CN112121053B - 三叶木通降三萜化合物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 - Google Patents
三叶木通降三萜化合物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了三叶木通降三萜化合物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用。本发明从三叶木通的可食用果实部分分离获得的如式Ⅰ所示的降三萜化合物，其具有强效抑制α‑糖苷酶的活性且潜在毒副作用小，对应的植物材料来源丰富，且采用植物果实和叶提取使得植物本身不受过多破坏而能长期利用，且该单体化合物稳定、易存放，其抑制α‑糖苷酶活性显著强于临床用药阿卡波糖，有可能进一步发展为有效、安全的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的α‑糖苷酶抑制剂类药物，具有较好前景。
Description
技术领域：
本发明属于天然药物化学领域，具体涉及一种降三萜化合物即3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸及其可药用的盐在制备糖苷酶抑制剂或药物中的应用，以及该化合物自三叶木通植物的分离制备方法。
背景技术：
糖尿病为临床上常见的内分泌代谢失调性疾病，是威胁人类健康的重要杀手，且随着人们生活水平的提高，糖尿病已经越来越趋于年轻化，很多小孩也会患上这种疾病。当前全球范围内糖尿病的发病率正在提高，在我国更是有超过1亿人的患病率，并呈现逐年增加的趋势。糖尿病正给我国人民健康和国民经济造成越来越重大的损失。
糖尿病分为Ⅰ型糖尿病(或称胰岛素依赖性，DM1)和Ⅱ型糖尿病(或称非胰岛素依赖性，DM2)，其中Ⅱ型糖尿病发病与患病率均远高于Ⅰ型糖尿病，因而危害更大。竞争性α-糖苷酶抑制剂具有推迟糖类物质消化吸收、控制饭后血糖急剧升高、进而使血糖浓度在一天内变化波动幅度减小等功能，是可开发用于治疗Ⅱ型糖尿病的潜在药物。目前已开发上市正临床试用作治疗Ⅱ型糖尿病的重要α-糖苷酶抑制剂包括一线用药阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)和米格列醇(miglitol)等，其能够有效控制糖尿病，降低血糖，但却均有明显的引起胃肠功能紊乱等副作用(比如胃胀，腹胀，腹泻，腹痛等症)，偶尔有患者还会出现过敏等反应，严重的可能出现过敏性休克。因而开发高效和副作用小的新的α-糖苷酶抑制剂类降糖药物具有现实广泛需求。
发明内容：
本发明的目的是提供一种降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的制备方法，以及提供该化合物或其可药用的盐在制备α-糖苷酶抑制剂药物中的应用。
本发明的第一个目的是提供降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸或其药用盐，在制备α-糖苷酶抑制剂或药物中的应用，所述的降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的结构如式(Ⅰ)表示：
本发明的降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸，经体外药理实验证实，具有强效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其抑制α-葡萄糖苷酶的活性显著强于糖尿病一线用药阿卡波糖以及结构类似的对照化合物，因此可望发展制备用于预防和治疗α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病的潜在药物候选分子。其中，与α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病包括但不限于Ⅱ型糖尿病。
优选，所述的α-糖苷酶抑制剂或药物是治疗Ⅱ型糖尿病的药物。
本发明所述的降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的可药用的盐，其在人消化道中于胃酸等生理条件下可转化为以上式(Ⅰ)所示的对应三萜化合物分子，其实质性抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分与以上所示的六种三萜化合物分子相同，因而属于本发明的严格保护范围。
本发明的以上所述的降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸或其可药用的盐可与药学上常用辅料或载体结合，制备得到具有以上化合物抑制α-糖苷酶活性的可用于预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物或药物组合物。该药物或药物组合物可采用可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸等剂型，还可采用制药界公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
以本发明所述的降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸分子为有效成分的包括三叶木通等植物的提取物在制备α-糖苷酶抑制剂药物中的应用，因其是以本发明所述的降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸分子为实质性有效成分，因而属于本发明的保护范围范畴。
本发明所述的降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸为一种已知化合物，但该化合物仅在1957年作为人工衍生合成的化合物报道(Djeras,B.C etal,Journal of the American Chemical Society,1957,79:5292-5297)，尚没有其自植物等自然生物资源中分离获得过，也未有其相关生物活性的研究。
当前本发明人自三叶木通(Akebia trifoliata(Thumb.)Koidz)植物中分离得到该化合物为首次以天然产物形式得到该化合物，自三叶木通植物分离该化合物可使用的材料可以是果实或叶的干品或鲜品，优选该植物的果实干品。
因此，本发明的第二个目的是提供一种降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的制备方法，其特征还在于，包括以下基本步骤：
a、制备总浸膏：将采集的三叶木通的果实或叶材料粉碎，然后用乙醇或丙酮的水溶液浸提，提取液浓缩去除有机溶剂后得到总提物，将总提物悬浮于水中，用石油醚或乙酸乙酯萃取，萃取物浓缩后得到总浸膏；
b、分离纯化：总浸膏经正相硅胶柱层析，以石油醚/丙酮为洗脱剂，依次从体积比100:0，8:1，5:1，3:1，2:1，0:100梯度洗脱，收集石油醚/丙酮3：1洗脱下来的馏分E4，再经Sephadex LH-20凝胶柱，以丙酮洗脱并每20ml收集为一个小流分，收集的小流分均以氯仿/甲醇9:0.25为展开剂进行正相TLC检测并以体积分数10％硫酸-乙醇喷洒加热显色，合并主成分呈现Rf≈0.78的紫红色斑点的小流分得到组分E4-3，E4-3再经反相(C-18)中压柱层析(300mm×25mm i.d.)以甲醇/水7:3→10:0v/v(0→200min，流速10mL/min)为流动相梯度洗脱分离纯化，收集以甲醇/水8:2→8.5:1.5v/v的洗脱部分经蒸馏浓缩并重结晶得到降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸。
优选，所述的乙醇或丙酮的水溶液为体积分数大于等于70％的乙醇或丙酮的水溶液，包括纯的乙醇或纯的丙酮溶剂。
本发明的具强效抑制α-糖苷酶活性的降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸，其为自三叶木通植物的果实或叶组织材料中分离获得，为安全性高并在环境中能快速自然降解无残留的天然化合物，植物材料来源丰富。所述的降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的单体较稳定、易存放，其α-糖苷酶抑制活性显著强于临床用药阿卡波糖以及对照的结构类似三萜化合物，极可能进一步发展为有效、安全的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的α-糖苷酶抑制剂类药物，具有较好前景。
附图说明：
图1、降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的1H NMR图谱；
图2、降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的13C NMR图谱；
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：三叶木通果实中降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的制备1.1植物来源
供提取用植物材料三叶木通(Akebia trifoliata(Thumb.)Koidz.)的果实样品材料于2017年8月采自湖南省境内。
1.2提取与分离
样品(三叶木通果实干品，重2.0公斤)粉碎后用体积分数95％乙醇水溶液室温下提取三次，合并滤液减压浓缩除去有机溶剂，得到总浸膏粗提物。将总浸膏悬浮于500ml水中，然后用等体积的石油醚提取，萃取液经减压浓缩得到石油醚总浸膏(30g)。将石油醚总浸膏用1：1的氯仿/甲醇(100mL)进行溶解，加入正相硅胶(80-100目)以重量比1:1.5拌样挥干，干法装柱(200-300目，800克)，干法上样，依次用石油醚/丙酮＝100:0，8:1，5:1，3:1，2:1，0:100v/v为流动相梯度洗脱，根据薄层板检测，各流份按照极性的差别从小到大依次收集得到组份E1–E6；将E4(石油醚/丙酮3:1洗脱部分)再经Sephadex LH-20凝胶柱，以丙酮洗脱并每20ml收集为一个小流分，收集的小流分均以氯仿/甲醇9:0.25v/v为展开剂进行正相TLC检测并以体积分数10％硫酸-乙醇喷洒加热显色，合并主成分呈现Rf≈0.78的紫红色斑点的小流分得到组分E4-3，E4-3再经反相(C-18)中压柱层析(300mm×25mm i.d.)以甲醇/水7:3→10:0v/v(0→200min，流速10mL/min)为流动相梯度洗脱分离纯化，收集以甲醇/水8:2→8.5:1.5v/v的洗脱部分并经蒸馏浓缩和重结晶得到式(Ⅰ)的纯化合物1(降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸)(5.5mg)。
1.3降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的结构鉴定
图1是降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的1H NMR图谱；图2是降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的13C NMR图谱；
所获化合物1为白色无定形粉末，分子式C29H42O4；ESI-MS(pos.)m/z 455[M+H]+,477[M+Na]+,(neg.)m/z 453[M-H]–；1H-NMR(600MHz,Pyridine-d5):δ5.44(1H,t,J＝2.4Hz,H-12),3.28(1H,dd,J＝14.0,4.0Hz,H-18),2.70(1H,m,H-6),2.19(1H,m,H-6),1.98(3H,d,J＝1.9Hz,H-24),1.24(3H,s,H-25),0.99(3H,s,H-26),0.96(3H,s,H-27),0.83(3H,s,H-29),0.95(3H,s,H-30)13C-NMR(150MHz,Pyridine-d5)δ:52.6(CH2,C-1),193.7(C,C-2),145.4(C,C-3),130.0(C,C-4),48.3(CH,C-5),20.9(CH2,C-6),32.0(CH2,C-7),39.1(C,C-8),44.2(CH,C-9),41.0(C,C-10),23.9(CH2,C-11),122.0(CH,C-12),144.9(C,C-13),42.0(C,C-14),28.0(CH2,C-15),23.5(CH2,C-16),46.4(C,C-17),42.2(CH,C-18),46.5(CH2,C-19),30.8(C,C-20),34.1(CH2,C-21),33.0(CH2,C-22),13.3(CH3,C-24),14.0(CH3,C-25),17.3(CH3,C-26),25.9(CH3,C-27),180.0(C,C-28),33.1(CH3,C-29),23.6(CH3,C-30)。据以上波谱数据并结合文献(J.Am.Chem.Soc.,1957,79:5292-5297)对照综合分析，解析该化合物1结构如式(Ⅰ)所示：
其为降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸。
实施例2：三叶木通叶中降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的制备1.4植物来源
供提取用植物材料三叶木通(Akebia trifolia(Thumb.)Koidz.)的叶样品材料于2017年8月采自湖南省境内。
1.5提取与分离
样品(三叶木通叶干品，重2.0公斤)粉碎后用体积分数95％乙醇水溶液室温下提取三次，合并滤液减压浓缩除去有机溶剂，得到总浸膏粗提物。将总浸膏悬浮于500ml水中，然后用等体积的石油醚提取，萃取液经减压浓缩得到石油醚总浸膏(25g)。将石油醚总浸膏用1：1的氯仿/甲醇(100mL)进行溶解，加入正相硅胶(80-100目)以重量比1:1.5拌样挥干，干法装柱(200-300目，800克)，干法上样，依次用石油醚/丙酮＝100:0，8:1，5:1，3:1，2:1，0:100为流动相梯度洗脱，根据薄层板检测，各流份按照极性的差别从小到大依次收集得到组份E1–E6；将E4(石油醚/丙酮3:1洗脱部分)再经Sephadex LH-20凝胶柱，以丙酮洗脱并每20ml收集为一个小流分，收集的小流分均以氯仿/甲醇9:0.25v/v为展开剂进行正相TLC检测并以体积分数10％硫酸-乙醇喷洒加热显色，合并主成分呈现Rf≈0.78的紫红色斑点的小流分得到组分E4-3，E4-3再经反相(C-18)中压柱层析(300mm×25mm i.d.)以甲醇/水7:3→10:0v/v(0→200min，流速10mL/min)为流动相梯度洗脱分离纯化，收集以甲醇/水8:2→8.5:1.5v/v的洗脱部分并经蒸馏浓缩和重结晶得到式(Ⅰ)的纯化合物1(降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸)。(2.4mg)。
实施例3：化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的α-糖苷酶抑制活性检测3.1仪器与试剂
实验仪器：酶标仪Genois microplate reader(Tecan GENios,Swizerland)。
试剂样品：α-葡萄糖苷酶购自Sigma Chemical Co.(Sigma-Aldrich,St.Louis,USA)；阿卡波糖(Acarbose)购自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.(Japan)；4-硝基酚-α-D-葡萄糖吡喃苷(PNPG)购自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.(Japan)；降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸(即化合物1)由以上实验例1的方法制备，结构类似的对照三萜化合物Stachlic acid(即化合物2，其结构式如式2所示)和3-epi-oleanolic acid(即化合物3，其结构式如式3所示)由我们早期对三叶木通的研究中分离获得(Food Chemistry,2015,168:623-629)。
化合物2—Stachlic acid的结构如下所示：
化合物3—3-epi-oleanolic acid的结构式如下所示：
2.2测试方法：
a)配制药物溶液：将待测化合物和阿卡波糖分别由二甲基亚砜(DMSO)配制10mg/ml的溶液，并配制67mmol/L的磷酸缓冲液(超纯水配制)，PNPG底物溶液(5mM，磷酸缓冲液配制)和0.2M的NaCO3溶液(磷酸缓冲液配制)。
b)采用比色法，通过96孔板就待测化合物对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度进行测定。首先将20μl的α-葡萄糖苷酶(0.8U)加入样品孔，然后将样品溶液用磷酸缓冲液按比例稀释，每孔加入样品溶液120μl，使测试样品(包含待测化合物和阿卡波糖)的最终浓度为：500μg/mL，250μg/mL，125μg/mL，62.5μg/mL，31.25μg/mL，15.625μg/mL，最后再加入反应底物4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷20μl(5mM)。37℃水浴反应15min后，每个样品孔中加入80μl的Na2CO3(0.2M)终止反应，在405nm波长处比色测定。相同体积的磷酸缓冲液代替酶溶液。每个试验三个重复，化合物抑制率由样品OD值对于空白和对照OD值计算，计算公式如下：抑制率(％)＝(ODcontrol–ODneg)-(ODtest–ODtest control)/(ODcontrol–ODneg)×100％。其中所测试六种化合物分别对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
2.3实验数据参见表1：
表1.本发明的化合物1及对照化合物的a-葡萄糖苷酶抑制活性
3.1实验结论：
a-葡萄糖苷酶是a-糖苷酶抑制剂类Ⅱ型糖尿病治疗药物筛选的指标性测试酶。本实验结果显示，本发明提供的降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸具有显著强于糖尿病一线用药阿卡波糖抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其活性约为阿卡波糖的28倍；另其相对于结构类似的对照三萜化合物3-epi-oleanolic acid(3)具有超19倍的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，而另一结构类似的三萜化合物Stachlic acid(2)则没有明显抑制α-葡萄糖苷酶的活性(IC50>1mM)。上述实验结果既呈现了此类三萜化合物小的结构变化便会对抑制α-葡萄糖苷酶的活性有显著不可预知的影响，同时也凸显出本发明的化合物1其结构对应其强活性的特定特殊性。另外本发明的化合物1为自药食两用植物三叶木通中分离获得，安全性高，因此具备可发展制备用于预防和治疗α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病的副作用小的潜在药物候选分子，具有较强的应用开发潜质，可望能进一步发展成为新的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的用药，应用潜质广泛。
Claims (5)
1.降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸或其药用盐在制备α-糖苷酶抑制剂或药物中的应用，所述的降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的结构如式（Ⅰ）表示：
式（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的α-糖苷酶抑制剂或药物是治疗Ⅱ型糖尿病的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的α-糖苷酶抑制剂或药物是可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸、控释或缓释剂型、或纳米制剂。
4.一种降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸的制备方法，其特征在于，是从三叶木通（Akebia trifoliata (Thumb.) Koidz.）植物的果实或叶中分离得到的；包括以下基本步骤：
a、制备总浸膏：将采集的三叶木通的果实或叶材料粉碎，然后用乙醇水溶液浸提，提取液浓缩去除有机溶剂后得到总提物，将总提物悬浮于水中，用石油醚萃取，萃取物浓缩后得到总浸膏；
b、分离纯化：总浸膏经正相硅胶柱层析，以石油醚/丙酮为洗脱剂，依次从体积比100:0，8:1，5:1，3:1，2:1，0:100梯度洗脱，收集石油醚/丙酮3：1洗脱下来的馏分E4，再经Sephadex LH-20凝胶柱，以丙酮洗脱，收集流份，并以氯仿/甲醇9:0.25 v/v为展开剂进行正相TLC检测并以体积分数10%硫酸-乙醇喷洒加热显色，合并主成分呈现Rf ≈ 0.78的紫红色斑点的小流分得到组分E4-3，E4-3再经反相中压柱层析以甲醇/水7:3→10:0 v/v梯度洗脱分离纯化，收集以甲醇/水8:2→8.5:1.5的洗脱部分经蒸馏浓缩并重结晶得到降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸；
所述的乙醇水溶液为体积分数大于等于70%的乙醇水溶液。
5.三叶木通的果实或叶在制备降三萜化合物3-羟基-2-羰基-23-降齐墩果-3,12-二烯-28-酸中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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