CN103613632B - 29-降齐墩果烷酸类化合物及其制备方法和在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物2,3,20三羟基-29-降齐墩果酸及其制备方法和在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用。本发明从木通属植物中提取分离强效的a-葡萄糖苷酶抑制剂，植物材料来源丰富，提取制备方法易于操作，且在采用植物果实进行提取时还可使植物本身不经破坏而得到长期利用，既能提高经济效益，又对环境友好，且该单体化合物稳定、易存放。药理实验显示，化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的a-葡萄糖苷酶抑制活性比一线糖尿病药物阿卡波糖更强，可望进一步发展为临床治疗Ⅱ型糖尿病的药物，前景看好。
Description
技术领域：
本发明属于天然药物化学领域，具体涉及一种新的29-降齐墩果烷酸类化合物，即2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸，及该化合物自木通属植物中分离制备的方法、和该化合物或其可药用的盐或其酯化衍生物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用。
背景技术：
糖尿病为临床常见的内分泌代谢失调性疾病，其与心血管类疾病和癌症等的逐年高发具有重要的相关性，是人类健康潜在重要的杀手。随着社会的进步和人们生活水平的提高，在全球范围内糖尿病的发病率正在提高，在我国更是有超过1亿人的患病率，并呈现逐年增加的趋势。糖尿病正给我国人民健康和国民经济造成越来越重大的损失。
糖尿病西医分为Ⅰ型糖尿病（或称胰岛素依赖性，DM1）和Ⅱ型糖尿病（或陈非胰岛素依赖性，DM2），其中Ⅱ型糖尿病发病与患病率皆远高于Ⅰ型糖尿病，因而危害更大。竞争性α-糖苷酶抑制剂具有推迟糖类物质消化吸收、减轻肾脏负担、控制饭后血糖急剧升高、进而能使血糖浓度在一天内变化波动幅度减小等功能，它们正成为人们寻找和可开发用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物。目前已开发上市和正临床试用作治疗Ⅱ型糖尿病一线用药的重要α-糖苷酶抑制剂包括acarbose（阿卡波糖）、voglibose、miglitol和emigliate等。
糖尿病在中医中又称消渴症，本草纲目中记录可用于治疗糖尿病的单味中药有近两百种，显示从中药或植物来源中发掘新的α-糖苷酶抑制剂具有重要前景。已有文献报道揭示，木通科木通属植物具有抗炎、利尿等药理功能，并富含三萜及降三萜等化合物，不过药理活性及成分的研究总体上还不够深入。近期我们发现该属植物组织提取物具有一定抑制α-糖苷酶的 活性，因而其在探索发掘新的、高效安全的α-糖苷酶抑制剂方面具有重要的潜力。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一种具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的29-降三萜新化合物—2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸。
本发明的新化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸，其结构式如式（Ⅰ）所示：
本发明的第二个目的是提供一种化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的制备方法，其特征在于，化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸是从木通（Akebia quinata(Thumb.)Decne.）、三叶木通（Akebia trifolia(Thumb.)Koidz）、长序木通（Akebia longeracemosa Matsumura）、白木通（Akebia trifolia(Thumb.)Koidz.Var.australis(Diels)Rehd）和长萼三叶木通（Akebia trifolia(Thumb.)Koidz..subsp.Longisepala H.N.Qin）的茎、叶或果实中制备分离得到的。具体材料可以是干品或鲜品，优选植物的果实干品。
具体步骤优选为：
a、制备总浸膏：将木通、三叶木通、白木通或长序木通的茎、叶或果实粉碎后用乙醇水溶液、乙醇、丙酮水溶液或丙酮浸提，提取液浓缩去除乙醇或丙酮，得到总浸膏粗提物，将总浸膏粗提物悬浮于水中，先用石油醚萃取，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取物经浓缩后 得到乙酸乙酯总浸膏；
b、分离纯化：乙酸乙酯总浸膏经正相硅胶柱层析，以氯仿/甲醇为洗脱剂，依次从体积比90:10，85:15，7:3，6:4,0:100梯度洗脱，收集氯仿/甲醇6:4v/v洗脱的馏分，再经正相硅胶柱层析，以氯仿/甲醇为流动相，依次从体积比为8:2，7:3，6:4的梯度洗脱，收集氯仿/甲醇6:4v/v洗脱的馏分，再经中压制备色谱（MPLC）纯化，以甲醇/水7:3v/v洗脱，洗脱物经重结晶得到2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸。
所述的乙醇水溶液或者丙酮水溶液优选为体积分数大于等于70%的乙醇水溶液或者丙酮水溶液。
本发明的新化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸，经体外药理实验证实，其对α-葡萄糖苷酶具有强效的抑制作用，其抑制活性（IC50=367.14±10.43μM）甚至比阳性对照阿卡波糖（IC50=408.78±32.10μM）还强。因此该新化合物为比阿卡波糖更强的α-葡萄糖苷酶抑制剂，可发展用于制备预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物，应用潜质广泛。
本发明的第三个目的是提供2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸、其可药用的盐或其酯化衍生物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种α-葡萄糖苷酶抑制剂药物，其特征在于，含有有效量的化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸或其可药用盐或其酯化衍生物，和药学上常用辅料或载体。
本发明的第五个目的是提供木通、三叶木通、长序木通、白木通和长萼三叶木通的茎、叶或果实在制备化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸中的应用。
本发明所述的新化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸或其可药用的盐或酯化衍 生物，其实质性抗菌活性成分均是化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸分子。所述2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的可药用的盐，其抑制α-糖苷酶的实质是在人消化道中于胃酸等生理条件下可转化为活性分子2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸而起作用。所述化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的酯化衍生物是指化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸分子中的2,3,20-位羟基被有机酸酯化或分子中的28-位羧基与醇类化合物酯化的衍生化合物，所述酯化衍生物可以是2,3,20-位羟基和28-位羧基官能团中的一个到三个基团的部分酯化，亦可以是全酯化，这些基于2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸分子骨架的酯化衍生物，其在人消化道中于胃酸或肠碱等生理条件下可轻易转化为活性分子2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸，其实质也是化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸起α-糖苷酶抑制活性，因而属于本发明的严格保护范围。其中分别与2,3,20-位羟基和28-位羧基官能团分别酯化的有机酸和有机醇可以是在生理酸碱条件下相关酯键能水解的任何形式，优选能增强整个分子水溶性特性的C1到C4的小分子有机酸和醇，以及含苯环的C6到C10的各种中小分子的有机酸或有机醇。
本发明的新化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸或其可药用的盐或酯化衍生物可与药学上常用辅料或药物载体结合，制备得到具有2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸抑制α-糖苷酶活性的，可用于预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物或药物组合物。该药物或药物组合物可以采用可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸、注射剂、气雾剂等剂型；还可采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
本发明采用从我国广泛分布的木通属植物中提取分离强效α-糖苷酶抑制剂，材料来源丰富，制备过程简便、易于操作，且在采用植物果实进行提取时还可以使得植物本身不经破坏 而得到长期利用，在取得较好经济效益的同时还能对环境友好，且该单体化合物稳定、易存放。该化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的α-糖苷酶抑制活性甚至高于临床用药阿卡波糖，极可能进一步发展为有效、安全的新的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的α-糖苷酶抑制剂类药物，市场化前景较好。
附图说明：
图1是化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的1H NMR图谱；
图2是化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的13C NMR图谱；
图3是化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的HMBC图谱。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：三叶木通果实中2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的制备
1.1 仪器与试剂
减压浓缩采用日本东京理化公司N-1000旋转蒸发仪、CCA-1110循环式冷却箱和SB-1000电热恒温水浴锅；HPLC采用日本岛津公司LC-20AT型液相色谱仪、SPD-M20A检测器和Shim-PackPRC-ODS色谱柱(粒径5μm,孔径12nm,250mm×20mm)；电喷雾质谱(ESIMS)采用美国应用生物系统公司MDS SCIEX API2000LC/MS/MS仪，以甲醇为溶剂直接进样测定；1H NMR谱和13C NMR谱采用Bruker DRX-400核磁共振仪，并以四甲基硅烷为内标测定。显色方法采用10%硫酸乙醇溶液或硫酸香草醛处理后加热显色或碘蒸气显色。
1.2 植物来源与鉴定
供提取用植物材料三叶木通（Akebia trifolia(Thumb.)Koidz.）的果实样品于2009年9月采自湖南省境内，由中国科学院华南植物园邢福武研究员鉴定。
1.3 提取与分离
样品（三叶木通果实干品，重1.0公斤）粉碎后用体积分数95%乙醇室温下提取三次，合并滤液减压浓缩除去有机溶剂乙醇，得到总浸膏粗提物。将总浸膏粗提物悬浮于500ml水中，在用等体积的石油醚提取后，再用等体积的乙酸乙酯提取三次，乙酸乙酯萃取液经减压浓缩得到乙酸乙酯总浸膏（88g）。将乙酸乙酯总浸膏用体积比1：1的氯仿/甲醇（150mL）进行溶解，加入正相硅胶（80-100目）以重量比1:1.5拌样挥干，干法装柱（200-300目，800克）干法上样，依次用氯仿/甲醇=90:10，85:15，7:3，6:4,0:100v/v为流动相梯度洗脱，根据薄层板检测，各流份按照极性的差别从小到大依次收集5个组份F1–F5；收集氯仿/甲醇6:4v/v洗脱下的馏分，再经正相硅胶柱层析（200-300目，80克）分离纯化，以氯仿/甲醇=8:2，7:3，6:4v/v为流动相梯度洗脱（每个梯度洗脱300ml），收集氯仿/甲醇6:4v/v洗脱馏分，再经MPLC纯化（C-18柱），用甲醇/水7:3v/v洗脱，洗脱馏分重结晶得到如式（Ⅰ）所示的纯化合物1（2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸）（5mg）。
1.4 化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的结构鉴定
所获化合物1为白色无定形粉末，分子式为C29H46O5，其1H NMR图谱、13C NMR图谱和HMBC图谱的如图1、2和3所示，ESI-MS(+)m/z497[M+Na]+，971[2M+Na]+；ESI-MS(-)m/z473[M-H]–，947[2M-H]–；HR-ESI-MS(pos.)m/z497.3235[M+Na]+(calcd for C29H46NaO5,497.3237)；1H-NMR(pyridine-d5,600MHZ)和 13C-NMR(pyridine-d5,150MHZ)数据如表1所示：
表1.2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的NMR数据（in pyridine-d5）
根据以上质谱和一维、二维核磁等波谱相关数据的综合分析，解析推导出该新化合物的化学结构为2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸，其结构式如式（Ⅰ）所示。
实施例2：三叶木通茎叶中2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的制备
2.1 仪器与试剂：同实施例1
2.2 植物来源与鉴定：同实施例1
2.3 提取与分离
样品（三叶木通茎叶，干重1.0公斤）粉碎后用体积分数95%乙醇室温下提取三次，合并滤液减压浓缩除去有机溶剂乙醇，得到总浸膏粗提物。将总浸膏粗提物悬浮于500ml水中，在用等体积的石油醚提取后，再用等体积的乙酸乙酯提取三次，乙酸乙酯萃取液经减压浓缩得到乙酸乙酯总浸膏（52g）。将乙酸乙酯总浸膏用体积比1：1的氯仿/甲醇（150mL）进行溶解，加入正相硅胶（80-100目）以重量比1:1.5拌样挥干，干法装柱（200-300目，800克），干法上样，依次用氯仿/甲醇=90:10，85:15，7:3，6:4,0:100v/v为流动相梯度洗脱，根据薄层 板检测，各流份按照极性的差别从小到大依次收集5个组份F1–F5；收集氯仿/甲醇6:4v/v洗脱下的馏分，再经正相硅胶柱层析（200-300目，80克）分离纯化，以氯仿/甲醇=8:2，7:3，6:4v/v为流动相梯度洗脱（每个梯度洗脱300ml），收集氯仿/甲醇6:4v/v洗脱馏分，再经MPLC纯化（C-18柱），用甲醇/水7:3v/v洗脱，洗脱馏分经重结晶得到式（Ⅰ）的纯化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸（4mg）。
实施例3：
以木通、长序木通、白木通和长萼三叶木通的茎、叶或果实为样品，按照实施例1所述的提取与分离方法最后纯化得式（Ⅰ）的纯化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸。
实施例4：2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的α-糖苷酶抑制活性检测
4.1 仪器与试剂
实验仪器：酶标仪Genois microplate reader（Tecan GENios,Swizerland）
试剂与化合物样品：α-葡萄糖苷酶购自Sigma Chemical Co.（Sigma-Aldrich,St.Louis,USA）；4-硝基酚-α-D-葡萄糖吡喃苷（PNPG）购自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.(Japan)；阿卡波糖（Acarbose），购自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.(Japan)；2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸由以上实验例制备
4.2 测试方法：
a）配制药物溶液：将2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸和阿卡波糖分别由二甲基亚砜（DMSO）配制10mg/ml的溶液，并配制67mmol的磷酸缓冲液（超纯水配制），PNPG底物溶液（5mM，磷酸缓冲液配制），和0.2M的NaCO3溶液（磷酸缓冲液配制）。
b）采用比色法，通过96孔细胞培养板就化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度进行测定。首先将20μL的α-葡萄糖苷酶(0.8U)加入到样品孔中，然后将测试样品溶液用磷酸缓冲液按一定比例稀释，每孔加入样品溶液120μL，使测试样品的最终浓度为：500μg/mL，250μg/mL，125μg/mL，62.5μg/mL，31.25μg/mL，15.625μg/mL，最后再加入反应底物4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷20μL(5mM)。37℃水浴反应15min后，每个样品孔中加入80μL的NaCO3(0.2M)终止反应，在405nm波长处比色测定。相同体积的磷酸缓冲液代替酶溶液。化合物抑制率由样品OD值对于空白和对照OD值计算，计算公式如下：抑制率(%)=(ODcontrol–ODneg)-(ODtest–ODtest control)/(ODcontrol–ODneg)×100%。其中测试化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
4.3 实验数据参见表2：
表2.2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的a-葡萄糖苷酶抑制活性
4.4 实验结论：
a-葡萄糖苷酶是a-糖苷酶抑制剂药物筛选的指标性测试酶，许多治疗糖尿病的药物正是基于具有a-葡萄糖苷酶竞争性抑制作用而发展成为降糖药物的。本实验结果表明，我们发掘出的新化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸具有强效抑制a-葡萄糖苷酶的作用，其抑制活性甚至比阳性对照品即一线降糖用药阿卡波糖更强，因而具有较强的开发潜质，可望能进一步发展成为新的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的用药，应用潜质广泛。
Claims (7)
1.化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸、其可药用的盐或其酯化衍生物，其结构式如式(Ⅰ)所示：
所述的2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的酯化衍生物为2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的2,3,20-位羟基和28-位羧基官能团中的一个或多个分别与有机酸或有机醇酯化得到的衍生物，所述的有机酸为C1到C4的有机酸或含苯环的C6到C10的有机酸，所述的有机醇为C1到C4的有机醇或含苯环的C6到C10的有机醇。
2.一种权利要求1所述的化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸的制备方法，其特征在于，化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸是从木通、三叶木通、长序木通、白木通和长萼三叶木通的茎、叶或果实中制备分离得到的。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
a、制备总浸膏：将木通、三叶木通、白木通或长序木通的茎、叶或果实粉碎后用乙醇水溶液、乙醇、丙酮水溶液或丙酮浸提，提取液浓缩去除乙醇或丙酮，得到总浸膏粗提物，将总浸膏粗提物悬浮于水中，先用石油醚萃取，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取物经浓缩后得到乙酸乙酯总浸膏；
b、分离纯化：乙酸乙酯总浸膏经正相硅胶柱层析，以氯仿/甲醇为洗脱剂，依次从体积比90:10，85:15，7:3，6:4,0:100梯度洗脱，收集氯仿/甲醇6:4v/v洗脱的馏分，再经正相硅胶柱层析，以氯仿/甲醇为流动相，依次从体积比为8:2，7:3，6:4的梯度洗脱，收集氯仿/甲醇6:4v/v洗脱的馏分，再经中压制备色谱纯化，以甲醇/水7:3v/v洗脱，洗脱物经重结晶得到2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的乙醇水溶液或者丙酮水溶液为体积分数大于等于70％的乙醇水溶液或者丙酮水溶液。
5.权利要求1所述的2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸、其可药用的盐或其酯化衍生物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。
6.一种α-葡萄糖苷酶抑制剂药物，其特征在于，含有有效量的权利要求1所述的化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸或其可药用盐或其酯化衍生物，和药学上常用辅料或载体。
7.木通、三叶木通、长序木通、白木通和长萼三叶木通的茎、叶或果实在制备权利要求1所述的化合物2,3,20-三羟基-29-降齐墩果-12-烯-28-酸中的应用。
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| GR01 | Patent grant |