CN101723940B - 二联噻吩类化合物,其药物组合物和其应用 - Google Patents
二联噻吩类化合物,其药物组合物和其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式(I)表示的噻吩类化合物及其制备方法和应用。其中,R1=-H,-CHO,-COOH,-CHOHCH2OH,-CH2OH,-CH3R2=-H,-C≡CCH3,-C≡CCH2CH2OH,-C≡CCHOHCH2OH,-COCH2CH2CH2OH。
Description
技术领域:
本发明属于具抗菌活性化合物领域,具体地,涉及一类具抗菌活性的二联噻吩类化合物,其药物组合物,其制备方法和在抗菌剂中的应用。
背景技术:
天然噻吩类化合物主要存在在菊科(Compositae)中,目前已经从菊科植物中分离出一系列的单噻吩、二联噻吩、三联噻吩及其衍生物,这类代谢产物具有广泛的生物活性,诸如:细胞毒作用、抗HIV、杀虫、抗菌。菊科植物中所含的这类噻吩类成分比较复杂,并且含量低,分离上有较大的难度,在开发利用上有一定的限制,因此,对菊科植物的研究应注重选择活性好,且有效成分含量高的为研究对象,为进一步开发利用打下良好的基础。
目前,现有技术中未见有具有抗菌活性二联噻吩类化合物的报道。
发明内容:
本发明基于目前对菊科蓝刺头属(Echinops)中噻吩类化合物及其抗菌活性研究现状,目的在于提供一类在植物体内含量高,结构新,高效价廉的噻吩类化合物,同时提供该类化合物的分离制备方法及其抗菌活性的应用。
本发明的目的是这样实现的:
二联噻吩类化合物,具有通式(I)所示结构式:
其中,R1=-H,-CHO,-COOH,-CHOHCH2OH,-CH2OH,-CH3
R2=-H,-C≡CCH3,-C≡CCH2CH2OH,
-C≡CCHOHCH2OH,-COCH2CH2CH2OH。
如下结构式所示化合物1-10,
抗菌剂,含有有效量的本发明通式(I)化合物和抗菌学上可接受载体。
上述化合物1-10的制备方法,取新疆蓝刺头全草,晒干粉碎,用95%的工业乙醇回流提取3次,每次4小时,提取液减压浓缩后得浸膏,溶于水后先用石油醚萃取3次,再用乙酸乙酯萃取3次,减压浓缩得浸膏,最后用水饱和的正丁醇萃取3次;乙酸乙酯部分用氯仿-甲醇溶剂系统梯度洗脱,得到Fr1-Fr6六个馏分,Fr2-Fr5四个馏分进行反复的硅胶柱层析分离,用100∶0-50∶50的石油醚∶丙酮梯度洗脱,凝胶LH-20层析分离,然后用50∶50的氯仿∶甲醇和反复的RP-18反相硅胶柱层析分离,再用20∶80-80∶20的甲醇∶水梯度洗脱,得到化合物1-10。
通式(I)化合物在制备抗菌剂中的应用。
抗菌组合物在制备抗菌剂中的应用。
本发明采用植物新疆蓝刺头(Echinops ritro L.)提取分离的通式(I)所示的二联噻吩类化合物在植物体内含量高、抗菌活性好、结构新,具有抗真菌和抗细菌的作用,从而可实现本发明的目的。
以上本发明的化合物用做药物上时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
上文所述的的药物常规载体,例如:稀释剂、赋形剂如水等,填充剂如淀粉、蔗糖等;黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂如甘油;崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如十六烷醇;吸附载体如高岭土和皂黏土;润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、以及和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时,可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等,制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等;用于肠胃外给药时,可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合,然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1%~99.5%的活性成分,最优选含有重量比为0.5%~95%的活性成分。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化,其日剂量可以是0.01~10mg/kg体重,优选0.1~5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
下面用本发明通式(I)化合物的体外抑菌实验的试验例来证明本发明的药理效果:
试验例1:
材料与方法:
1、材料:
(1)培养基LB培养基(胰蛋白胨5g+酵母2.5g+氯化钠5g)
(2)微孔细胞培养板及微量移液器(昆明动物研究所提供)
(3)菌种:A、大肠杆菌(ATCC25922);B、金色葡萄球菌(ATCC2592);C、白色念球菌(ATCC2002)。均由昆明动物研究所提供。
2、方法:
(1)样品配制:用适量的甲醇(MeOH)溶解样品,用LB培养基稀释,二联噻吩原液浓度均为(1.0mg/ml)。
(2)菌液配制:将适量各菌种接种于LB培养基,振荡混合后,在37℃培养24小时,取出比浊测浓度,稀释为2×105个/ml含菌量。
(3)MIC试验:采用微量稀释法,用12×8的96孔微孔稀释板进行。每排12孔,每排的1~10孔各加入10μl药液用90μl带菌LB液稀释成一系列药液,第11孔加入100μl带菌LB液作为空白对照,第12孔加入10μl甲醇90μl带菌LB液作为溶剂对照。使第1~10孔中的药液浓度倍比递减(见表1)。操作完成,振荡混合后,在37℃培养24小时,取出在黑色背景下观察结果。无菌生长孔中所含药液最低的药物浓度极为该样品的MIC。
表1十个活性二联噻吩化合物在各微孔中的浓度(μg/ml)
3、结果:如表2所示:
表2十种化合物对三种菌种的MIC(μg/ml)
以上可以得出本发明与现有技术相比所具有的优益效果在于:十种二联噻吩均对金色葡萄球菌有很好的抗菌活性,MIC均≤75μg/ml。金色葡萄球菌的耐抗生素菌株日益增多,其中耐青霉素G的菌株比例已经高达96%~98%。
本发明的抗菌活性试验表明:优选出的10个二联噻吩类对大肠杆菌,金色葡萄球菌都有不同程度的抗菌活性,MIC均≤75μg/ml。除了化合物3和4对白色念球菌没有显示抗菌活性外,另5个化合物对白色念球菌MIC均≤75μg/ml。化合物8-10在100μg/ml浓度下没有显示出抗菌活性。
下面所给出的优选实施例,岂在进一步阐明本发明的化合物,制备方法,而并非限定所举例的化合物的范围,即是说通过这些实施例所述的方法可很容易地制得通式(I)化合物,对本发明的互换或改动,以及使用类似的溶剂,对本专业的普通技术人员是不需要创造性劳动的。
实施例1:
化合物1-10的制备:
1、提取与分离:
新疆蓝刺头全草20kg,晒干粉碎,用95%的工业乙醇回流提取3次,每次4小时,提取液减压浓缩后得浸膏,溶于水后先用石油醚萃取3次,再用乙酸乙酯萃取3次,减压浓缩得浸膏,最后用水饱和的正丁醇萃取3次;乙酸乙酯部分用氯仿-甲醇溶剂系统梯度洗脱,得到Fr1-Fr6六个馏分,Fr2-Fr5四个馏分进行反复的硅胶柱层析分离,洗脱剂为石油醚∶丙酮(100∶0-50∶50)梯度洗脱,凝胶LH-20层析分离,洗脱剂为氯仿∶甲醇(50∶50)和反复的RP-18反相硅胶柱层析分离,洗脱剂为甲醇∶水(20∶80-80∶20)梯度洗脱,得到通式(I)所示的化合物1-10,分别为1(30mg)、2(50mg)、3(100mg)、4(200mg)、5(10mg)、6(10mg),7-10分别对应4个新的二联噻吩类化合物,称为Echinobithiophene A(3mg),Echinobithiophene B(5mg),Echinobithiophene C(5mg),Echinobithiophene D(20mg)。
2、二联噻吩的结构鉴定:
化合物1:浅黄色粉末,C12H8O2S2,EI-MS m/z:210[M]+,193,182,166,12169;IR(KBr)cm-1:1450,790;1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ,ppm):7.07(1H,dd,J=3.8Hz,J=5.0Hz,H-4),7.22(1H,d,J=3.8Hz,H-3),7.34(1H,d,J=3.8Hz,H-5),7.56(1H,d,J=4.0Hz,H-3′),7.66(1H,d,J=4.0Hz,H-4′);13C-NMR(100MHz,CD3OD,δ,ppm):165.5(C-COOH),145.3(C-2′),137.5(C-5′),135.3(C-4′),132.6(C-5),129.3(C-3),127.3(C-3′),126.4(C-4),125.1(C-2).
化合物2(Arctic acid):浅黄色粉末,C9H6O2S2,mp 220~223℃,EI-MS m/z:248[M]+,247,203,159,95,69;IR(KBr)cm-1:1662,1437,790;1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ,ppm):2.10(3H,s,H-CH3),7.16(1H,d,J=3.8Hz,H-4),7.33(1H,d,J=4.0Hz,H-3′),7.34(1H,d,J=3.8Hz,H-3),7.64(1H,d,J=4.0Hz,H-4′);13C-NMR(125MHz,CD3OD,δ,ppm):162.7(C-COOH),142.1(C-2′),135.7(C-5′),134.4(C-4′),133.2(C-5),132.8(C-3),125.9(C-3′),125.3(C-4),123.9(C-2),93.4(C-2″),72.6(C-1″),4.3(C-3″).
化合物3:浅黄色粉末,C12H10OS2,EI-MS m/z:234[M]+,217,203,190,184,171,121,69;IR(KBr)cm-1:3340,1680,1447,790;1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ,ppm):6.85(1H,d,J=3.4Hz,H-4),6.93(1H,d,J=3.8Hz,H-3′),6.97(1H,d,J=3.4Hz,H-3),6.98(1H,d,J=3.8Hz,H-4′);13C-NMR(125MHz,CD3OD,δ,ppm):143.4(C-2′),137.2(C-5′),137.0(C-4′),131.7(C-5),126.0(C-3),123.5(C-3′),123.1(C-4),122.9(C-2),91.2(C-2″),72.8(C-1″),59.9(C-CH2OH),4.6(C-3″).
化合物4:浅黄色粉末,C12H8OS2,EI-MSm/z:232[M]+,221,203,171,159,149,115,69;1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ,ppm):7.01(1H,d,J=3.5Hz,H-4),7.13(1H,d,J=4.0Hz,H-3′),7.18(1H,d,J=3.5Hz,H-3),7.62(1H,d,J=3.8Hz,H-4′),9.82(1H,s,H-CHO);13C-NMR(125MHz,CD3OD,δ,ppm):182.4(C-CHO),146.4(C-2′),141.7(C-5′),137.3(C-4′),135.6(C-5),132.0(C-3),125.7(C-3′),124.3(C-4),124.0(C-2),92.9(C-2″),72.5(C-1″),4.7(C-3″).
化合物5:浅黄色粉末,C12H10OS2,EI-MSm/z:234[M]+,217,203,190,184,171,158,127,115,95,69;IR(KBr)cm-1:3348,1447,790;1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ,ppm):6.98(1H,d,J=3.8Hz,J=5.0Hz,H-4),6.99(1H,d,J=3.8Hz,H-3′),7.00(1H,d,J=3.4Hz,H-3),7.14(1H,d,J=3.8Hz,H-4′),7.21(2H,d,J=5.0Hz,H-5),3.81(2H,t,J=6.5Hz,H-4″),2.71(2H,t,J=6.5Hz,H-3″);13C-NMR(125MHz,CD3OD,δ,ppm):138.0(C-2′),136.7(C-5′),132.4(C-4′),127.9(C-5),124.9(C-3),124.1(C-3′),123.3(C-4),122.0(C-2),91.6(C-2″),75.5(C-1″),61.0(C-4″),24.2(C-3″).
化合物6:浅黄色粉末,C13H12OS2,EI-MSm/z:248[M]+,230,224,217,207,193,179,135,97,69;IR(KBr)cm-1:3350,1680,1450,790;1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ,ppm):6.73(1H,d,J=4.0Hz,H-4),7.02-7.05(3H,m,H-3′,3,4′),4.05(2H,t,J=6.5Hz,H-4″),3.70(2H,t,J=6.5Hz,H-3″);13C-NMR(125MHz,CD3OD,δ,ppm):140.7(C-2′),138.7(C-5′),134.9(C-4′),133.1(C-5),127.3(C-3),125.0(C-3′),123.6(C-4),122.8(C-2),93.8(C-2″),74.8(C-1″),61.2(C-4″),24.6(C-3″),15.1(C-CH3).
化合物7(Echinobithiophene A):浅黄色粉末,C12H12O4S2, (c 0.0175,CHCl3);HR-ESI-MS(m/z 307.0079,[M+Na]+,calcd 307.0074);IR(KBr)cm-1:3380,1680,1450,790;1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ,ppm):7.20(1H,d,J=5.0Hz,H-5′),7.12(1H,d,J=3.5Hz,H-3′),7.03(1H,d,J=3.6Hz,H-3),7.00(1H,dd,J=3.5Hz,J=5.0Hz,H-4′),6.95(1H,d,J=3.6Hz,H-4),4.90(1H,d,J=7.0Hz,H-1″),4.40(1H,m,H-3″),4.32(1H,dd,J=5.0Hz,J=10.1Hz,H-4α″),4.10(1H,dd,J=5.0Hz,J=6.0Hz,H-2″),3.93(1H,dd,J=3.8Hz,J=10.1Hz,H-4β″);13C-NMR(125MHz,CD3OD,δ,ppm):142.0(C-5),137.2(C-2′),137.2(C-2),127.8(C-4′),125.4(C-4),124.5(C-5′),123.7(C-3′),123.1(C-3),80.1(C-1″),78.4(C-2″),73.4(C-4″),71.1(C-3″).
化合物8(Echinobithiophene B):黄色针状晶体,C13H10O3S2,m.p.:135~136℃,EI-MS m/z:278[M]+,260,247,218,190,158,145;HR-ESI-MS(pos.):279.0145(C13H11O3S2;calc.279.0149);1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ,ppm):7.21(1H,d,J=3.2Hz,H-4),7.37(1H,d,J=3.2Hz,H-3′),7.42(1H,d,J=3.2Hz,H-3),7.85(1H,d,J=3.2Hz,H-4′),9.84(1H,s,H-CHO);13C-NMR(100MHz,CD3OD,δ,ppm):184.8(C-CHO),146.9(C-2′),143.6(C-5′),139.5,(C-4′),138.2(C-5),134.7(C-3),127.3(C-3′),126.3(C-4),125.4(C-2),95.8(C-2″),78.2(C-1″),66.9(C-3″),68.3(C-4″).
化合物9(Echinobithiophene C):黄色粉末,C13H12O4S2,HR-ESI-MS(pos.):292.9958(C13H9O4S2;calc.292.9942);IR(KBr)cm-1:3350,1680,1450,790;1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ,ppm):7.18(3H,m,H-3′,3,4′),7.16(1H,d,J=3.5Hz H-4),4.40(1H,m,H-3″)3.46(2H,t,J=6.5Hz,H-4″);13C-NMR(125MHz,CD3OD,δ,ppm):164.3(C-COOH),138.6(C-2′),135.7(C-5′),133.4(C-4′),128.5(C-5),124.6(C-3),123.7.0(C-3′),120.4(C-4),120.4(C-2),96.1(C-2″),76.7(C-1″),65.5(C-4″),63.1(C-3″).
化合物10(Echinobithiophene D):黄色粉末,C13H14O2S2,EI-MSm/z:266[M]+,248,222,207,207,193,179,135,97,69;IR(KBr)cm-1:3350,1680,1450,790;1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ,ppm):7.62(1H,d,J=4.0Hz,H-4),7.13(1H,d,J=4.0Hz,H-3),7.09(1H,d,J=3.6Hz,H-4′),6.71(1H,d,J=3.6Hz,H-3′),3.75(2H,t,J=6.5Hz,H-4″),3.04(2H,t,J=6.5Hz,H-2″),2.50(3H,s,H-CH3),2.04(2H,t,J=6.5Hz,H-3″);13C-NMR(125MHz,CD3OD,δ,ppm):193.0(C-1″),146.3(C-2′),141.7(C-5′),141.3(C-4′),134.0(C-5),133.0(C-3),126.5(C-3′),125.7(C-4),123.4(C-2),62.3(C-4″),35.5(C-2″),27.3(C-3″),15.4(C-CH3).
实施例2
片剂:实施例1所得化合物1 10mg,乳糖180mmg,淀粉55mg,硬脂酸镁5mg;
制备方法:将化合物1、乳糖和淀粉混合,用水均匀湿润,把湿润后的混合物过筛并干燥,再过筛,加入硬脂酸镁,然后将混合物压片,每片重250mg,化合物含量为10mg。
实施例3
安瓿剂:实施例1所得化合物22mg,氯化钠10mg;
制备方法:将化合物2和氯化钠溶解于适量的注射用水中,过滤所得溶液,在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例4:
胶囊剂:实施例1所得化合物510mg,乳糖187mg,硬脂酸镁3mg;
制备方法:将化合物与助剂混合,过筛,均匀混合,把得到的混合物装入硬明胶胶囊,每个胶囊重200mg,活性成分含量为10mg。
实施例5:
片剂:实施例1所得化合物610mg,乳糖180mg,淀粉55mg,硬脂酸镁5mg;
制备方法:将化合物4、乳糖和淀粉混合,用水均匀湿润,把湿润后的混合物过筛并干燥,再过筛,加入硬脂酸镁,然后将混合物压片,每片重250mg,化合物含量为10mg。
实施例6:
安瓿剂:实施例1所得化合物72mg,氯化钠10mg;
制备方法:将化合物2和氯化钠溶解于适量的注射用水中,过滤所得溶液,在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例7:
胶囊剂:实施例1所得化合物110mg,乳糖185mg,硬脂酸镁5mg;
制备方法:将化合物与助剂混合,过筛,均匀混合,把得到的混合物装入硬明胶胶囊,每个胶囊重200mg,活性成分含量为10mg。
Claims (5)
1.具有如下结构式所示的二联噻吩类化合物,
。
2.抗菌组合物,含有有效量的权利要求1所述的任一化合物和抗菌学上可接受的载体。
3.权利要求1所述化合物的制备方法,取新疆蓝刺头全草,晒干粉碎,用95%的工业乙醇回流提取3次,每次4小时,提取液减压浓缩后得浸膏,溶于水后先用石油醚萃取3次,再用乙酸乙酯萃取3次,减压浓缩得浸膏,最后用水饱和的正丁醇萃取3次;乙酸乙酯部分用氯仿-甲醇溶剂系统梯度洗脱,得到Fr1-Fr6六个馏分,Fr2-Fr5四个馏分进行反复的硅胶柱层析分离,用100∶0-50∶50的石油醚∶丙酮梯度洗脱,凝胶LH-20层析分离,然后用50∶50的氯仿∶甲醇和反复的RP-18反相硅胶柱层析分离,再用20∶80-80∶20的甲醇∶水梯度洗脱,得到化合物7-10。
4.权利要求1所述的任一化合物在制备抗菌剂中的应用。
5.权利要求2所述的抗菌组合物在制备抗菌剂中的应用。
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