CN110680826A - 一种三萜皂苷类化合物及其盐的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种三萜皂苷类化合物在制备镇痛药物中的用途。具体而言，本发明涉及式I所示的一种三萜皂苷类化合物的用途，用于治疗神经痛、骨痛、肌肉疼痛、跌打损伤引起的疼痛、头痛、胃痛、肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛及癌症疼痛：
在式I中，R1＝H,glu,R2＝H,OH。本发明还公开了式I化合物的盐在制备镇痛药物中的应用。本发明中的三萜皂苷类化合物可为天然存在的有机化合物或合成的有机化合物，具有较强的镇痛活性，用其作为活性成分与药学上可接受的载体或辅料制备成镇痛药物或药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种三萜类化合物及其盐在制备镇痛药物中的用途，特别涉及可从鸢尾科唐菖蒲属植物(如唐菖蒲)中分离得到的三萜类化合物及其盐在制备镇痛药物中的用途。
背景技术
疼痛作为临床最常见的症状之一，已被列为继呼吸、脉搏、血压、体温之后的第五大生命体征。按照病程长短，疼痛被分为急性疼痛和慢性疼痛。目前，慢性疼痛已成为危害我国人民健康的主要疾病之一，我国慢性疼痛患者已超过3亿人，且每年以1000万人至2000万人的速度增加。更为严重的是，近年来疼痛患者人群逐步呈年轻化，主要病源集中为颈椎病、腰椎病、肩周炎、三叉神经痛等。据西南医院调查结果显示，1000多疼痛患者中，98％有过疼痛难忍经历，84％有过无法入睡经历，其中年轻白领占四分之一。由此可见，疼痛不仅是严重的健康难题，也是社会问题，造成了高昂的经济负担和社会成本。
目前在用于治疗疼痛的众多药物中，非甾体抗炎药(NSAIDs)和麻醉性镇痛药是治疗或缓解多种疼痛的首选药物，如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸等抗炎药以及吗啡、曲马多、杜冷丁等中枢镇痛药。在临床中，该两类药物往往根据患者病情配合使用，针对临床中出现的大多数疼痛如头痛、牙痛、神经痛、关节痛、癌痛以及术后痛等均能取得较好的治疗效果。相较于麻醉性镇痛药，非甾体抗炎药的应用则更为普遍和广泛，自从阿司匹林问世以来，在随后的近一个世纪里，非甾体抗炎药已开发出百余品种，包括乙酰水杨酸类、吡唑酮类、乙酸类、双氯芬酸类、昔康类、乙酰苯胺类等，广泛用于治疗包括神经痛、头痛、牙痛、骨关节痛、跌打损伤引起的疼痛、胃疼、胆绞痛等以疼痛为主要症状的疾病，疗效显著，是全球使用频率最高的药物之一。然而，该类药物在发挥抗炎镇痛作用的同时，存在较严重的不良反应，多次或长期应用时对机体产生危害。尽管NSAIDs不断推陈出新，但其不良反应问题仍为困扰临床应用的主要障碍，近年来受到高度的重视。其不良反应主要为胃肠道损伤、上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎以及结肠炎、血液系统损害以及肝、肾损伤。由此可见，作为镇痛抗炎的一线用药，NSAIDs的不良反应以及副作用问题较为突出，因此，这类药物在临床长期使用时，需进行相关不良反应监测以保证其临床使用的安全性。虽然阿片类药物是目前发现的镇痛效果最强的一类药物，可用于各种中、重度疼痛，但该类药易产生较严重的不良反应，如呼吸抑制、咳嗽抑制、剂量依赖、成瘾性、恶心、呕吐、缩瞳、便秘等。此外，因其为麻醉类药品，成瘾性强，连续或不合理应用会产生身体及精神依赖性，所以阿片类药物在应用时受到严格的限制及管制，一般不建议作为临床镇痛的首选药物。因此，从天然药物中探索及寻找疗效好且不良反应小的新型镇痛药是非常有意义的。
目前国内外学者对延胡索、青风藤、川乌、马钱子、紫珠叶等植物药的镇痛活性成分进行了研究，获得了一批活性优良的化合物，包括黄酮类、生物碱类、二萜类、三萜类、甾体类等类型的化合物。虽然发现的有镇痛作用的化合物较多，但活性较强的不多，大部分与解热镇痛药作用强度相当。目前也有以多种药用植物为原料制作的镇痛药物或药物组合物，但其镇痛效果并不理想。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种三萜类化合物及其盐在治疗疼痛中的用途、用于治疗疼痛的药物或药物组合物及其制备方法以及用于治疗神经痛、骨痛、肌肉疼痛、跌打损伤引起的疼痛、头痛、胃痛、肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛及癌症疼痛的病症。
具体而言，本发明提供：
(1)式I所示的一种三萜皂苷类化合物及其盐用于制备镇痛药物的用途，
在式I中，R1＝H,glu,R2＝H,OH。
(2)根据(1)所述的用途，其中所述三萜皂苷类化合物为式II-式IV所示化合物中的一种或几种：
式II：
式III：
式IV：
(3)根据(2)所述的用途，其中所述的式II-式IV所示化合物中的一种或几种存在于用溶剂提取唐菖蒲属植物而得到的浸膏中并以该浸膏的形式使用；其中所述溶剂为70～95体积％的乙醇/水、70～95体积％的甲醇/水、或50-70体积％的丙酮/水，其中所述唐菖蒲属植物为唐菖蒲。
(4)根据(1)所述的用途，所述三萜皂苷类化合物的盐为
在式Ⅴ中，R1＝H,glu,R2＝H,OH，Mn+＝Na+,K+,Mg2+,Fe3+,Zn2+,NH4 +,Fe2+。
(5)根据(4)所述的用途，其中所述三萜皂苷类化合物的盐为式Ⅵ-式Ⅷ所示化合物中的一种或几种：
式Ⅵ：
在式Ⅵ中，Mn+＝Na+,K+,Mg2+,Fe3+,Zn2+,NH4 +,Fe2+；
式Ⅶ：
在式Ⅶ中，Mn+＝Na+,K+,Mg2+,Fe3+,Zn2+,NH4 +,Fe2+；
式Ⅷ：
在式Ⅷ中，Mn+＝Na+,K+,Mg2+,Fe3+,Zn2+,NH4 +,Fe2+；
(6)根据(1)-(5)中所述的用途，其中所述三萜皂苷类化合物及其盐作为活性成分与药学上可接受的载体或辅料制备成药物组合物。
(7)根据(1)-(6)所述的用途，所述镇痛为治疗神经痛、骨痛、肌肉疼痛、跌打损伤引起的疼痛、头痛、胃痛、肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛及癌症疼痛。
(8)根据(1)-(7)中任一项所述的用途，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
(9)根据(1)-(7)中任一项所述的用途，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。
(10)根据(1)-(9)中任一项所述的用途，其中所述的药学上可接受的载体或辅料包括口服制剂辅料、胃肠外途径给药或外用给药的辅料，给药途径可以是口服、注射、外用局部给药等；给药剂型可以是液体剂型、固体剂型，液体剂型形式可以是糖浆剂、注射溶液、非水溶液、悬浮液或乳剂，固体剂型形式可以是片剂、锭剂、胶囊、滴丸、丸剂、粒剂、粉剂、霜剂、溶液剂、栓剂、可分散粉剂如冻干粉针剂、气雾剂等；所用辅料包括：乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、淀粉、环糊精、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素钠、硫酸钙、水、乙醇、丙醇、甘油、丙二醇、异丙醇、糖浆、蜂蜜、葡萄糖、明胶浆、羧甲基纤维素钠、磷酸钾、干燥淀粉、琼脂粉、碳酸钙、碳酸氢钠、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油、季铵盐、滑石粉、三乙胺硬脂酸镁、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡。
有益效果
1、本发明中的式I化合物对小鼠醋酸扭体反应展现出较好的抑制作用，提示其具有良好的镇痛活性，可以作为镇痛活性成分或先导化合物，有着很好的应用前景。
2.本发明中的式I化合物的制备方法中可采用的唐菖蒲属植物，特别是唐菖蒲在国内分布广泛，资源丰富，原料来源简单；而且本发明中的式I化合物在唐菖蒲属植物，尤其是唐菖蒲中含量较高，容易得到。
3.本发明中的式I化合物的制备方法中可采用常规柱层析制备方法，化合物制备操作流程简单，所获得的化合物纯度高，随后的工业化生产很容易实现。
4.本发明中首次发现式I化合物的盐对小鼠醋酸扭体反应具有较好的抑制作用，提示其具有良好的镇痛活性。尤其是首次发现苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐镇痛活性最强，是苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷活性的4倍。这些化合物可以作为镇痛活性成分或先导化合物，有着很好的应用前景。
5.本发明中的式I化合物的盐的制备方法中可采用常规的酸碱中和制备方法，化合物制备操作流程简单，所获得的化合物纯度高。
附图说明
图1为本发明中所述的3种镇痛活性三萜类化合物的活性追踪分离流程图；
图2为本发明中苜蓿酸的核磁共振氢谱(1H NMR)；
图3为本发明中苜蓿酸的核磁共振碳谱(13C NMR)；
图4为本发明中苜蓿酸的DEPT谱；
图5为本发明中苜蓿酸的质谱(ESI-MS)；
图6为本发明中苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷的核磁共振氢谱(1H NMR)；
图7为本发明中苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷的核磁共振碳谱(13C NMR)；
图8为本发明中苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷的DEPT谱；
图9为本发明中苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷的质谱(ESI-MS)；
图10为本发明中苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐的核磁共振氢谱(1H NMR)；
图11为本发明中苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐的核磁共振碳谱(13C NMR)；
图12为本发明中苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐的DEPT谱；
图13为苜蓿酸对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差；
图14为苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差；
图15为16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差；
图16为苜蓿酸二钠盐对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差；
图17为苜蓿酸二钾盐对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差。
图18为苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差；
图19为苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差。
图20为16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差；
图21为16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述并参照附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明中的式I化合物可以是天然存在的化合物，也可以是人工合成的化合物。
本发明中所述镇痛成分包括由式I和式Ⅴ所示的化合物中的一种或几种：
在式I中，R1＝H,glu,R2＝H,OH。
在式Ⅴ中，R1＝H,glu,R2＝H,OH，Mn+＝Na+,K+,Mg2+,Fe3+,Zn2+,NH4 +,Fe2+；
本发明所述镇痛成分也可以是用溶剂提取唐菖蒲属植物而得到的浸膏；其中溶剂为70～95体积％的乙醇/水、70～95体积％的甲醇/水、或50-70体积％的丙酮/水。
唐菖蒲属是鸢尾科下的一个属，有250种，原产于非洲热带和地中海地区，于19世纪末传入我国。在唐菖蒲属植物中，唐菖蒲(Gladiolus hybrids)别名菖兰、剑兰、扁竹莲、十样锦、十三太保和荸荠莲，在中国各地均有栽培，主要分布在云南、广东、四川、福建、甘肃、江苏及河北，是云南主要的鲜花品种之一。其球茎被称为山黄，性凉、味苦，具有清热解毒、散瘀消肿之功效，主要用来治疗疮毒、痧症、腮腺炎及咽喉肿痛等疾病(郭文扬,刘颖,段维和.中国药用花卉.北京:学术书刊出版社.1989,p35)。唐菖蒲属植物的化学成分主要包括蒽醌类(α-甲基蒽醌类)、黄酮醇类、甾体类、三萜类、花青素类、生物碱类等(Wang DY,YeQ,Zhang GL,Zhang GL.New anthraquinones from Gladiolus gandavensis[J].J.AsianNat.Prod.Res.2003,5(4):297-301；Chen B,Wang DY,Ye Q,Li BG,ZhangGL.Anthraquinones from Gladiolus gandavensis[J].J.Asian Nat.Prod.Res.2005,7(3):197-204；张涛,叶其,冯春,陈耀明.唐菖蒲的化学成分研究[J].应用与环境生物学报.2007,13(5):635-640.)，药理研究表明该属植物具有抗菌、抗氧化、降糖等多方面的活性。而研究最多的是该属植物中的蒽醌类化合物及其药理作用。
本发明人发现唐菖蒲属植物(如唐菖蒲)的溶剂(如95体积％的乙醇/水)提取物具有较好的镇痛活性，并在生物活性测试指导下对提取物进行化学成分研究，从中获得了镇痛活性较好的一种三萜类活性成分。
所述的一种三萜类化合物主要来自唐菖蒲属植物，包括(但不限于)：苜蓿酸(medicagenic acid)、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷(medicagenic acid-3-O-β-D-glucopyranoside)、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷(16-α-hydroxy-medicagenicacid-3-O-β-D-glucopyranoside)等。
苜蓿酸(medicagenic acid)的结构式为：
苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷(medicagenic acid-3-O-β-D-glucopyranoside)的结构式为：
16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷(16-α-hydroxy-medicagenic acid-3-O-β-D-glucopyranoside)的结构式为：
本发明还提供所述式I化合物的盐，包括(但不限于)：苜蓿酸二钠盐(medicagenicacid disodium salt)、苜蓿酸二钾盐(medicagenic acid dipotassium salt)、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐(medicagenic acid-3-O-β-D-glucopyranoside disodium salt)、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐(medicagenic acid-3-O-β-D-glucopyranosidedipotassium salt)、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐(16-α-hydroxy-medicagenic acid-3-O-β-D-glucopyranoside disodium salt)以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐(16-α-hydroxy-medicagenic acid-3-O-β-D-glucopyranosidedipotassium salt)。
苜蓿酸二钠盐(medicagenic acid disodium salt)的结构式为：
苜蓿酸二钾盐(medicagenic acid dipotassium salt)的结构式为：
苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐(medicagenic acid-3-O-β-D-glucopyranoside disodium salt)的结构式为：
苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐(medicagenic acid-3-O-β-D-glucopyranoside dipotassium salt)的结构式为：
16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐(16-α-hydroxy-medicagenicacid-3-O-β-D-glucopyranoside disodium salt)的结构式为：
16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐(16-α-hydroxy-medicagenicacid-3-O-β-D-glucopyranoside dipotassium salt)的结构式为：
本发明所述的式I化合物及其盐对小鼠扭体反应有较好的抑制作用。优选地是，所述的式I化合物的盐对小鼠扭体反应有最强的抑制作用。所述的式I化合物及其盐在制备镇痛药物或药物组合物中的应用，其特征在于，所述镇痛药物或药物组合物为治疗神经痛、骨痛、肌肉疼痛、跌打损伤引起的疼痛、头痛、胃痛、肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛及癌症疼痛。
本发明人采用目前国内外公认的小鼠醋酸扭体法，对本发明所述的式I化合物及其盐进行镇痛活性测试，并计算了式I化合物及其盐对小鼠扭体反应抑制的半数有效剂量。计算结果表明苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐对小鼠醋酸扭体反应抑制的半数有效剂量测定结果分别为5.81mg/kg，3.96mg/kg，4.97mg/kg，6.56mg/kg，8.24mg/kg，0.98mg/kg，2.06mg/kg，3.38mg/kg，4.10mg/kg。上述结果表明3种化合物及其盐都显示出较好的镇痛作用，其中苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐的镇痛作用最强，其镇痛作用是阳性对照阿司匹林(IC50为191.37mg/kg)的195.28倍。
本发明还提供上述式I化合物的制备方法，该方法包括从唐菖蒲属植物(如唐菖蒲)中制备所述化合物。优选的是，从唐菖蒲属植物唐菖蒲的球茎、茎、叶、果实中制备苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷。优选的是，所述方法具有下述步骤：
(1)将唐菖蒲晾干粉碎后用溶剂提取，合并提取液；
(2)减压浓缩(1)中的提取液得浸膏；
(3)将(2)中的浸膏混悬于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯以及正丁醇进行萃取，再用旋转蒸发仪蒸去溶剂，分别得石油醚、乙酸乙酯以及正丁醇萃取物；
(4)将(3)中的乙酸乙酯萃取物经硅胶柱层析分离，用氯仿–甲醇(体积比20:1～0:1)梯度洗脱得到9个组分(Fr.1～9)。
(5)将(4)中的Fr.2经Sephadex LH-20柱色谱(甲醇)纯化，然后通过硅胶柱色谱，以氯仿–甲醇(体积比20:1～0:1)洗脱，得到组分Fr.2-1～6。Fr.2-4经Rp-18柱色谱，以甲醇-水(体积比65:35)洗脱，得到苜蓿酸；将(4)中的Fr.3经Sephadex LH-20柱色谱(甲醇)纯化，再经硅胶柱色谱，用体积比20:1、15:1、10:1、7:1的氯仿-甲醇梯度洗脱得到Fr.3-1～4共4个组分。Fr.3-3通过硅胶柱色谱，以氯仿–甲醇(体积比10:1)洗脱，得到苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷和16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷。
在步骤(1)中，所述的溶剂可用体积百分比为70％～95％的乙醇/水、或70％～95％的甲醇/水、或50％～90％的丙酮/水，溶剂用量为唐菖蒲6-10倍重量，回流提取时间为每次2小时，回流提取重复3次，合并滤液即得到唐菖蒲属药材提取物溶液。
本发明还提供所述的式I化合物及其盐在制备镇痛药物或药物组合物中的应用：所述的式I化合物及其盐作为活性成分与药学上可接受的载体或辅料制备成镇痛药物或药物组合物。
本发明所述的镇痛药物或药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可以为肠道、或非肠道，如口服、肌肉、鼻腔、口腔黏膜、皮肤、透皮、皮下、皮内、腹膜、直肠、静脉内、肌内、硬膜外、眼内、颅内、阴道给药等；
本发明所述的镇痛药物或药物组合物的给药途径可以为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、穴位注射、鞘内注射和腹膜注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型的溶液性质可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。液体剂型形式可以是糖浆剂、注射溶液、非水溶液、悬浮液或乳剂；固体剂型例如片剂、锭剂、胶囊、滴丸、丸剂、粒剂、粉剂、霜剂、溶液剂、栓剂、可分散粉剂如冻干粉针剂、气雾剂等。
本发明所述的镇痛药物或药物组合物可以制成普通制剂，也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
本发明所述的药学上可接受的载体或辅料包括口服制剂辅料、胃肠外途径给药或外用给药的辅料。所用辅料包括，赋形剂如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠；稀释剂与吸收剂如淀粉、环糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素钠、硫酸钙等；湿润剂与粘合剂如水、乙醇、丙醇、甘油、丙二醇、异丙醇、糖浆、蜂蜜、葡萄糖、明胶浆、羧甲基纤维素钠、磷酸钾等；崩解剂如干燥淀粉、琼脂粉、碳酸钙、碳酸氢钠、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素等；崩解抑制剂如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂如滑石粉、三乙胺硬脂酸镁、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡等。还可以将片剂进一步制备成包衣片，如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片，以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供在较长时间内的持续作用。
为了更好的理解本发明，以下通过具体实施例进一步解释或说明本发明内容，但这些例子不应被理解为对本发明保护范围的限制。
具体实施例
通过以下给出的具体实施例和典型应用实施例，可以进一步清楚地了解本发明。但这并非是对本发明保护范围的限制。
实施例1
唐菖蒲提取物对小鼠醋酸扭体反应的抑制活性
材料来源：所属唐菖蒲属植物唐菖蒲采于云南昆明，经云南民族大学民族医药学院杨青松副教授鉴定为Gladiolus gandavensis Van Houtte。标本保存于云南民族大学民族医药学院标本馆。
唐菖蒲提取物的制备：将干燥的唐菖蒲的球茎粉碎，得唐菖蒲的球茎碎块；然后将唐菖蒲的碎块用95体积％乙醇/水回流提取3次，每次2小时得提取液；将唐菖蒲提取液分别过滤并用旋转蒸发仪减压浓缩成浸膏备用。
采用小鼠醋酸扭体反应抑制的实验模型(可参见科技文献：Hayashi G.,TakemoriA.E.The type of analgesic-receptor interaction involved in certain analgesicassays.Eur.J.Pharmacol.1971,16:63-66.)测试了唐菖蒲提取物抑制小鼠醋酸扭体反应的能力。取雌性健康昆明小鼠50只，体重18～22g，随机分为5组，每组10只。各组依次为：阴性对照组(0.9％氯化钠溶液)，阳性对照组(阿司匹林，200mg/kg)，唐菖蒲高、中、低剂量组(800mg/kg，400mg/kg，200mg/kg)，给药后30min，各鼠注射0.6％醋酸溶液0.2ml。观察并记录注射醋酸溶液后15min内的扭体次数。比较不同组别受试小鼠的扭体次数的差异，并计算药物对扭体反应的抑制率。
抑制率＝(对照组平均扭体次数－给药组平均扭体次数)/对照组平均扭体次数×100％)。
结果表明上述浓度下，唐菖蒲提取物有显著抑制小鼠醋酸扭体反应的能力。结果见表1。
表1.唐菖蒲提取物对小鼠醋酸扭体反应的抑制作用。
n＝3
实施例2
用唐菖蒲进一步试验
分别用体积百分比为95％的甲醇/水、70％的乙醇/水和70％的丙酮/水作提取溶剂，重复实施例1。实验结果表明用95％的甲醇/水、70％的乙醇/水和70％的丙酮/水作提取溶剂分别所获得的唐菖蒲95％甲醇提取物、唐菖蒲70％乙醇提取物以及70％丙酮/水的提取物同样对小鼠醋酸扭体反应具有显著的抑制活性，因此用不同浓度的乙醇/水、甲醇/水或丙酮/水作提取溶剂同样可以获得唐菖蒲中的对小鼠醋酸扭体反应有抑制作用的成分。结果见表2。
表2.唐菖蒲不同溶剂提取物对小鼠醋酸扭体反应的抑制作用。
n＝3
实施例3
从唐菖蒲球茎中分离鉴定镇痛活性化合物
(1)将10Kg唐菖蒲球茎晾干粉碎成粒径0.1cm大小的颗粒，得唐菖蒲粉，将唐菖蒲粉在70～74℃的温度下每次用60Kg 95％浓度的乙醇回流提取4次，每次2小时，合并甲醇提取液，备用；
(2)将步骤(1)制得的甲醇提取液经80-120微米滤纸过滤并在50℃的温度下用旋转蒸发仪进行减压浓缩，至比重为1.2时，得浸膏1208g，备用；
(3)将(2)中的1208g浸膏混悬于4500ml水中，依次用4500ml石油醚、4500ml乙酸乙酯以及4500ml正丁醇进行萃取，每种溶剂萃取5次，再用旋转蒸发仪蒸去溶剂，分别得石油醚萃取物(206g)、乙酸乙酯萃取物(249g)以及正丁醇萃取物(443g)；
(4)将(3)中制得的乙酸乙酯萃取物经100-200目硅胶柱色谱，用体积比20:1、15:1、10:1、8:1、5:1、3:1、2:1、1:1、0:1的氯仿-甲醇梯度洗脱得到Fr.1-Fr.9共9个组分，Fr.1为20.6g，Fr.2为29.8g，Fr.3为27.7g，Fr.4为26.8g，Fr.5为41.5g，Fr.6为16.1g，Fr.7为9.8g，Fr.8为14.5g，Fr.9为20.3g。取Fr.2(30.0g)经Sephadex LH-20柱色谱(甲醇)纯化后，再经200-300目硅胶柱色谱，用体积比20:1、17:1、15:1、10:1、7:1、0:1的氯仿-甲醇梯度洗脱得到Fr.2-1-6共6个组分，Fr.2-1为8.3g，Fr.2-2为5.5g，Fr.2-3为5.4g，Fr.2-4为4.0g，Fr.2-5为0.6g，Fr.2-6为0.9g。Fr.2-4(4.0g)经Rp-18柱色谱，以甲醇-水(体积比65:35)洗脱，得到苜蓿酸(2.6g)；Fr.3(27.7g)经Sephadex LH-20柱色谱(甲醇)纯化，再经200-300目硅胶柱色谱，用体积比20:1、15:1、10:1、7:1的氯仿-甲醇梯度洗脱得到Fr.3-1～4共4个组分，Fr.3-1为4.2g，Fr.3-2为4.1g，Fr.3-3为7.5g，Fr.3-4为3.8g。Fr.3-3(7.5g)通过200-300目硅胶柱色谱，以氯仿–甲醇(体积比10:1)洗脱，得到苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷(4.6g)和16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷(1.4g)。唐菖蒲球茎中镇痛活性成分的分离鉴定流程见图1。
本发明的化合物的化学结构用核磁共振谱(1H NMR,13C NMR,DEPT,COSY,HSQC,HMBC)、ESI-MS(阳离子模式)及IR等波谱图鉴定。根据分析化合物1～3的波谱数据，并参考相关文献(张涛,叶其,冯春,陈耀明.唐菖蒲的化学成分研究[J].应用与环境生物学报.2007,13(5):635-640.)，分别鉴定为苜蓿酸(medicagenic acid)、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷(medicagenic acid-3-O-β-D-glucopyranoside)、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷(16-α-hydroxy-medicagenic acid-3-O-β-D-glucopyranoside)。
化合物1的理化数据：化合物(苜蓿酸)为白色无定型粉末(甲醇)，熔点为233～235℃，ESI-MS m/z:525[M+Na]+，分子式：C30H46O6。1H NMR(400MHz,C5D5N)δH:5.50(1H,brs,H-12),4.74(1H,m,H-2),4.59(1H,d,J＝2.4Hz,H-3),3.31(1H,dd,J＝13.2,3.2Hz,H-18),2.01(3H,s,H-24),1.54(3H,s,H-25),1.28(3H,s,H-27),1.05(3H,s,H-26),1.00(3H,s,H-30),0.93(3H,s,H-29),13C NMR(100MHz,C5D5N)δC:45.3(C-1),71.9(C-2),76.2(C-3),54.2(C-4),52.6(C-5),21.8(C-6),33.3(C-7),40.4(C-8),49.0(C-9),37.2(C-10),23.9(C-11),122.8(C-12),145.1(C-13),42.5(C-14),28.4(C-15),23.9(C-16),46.9(C-17),42.2(C-18),46.6(C-19),31.2(C-20),34.4(C-21),33.4(C-22),180.5(C-23),14.0(C-24),17.2(C-25),17.6(C-26),26.5(C-27),181.3(C-28),33.5(C-29),24.0(C-30).
化合物2的理化数据：化合物(苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷)为白色无定型粉末(甲醇)，ESI-MS m/z:687[M+Na]+，分子式：C36H56O11。1H NMR(400MHz,C5D5N)δH:5.49(1H,brs,H-12),5.15(1H,d,J＝8.0Hz,H-1'),4.84(1H,m,H-2),4.75(1H,d,J＝3.6Hz,H-3),4.52(1H,dd,J＝11.6,2.4Hz,H-6′),4.33(1H,dd,J＝11.6,4.2Hz,H-6′),4.20(1H,m,H-3′),4.18(1H,m,H-4′),3.97(1H,m,H-2′),3.97(1H,m,H-5′),3.30(1H,dd,J＝13.6,4.0Hz,H-18),2.01(3H,s,H-24),1.54(3H,s,H-25),1.28(3H,s,H-26),1.05(3H,s,H-27),1.00(3H,s,H-29),0.93(3H,s,H-30)；13C NMR(100MHz,C5D5N)δC:44.6(C-1),70.8(C-2),86.5(C-3),53.3(C-4),52.9(C-5),21.6(C-6),33.7(C-7),40.6(C-8),49.1(C-9),37.3(C-10),24.4(C-11),123.0(C-12),145.3(C-13),42.7(C-14),28.7(C-15),24.1(C-16),47.1(C-17),42.4(C-18),46.8(C-19),31.4(C-20),34.6(C-21),33.5(C-22),180.6(C-23),14.7(C-24),17.3(C-25),17.8(C-26),26.7(C-27),181.1(C-28),33.7(C-29),24.2(C-30),105.9(C-1'),75.7(C-2'),78.9(C-3)',72.0(C-4'),78.9(c-5'),63.2(C-6').
化合物3的理化数据：化合物(16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷)为白色无定型粉末(甲醇)，ESI-MS m/z:703[M+Na]+，分子式：C36H56O12。1H NMR(400MHz,C5D5N)δH:5.61(1H,brs,H-12),5.18(1H,brs,H-16),5.13(1H,d,J＝8.0Hz,H-1'),4.82(1H,m,H-2),4.72(1H,d,J＝3.6Hz,H-3),4.50(1H,dd,J＝11.6,2.4Hz,H-6′),4.34(1H,dd,J＝11.6,4.2Hz,H-6′),4.19(1H,m,H-3′),4.16(1H,m,H-4′),3.98(1H,m,H-2′),3.96(1H,m,H-5′),3.57(1H,dd,J＝13.6,4.0Hz,H-18),2.00(3H,s,H-24),1.79(3H,s,H-27),1.55(3H,s,H-25),1.18(3H,s,H-26),1.03(3H,s,H-30),1.01(3H,s,H-29)；13C NMR(100MHz,C5D5N)δC:45.1(C-1),70.9(C-2),86.8(C-3),53.8(C-4),53.3(C-5),21.9(C-6),33.6(C-7),41.0(C-8),48.9(C-9),37.6(C-10),24.7(C-11),123.3(C-12),145.9(C-13),43.0(C-14),36.9(C-15),75.7(C-16),49.5(C-17),42.4(C-18),48.2(C-19),31.0(C-20),36.9(C-21),33.5(C-22),180.7(C-23),17.7(C-24),15.0(C-25),18.0(C-26),28.3(C-27),181.2(C-28),33.8(C-29),25.4(C-30),105.9(C-1'),75.8(C-2'),79.0(C-3)',72.1(C-4'),79.0(c-5'),63.4(C-6').
实施例4
所述式I化合物的盐的制备
将1.2克苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷分别溶于50ml甲醇，加入相应当量的NaOH，KOH，NH3OH等碱，搅拌至加入的碱完全溶解后，减压浓缩回收甲醇后得苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷相应的盐。
化合物4的理化数据：化合物(苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐)为白色无定型粉末(甲醇)，分子式：C36H54O11Na2。1H NMR(400MHz,D2O)δH:5.23(1H,brs,H-12),4.45(1H,d,J＝8.0Hz,H-1'),4.33(1H,m,H-2),4.07(1H,d,J＝3.6Hz,H-3),3.83(1H,brd,J＝12.0,H-6′),3.70(1H,dd,J＝12.4,3.6Hz,H-6′),3.45(1H,m,H-3′),3.39(1H,m,H-4′),3.37(1H,m,H-2′),3.25(1H,t,J＝8.4Hz,H-5'),2.74(1H,dd,J＝13.6,4.0Hz,H-18),1.25(3H,s,H-24),1.17(3H,s,H-25),1.12(3H,s,H-26),0.89(3H,s,H-30),0.85(3H,s,H-29),0.73(3H,s,H-27)；13C NMR(100MHz,D2O)δC:43.0(C-1),70.1(C-2),86.0(C-3),53.1(C-4),51.9(C-5),20.3(C-6),32.9(C-7),39.1(C-8),48.0(C-9),35.5(C-10),23.1(C-11),121.1(C-12),146.4(C-13),41.8(C-14),27.6(C-15),23.2(C-16),46.2(C-17),42.1(C-18),43.0(C-19),30.1(C-20),32.2(C-21),32.1(C-22),185.8(C-23),13.6(C-24),16.0(C-25),25.5(C-26),16.8(C-27),187.0(C-28),32.5(C-29),23.2(C-30),102.9(C-1'),73.3(C-2'),75.5(C-3)',69.4(C-4'),75.5(c-5'),60.5(C-6').
实施例5
所述式I化合物及其盐的镇痛活性检测
采用小鼠醋酸扭体反应抑制的实验模型(可参见科技文献：Hayashi G.,TakemoriA.E.The type of analgesic-receptor interaction involved in certain analgesicassays.Eur.J.Pharmacol.1971,16:63-66.)测试了苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐抑制小鼠醋酸扭体反应的能力。按实验需要数量取雌性健康昆明小鼠，体重18～22g，随机分组，每组10只。各组依次为：阴性对照组(0.9％氯化钠溶液)，样品组(苜蓿酸、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐的剂量分别为20.00mg/kg、10.00mg/kg、5.00mg/kg、2.50mg/kg、1.25mg/kg，苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐的剂量分别为5.00mg/kg、2.50mg/kg、1.25mg/kg、0.63mg/kg、0.31mg/kg)，阳性对照组(阿司匹林的剂量分别为400mg/kg、200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg)，给药后30min，各鼠注射0.6％醋酸溶液0.2ml。观察并记录注射醋酸溶液后15min内的扭体次数。比较不同组别受试小鼠的扭体次数的差异，并计算药物对扭体反应的抑制率。
抑制率＝(对照组平均扭体次数－给药组平均扭体次数)/对照组平均扭体次数×100％)。
计算半数有效剂量(IC50)，阿司匹林对小鼠醋酸扭体反应抑制的半数有效剂量测定结果为191.37mg/kg，苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐对小鼠醋酸扭体反应抑制的半数有效剂量测定结果分别为5.81mg/kg，3.96mg/kg，4.97mg/kg，6.56mg/kg，8.24mg/kg，0.98mg/kg，2.06mg/kg，3.38mg/kg，4.10mg/kg，表明本发明的化合物及其盐具有较好的镇痛活性。
实施例6
按实施例3所述方法，制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷与16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷，分别加入片剂常用辅料，按常规制备工艺制备成片剂。
也可将按实施例3所述方法制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷与16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷按任意比例混合加入片剂常用辅料，按常规制备工艺制备成片剂。
按实施例4所述方法，制备获得的苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐，分别加入片剂常用辅料，按常规制备工艺制备成片剂。
也可将按实施例3和实施例4所述方法制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐按任意比例混合加入片剂常用辅料，按常规制备工艺制备成片剂。
实施例7
按实施例3所述方法，制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷与16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷，分别加入注射剂常用辅料，按常规制备工艺制备成注射剂。
也可将按实施例3所述方法制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷与16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷按任意比例混合加入注射剂常用辅料，按常规制备工艺制备成注射剂。
按实施例4所述方法，制备获得的苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐，分别加入注射剂常用辅料，按常规制备工艺制备成注射剂。
也可将按实施例3和实施例4所述方法制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐按任意比例混合加入注射剂常用辅料，按常规制备工艺制备成注射剂。
实施例8
按实施例3所述方法，制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷与16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷，分别加入胶囊剂常用辅料，按常规制备工艺制备成胶囊剂。
也可将按实施例3所述方法制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷与16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷按任意比例混合加入胶囊剂常用辅料，按常规制备工艺制备成胶囊剂。
按实施例4所述方法，制备获得的苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐，分别加入胶囊剂常用辅料，按常规制备工艺制备成胶囊剂。
也可将按实施例3和实施例4所述方法制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐按任意比例混合加入胶囊剂常用辅料，按常规制备工艺制备成胶囊剂。
实施例9
按实施例3所述方法，制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷与16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷，分别加入巴布剂常用辅料，按常规制备工艺制备成巴布剂。
也可将按实施例3所述方法制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷与16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷按任意比例混合加入巴布剂常用辅料，按常规制备工艺制备成巴布剂。
按实施例4所述方法，制备获得的苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐，分别加入巴布剂常用辅料，按常规制备工艺制备成巴布剂。
也可将按实施例3和实施例4所述方法制备获得的苜蓿酸、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、苜蓿酸二钠盐、苜蓿酸二钾盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐、苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐、16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钠盐以及16-α-羟基-苜蓿酸-3-O-β-D-葡萄糖苷二钾盐按任意比例混合加入巴布剂常用辅料，按常规制备工艺制备成巴布剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.式I所示的一种三萜皂苷类化合物及其盐用于制备镇痛药物的用途，
在式I中，R1＝H,glu,R2＝H,OH。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述三萜皂苷类化合物为式II-式IV所示化合物中的一种或几种：
式II：
式III：
式IV：
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述的式II-式IV所示化合物中的一种或几种存在于用溶剂提取唐菖蒲属植物而得到的浸膏中并以该浸膏的形式使用；其中所述溶剂为70～95体积％的乙醇/水、70～95体积％的甲醇/水、或50-70体积％的丙酮/水，其中所述唐菖蒲属植物为唐菖蒲。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述三萜皂苷类化合物的盐为
在式Ⅴ中，R1＝H,glu,R2＝H,OH，Mn+＝Na+,K+,Mg2+,Fe3+,Zn2+,NH4 +,Fe2+。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述三萜皂苷类化合物的盐为式Ⅵ-式Ⅷ所示化合物中的一种或几种：
式Ⅵ：
在式Ⅵ中，Mn+＝Na+,K+,Mg2+,Fe3+,Zn2+,NH4 +,Fe2+；
式Ⅶ：
在式Ⅶ中，Mn+＝Na+,K+,Mg2+,Fe3+,Zn2+,NH4 +,Fe2+；
式Ⅷ：
在式Ⅷ中，Mn+＝Na+,K+,Mg2+,Fe3+,Zn2+,NH4 +,Fe2+。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述三萜皂苷类化合物及其盐作为活性成分与药学上可接受的载体或辅料制备成药物组合物。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其特征在于，所述镇痛为治疗神经痛、骨痛、肌肉疼痛、跌打损伤引起的疼痛、头痛、胃痛、肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛及癌症疼痛。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述的药学上可接受的载体或辅料包括口服制剂辅料、胃肠外途径给药或外用给药的辅料，给药途径可以是口服、注射、外用局部给药等；给药剂型可以是液体剂型、固体剂型，液体剂型形式可以是糖浆剂、注射溶液、非水溶液、悬浮液或乳剂，固体剂型形式可以是片剂、锭剂、胶囊、滴丸、丸剂、粒剂、粉剂、霜剂、溶液剂、栓剂、可分散粉剂如冻干粉针剂、气雾剂等；所用辅料包括：乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、淀粉、环糊精、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素钠、硫酸钙、水、乙醇、丙醇、甘油、丙二醇、异丙醇、糖浆、蜂蜜、葡萄糖、明胶浆、羧甲基纤维素钠、磷酸钾、干燥淀粉、琼脂粉、碳酸钙、碳酸氢钠、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油、季铵盐、滑石粉、三乙胺硬脂酸镁、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡。
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