CN110527629A - 一种海洋真菌来源的布雷菲德菌素a、制备方法及其在抗农业致病菌方面的应用 - Google Patents

一种海洋真菌来源的布雷菲德菌素a、制备方法及其在抗农业致病菌方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种海洋真菌来源的布雷菲德菌素A、制备方法及其在抗农业致病菌方面的应用，所述海洋真菌的菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2018年2月5日；保藏编号：CGMCC No.15361；分类命名：Penicillium limosum。本发明通过对上述真菌进行人工培养，可获得大量布雷菲德菌素A，并且其对农业致病菌具有明显的抑制活性，有望被开发用于防治农业病害。

Description

一种海洋真菌来源的布雷菲德菌素A、制备方法及其在抗农业 致病菌方面的应用
技术领域
本发明属于海洋微生物资源利用领域，具体涉及一种海洋真菌来源的布雷菲德菌素A、制备方法及其在抗农业致病菌方面的应用。
背景技术
布雷菲德菌素A(Brefeldin A，BFA)，是一种真菌合成的大环内酯类抗生素，由Singleton等人在1958年从Penicillium decumben发酵液中分离得到。研究表明，布雷菲德菌素A能诱导高尔基体的分解，反竞争性抑制蛋白质从内质网中转运至高尔基体，表现出多种生物学活性。目前，BFA作为蛋白转运抑制剂是一种重要的分子工具，被广泛应用于哺乳动物信号传导途径的研究。关于布BFA的制备主要是化学合成法和微生物发酵法。本发明提供一种利用海洋真菌Penicillium limosum HK1-23大规模制备BFA的方法，并且测试了BFA对农业致病菌(水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、小麦全蚀病菌)的抑制活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由海洋真菌Penicillium limosum HK1-23大规模制备布雷菲德菌素A或其药学上可接受的盐的方法。所述海洋真菌Penicillium limosumHK1-23的菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2018年2月5日；保藏编号：CGMCC No.15361；分类命名：Penicillium limosum。
本发明提供一种由海洋真菌Penicillium limosum HK1-23制备布雷菲德菌素A或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)先在菌种培养基中对海洋真菌Penicillium limosum HK1-23进行菌种培养；
(2)再在发酵培养基中对步骤(1)中的海洋真菌Penicillium limosum HK1-23进行发酵培养；
(3)将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液用有机溶剂A萃取2～4次，合并萃取液后减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用有机溶剂B浸提2～4次，合并浸提液后减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，进行色谱分离得粗品；
(4)步骤(3)得到的粗品经重结晶或色谱分离，得到布雷菲德菌素A纯品；其中所述菌种培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、琼脂、粗海盐、水，发酵培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、粗海盐、水。
本发明上述制备方法中，所述的有机溶剂A优选乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙醚中的一种或几种；所述的有机溶剂B优选甲醇、乙醇、THF或丙酮中的一种或几种；所述的色谱分离优选正相硅胶柱色谱分离、反相硅胶柱色谱、大孔树脂柱色谱分离或凝胶柱色谱分离中的一种或几种组合；所述的重结晶溶剂优选水、甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、氯仿、戊烷、己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一种或几种。
本发明上述制备方法中菌种培养基优选含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、琼脂0.2％–3.0％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度优选为15–25℃；培养时间优选为3–7天。发酵培养基优选含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度优选为15–25℃；培养时间优选为4–5周；所述的正相硅胶柱色谱分离中采用的固定相的硅胶目数为100～200目、200～300目或300～400目，优选200～300目；流动相优选为乙酸乙酯/石油醚体积比为1/5～1/2的混合溶剂或者甲醇/二氯甲烷体积比为1/15～1/10的混合溶剂。
本发明所述制备方法中得到布雷菲德菌素A纯品的纯度在98％以上。
本发明的所述海洋真菌Penicillium limosum HK1-23在制备布雷菲德菌素A或其药学上可接受的盐中的应用。
本发明的另一实施方案提供布雷菲德菌素A或其药学上可接受的盐在防治农业致病菌方面的应用。所述农业致病菌优选水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、小麦全蚀病菌。
本发明的另一实施方案提供布雷菲德菌素A或其药学上可接受的盐在制备抗农业致病菌药物中的应用。所述农业致病菌优选水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、小麦全蚀病菌。
本发明所述的海洋真菌Penicillium limosum HK1-23，分离自海口东寨港红树林保护区海桑根际土壤。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。
本发明的优点在于：(1)本发明中采用的海洋真菌Penicillium limosum HK1-23，可通过人工进行大规模发酵，不受资源限制，通过采用上述培养基及培养条件进行发酵，可大量获得布雷菲德菌素A产品或其药学上可接受的盐，其产量超过400mg/L(即每升发酵液中可分离得到布雷菲德菌素A纯品大于400mg)，可有效解决布雷菲德菌素A的来源问题，且本发明的制备工艺易于工业化；(2)本发明制备的布雷菲德菌素A对农业致病菌具有明显的抑制活性，有望被开发用于防治农业病害。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是布雷菲德菌素A的1H NMR图；
图2是布雷菲德菌素A的13C NMR图。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
(1)海洋真菌Penicillium limosum HK1-23菌种的培养
真菌Penicillium limosum HK1-23的菌种培养所用的培养基为每1000mL水中加入：马铃薯200g煮沸取汁，葡萄糖20g，粗海盐30g，琼脂15g；使用时倒入玻璃培养皿中，制成培养基平板。真菌菌株接种于培养基平板中，在25℃下摇床培养3天。
(2)海洋真菌Penicillium limosum HK1-23的发酵
真菌Penicillium limosum HK1-23的发酵培养所用的发酵培养基为每1000mL水中加入：马铃薯200g煮沸取汁，葡萄糖20g，粗海盐30g；使用时分装于锥形瓶中。真菌菌株接种于锥形瓶的培养基中，于20～25℃静置培养28天。
(3)布雷菲德菌素A的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物10L，将发酵液和菌体分离后，发酵液用乙酸乙酯萃取2～4次，萃取液减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用甲醇浸提2～4次，减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：200～300目硅胶，流动相：乙酸乙酯/石油醚体积比为1/5～1/2的混合溶剂，分离得到布雷菲德菌素A粗品(5.1g)。
(4)布雷菲德菌素A的纯化
将步骤(3)得到的布雷菲德菌素A粗品(5.1g)于室温下溶于适量的乙醇中，加入适量的水作为不良溶剂，进行析晶、养晶，过滤、干燥得到布雷菲德菌素A纯品(4.3g，纯度为99.3％)。
所得布雷菲德菌素A纯品的结构确证数据：1H NMR(600MHz,acetone-d6)δ7.45(dd,15.7,2.8,H-3),5.86(dd,15.7,1.8,H-2),5.75(ddd,15.7,10.2,4.6,H-11),5.33(dd,15.7,9.6,H-10),4.79(ddq,12.0,6.3,1.7,H-15),4.23(dddd,5.2,5.2,5.2,5.2,H-7),4.10(ddd,9.8,2.8,1.8,H-4),2.42(ddd,13.8,9.0,5.2,Ha-8),2.02(m,H-9),1.93-1.89(m,2H，H-12),1.85-1.74(m,5H,Ha-6,Hb-6,Ha-13,Ha-14,H-5),1.57(m,Hb-14),1.46(m,Hb-8),1.22(d,6.3,3H,CH3-16),0.90(m,Hb-13).13C NMR(150MHz,acetone-d6)δ165.7(C,C-1),153.5(CH,C-3),137.4(CH,C-10),129.5(CH,C-11),116.7(CH,C-2),75.1(CH,C-4),71.4(CH,C-7),70.8(CH,C-15),52.3(CH,C-5),44.0(CH,C-9),43.2(CH2,C-8),41.2(CH2,C-6),33.8(CH2,C-14),31.8(CH2,C-12),26.8(CH2,C-13),20.3(CH3,C-16).
实施例2
(1)海洋真菌Penicillium limosum HK1-23菌种的培养
真菌Penicillium limosum HK1-23的菌种培养所用的培养基中含有葡萄糖0.2％(重量百分比，下同)、酵母膏2％、蛋白胨0.02％、琼脂0.2％、粗海盐5％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在25℃下培养7天。
(2)海洋真菌Penicillium limosum HK1-23的发酵
真菌Penicillium limosum HK1-23的发酵培养所用的发酵培养基为含有葡萄糖0.2％(重量百分比，下同)、酵母膏0.02％、蛋白胨2％、粗海盐0.05％，适量的水，真菌菌株于15℃培养35天。
(3)布雷菲德菌素A的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物30L，将发酵液和菌体分离后，发酵液用乙醚萃取4次，萃取液减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用乙醇浸提2次，减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：100～200目硅胶，流动相：甲醇/二氯甲烷体积比为1/15～1/10的混合溶剂，分离得到布雷菲德菌素A粗品(14.8g)。
(4)布雷菲德菌素A的纯化
将步骤(3)得到的布雷菲德菌素A粗品(14.8g)于加热溶于适量的乙醇中，自然降至室温，静置析晶过夜，过滤、干燥得到布雷菲德菌素A纯品(13.1g，纯度为99.5％)。
实施例3
(1)海洋真菌Penicillium limosum HK1-23菌种的培养
真菌Penicillium limosum HK1-23的菌种培养所用的培养基中含有葡萄糖5％(重量百分比，下同)、酵母膏0.02％、蛋白胨2％、琼脂3％、粗海盐1％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在20℃下培养4天。
(2)海洋真菌Penicillium limosum HK1-23的发酵
真菌Penicillium limosum HK1-23的发酵培养所用的发酵培养基为含有葡萄糖5％(重量百分比，下同)、酵母膏0.02％、蛋白胨2％、粗海盐5％，其余为水，真菌菌株于20℃培养30天。
(3)布雷菲德菌素A的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物50L，将发酵液和菌体分离后，发酵液用二氯甲烷萃取2次，萃取液减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用丙酮浸提2次，减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，先进行大孔树脂柱色谱分离，流动相：70％–80％(体积百分比，下同)的乙醇-水混合溶剂，分离得到布雷菲德菌素A粗品(23.9g)。
(4)布雷菲德菌素A的纯化
将步骤(3)得到的布雷菲德菌素A粗品(23.9g)经正相硅胶柱色谱分离，固定相：200～300目硅胶，流动相：乙酸乙酯/石油醚体积比为1/5～1/2的混合溶剂，分离得到布雷菲德菌素A纯品(21.3g，纯度为98.8％)。
实施例1–3中未具体指明的其他菌种培养、发酵条件，以及正相硅胶柱色谱分离、大孔树脂柱色谱、重结晶等其他实验操作条件均为本领域常规的实验操作条件，本领域的技术人员可以根据实际需要，进行合理的选择。
实施例4
按照文献“Journal of Ethnopharmacology 74(2001)89–96”中介绍的带毒培养基抗真菌活性测试方法，测试本发明制备的布雷菲德菌素A对农业致病菌(水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、小麦全蚀病菌)的抑制活性(EC50，μg/mL)，以多菌灵作为阳性对照药。结果见下表

Claims (10)

1.一种海洋真菌Penicillium limosum HK1-23，其特征在于所述海洋真菌Penicillium limosum HK1-23的菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2018年2月5日；保藏编号：CGMCC No.15361；分类命名：Penicilliumlimosum。
2.一种由权利要求1所述的海洋真菌Penicillium limosum HK1-23制备布雷菲德菌素A或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)先在菌种培养基中对海洋真菌Penicillium limosum HK1-23进行菌种培养；
(2)再在发酵培养基中对步骤(1)中的海洋真菌Penicillium limosum HK1-23进行发酵培养；
(3)将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液用有机溶剂A萃取2～4次，合并萃取液后减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用有机溶剂B浸提2～4次，合并浸提液后减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，进行色谱分离得粗品；
(4)步骤(3)得到的粗品经重结晶或色谱分离，得到布雷菲德菌素A纯品；其中所述菌种培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、琼脂、粗海盐、水，发酵培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、粗海盐、水。所述的有机溶剂A优选乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙醚中的一种或几种。所述的有机溶剂B优选甲醇、乙醇、THF或丙酮中的一种或几种。
3.权利要求2所述的方法，其特征在于所述的色谱分离优选正相硅胶柱色谱分离、反相硅胶柱色谱、大孔树脂柱色谱分离或凝胶柱色谱分离中的一种或几种组合。
4.权利要求2-3任一项所述的方法，其特征在于所述的重结晶溶剂优选水、甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、氯仿、戊烷、己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一种或几种。
5.权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于菌种培养基优选含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、琼脂0.2％–3.0％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度优选为15–25℃；培养时间优选为3–7天。
6.权利要求2-5任一项所述的方法，其特征在于发酵培养基优选含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度优选为15–25℃；培养时间优选为4–5周。
7.权利要求2-6任一项所述的方法，其特征在于所述的正相硅胶柱色谱分离中采用的固定相的硅胶目数为100～200目、200～300目或300～400目，优选200～300目；流动相优选为乙酸乙酯/石油醚体积比为1/5～1/2的混合溶剂或者甲醇/二氯甲烷体积比为1/15～1/10的混合溶剂。
8.权利要求1所述的海洋真菌Penicillium limosum HK1-23在制备布雷菲德菌素A或其药学上可接受的盐中的应用。
9.权利要求2-6任一项所述方法制备的布雷菲德菌素A或其药学上可接受的盐在防治农业致病菌方面的应用。所述农业致病菌优选水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、小麦全蚀病菌。
10.权利要求2-6任一项所述方法制备的布雷菲德菌素A或其药学上可接受的盐在制备抗农业致病菌药物中的应用。所述农业致病菌优选水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、小麦全蚀病菌。
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