CN102633616B - 蒽醌二聚体衍生物Alterporriol P及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种蒽醌二聚体衍生物及其制备方法与应用，制备时先对来源于中国南海软珊瑚Sarcophyton？sp.的内生真菌Alternaria？sp.(ZJ-2008003)在菌种培养基中进行菌种培养，再在发酵培养基中发酵培养，将所得发酵液过滤，得到菌体，将所得菌体用甲醇提取；提取液浓缩后进行硅胶柱层析、Sephadex？LH-20凝胶柱层析、高效液相色谱制备，将所得洗脱液浓缩，得红色粉末，即为蒽醌二聚体衍生物alterporriol？P。本发明来源于海洋真菌的蒽醌二聚体衍生物具有强的抗人前列腺癌PC-3和人结肠癌HCT-116细胞增殖的作用，可用作细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂，并且原料可以进行大规模生产，应用前景广阔。

Description

蒽醌二聚体衍生物Alterporriol P及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种从海洋内生真菌的菌体中提取分离的一种蒽醌二聚体衍生物alterporriolP及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
近来，随着人们对海洋微生物代谢产物研究的深入，一些结构新颖且活性显著的醌类化合物相继从海洋微生物代谢产物中分离得到，它们往往具有抗菌、抗氧化、诱导细胞调亡、细胞坏死等生物活性。但目前尚未见由海洋真菌获得有药用价值的蒽醌二聚体衍生物及抗细胞增殖抑制活性的报道，因此市场上也尚未见有与此有关的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种来源于中国南海软珊瑚Sarcophytonsp.内生真菌Alternariasp.(ZJ-2008003)的菌体中提取分离的蒽醌二聚体衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用，它能满足现有技术的上述需求。该菌为链格孢属真菌分类命名为Alternariasp.于2011年11月3日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所)，保藏编号为CGMCCNo.5441。
一种蒽醌二聚体衍生物，其特征在于分子式为C32H26O12，结构式为
上述蒽醌二聚体衍生物的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对来源于中国南海软珊瑚Sarcophytonsp.的内生真菌Alternariasp.(ZJ-2008003)进行菌种培养，再在发酵培养基中发酵培养，将所得发酵液过滤，除去滤液得到菌体，将所得菌体用甲醇提取；甲醇提取液浓缩后进行硅胶柱层析、凝胶柱层析、高效液相色谱制备，将所得洗脱液浓缩，得红色粉末状固体，即为化合物alterporriolP。
上述的蒽醌二聚体衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明制备的蒽醌二聚体衍生物alterporriolP对肿瘤细胞具有明显的增殖抑制活性，可用作抗肿瘤药物，并且原料可以进行大规模生产，应用前景广阔。
具体实施方式
制备本发明的化合物时，采取下述各步骤：
(1)先在菌种培养基中对对来源于中国南海软珊瑚Sarcophytonsp.的内生真菌Alternariasp.(ZJ-2008003)进行菌种培养，所用的菌种培养基含有葡萄糖2.0％(重量百分数，下同)、马铃薯20.0％、琼脂1.5％、粗海盐3.0％，其余为水，使用时将其制成试管斜面，上述真菌菌株在28℃下培养5天。
所述的菌种培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分数，下同)、马铃薯5.0％-40.0％、琼脂0.1％-3.0％、粗海盐0.05％-5.0％，其余为水，培养温度为15-35℃，培养时间为3-10天。
(2)上述培养所得的真菌菌种进行发酵培养，所用的发酵培养基含有葡萄糖2.0％、马铃薯20.0％、粗海盐3.0％，其余为水。真菌菌株于28℃培养30天。
所述的发酵培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％、马铃薯5.0％-40.0％、粗海盐0.05％-5.0％，其余为水，培养温度为15-35℃，培养时间为7-40天。
(3)化合物alterporriolP的分离提取
将前一步骤所得发酵液过滤，得到菌体；菌体用甲醇提取5次，将所得提取液合并浓缩后，进行柱层析和高效液相色谱分离，将洗脱液浓缩得红色粉末，即为化合物alterporriolP。
所得化合物的波谱数据
AlterporriolP：红色粉末状固体；[α]24 D-28.0(c0.35，acetone)；IR(KBr)vmax3441，16051cm-1；1HNMR(acetone-d6，600MHz)δ8.14(1H，s，H-1)，7.26(1H，d，J＝2.4Hz，H-8)，6.88(1H，s，H-8’)，6.66(1H，d，J＝2.4Hz，H-6)，4.29(1H，s，H-1’)，3.96(3H，s，H-12’)，3.93(1H，dd，J＝9.0，5.4，H-3’)，3.78(3H，s，H-12)，2.98(1H，dd，J＝19.8，5.4，H-4’eq)，2.54(1H，dd，J＝19.8，9.0，H-4’ax)，2.40(3H，s，H-11)，1.36(3H，s，H-11’).13CNMR(acetone-d6，125MHz)δ189.1(C，C-10)，188.1(C，C-10’)，184.0(C，C-9’)，182.0(C，C-9)，167.0(C，C-7)，166.2(C，C-5)，166.1(C，C-5’)，165.8(C，C-7’)，159.3(C，C-3)，144.6(C，C-4’a)，143.6(C，C-1’a)，131.9(CH，C-4a)，135.1(C，C-9’a)，135.1(C，C-9a)，132.4(C，C-2)，130.4(CH，C-1)，126.1(C，C-1a)，127.2(CH，C-4)，122.8(C，C-6’)，111.7(C，C-10a)，110.9(C，C-10’a)，106.2(CH，C-8)，105.2(CH，C-6)，104.6(CH，C-8’)，73.3(C，C-2’)，70.6(CH，C-1’)，68.6(CH，C-3’)，57.1(CH3，C-12)，56.5(CH3，C-12’)，28.5(CH2，C-4’)，22.0(CH3，C-11’)，17.2(CH3，C-11)ESIMSm/z601.1[M-H]-；HRESIMS(m/z601.1337，calcdfor601.1346).
本实施例制得的alterporriolP化合物的结构式为：
本发明的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
本发明的化合物的抗肿瘤活性试验
将对数增长期的人前列腺癌PC-3和人结肠癌HCT-116细胞分别制备成靶细胞悬液。取96孔培养板，每孔加入190μL、含有3.0×103个上述靶细胞的悬液，恒温培养24h后，加入10μL含不同浓度测试样品的培养基，对照组加等体积的含10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养液。置37℃、5％CO2条件下培养68h，弃上清液，直接于光学显微镜下观察细胞形态。然后按10μL/孔加入3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四唑(MTT)液，继续培养4h，弃去上清液。加入二甲基亚砜(DMSO)100μL/孔，吹打，使样品充分溶解，用酶标仪以试验波长为570nm、参比波长为450nm测定光密度OD值。再按杀伤率＝(对照孔OD值-药物孔OD值)/对照孔OD值，计算杀伤率，绘制剂量反应回归曲线，计算半数杀伤浓度IC50。
实验表明，本发明的化合物alterporriolP对人前列腺癌PC-3和人结肠癌HCT-116细胞具有明显的抑制活性，其IC50值分别为6.37μM和8.61μM可用作抗肿瘤药物，并且原料可以进行大规模生产，应用前景广阔。

Claims (3)

1.一种蒽醌二聚体衍生物alterporriolP，其特征在于具有如下结构：
2.权利要求1所述的蒽醌二聚体衍生物alterporriolP的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对来源于中国南海软珊瑚Sarcophytonsp.的内生真菌Alternariasp.ZJ-2008003进行菌种培养，再在发酵培养基中发酵培养，将所得发酵液过滤，得到菌体，将所得菌体用甲醇提取；甲醇提取液浓缩后进行硅胶柱层析、凝胶柱层析、高效液相色谱制备，将所得洗脱液浓缩，得红色粉末，即为化合物alterporriolP；所述的菌种培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％、马铃薯5.0％-40.0％、琼脂0.1％-3.0％、粗海盐0.05％-5.0％，其余为水，培养温度为15-35℃，培养时间为3-10天；所述的发酵培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％、马铃薯5.0％-40.0％、粗海盐0.05％-5.0％，其余为水，培养温度为15-35℃，培养时间为7-40天；上述百分数均为重量百分数。
3.权利要求1所述的蒽醌二聚体衍生物alterporriolP在制备抗肿瘤药物中的应用。
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