CN108186627B - 化合物helicascolide A在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物helicascolide A在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明发现化合物helicascolide A对神经胶质瘤细胞SF‑268、乳腺癌细胞MCF‑7、大细胞肺癌细胞NCI‑H460、人肝癌细胞HepG‑2具有很强的细胞毒活性，表明helicascolide A具有较好的抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物。因此，本发明为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选药物，为开发利用植物内生真菌来源的天然活性物质提供了科学依据。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及化合物helicascolide A在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症是目前严重危害人类健康的多发病和常见病。据世界卫生组织(WHO)统计，每年世界上有1000万人患上癌症，而死于癌症的人数约600万，并且，人口老龄化、吸烟人数增加、体育运动减小、饮食中缺少蔬菜水果不良习惯可能会导致全球癌症人数猛增，已严重危害人类生命和生活质量，因此，寻找有效的抗癌药物是世界医学界重要的研究课题。
内生真菌长期生活在植物体内的特殊环境中，与宿主协同进化，在演化过程中二者形成了互惠共生关系。在“内生真菌—植物”这个稳定的共生系统中，内生真菌能产生很多种类结构复杂的次级代谢产物，且这些代谢产物有些与宿主的某些代谢产物相同或相似，此外，内生真菌也能产生其他有潜在药用价值的次生代谢产物，并且更容易得到新颖结构的化合物，已成为发现高效、新颖、低毒的天然活性物质的重要资源。
本发明所涉及的化合物helicascolide A为从广藿香内生真菌光轮层炭壳菌(Daldinia esc hscholzii)A630发酵液中分离、纯化得到，其结构式如式(Ⅰ)所示，其公开于文献“Tarma n K,Palm GJ,Porzel A,et al.Helicascolide C,a new lactone from anIndonesian marine algicolous strain of Daldinia eschscholzii(Xylariaceae,Ascomycota)[J].Phytochem Lett,20 12,5(1):83-86”中，但到目前为止，国内外文献尚未有关于化合物helicascolide A抗肿瘤活性的报道。
发明内容
本发明的第一个目的是提供化合物helicascolide A在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明通过对神经胶质瘤细胞SF-268、乳腺癌细胞MCF-7、大细胞肺癌细胞NCI-H460、人肝癌细胞HepG-2细胞毒活性测试发现，helicascolide A对上述4株肿瘤细胞的IC50值分别为21.74、16.52、21.86、21.07μmol/L。实验结果表明：化合物helicascolide A具有显著的肿瘤细胞毒活性，可用于抗肿瘤药物。因此，化合物helicascolide A能应用于制备抗肿瘤药物中。
所述的抗肿瘤药物优选为抗神经胶质瘤、乳腺癌、大细胞肺癌或人肝癌的药物。
本发明的第二个目的是提供一种抗肿瘤药物，包括有效剂量的helicascolide A和药学上可以接受的载体。
所述的抗肿瘤药物优选为抗神经胶质瘤、乳腺癌、大细胞肺癌或人肝癌的药物。
本发明发现化合物helicascolide A对神经胶质瘤细胞SF-268、乳腺癌细胞MCF-7、大细胞肺癌细胞NCI-H460、人肝癌细胞HepG-2都具有很强的细胞毒活性，表明化合物helicascolide A具有较好的抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物。因此，本发明为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选药物，为开发利用植物内生真菌来源的天然活性物质提供了科学依据。
本发明所涉及的广藿香内生真菌光轮层炭壳菌(Daldinia eschscholzii)A630公开于文献：“王营，李浩华，谭国慧等.广藿香内生真菌类群分析及其抗菌活性研究.中国中药杂志，2017,42(4)：657-662”。该菌株本申请人也持有，并保证自申请日起20年内向公众提供。
附图说明
图1是化合物6的1H-NMR谱；
图2是化合物6的13C-NMR谱。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：
本发明所涉及的化合物helicascolide A为从广藿香内生真菌光轮层炭壳菌(Daldinia eschscholzii)A630发酵液中分离、纯化得到，其结构式如式(Ⅰ)所示：
所述的化合物helicascolide A的制备方法具体如下：
发酵培养物的制备：将活化的Daldinia eschscholzii A630菌种接入马铃薯葡萄糖液体培养基中，28℃，120rpm，培养5d制得种子液，将种子液以体积比10％的接种量接入到马铃薯葡萄糖液体培养基中，相同条件下培养7d，制得发酵培养物。
将该发酵培养物的发酵液和菌丝体分离，发酵液用乙酸乙酯萃取，萃取液经蒸馏浓缩后得到浸膏；浸膏经MCI柱(洗脱剂：甲醇-水体积比70︰30、80︰20、90︰10和100％甲醇)梯度洗脱，用薄层色谱(TLC)检测(显色剂：茴香醛-浓硫酸)，合并相似组分，得到M5组分。M5组分经Sephadex LH-20以纯甲醇洗脱得到M5-1组分，M5-1组分通过反相制备柱(洗脱剂：乙腈-水体积比70︰30)洗脱纯化，得到化合物6(3.1mg)。
化合物6经核磁共振波谱分析(如图1、2所示)，其结构鉴定如下：
化合物6具有以下理化和波谱特性：白色粉末(CD3OD)，ESI-MS[M+H]+m/z:212.14；1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:5.58(1H,m,H-7),4.65(1H,d,J＝11.2Hz,H-5),3.46(1H,d,J＝3.5Hz,H-3),2.34(2H,m,H-4),1.67(3H,m,H-12),1.64(3H,t,J＝1.2Hz,H-11),1.29(4H,overlapped,H-8,H-9),0.90(3H,d,J＝6.7Hz,H-10)；13C-NMR(125MHz,CD3OD)δ:180.7(C-1),133.5(C-6),127.3(C-7),90.2(C-5),77.5(C-3),45.7(C-2),32.5(C-4),27.1(C-8),23.5(C-9),14.4(C-10),13.4(C-12),10.6(C-11)。该化合物存在5个甲基信号δH1.29(6H,d,H-8,H-9),0.9(H-10),1.64(H-11),1.67(H-12)，3个次甲基信号δH3.46(H-3),4.65(H-5),5.58(H-8)，一个亚甲基信号δH 2.34(H-4)，甲醇溶剂中不显示活泼氢信号。δC(13C-NMR,CD3OD,125Hz):180.7(C-1),45.7(C-2),77.5(C-3),32.5(C-4),90.2(C-5),133.5(C-6),127.3(C-7),27.1(C-8),23.5(C-9),14.4(C-10),10.6(C-11),13.4(C-12)。δC(10.59-27.08)为甲基信号。以上数据与文献报道“Tarman K,Palm GJ,Porzel A,etal.Helicascolide C,a new lactone from an Indonesian marine algicolous strainof Daldinia eschscholzii(Xylariaceae,Ascomycota)[J].Phytochem Lett,2012,5(1):83-86”基本一致，鉴定该化合物为helicascolide A，其结构式如式(Ⅰ)所示：
采用SRB法测定化合物helicascolide A的细胞毒活性。本实验所用的肿瘤细胞为大细胞肺癌细胞NCI-H460、神经胶质瘤细胞SF-268、乳腺癌细胞MCF-7、人肝癌细胞HepG-2。
将本发明制备的化合物helicascolide A用二甲基亚砜(DMSO)溶解得浓度为10mmol/L的母液，再用RPMI-1640培养基稀释至所需浓度，阳性对照药物为顺铂。取对数生长期的NCI-H460、SF-268、MCF-7和HePG-2细胞，用胰酶消化，台盼蓝染色计数，台盼蓝排斥实验检测细胞活力大于95％后，用新鲜RPMI-1640培养基调整细胞浓度为3×104个/mL，细胞接种于96孔板，每孔加入180μL的细胞悬液，并设3个空白孔调零，于37℃、5％CO2培养箱中培养24h。待细胞贴壁后，每孔加入20μL一定浓度的化合物helicascolide A溶液，阴性对照加20μL RPMI-1640培养基，以顺铂作阳性对照。置37℃、5％CO2培养箱中培养72h后，加入50μL 50％冷三氯醋酸固定细胞，4℃放置1h后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1％冰醋酸配制的浓度为4mg/mL的SRB溶液100μL/孔，室温中染色30min，去上清，用1％冰醋酸洗涤5次。最后加入200μL/孔10mmol/mL的Tris溶液溶解，用酶标仪测定570nm处的吸光值(A)，用以下公式计算药物对细胞生长的抑制率，采用SigmaPlot10.0软件计算对肿瘤细胞半数致死浓度(IC50值)
细胞生长抑制率(％)＝(1-A样品组/A阴性对照组)×100％。
实验结果如表1所示：
表1 化合物helicascolide A对肿瘤细胞的细胞毒活性
n＝3)
综合所述，化合物helicascolide A对神经胶质瘤细胞SF-268、乳腺癌细胞MCF-7、大细胞肺癌细胞NCI-H460、人肝癌细胞HepG-2具有很强的细胞毒活性，可应用于制备抗肿瘤药物。因此，本发明的实现为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选药物，为开发利用植物内生真菌来源的天然活性物质提供了科学依据。
Claims (1)
1.化合物helicascolide A在制备抗肿瘤药物中的应用；所述的抗肿瘤药物为抗神经胶质瘤、乳腺癌、大细胞肺癌或人肝癌的药物。
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