CN104004042A - 一种甾体类化合物及其制备方法与作为抗病毒剂的应用 - Google Patents

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一种甾体类化合物及其制备方法与作为抗病毒剂的应用，其特征在于所述甾体类化合物具有式I的结构：其中R为 或

Description

一种甾体类化合物及其制备方法与作为抗病毒剂的应用
技术领域
本发明涉及一种甾体类化合物，特别是涉及一种具有抗呼吸道合胞病毒(RSV)活性的C-25差向异构的甾体类化合物的制备方法与作为抗病毒剂的应用。
背景技术
呼吸道合胞病毒(RSV)被公认为是婴幼儿下呼吸道感染的最重要的原因。目前，对于RSV感染仍缺乏特异有效的治疗方法，病毒唑被证明可以用于治疗RSV感染，但由于其具有骨髓细胞毒性，近年来对其疗效有较大争议。同时，由于RSV感染发病机制至今仍不完全清楚，从而影响了高效疫苗的研制。因此，寻找新的、高效的抗RSV感染药物已成为亟待解决的课题。近年来，从天然产物中寻找抗病毒药物已成为化学家和药物学家们研究的热点领域之一。海洋的特殊条件使海洋生物能够产生大量具有抗病毒活性的化合物，为寻找潜在的抗病毒药物提供了重要来源。但是关于海洋来源的具有抗RSV活性的化合物的报道还相当少，到目前为止，国内外均未见关于柳珊瑚来源的具有抗RSV活性化合物的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种来源于刺柳珊瑚Echinogorgia rebekka的甾体类化合物及其制备方法与作为抗病毒剂的应用，它能满足现有技术的上述需求。
本发明提供一种式I结构的甾体类化合物或其药学上可接受的的盐，其特征在于式I结构如下：
其中式中R为或
式I化合物选自下列化合物：
本发明提供一种式I化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：先将刺柳珊瑚E.rebekka用乙醇提取，减压浓缩得到提取液浸膏；将提取液浸膏用乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到乙酸乙酯相浸膏；将乙酸乙酯相浸膏进行色谱分离，得到式I化合物，其中所述的色谱分离为正相硅胶柱色谱分离和高效液相色谱分离。
上述的正相硅胶柱色谱分离中采用的固定相优选为200～300目硅胶，流动相优选为10％-60％(体积百分比)的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂；高效液相色谱分离中采用的色谱柱优选为ODS C18色谱柱(Kromasil，5μm，250×4.6mm)，流动相优选为60％-90％(体积百分比)的甲醇-水溶液混合溶剂和40％-60％(体积百分比)的乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液混合溶剂。
本发明的另一实施方式中提供一种抗病毒剂，其特征在于包括式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明还提供所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗由呼吸道合胞病毒引起的疾病的药物中的应用。
上述的甾体类化合物在制备抗病毒剂中的应用。
本发明从刺柳珊瑚E.rebekka中获得新甾体类化合物对呼吸道合胞病毒(RSV)具有强的抑制活性，可用作抗病毒药物，应用前景广阔。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好地理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
本发明的化合物的制备：
(1)取新鲜刺柳珊瑚E.rebekka样品(1400.0g)，粉碎后用乙醇水溶液浸提3次，合并提取液，减压浓缩得提取液浸膏，将提取液浸膏用乙酸乙酯萃取3次，减压浓缩得乙酸乙酯相浸膏。
(2)乙酸乙酯相浸膏首先经正相减压硅胶(200-300目硅胶)柱层析(VLC)，石油醚-乙酸乙酯程序梯度洗脱，将其按照极性大小分成6个组分1-6。组分4经过进一步Sephadex LH-20凝胶色谱(石油醚∶氯仿∶甲醇＝2∶1∶1)和制备高效液相色谱分离，固定相：ODS C18色谱柱(Kromasil，5μm，250×4.6mm)，流动相：甲醇∶水＝78∶22(体积百分比)的混合溶剂，得到2个白色无定形粉末状物(化合物1和4)和1对差向异构体混合物，然后运用制备高效液相色谱对差向异构体混合物进行拆分，固定相：ODS C18色谱柱(Kromasil，5μm，250×4.6mm)，流动相：乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液＝60∶40(体积百分比)的混合溶剂，得到2个白色无定形粉末状物(化合物2和3)即为式I化合物。
所得式I化合物的结构确证数据：
Echrebsteroid A(1)白色无定形粉末；[α]20 D-77°(c0.4，CHCl3)；IR(KBr)vmax3445，2932，1633，1453，1381，1258，1114cm-1；1H NMR(CDCl3，600MHz)δ：5.28(1H，dd，J＝15.6，6.0Hz，H-23)，5.24(1H，dd，J＝15.6，6.0Hz，H-22)，3.97(1H，m，H-3)，3.94(1H，dd，J＝10.8，6.0Hz，Ha-26)，3.83(1H，dd，J＝10.8，6.0Hz，Hb-26)，2.71(1H，t，J＝13.2Hz，Ha-7)，2.10(1H，dd，J＝13.2，5.4Hz，Hb-7)，2.05(3H，s，OAc)，2.03(1H，m，Ha-24)，2.02(1H，m，Ha-12)，1.88(1H，m，Ha-2)，1.87(1H，m，Hb-24)，1.86(1H，m，H-25)，1.84(1H，m，Ha-4)，1.82(1H，m，H-9)，1.81(1H，m，Ha-16)，1.77(1H，m，Hb-4)，1.73(1H，m，H-8)，1.72(1H，m，Ha-1)，1.56(1H，m，Hb-1)，1.48(1H，m，Ha-15)，1.45(1H，m，Hb-2)，1.44(1H，m，Ha-11)，1.34(1H，m，H-14)，1.30(1H，m，H-20)，1.23(1H，m，Hb-11)，1.22(1H，m，Hb-12)，1.22(1H，m，Hb-16)，1.09(1H，m，H-17)，1.06(1H，m，Hb-15)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz，H-21)，0.90(3H，d，J＝6.0Hz，H-27)，0.79(3H，s，H-19)，0.65(3H，s，H-18).13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：212.6(C，C-6)，171.3(C，-COCH3)，139.1(CH，C-22)，124.6(CH，C-23)，80.7(C，C-5)，68.9(CH2，C-26)，67.3(CH，C-3)，56.4(CH，C-14)，55.7(CH，C-17)，44.4(CH，C-9)，43.0(C，C-13)，42.4(C，C-10)，41.7(CH2，C-7)，40.1(CH，C-20)，39.4(CH2，C-12)，37.3(CH，C-8)，36.3(CH2，C-4)，36.3(CH2，C-24)，32.8(CH，C-25)，30.3(CH2，C-2)，29.8(CH2，C-1)，28.4(CH2，C-16)，23.9(CH2，C-15)，21.4(CH2，C-11)，21.0(CH3，-COCH3)，20.7(CH3，C-21)，16.6(CH3，C-27)，14.0(CH3，C-19)，12.2(CH3，C-18).ESIMS m/z475.5[M+H]+，457.4[M+H-H2O]+；439.3[M+H-2H2O]+；HRESIMS m/z475.3407[M+H]+(calcd for C29H47O5，475.3418).
Echrebsteroid B(2)白色无定形粉末；[α]20 D-19°(c0.4，CHCl3)；IR(KBr)vmax3455，2926，1631，1546，1457，1371，1272，1131cm-1；1HNMR(CDCl3，600MHz)δ：5.20(1H，dd，J＝15.0，7.2Hz，H-23)，5.15(1H，dd，J＝15.0，7.2Hz，H-22)，4.05(1H，dd，J＝10.8，5.4Hz，Ha-26)，3.97(1H，m，H-3)，3.80(1H，dd，J＝10.8，5.4Hz，Hb-26)，2.73(1H，t，J＝12.6Hz，Ha-7)，2.10(1H，dd，J＝12.6，6.6Hz，Hb-7)，2.04(3H，s，OAc)，2.01(1H，m，Ha-12)，1.96(1H，m，H-24)，1.90(1H，m，H-25)，1.86(1H，m，Ha-2)，1.84(1H，m，Ha-4)，1，81(1H，m，Ha-16)，1.80(1H，m，H-9)，1.78(1H，m，Hb-4)，1.73(1H，m，Ha-1)，1.72(1H，m，H-8)，1.57(1H，m，Hb-1)，1.46(1H，m，Ha-15)，1.44(1H，m，Hb-2)，1.44(1H，m，Ha-11)，1.34(1H，m，H-14)，1.31(1H，m，H-20)，1.25(1H，m，Hb-16)，1.24(1H，m，Hb-11)，1.24(1H，m，Hb-12)，1.12(1H，m，H-17)，1.04(1H，m，Hb-15)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz，H-21)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz，H-28)，0.87(3H，d，J＝6.0Hz，H-27)，0.77(3H，s，H-19)，0.64(3H，s，H-18).13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：213.5(C，C-6)，171.3(C，-COCH3)，136.6(CH，C-22)，131.4(CH，C-23)，80.4(C，C-5)，67.9(CH2，C-26)，67.2(CH，C-3)，56.3(CH，C-14)，55.7(CH，C-17)，44.3(CH，C-9)，43.0(C，C-13)，42.4(C，C-10)，41.8(CH2，C-7)，40.1(CH，C-20)，39.4(CH2，C-12)，38.8(CH，C-24)，37.5(CH，C-25)，37.3(CH，C-8)，36.0(CH2，C-4)，30.1(CH2，C-2)，29.8(CH2，C-1)，28.5(CH2，C-16)，23.9(CH2，C-15)，21.4(CH2，C-11)，21.0(CH3，-COCH3)，20.7(CH3，C-21)，17.1(CH3，C-28)，14.1(CH3，C-27)，14.0(CH3，C-19)，12.2(CH3，C-18).ESIMS m/z511.4[M+Na]+，489.4[M+H]+，471.4[M+H-H2O]+；453.4[M+H-2H2O]+；HRESIMS m/z489.3582[M+H]+(calcd for C30H49O5，489.3575).
Echrebsteroid C(3)白色无定形粉术；[α]20 D-50°(c0.4，CHCl3)；IR(KBr)vmax3461，2911，1633，1545，1453，1376，1273，1145cm-1；1HNMR(CDCl3，600MHz)δ：5.19(1H，dd，J＝15.0，7.2Hz，H-23)，5.14(1H，dd，J＝15.0，7.2Hz，H-22)，3.97(1H，m，H-3)，3.96(1H，dd，J＝10.8，6.0Hz，Ha-26)，3.84(1H，dd，J＝10.8，6.0Hz，Hb-26)，2.73(1H，t，J＝12.6Hz，Ha-7)，2.14(1H，dd，J＝12.6，6.6Hz，Hb-7)，2.04(3H，s，OAc)，2.01(1H，m，Ha-12)，1.98(1H，m，H-24)，1.94(1H，m，H-25)，1.88(1H，m，Ha-2)，1.84(1H，m，Ha-4)，1.80(1H，m，Ha-16)，1.80(1H，m，H-9)，1.78(1H，m，Hb-4)，1.73(1H，m，Ha-1)，1.72(1H，m，H-8)，1.56(1H，m，Hb-1)，1.47(1H，m，Ha-15)，1.45(1H，m，Ha-11)，1.44(1H，m，Hb-2)，1.35(1H，m，H-14)，1.31(1H，m，H-20)，1.24(1H，m，Hb-16)，1.24(1H，m，Hb-11)，1.24(1H，m，Hb-12)，1.11(1H，m，H-17)，1.04(1H，m，Hb-15)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz，H-21)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz，H-28)，0.84(3H，d，J＝7.2Hz，H-27)，0.77(3H，s，H-19)，0.64(3H，s，H-18).13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：213.4(C，C-6)，171.3(C，-COCH3)，137.3(CH，C-22)，129.7(CH，C-23)，80.5(C，C-5)，68.1(CH2，C-26)，67.2(CH，C-3)，56.3(CH，C-14)，55.6(CH，C-17)，44.3(CH，C-9)，43.0(C，C-13)，42.4(C，C-10)，41.8(CH2，C-7)，40.2(CH，C-20)，39.5(CH2，C-12)，38.2(CH，C-24)，37.6(CH，C-25)，37.3(CH，C-8)，36.0(CH2，C-4)，30.2(CH2，C-2)，29.8(CH2，C-1)，28.7(CH2，C-16)，23.9(CH2，C-15)，21.4(CH2，C-11)，21.0(CH3，-COCH3)，20.8(CH3，C-21)，18.6(CH3，C-28)，14.0(CH3，C-19)，13.0(CH3，C-27)，12.2(CH3，C-18).ESIMS m/z511.4[M+Na]+，489.5[M+H]+，471.4[M+H-H2O]+，453.4[M+H-2H2O]+；HRESIMS m/z489.3584[M+H]+(calcd for C30H49O5，489.3575).
Echrebsteroid D(4)白色无定形粉术；[α]20 D-87°(c0.4，CHCl3)；IR(KBr)vmax3431，2950，1634，1414，1378，1266，1117cm-1；1H NMR(CDCl3，600MHz)δ：5.29(1H，dd，J＝15.6，7.2Hz，H-23)，5.18(1H，dd，J＝15.6，7.2Hz，H-22)，3.96(1H，m，H-3)，3.92(1H，dd，J＝10.8，6.0Hz，Ha-25)，3.86(1H，dd，J＝10.8，6.0Hz，Hb-25)，2.70(1H，t，J＝13.2Hz，Ha-7)，2.13(1H，dd，J＝13.2，4.8Hz，Hb-7)，2.04(3H，s，OAc)，2.09(1H，m，H-24)，2.01(1H，m，Ha-12)，1.87(1H，m，Ha-2)，1.83(1H，m，Ha-4)，1.81(1H，m，Ha-16)，1.81(1H，m，H-9)，1.77(1H，m，Hb-4)，1.71(1H，m，Ha-1)，1.70(1H，m，H-8)，1.56(1H，m，Hb-1)，1.48(1H，m，Ha-15)，1.46(1H，m，Ha-11)，1.43(1H，m，Hb-2)，1.32(1H，m，H-14)，1.32(1H，m，H-20)，1.24(1H，m，Hb-11)，1.24(1H，m，Hb-12)，1.23(1H，m，Hb-16)，1.10(1H，m，H-17)，1.05(1H，m，Hb-15)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz，H-21)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz，H-26)，0.82(3H，s，H-19)，0.66(3H，s，H-18).13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：212.6(C，C-6)，172.8(C，-COCH3)，137.3(CH，C-22)，129.3(CH，C-23)，80.9(C，C-5)，68.8(CH2，C-25)，67.3(CH，C-3)，56.4(CH，C-14)，55.6(CH，C-17)，44.6(CH，C-9)，43.0(C，C-13)，42.4(C，C-10)，41.7(CH2，C-7)，40.1(CH，C-20)，39.4(CH2，C-12)，36.5(CH，C-24)，37.2(CH，C-8)，36.0(CH2，C-4)，30.4(CH2，C-2)，29.7(CH2，C-1)，28.3(CH2，C-16)，23.8(CH2，C-15)，21.4(CH2，C-11)，21.0(CH3，-COCH3)，20.6(CH3，C-21)，17.1(CH3，C-26)，14.1(CH3，C-19)，12.2(CH3，C-18).ESIMS m/z461.5[M+H]+，443.5[M+H-H2O]+，425.5[M+H-2H2O]+；HRESIMS m/z461.3267[M+H]+(calcd for C28H45O5，461.3262).
实施例2
(1)取新鲜刺柳珊瑚E.rebekka样品(1400.0g)，粉碎后用乙醇浸提2-6次，合并提取液，减压浓缩得提取液浸膏，将提取液浸膏用乙酸乙酯萃取2-6次，减压浓缩得乙酸乙酯相浸膏。
(2)乙酸乙酯相浸膏首先经正相减压硅胶(200-300目硅胶)柱层析(VLC)，石油醚-乙酸乙酯程序梯度洗脱，将其按照极性大小分成6个组分1-6。组分4经过进一步Sephadex LH-20凝胶色谱(石油醚∶氯仿∶甲醇＝2∶1∶1)和制备高效液相色谱分离，固定相：ODS C18色谱柱(Kromasil，5μm，250×4.6mm)，流动相：60％-90％(体积百分比)的甲醇-水溶液混合溶剂，得到2个白色无定形粉末状物(化合物1和4)和1对差向异构体混合物，然后运用制备高效液相色谱对差向异构体混合物进行拆分，固定相：ODS C18色谱柱(Kromasil，5μm，250×4.6mm)，流动相：40％-60％(体积百分比)的乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液混合溶剂，得到2个白色无定形粉末状物(化合物2和3)即为式I化合物。其中式I化合物的结构确证数据与实施例1中相应数据一致。
实施例1-2中正相硅胶柱色谱分离、高效液相色谱分离等实验操作条件均为本领域常规的实验操作条件，本领域的技术人员可以根据实际需要，进行合理的选择。
实施例3
用乙醇浸提新鲜刺柳珊瑚E.rebekka样品，减压浓缩得到提取液浸膏；将提取液浸膏用乙酸乙酯萃取2-6次，减压浓缩得到乙酸乙酯相浸膏；将乙酸乙酯相浸膏进行色谱分离，得到式I化合物，其中所述所述的色谱分离为正相硅胶柱色谱分离和高效液相色谱分离。
为了探索更广泛的适用于制备本发明式I化合物的方法，本实施例柱色谱和高效液相色谱分离时所用硅胶的规格、色谱柱的型号及洗脱溶剂的选择，均为本领域的常规选择。实验结果表明，上述常规选择的制备方法，均能得到发明的化合物1-4，即式I化合物，其结构确证数据与实施例1中相应数据一致，仅仅存在个别化合物在纯度及收率方面的微小差异。
实施例1-3的结果表明，按照本领域常规正相硅胶柱色谱分离、高效液相色谱分离的条件对柳珊瑚E.rebekka进行提取和分离纯化，均能得到本发明式I结构的化合物。本发明式I化合物的制备方法，优选实施例1-2中记载的方法。
实施例4
本发明式I化合物的抗病毒活性
(1)抗病毒活性测试
采用细胞病变抑制作用(CPE)对副粘病毒科的呼吸道合胞病毒(RSV)的体外抗病毒活性进行测试。
(2)活性测试方法
将培养成单层的Hep-2细胞用胰酶消化后，接种于96孔板中，长成单层备用。将RSV病毒接种于Hep-2细胞上，加无血清1640培养液后置37℃、5％CO2条件下培养，出现90％以上的病变后，反复冻融3次后吹打离心，定量分装，-80℃冰箱冻存备用。受试样品每管以10μL甲醇溶解后，加入200μL的2％1640培养液，并连续10次2倍比稀释，共10个稀释度，然后横向接种于96板孔中的单层细胞上，11列为病毒对照、12列为细胞对照，37℃、5％CO2培养，每小时观察病变，连续观察24h(RSV)。病毒对照出现90％以上的病变后，将板孔内液体吸弃，加1％中性红染色，在540nm波长测定OD值，用Reed-Muench方法计算药物半数中毒浓度(TC50)、半数有效浓度(IC50)，观察药物抑杀病毒的效果。将半数细胞中毒浓度除以半数有效浓度TC50/IC50为抑毒指数。
(3)活性测试结果
试验结果显示，本发明制备的化合物对RSV感染具有较强的抑制作用，能有效抑制RSV的繁殖，化合物1-4的IC50值为0.19-3.23μM，且化合物3具有高的抑毒指数，其TC50/IC50为128。表1中列出本发明化合物的活性结果。
表1本发明制备的化合物的体外抗病毒活性
化合物 1 2 3 4 病毒唑
IC50(μM) 0.78 0.19 0.19 3.23 20.4
TC50(μM) 12.6 0.38 24.4 12.9 >3000
TC50/IC50 16 2 128 4 >147
实验表明，本发明的甾体类化合物对RSV感染具有抑制活性，可将其制成抗病毒药物，具有广泛的应用前景。

Claims (6)

1.一种式I结构的甾体类化合物或其药学上可接受的盐：
其中R为或
2.如权利要求1所述的的式I化合物，其特征在于选自如下化合物：
3.权利要求1或2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：先将刺柳珊瑚E.rebekka用乙醇提取，减压浓缩得到提取液浸膏；将提取液浸膏用乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到乙酸乙酯相浸膏；将乙酸乙酯相浸膏进行色谱分离，得到式I化合物；其中所述的色谱分离为正相硅胶柱色谱分离和高效液相色谱分离。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的正相硅胶柱色谱分离中采用的固定相优选为200～300目硅胶，流动相优选为10％-60％(体积百分比)的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂；高效液相色谱分离中采用的色谱柱优选为ODS C18色谱柱(Kromasil，5μm，250×4.6mm)，流动相优选为60％-90％(体积百分比)的甲醇-水溶液混合溶剂和40％-60％(体积百分比)的乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液混合溶剂。
5.一种抗病毒剂，其特征在于包括权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
6.权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗由呼吸道合胞病毒引起的疾病的药物中的应用。
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