定型奥贝胆酸和专利方法制备的无定型奥贝胆酸各一份，放置在40℃、75％R.H条件下30天，考察产品的稳定性，实验结果见表2。
表2、无定型奥贝胆酸的稳定性试验结果
结果表明，本发明方法制备的无定型奥贝胆酸中水分含量更低，产品稳定性好，非常有利于奥贝胆酸产品的长期保存。
综上所述，本发明方法制备的无定型奥贝胆酸中水分含量低，产品稳定性好，非常有利于奥贝胆酸产品的长期保存；同时，本发明方法具有工序少、操作简便、安全环保等优点，没有副产物生成，使用的溶剂也可以回收和循环使用，生产成本低，生产周期短，非常适合产业上的应用。

Claims (11)

1.一种无定型奥贝胆酸的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：
a、将奥贝胆酸晶型溶于有机溶剂，过滤，得到滤液；
所述的奥贝胆酸晶型与有机溶剂的重量体积比为1：5～50g/ml；
所述的奥贝胆酸晶型为任意一种晶型或混合晶型；
b、除去步骤a所得滤液中的溶剂，即得无定型奥贝胆酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述的奥贝胆酸晶型选自奥贝胆酸C晶型、F晶型、G晶型中的任意一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、卤烃类溶剂中的任意一种或两种以上。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或两种以上；所述的酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮中的任意一种或两种以上；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸甲酯中的任意一种或两种以上；所述的卤烃类溶剂选自二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中，除去步骤a所得滤液中的溶剂的方法为减压浓缩或喷雾干燥。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：减压浓缩的真空度为-0.03MPa～-0.09Mpa。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：减压浓缩的真空度为-0.08MPa。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：减压浓缩的温度为25℃～80℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：减压浓缩的温度为25℃～40℃。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：喷雾干燥的温度为90℃～120℃。
11.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：喷雾干燥的进料速度为2L/h～10L/h。
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