CN104083348B - 四种贝壳杉烷二萜化合物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 - Google Patents
四种贝壳杉烷二萜化合物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了四种贝壳杉烷二萜化合物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用。本发明的四种具强效抑制α-糖苷酶活性的化合物为安全性高并在环境中能快速自然降解无残留的天然化合物，它们可自南美蟛蜞菊等植物材料中分离获得，植物材料来源丰富，制备过程易于操作。所述的四种化合物的单体均较稳定、易存放，它们的α-糖苷酶抑制活性显著强于或相当于临床用药阿卡波糖，极可能进一步发展为有效、安全的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的α-糖苷酶抑制剂类药物，具有较好前景。
Description
技术领域
本发明属于天然药物化学领域，具体涉及四种贝壳杉烷二萜化合物3α-hydroxy-ent-kauran-19-oicacid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(3)、3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(4)或其可药用的盐在制备糖苷酶抑制剂或药物中的应用。
发明背景
糖尿病为临床上常见的内分泌代谢失调性疾病，其与心血管疾病和癌症等的逐年高发具有重要的相关性，是人类健康重要的杀手。目前，在全球范围内糖尿病的发病率正在提高，在我国更是有超过1亿人的患病率，并呈现逐年增加的趋势。糖尿病正给我国人民健康和国民经济造成越来越重大的损失。
糖尿病西医分为Ⅰ型糖尿病(或称胰岛素依赖性，DM1)和Ⅱ型糖尿病(或称非胰岛素依赖性，DM2)，其中Ⅱ型糖尿病发病与患病率均远高于Ⅰ型糖尿病，因而危害更大。竞争性α-糖苷酶抑制剂具有推迟糖类物质消化吸收、控制饭后血糖急剧升高、进而使血糖浓度在一天内变化波动幅度减小等功能，是可开发用于治疗Ⅱ型糖尿病的潜在药物。目前已开发上市正临床试用作治疗Ⅱ型糖尿病的重要α-糖苷酶抑制剂包括一线用药acarbose(阿卡波糖)、voglibose、miglitol和emigliate等。
化合物3α-hydroxy-ent-kauran-19-oicacid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(3)、3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(4)均为贝壳杉烷二萜化合物，这些化合物曾自菊科植物三裂叶蟛蜞菊(Wedeliatrilobata(L.)Hitchc)中分离获得(Qiangetal.,HelveticaChimicaActa2011,94:817-823；Bohlmannetal.,Phytochemistry1981,20:751-756；Maetal.,NaturalProductsandBioprospecting,2013,3:107-111)，其化学结构式如下式(Ⅰ)所示，不过到目前尚未见有其具有糖苷酶抑制剂活性的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供化合物α-hydroxy-ent-kauran-19-oicacid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(3)、3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(4)或它们的可药用盐，在制备α-糖苷酶抑制剂药物中的应用。
经体外药理实验证实，本发明提供的化合物α-hydroxy-ent-kauran-19-oicacid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(3)和3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(4)均具有强效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其中化合物1-3抑制α-葡萄糖苷酶的活性显著强于糖尿病一线用药阿卡波糖，而化合物4的抑制α-葡萄糖苷酶的活性也与阿卡波糖接近或相当，因此可发展制备用于预防和治疗α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病的潜在药物候选分子。其中，与α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病包括但不限于Ⅱ型糖尿病。
本发明所述的四种化合物的可药用的盐，其在人消化道中于胃酸等生理条件下可转化为以上式(Ⅰ)所示的四种二萜化合物分子，其实质性抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分与以上所示的四种二萜化合物分子相同，因而属于本发明的严格保护范围。
本发明的以上所述的四种二萜化合物分子或其可药用的盐可与药学上常用辅料或载体结合，制备得到具有以上所述四种化合物分子之任意一种或多种抑制α-糖苷酶活性的可用于预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物或药物组合物。该药物或药物组合物可采用可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸等剂型，还可采用制药界公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
以本发明所述的以上四种二萜化合物分子中的一种或多种为有效成分的包括南美蟛蜞菊等植物的提取物在制备α-糖苷酶抑制剂药物中的应用，因其是以本发明所述的四种化合物分子中的一种或多种为实质性有效成分，因而属于本发明的严格保护范围范畴。
本发明的四种具强效抑制α-糖苷酶活性的化合物为安全性高并在环境中能快速自然降解无残留的天然化合物，它们可自南美蟛蜞菊等植物材料中分离获得，植物材料来源丰富，制备过程易于操作。所述的四种化合物的单体均较稳定、易存放，它们的α-糖苷酶抑制活性显著强于或相当于临床用药阿卡波糖，极可能进一步发展为有效、安全的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的α-糖苷酶抑制剂类药物，具有较好前景。
附图说明：
图1是化合物α-hydroxy-ent-kauran-19-oicacid(1)的13CNMR图谱。
图2是化合物3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(2)的13CNMR图谱。
图3是化合物3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(3)的13CNMR图谱。
图4是化合物3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(4)的13CNMR图谱。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：南美蟛蜞菊中四种二萜化合物的制备
1.1植物来源与鉴定
供提取用植物材料南美蟛蜞菊(Sphagneticolatrilobata(L.)Pruski)植物样品于2009年9月采自广东省华南植物园，由中国科学院华南植物园邢福武研究员鉴定。
1.2提取与分离
南美蟛蜞菊全株(干重2kg)粉碎后用体积分数95％的乙醇在室温浸泡提取3次，每次2天，合并提取液；经减压浓缩将提取液中乙醇抽干后加适量水使其成为混悬液，采用石油醚萃取4次；减压浓缩后得到石油醚部分(45g)。所获石油醚萃取部分(45g)经正相硅胶柱层析(200-300mesh,1000mm×70mmi.d.)，以石油醚-丙酮(50:1-0:1,v/v,each2.5L)梯度洗脱，得到P1-P12共12个组分。用石油醚-丙酮(10:1)洗脱得到的组分P5(4.7g)，经正相硅胶柱层析(200-300mesh)以石油醚-乙酸乙酯(40:1-1:1,v/v)梯度洗脱，得到P5-1-P5-5共5个组分。组分P5-3(2.2g)【石油醚-乙酸乙酯(10:1)】经ODS反相硅胶柱层析(50μm)，以甲醇-水(60:40-100:0,v/v)梯度洗脱，得到P5-3-1-P5-3-6。P5-3-3【甲醇-水(90:10,v/v)】、P5-3-4【甲醇-水(95:5,v/v)】分别经SephadexLH-20柱层析(1500mm×20mmi.d)，以氯仿：甲醇(1:4,v/v)洗脱，得到化合物1(2.0mg)和3(4.8mg)。用石油醚-丙酮(2:1)洗脱得到的组分P8(1.1g)，经ODS反相硅胶柱层析(50μm)，以甲醇-水(50:50-100:0,v/v)梯度洗脱，得到P8-1-P8-5。P8-4(101mg)【甲醇-水(90:10,v/v)】经正相硅胶柱层析(200-300mesh)以石油醚-乙酸乙酯(5:1,v/v)等梯度洗脱，得到化合物2(1.7mg)。用石油醚-丙酮(2:1)洗脱得到的组分P9(2.6g)，经ODS反相硅胶柱层析(50μm)，以甲醇-水(50:50-100:0,v/v)梯度洗脱，检测合并主点相同的流分，得到P9-1-P9-4。P9-4【甲醇-水(95:5,v/v)】(61mg)经SephadexLH-20柱层析(1500mm×20mmi.d)，以氯仿：甲醇(1:4,v/v)洗脱，得到化合物4(3.8mg)。1.3化合物的结构鉴定
所获化合物1为白色粉末，分子式为C20H30O3，其1HNMR图谱和13CNMR图谱(如图1所示)，ESI-MS(-)m/z317[M-H]-；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:4.82(1H,s,H-17a),4.76(1H,s,H-17b),4.59(1H,dd,J＝12.0,4.2Hz,H-3),1.30(3H,s,H-18),1.06(3H,s,H-20)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ:180.3(C-19),155.5(C-16),103.4(C-17),78.9(C-3),56.5(C-5),55.3(C-9),48.9(C-15),48.2(C-4),44.1(C-8),43.9(C-13),41.1(C-14),39.6(C-7),39.5(C-10),38.9(C-1),33.2(C-12),24.2(C-2),24.1(C-18),21.7(C-6),18.7(C-2),15.5(C-20)。根据以上波谱数据综合分析，解析出该化合物1的化学结构为3α-hydroxy-ent-kauran-19-oicacid，其结构式如式(Ⅰ)中所示。
所获化合物2为白色粉末，分子式为C25H36O5，其1HNMR图谱和13CNMR图谱(如图2所示)，ESI-MS(+)m/z417[M+H]+；ESI-MS(-)m/z831[2M-H]-,415[M-H]-；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:6.85(1H,qd,J＝7.0,1.5Hz,H-3’),4.79(1H,s,H-17a),4.76(1H,s,H-17b),4.59(1H,dd,J＝12.2,4.7Hz,H-3’),1.81(3H,t,J＝1.5Hz,H-5’),1.76(3H,d,J＝7.0Hz,H-4’),1.28(3H,s,H-18),1.16(3H,s,H-20)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:180.7(C-19),167.8(C-1’),154.9(C-16),137.6(C-3’),129.0(C-2’),103.7(C-17),78.7(C-3),77.5(C-9),49.5(C-5),49.2(C-8),48.2(C-4),43.9(C-10),43.9(C-15),42.4(C-13),40.5(C-14),36.1(C-7),34.7(C-12),30.8(C-1),30.2(C-11),24.0(C-2),24.2(C-18),21.6(C-6),17.4(C-20),14.6(C-4’),12.2(C-5’)。根据以上波谱数据，解析该化合物2的化学结构为3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid，其结构式如式(Ⅰ)中所示。
所获化合物3为白色粉末，分子式为C29H36O4，其1HNMR图谱和13CNMR图谱(如图3所示)，ESI-MS(+)m/z487[M+K]+,471[M+Na]+,449[M+H]+；ESI-MS(-)m/z895[2M-H]-,447[M-H]-；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:7.70(1H,d,J＝16.0Hz,H-3’),7.52(2H,m,H-5’,H-9’),7.37(3H,m,H-6’,H-7’,H-8’),6.48(1H,d,J＝16.0Hz,H-2’),4.82(1H,s,H-17a),4.76(1H,s,H-17b),4.71(1H,dd,J＝12.2,4.7Hz,H-3),1.34(3H,s,H-18),1.08(3H,s,H-20)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ:180.9(C-19),166.9(C-1’),155.5(C-16),145.2(C-3’),134.6(C-4’),130.4(C-7’),129.0(C-6’,C-8’),128.3(C-5’,C-9’),118.5(C-2’),103.5(C-17),79.0(C-3),56.6(C-5),55.3(C-9),48.9(C-15),48.2(C-4),44.1(C-8),43.9(C-13),41.1(C-14),39.7(C-7),39.6(C-10),38.9(C-1),33.2(C-12),24.3(C-2),24.0(C-18),21.7(C-6),18.7(C-2),15.5(C-20)。根据以上波谱数据，解析出该化合物3的化学结构为3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid，其结构式如式(Ⅰ)中所示。
所获化合物4为白色粉末，分子式为C29H36O5，其1HNMR图谱和13CNMR图谱(如图4所示)，ESI-MS(+)m/z967[2M+K]+,951[2M+Na]+,503[M+K]+,487[M+Na]+；ESI-MS(-)m/z927[2M-H]-,463[M-H]-；1HNMR1HNMR(500MHz,pyridine-d5)δ:8.01(1H,d,J＝16.0Hz,H-3’),7.53(2H,m,H-5’,H-9’),7.33(3H,m,H-6’,H-7’,H-8’),6.85(1H,d,J＝16.0Hz,H-2’),5.19(1H,dd,J＝12.1,4.5Hz,H-3),4.93(1H,s,H-17a),4.90(1H,s,H-17b),1.60(3H,s,H-18),1.50(3H,s,H-20)；13CNMR(125MHz,pyridine-d5)δ:177.9(C-19),167.6(C-1’),156.8(C-16),145.3(C-3’),135.5(C-4’),131.0(C-7’),129.7(C-6’,C-8’),129.0(C-5’,C-9’),120.2(C-2’),103.7(C-17),80.7(C-3),77.5(C-9),50.2(C-8),49.9(C-5),48.9(C-4),45.0(C-15),44.8(C-10),43.5(C-13),41.2(C-14),37.2(C-7),35.3(C-12),32.1(C-1),30.2(C-11),25.5(C-2),25.2(C-18),23.0(C-6),18.3(C-20)。根据以上波谱数据综合分析，解析出该化合物4的化学结构为3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid，其结构如式(Ⅰ)中所示。
实施例2：所述四种二萜化合物的α-糖苷酶抑制活性检测
2.1仪器与试剂
实验仪器：酶标仪Genoismicroplatereader(TecanGENios,Swizerland)
试剂样品：α-葡萄糖苷酶购自SigmaChemicalCo.(Sigma-Aldrich,St.Louis,USA)；阿卡波糖(Acarbose)购自TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.(Japan)；4-硝基酚-α-D-葡萄糖吡喃苷(PNPG)购自TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.(Japan)；四种二萜化合物α-hydroxy-ent-kauran-19-oicacid(化合物1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(化合物2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(化合物3)、3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(化合物4)由以上实验例1制备或者也可以参照文献Qiangetal.,HelveticaChimicaActa2011,94:817-823；Bohlmannetal.,Phytochemistry1981,20:751-756；Maetal.,NaturalProductsandBioprospecting,2013,3:107-111公开的方法制备。
2.2测试方法：
a)配制药物溶液：将待测化合物和阿卡波糖分别由二甲基亚砜(DMSO)配制10mg/ml的溶液，并配制67mmol/L的磷酸缓冲液(超纯水配制)，PNPG底物溶液(5mM，磷酸缓冲液配制)和0.2M的NaCO3溶液(磷酸缓冲液配制)。
b)采用比色法，通过96孔板就待测化合物对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度进行测定。首先将20μl的α-葡萄糖苷酶(0.8U)加入样品孔，然后将样品溶液用磷酸缓冲液按比例稀释，每孔加入样品溶液120μl，使测试样品的最终浓度为：500μg/mL，250μg/mL，125μg/mL，62.5μg/mL，31.25μg/mL，15.625μg/mL，最后再加入反应底物4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷20μl(5mM)。37℃水浴反应15min后，每个样品孔中加入80μl的Na2CO3(0.2M)终止反应，在405nm波长处比色测定。相同体积的磷酸缓冲液代替酶溶液。化合物抑制率由样品OD值对于空白和对照OD值计算，计算公式如下：抑制率(％)＝(ODcontrol–ODneg)-(ODtest–ODtestcontrol)/(ODcontrol–ODneg)×100％。其中所测试五种化合物分别对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
2.3实验数据参见表1：
表1.五种二萜化合物的a-葡萄糖苷酶抑制活性
2.4实验结论：
a-葡萄糖苷酶是a-糖苷酶抑制剂类Ⅱ型糖尿病治疗药物筛选的指标性测试酶。本实验结果表明，本发明提供的化合物α-hydroxy-ent-kauran-19-oicacid(化合物1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(化合物2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(化合物3)和3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid(化合物4)均具有强效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其中化合物1-3抑制α-葡萄糖苷酶的活性显著强于糖尿病一线用药阿卡波糖，而化合物4的抑制α-葡萄糖苷酶的活性也与阿卡波糖接近或相当，因此可发展制备用于预防和治疗α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病的潜在药物候选分子，具有较强的应用开发潜质，可望能进一步发展成为新的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的用药，应用潜质广泛。
Claims (2)
1.贝壳杉烷型二萜化合物3α-hydroxy-ent-kauran-19-oicacid、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid或3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid或它们的可药用盐在制备α-糖苷酶抑制剂中的应用，所述四种化合物结构如式(Ⅰ)所示：
其中化合物1为3α-hydroxy-ent-kauran-19-oicacid；化合物2为3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid；化合物3为3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid；化合物4为3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述α-糖苷酶抑制剂，其剂型为可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸、控释或缓释剂型或纳米制剂。
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| GR01 | Patent grant |