CN101693659B - 环戊烯基脂肪酸,其制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

一类环戊烯基脂肪酸及其酯或溶剂化物，是由一个环戊烯基结构单元和一个长链脂肪酸或其酯或其溶剂化物组成，优选结构式A和B的化合物，该类化合物的制备方法及其在制备抗结核药物中的应用。

Description

环戊烯基脂肪酸,其制备方法及其应用

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及一类环戊烯基脂肪酸及其酯或溶剂化物，其制备方法及其在制备抗结核药物中的应用。

背景技术：

结核病是由结核分支杆菌引起的慢性传染病，肺结核其症状主要表现为反复咳嗽，盗汗、胸痛、胸闷，约有半数肺结核病人会出现痰中带血。结核菌的毒素及代谢产物刺激中枢神经系统，致使大脑皮层功能失调，引起植物神经功能紊乱，从而出现午后潮热、手足心发热、面颊潮红等症状。与艾滋病的感染和传播相似，肺结核已卷土重来，成为影响人类健康新的威胁。世界卫生组织估计，目前全球约有19亿人已感染结核菌，现有病人2000万，每年新诊出肺结核病例数约达880万人，结核病出现第三次全球范围内大回升。由于缺乏合适的治疗，每年有近160万人死于该病。我国肺结核病人数居全球第二，且为高耐药国家，被WHO列为“特别引起警示的国家和地区”之一。从1946年链霉素首次用于治疗肺结核开始，化学治疗就一直扮演重要的角色。1955年，链霉素、对氨基水杨酸和异烟肼的联合用药已经在欧洲国家成为肺结核的标准治疗。但忽视对药物在临床治疗过程中有效剂量的观察，以及大量的滥用药物，导致结核杆菌对多药产生抗性，出现了耐多药结核病的流行，这已经成为结核病防控和治疗的难题。在第十四版默克索引记载的30多个不同的抗结核化合物中，大部分是临床一线抗结核药物的前体药物或与其结构类似，而这些化合物已逐渐被淘汰。分枝杆菌性肺结核病的多药耐药性至少能抵抗异烟肼和利福平的作用。在2000年一次肺结核新发病例的调查中也发现，约有3.2％的病例(185000-414000例)产生多药耐药性。我国第四次结核病流行病学抽样调查结果显示，结核分枝杆菌总耐药率为27.8％，其中链霉素耐药率高达17.3％，仅次于异烟肼耐药率17.6％。相比之下，新药的开发却滞后于肺结核的治疗和预防需求。自40多年前利福平上市后，全球范围内仅批准了利福布丁和利福喷丁两个新药治疗肺结核。因此，为控制肺结核的流行趋势，临床迫切需要有新的抗结核病药物，尤其是能用于潜伏性结核杆菌感染患者化学预防，以及对难治性肺结核即多药耐药和泛耐药肺结核治疗有效的抗结核病新药。药用植物是开发新药的重要来源，特别是在抗生素及抗癌药物领域，据统计有近60-80％的药物来自天然产物或其衍生物。例如，1950年Wall等开始对中国的药用植物喜树进行研究，分离出抗癌药物喜树碱，现在应用的药物伊替康和拓扑替康就是由其衍生而来的。

迄今，现有技术中未见有环戊烯基脂肪酸及其酯或溶剂化物，其制备方法及其在制备抗结核药物中的应用的报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新的环戊烯基脂肪酸及其酯或溶剂化合物，提供具有显著抗结核作用的抗感染药物大风子素anthelminthicins A和B及其衍生物；另一目的在于提供从中草药中提取、分离该类化合物的方法；还在于提供该发明化合物为有效成分组成的药物组合物，及其在制备抗结核药物中的应用。

本发明的上述目的是通过下述的技术方案得以实现的：

式(I)和式(II)所示的大风子素衍生物及其可药用盐或溶剂化物，

式(I)中：R₁+R₂＝O或R₁＝R₂＝H，R₃＝H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂(CH₂)_2～3CH₃、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH(OH)CH₂OH、Na⁺、K⁺时，n＝4～13，其中当R₁+R₂＝O，R₃＝-CH₃时，n不能为4和5；当R₁＝R₂＝H：R₃＝H时，n不能为4、6、7、9、10和12；R₃＝-CH₃时，n不能为4、10和12；R₃＝-CH₂CH₃时，n不能为4和12；R₃＝-CH₂CH₂OH时，n不能为4。

式(II)中：R₁+R₂＝O，R₃＝H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂(CH₂)_2～3CH₃、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH(OH)CH₂OH、Na⁺、K⁺时，n＝4～13；R₁＝R₂＝H：R₃＝H和-CH₃时，n不能为4、6、8、10、11～13；R₃＝-CH₂CH₂CH₃时，n不能为4；R₃＝-CH₂CH₃时，n不能为6、8、10、12；R₃＝H时，n不能为5；R₃＝-CH₂CH₂CH₂CH₃时，n不能为10和12；R₃＝-CH₂CH₂OH时，n不能为10；R₃＝-CH₂CHOHCH₂OH时，n不能为12。

式A和B所示的大风子素A和B，

制备大风子素A和B的方法，取泰国大风子Hydnocarpusanthelminthica种子，干燥，粉碎，用工业乙醇回流提取4次，每次30L，提取液合并后减压浓缩至无醇味，水液用等体积石油醚60-90℃萃取4次，回收石油醚后得萃取物，石油醚萃取物经10.5×60cm、硅胶200-300目的硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，以薄层层析作为指导，用10％硫酸乙醇显色，进行合并，石油醚-乙酸乙酯70∶30得组份A：3-11，石油醚-乙酸乙酯，50∶50得组份B：12-18，石油醚-乙酸乙酯，30∶70得组份C：19-27，石油醚-乙酸乙酯，10∶90得组份D：28-34；B组份经反相RP-18硅胶3.5×40cm，异丙醇-水，80％，85％，99％，500mL/梯度柱层析，以薄层层析作为指导，用10％硫酸乙醇显色，上述80％洗脱部分得组份BI，上述85％洗脱部分得BII，上述99％洗脱部分得BIII；组份BI经过

Sephadex LH-20甲醇洗脱，凝胶过滤后得大风子素A；组份BIII经硅胶柱层析2.5×60cm，200-300目，以石油醚-丙酮70∶10洗脱，每10mL进行收集，薄层层析指导，用10％硫酸乙醇显色，合并，得大风子素B。

采用有机合成的方法制备本发明的式(I)、(II)化合物。

本发明化合物A和B相关的化合物所采用的制备方法也可采用有机合成研究领域公认的技术，具体表述如下：

当R₃为烷基时，可采用相应的环戊烯基脂肪酸与相应的醇在适当摩尔比例下，加入酸性催化剂，在180～250℃进行反应2～4小时，反应物冷却，加碱中和催化剂，分离获得相应的脂肪酸酯。

当R₃为Na⁺或K⁺时，可采用相应的环戊烯基脂肪酸直接与NaOH或KOH反应进行制备，也可采用相应的的油脂与NaOH或KOH，在加热条件下进行连续皂化反应制备相应的脂肪酸盐。

此外，本发明提供了其中含有治疗有效量的式(I)、式(II)的环戊烯基脂肪酸及其酯类化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，以及其中含有治疗有效量的式(I)、式(II)的环戊烯基脂肪酸及其酯类化合物和药学上可接受的载体的抗结核病药物。

本发明的环戊烯基脂肪酸及其酯类化合物可用在制备抗结核病的药物中，以及用在结核病的防治。

本发明大风子素anthelminthicins A和B是从具有治疗麻风、癣和结核病作用的泰国大风子(Hydnocarpus anthelminthica)种子中发现的一类具有显著抗结核作用的环戊烯基脂肪酸及其酯类天然产物，目前尚未见其结构式报道，因此它们是新化学物质，其抗结核生物活性属于首次发现。

本发明是基于正向药理学的研究方法，即从在临床人种药理学中长期应用有效的中草药中去高效地寻找药效物质基础，从而使得这些一旦被发现的活性物质将具有现代临床价值；本发明旨在解决目前结核病死灰复燃，耐药菌株出现，结核病现有防治药物产生耐药，新的药物研发没有大的进展等缺陷，发展高效、低毒的新型抗结核治疗药物，用于结核病的防治；其有益效果是从自然界中纯天然产物出发，产生新型抗结核药物，提高结核病防治的效率，同时带来巨大的经济效益和社会效益。

本发明化合物用作药物时，可以单独直接应用，可以相互组合应用，也可以与其它药物包括植物提取物组成复方的形式使用，可以使用不同的药用辅料，制成多种固体制剂和液体制剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经口服和注射两种形式给药。使用量可根据给药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化进行一次或多次使用。对成人来说，给药量每天1～100mg比较合适。

具体实施方式：

下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1：

大风子素anthelminthicins A和B的制备及结构鉴定：

取泰国大风子干燥种子26kg，粉碎，用工业乙醇回流提取4次，每次30L，提取液合并后减压浓缩至无醇味，水液用等体积石油醚(60～90℃)萃取4次，回收石油醚后得120g萃取物。石油醚萃取物经硅胶柱层析(柱子规格：10.5×60cm；硅胶200～300目，18kg)，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，以薄层层析作为指导(10％硫酸乙醇显色，下同)进行合并得组份A：3-11(石油醚-乙酸乙酯，70∶30，4L)，B：12-18(石油醚-乙酸乙酯，50∶50，3L)，C：19-27(石油醚-乙酸乙酯，30∶70，4L)，D：28-34(石油醚-乙酸乙酯，10∶90，3L)。B组份(5g)经反相RP-18硅胶(3.5×40cm，异丙醇-水，80％，85％，99％，500mL/梯度)柱层析，以薄层层析作为合并的指导原则，得组份BI(上述80％洗脱部分)，BII(上述85％洗脱部分，BIII(上述99％洗脱部分)。组份BI(76mg)经过Sephadex LH-20(甲醇洗脱)凝胶过滤后得化合物大风子素A(48mg)。组份BIII(1.6g)经硅胶柱层析(2.5×60cm，200-300目，25g)，以石油醚-丙酮70∶10(1L)洗脱，每10mL进行收集，薄层层析指导合并，得化合物大风子素B(47mg)。

大风子素anthelminthicins A和B的结构鉴定数据：

旋光用Horiba SEPA-300旋光仪测定；紫外光谱用ShimadzuUV-2401PC光谱仪测定；红外光谱用Tensor 27仪测定，溴化钾压片；核磁共振波谱用Bruker AV-400和Bruker DRX-500光谱仪测定；质谱测试仪器为VG Autospec-3000和API QSTAR Pulsar 1光谱仪。

大风子素anthelminthicin A结构式如下所示：

Anthelminthicin A：白色粉末；R_f＝0.78，硅胶GF₂₅₄，氯仿/甲醇(12∶1)；IR(KBr)：v_max 3432，2924，2849，1724，1655，1601，1470，1413，1336，1284，1231，1202，1175，980，904cm^-1；¹H(400MHz)和¹³CNMR(100MHz)数据见表1；FABMS(negative)m/z：265[M-H]^-；HRESIMS(negative)m/z：265.1796[M-H]^-(calcd for C₁₆H₂₅O₃265.1803)。

大风子素anthelminthicin B结构式如下所示：

Anthelminthicin B：黄色胶状物；R_f＝0.36，硅胶GF₂₅₄，石油醚/乙酸乙酯(1∶1)；[α]^20.5 _D+30.84(c 0.23，CHCl₃)；IR(KBr)：v_max 3421，2924，2853，1738，1462，1383，1178，1118，1054，936，870，720cm^-1；¹H(400MHz)和¹³C NMR(100MHz)data数据见表1；ESIMS(positive)m/z：321[M+Na]⁺；HRESIMS(positive)m/z：321.2041[M+Na]⁺(calcdfor C₁₇H₃₀O₄Na 321.2041)；其构型为1’R。

表1.化合物A和B的核磁共振波谱数据

^a in pyridine-d₅；^b in CDCl₃；^cmeasured at 400MHz；^dnot determined

实施例2：

2，3-dihydroxypropyl 13-((R)-cyclopent-2-enyl)tridecanoate(结构式C所示)的制备及结构鉴定：

由晁模酸与甘油酯化而得。将晁模酸(300毫克，1.1毫摩尔)和甘油(138毫克，1.5毫摩尔)加入到30毫升丙酮中，用18.9毫克(0.11毫摩尔)对甲苯磺酸进行催化，加热回流，薄层层析检测至反应完全，反应物冷却，浓缩，粗产品用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠洗涤，再用饱和食盐水洗，分取有机层，浓缩后经硅胶柱层析(硅胶/粗品＝20∶1；石油醚/丙酮＝7∶1)纯化得210毫克化合物C，收率为70％。

表2.化合物C的核磁共振波谱数据

^ameasured at 500MHz

2，3-dihydroxypropyl 13-((R)-cyclopent-2-enyl)tridecanoate：淡黄色胶状物；R_f＝0.42，硅胶GF₂₅₄，石油醚/乙酸乙酯(1∶1)；[α]^20.2 _D+32.55(c 1.37，CHCl₃)；IR(KBr)：v_max 3318，2919，1731，1419，1393，1201，1102，1061，1045，991，943，914，850，829，720cm^-1；¹H(500MHz)and¹³C NMR(125MHz)data，见表2；ESIMS(positive)m/z 377[M+Na]⁺；HRESIMS(positive)m/z 377.2660[M+Na]⁺(calcd for C₂₁H₃₈O₄Na377.2667).

实施例3：

ethyl chaulmoograte(结构式D所示)的制备及结构鉴定：

由晁模酸与乙醇酯化而得。将晁模酸(600毫克，2.1毫摩尔)加入到10毫升干燥乙醇中，加2～3滴浓硫酸作为催化剂，于80℃加热回流，薄层检测至反应完全后，反应物冷却，用饱和碳酸氢钠中和，加入乙醚稀释，然后再加入饱和食盐水萃取，分离有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品，粗产品经过硅胶柱层析(硅胶/粗品＝20∶1；石油醚/丙酮＝12∶1)纯化得510毫克化合物D，收率为85％。

ethyl chaulmoograte：淡黄色油状液体，EI-MS：m/z 308[M]⁺；¹H-NMR(400MHz，Acetone)δ_H：5.63(2H，m，H-2′，3′)，4.07(2H，m，H-1″)，2.56(1H，m，H-1′)，2.23(2H，t，J＝7.6Hz，H-2)；¹³C-NMR(100MHz，Acetone)δ_C：174.0(C-1)，135.3(C-2′)，129.8(C-3′)，60.1(C-1″)，45.5(C-1′)，36.1(C-2)，34.3(C-4′)，31.9(C-5′)，14.1(C-2″)。

实施例4：

ethyl 11-cyclopentenyl-11-oxoundecanoate(结构E所示)的制备：

取分离制备的11-cyclopentenyl-11-oxoundecanoic acid(20毫克，0.08毫摩尔)，加入到3毫升干燥乙醇，加2～3滴浓硫酸作为催化剂，于80℃加热回流，薄层检测至反应完全后，反应物冷却，用饱和碳酸氢钠中和，加入乙醚稀释，然后再加入饱和食盐水萃取，分离有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品，粗产品经过硅胶柱层析(硅胶/粗品＝30∶1；石油醚/乙酸乙酯＝7∶1)纯化得16毫克化合物E，收率为80％。

实施例5：

2，3-dihydroxypropyl 11-cyclopentenyl-11-oxoundecanoate(结构式F所示)的制备：

将分离制备的11-cyclopentenyl-11-oxoundecanoic acid(30毫克，0.11毫摩尔)和过量甘油(15毫克，0.16毫摩尔)加入到5毫升丙酮中，用1.9毫克(0.011毫摩尔)对甲苯磺酸进行催化，加热回流，薄层层析检测至反应完全，反应物冷却，浓缩，粗产品用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠洗涤，再用饱和食盐水洗，分取有机层，浓缩后经硅胶柱层析(硅胶/粗品＝20∶1；石油醚/丙酮＝9∶1)纯化得21毫克化合物F，收率为70％。

实施例6：

sodium 11-cyclopentenyl-11-oxoundecanoic acid的制备：将分离制备的11-cyclopentenyl-11-oxoundecanoic acid(20毫克，0.08毫摩尔)加入到5毫升甲醇中，与1N的NaOH(3.2毫克，0.08毫摩尔)反应，反应液浓缩除去甲醇，再经过Sephadex LH-20(凝胶/样品50∶1，甲醇洗脱)获得18毫克sodium 11-cyclopentenyl-11-oxoundecanoicacid，收率为90％。

实施例7：

取按实施例1至6任一方法制得的本发明任一种化合物，按常规注射液制剂法加注射用水，精滤，灌封灭菌后可制成注射液。

实施例8：

取按实施例1至6任一方法制得的本发明任一种化合物，将其溶于无菌注射用水中，用无菌漏斗过滤，分装，低温冷冻干燥后无菌熔封即得粉针剂。

实施例9：

取按实施例1至6任一方法制得的本发明任一种化合物，按常规制剂制备方法法配以各种药用辅料可制成各种其它固体和液体制剂。

下面用本发明的试验例来说明本发明化合物的药理效果：

试验例1：：

本发明化合物大风子素Anthelminthicins A或B及其它化合物与药用辅料组成的药物组合物的抗结核作用。

(1)实验原理：利用肺结核减毒菌株卡介苗(Bacille-CalmetteGuerin)进行抗结核药物的初步筛选，然后在生物安全实验室进行强毒人型结核杆菌H37Rv的筛选试验，是发现抗结核病有效药物的重要途径。本实验采取这一研究方法进行。

(2)实验方法：抗BCG和强毒人型结核杆菌MTB(H37Rv)的筛选试验是按照文献(Chan，K.；Knaak，T.；Satkamp，L.；Humbert，O.；Falkow，S.；Ramakrishnan，L.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2002，99，3920.)方法进行的，即通过对绿色荧光蛋白表达载体(pUV3583c-GFP)的荧光测定来观察药物对菌株生长的抑制效应。抗结核疫苗卡介苗(BCG)源于结核分枝杆菌Mycobacterium bovis，抗结核试验首先是在BL2生物安全实验室进行，对卡介苗有活性的成分然后再在BL3生物安全实验室进行强毒人型结核杆菌H37Rv活性筛选验证。复制细胞的绿色荧光蛋白产量作为存活细胞的指标(Changsen，C.；Franzblau，S.G.；Palittapongarnpim，P.Antimicrob.Agents Chemother.2003，47，3682.)，抑制效果用MIC表示。简单而言，将BCG和MTB培养在50毫升7H9肉汤中，培养基包含了0.05％吐温-80和25μg/mL卡那霉素，然后在将细胞在振动条件下于37℃进行培养，当细胞生长到中等指数期，即OD₅₉₅值大约为0.6-0.8时进行离心以收获细胞。将细胞重新悬浮于少量富含7H9的培养液中，当起始细胞培养生长到OD₅₉₅为0.3～0.5时，用7H9培养液进行稀释到OD₅₉₅大约为0.05(含1.5×10⁴细胞)。化合物用二甲基亚砜进行溶解，配成100倍的储存液，用二甲基亚砜进行稀释，得到6个样品浓度，然后将各样品浓度加入培养孔，每孔2μL。潮霉素B[hygromycin B，购自Ameresco，为超纯级样品)和异烟肼(isoniazid，购自Sigma)分别作为BCG和MTB试验的阳性对照，只含培养液和溶剂的孔为阴性对照。每孔含80μL稀释的细菌培养液。培养板在37℃进行孵育，轻微振动，然后每24小时利用envision 2103 multilablel reader(PerkinElmer，USA)测定其OD₆₀₀和荧光，激发波长为485nm，发射波长为508nm，试验测定进行3天。

(3)实验结果：见表3。

表3.大风子素A和B及化合物C的抗结核活性(MICμM)

结果表明，大风子素A和B和化合物C对肺结核减毒株BCG和强人型结核杆菌H37Rv均有显著的抑制活性；因此本发明化合物对分枝结核杆菌具有较强的抑制作用。这一结果表明本发明化合物可用于抗结核药物的制备，以及用于结核病的治疗。

Claims (8)

1.式(I)和式(II)所示的大风子素衍生物，

式(I)中：R₁+R₂＝O或R₁＝R₂＝H，R₃＝H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂(CH2)_2～3CH₃、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH(OH)CH₂OH、Na⁺、K⁺时，n＝4～13，其中当R₁+R₂＝O，R₃＝-CH₃时，n不能为4和5；当R₁＝R₂＝H：R₃＝H时，n不能为4、6、7、9、10和12；R₃＝-CH₃时，n不能为4、10和12；R₃＝-CH₂CH₃时，n不能为4和12；R₃＝-CH₂CH₂OH时，n不能为4；

式(II)中：R₁+R₂＝O，R₃＝H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂(CH₂)_2～3CH₃、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH(OH)CH₂OH、Na⁺、K⁺时，n＝4～13；R₁＝R₂＝H：R₃＝H和-CH₃时，n不能为4、6、8、10、11～13；R₃＝-CH₂CH₂CH₃时，n不能为4；R₃＝-CH₂CH₃时，n不能为6、8、10、12；R₃＝H时，n不能为5；R₃＝-CH₂CH₂CH₂CH₃时，n不能为10和12；R₃＝-CH₂CH₂OH时，n不能为10；R₃＝-CH₂CHOHCH₂OH时，n不能为12。

2.按照权利要求1的化合物，为式A和B所示的大风子素A和B，

3.按照权利要求1的化合物，为大风子素衍生物的可药用盐。

4.制备权利要求2大风子素A和B的方法，取泰国大风子Hydnocarpus anthelminthica种子，干燥，粉碎，用工业乙醇回流提取4次，提取液合并后减压浓缩至无醇味，水液用等体积石油醚60-90℃萃取4次，回收石油醚后得萃取物，萃取物经10.5×60cm、硅胶200-300目的硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，以薄层层析作为指导，用10％硫酸乙醇显色，进行合并，石油醚-乙酸乙酯70∶30梯度洗脱得组份A：3-11，石油醚-乙酸乙酯50∶50梯度洗脱得组份B：12-18，石油醚-乙酸乙酯30∶70梯度洗脱得组份C：19-27，石油醚-乙酸乙酯10∶90梯度洗脱得组份D：28-34；B组份经反相RP-18硅胶3.5×40cm，异丙醇-水，80％，85％，99％，500mL/梯度柱层析，以薄层层析作为指导，用10％硫酸乙醇显色；上述80％洗脱部分得组份BI，85％洗脱部分得BII，99％洗脱部分得BIII；组份BI经过Sephadex LH-20甲醇洗脱，凝胶过滤后得大风子素A；组份BIII经硅胶柱层析2.5×60cm，200-300目，以石油醚-丙酮70∶10洗脱，每10mL进行收集，薄层层析指导，用10％硫酸乙醇显色，合并，得大风子素B。

5.制备权利要求1式(I)或式(II)化合物的方法，

当R₃为烷基时，用相应的环戊烯基脂肪酸与相应的醇在适当摩尔比例下，加入酸性催化剂，在180～250℃进行反应2～4小时，反应物冷却，加碱中和催化剂，分离获得相应的脂肪酸酯；

当R₃为Na⁺或K⁺时，用相应的环戊烯基脂肪酸直接与NaOH或KOH反应进行制备；或用相应的的油脂与NaOH或KOH，在加热条件下进行连续皂化反应制备相应的脂肪酸盐。

6.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2或3的化合物或组合物和药学上可接受的载体。

7.一种抗结核药物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2或3的化合物或组合物和药学上可接受的载体。

8.权利要求1或2或3化合物或组合物在制备抗结核药物中的应用。