CN104262130B - 一种海洋微生物来源的萘醌类化合物、制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种海洋微生物来源的萘醌类化合物、制备方法及其用途。该化合物系统命名为1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮，结构如式(I)所示。可通过发酵持续获得。该化合物抗肿瘤活性高，能用于制备抗肿瘤药物，制备的环境友好，应用成本低。微生物来源的活性萘醌类化合物较少，而且该化合物结构简单，可以作为抗肿瘤药物的前体，在现有的基础上进行结构修饰和改造，提高其抗肿瘤的靶向性和高效性，用于开发治疗人胃癌、人肺癌、小鼠黑色素瘤、人乳腺癌、人胰腺癌、人宫颈癌、人成骨肉瘤、人肝癌、人结肠癌、人喉癌的药物，应用前景十分广阔。

Description

一种海洋微生物来源的萘醌类化合物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及化合物领域，尤其涉及一种海洋微生物来源的萘醌类化合物、制备方法及其用途。
背景技术
长期以来，恶性肿瘤一直严重威胁着人类的健康和生命。据世界卫生组织统计，全世界每年约有600万人被癌症夺去生命，估计到2020年将升至1000万人。但是，目前仍然没有很好的药物可以用于临床来消除癌症。很多抗肿瘤药物在临床使用的过程中，逐渐发现它们的选择性低，在抑制肿瘤增长的同时对正常细胞也有很大的杀伤力，导致很强的毒副作用。弱的表现为呕吐、乏力、厌食、头晕，严重的则发现对心脏有损伤。因此，寻求结构新颖且毒副作用小的新型抗肿瘤药物迫在眉睫。
海洋微生物具有极为丰富的生物多样性及功能多样性，由于其特殊的生存环境，在适应环境的进化过程中形成了独特的遗传代谢机制和化学防御机制，是目前新结构或新活性天然产物的主要来源。海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，现已发现海洋生物提取物中至少有10％具有抗肿瘤活性。美国每年有1500个海洋产物被分离出来，1％具有抗癌活性，目前至少已有10个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。近年来，加强海洋微生物的活性筛选，寻找高效低毒的抗癌药物，直接用于临床或作为先导化合物进行结构修饰，已经成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。另外，海洋微生物容易采集和培养，具有可规模化获取、环境友好、应用成本低等特点，其开发应用前景已获得国际共识。
萘醌类化合物是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物，具有多种生物活性。许多化合物显示出独特的抗肿瘤作用，如紫草素、胡桃醌、兰雪醌、维生素K3、沙尔威辛(salvicine)等。人们合成大量的萘醌衍生物，发现了一些有开发前途的抗肿瘤药，有的已经进入临床研究阶段。但是此类药物仍然存在较大的毒副作用，如骨髓抑制性、心脏毒性问题，大大限制了其剂量提高和临床治疗效果。因此，有必要寻找更好的结构新颖的同类化疗替代药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有抗肿瘤作用的化合物。
为实现上述目的，本发明提供一种萘醌类化合物CWL-168，其特征在于，系统命名为1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮，结构如下式所示，
所述的萘醌类化合物CWL-168的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
菌种的准备：使用海水PDA培养基，高温灭菌，制成平板，置于常温状态下，接种产黄青霉Penicilliumchrysogenum菌丝体培养，作为菌种；所述海水PDA培养基成分为马铃薯200g，葡萄糖20g，琼脂15-20g，1L海水；
发酵种子液制备：在多个锥形瓶中分别装入海水PDA液体培养基，高温灭菌后，接种上述菌种培养，将该培养物作为种子液；
接种：采用固体发酵方式，准备发酵瓶，加入大米固体发酵培养基，高温灭菌，接种上述种子液，培养；所述大米固体发酵培养基为每1L的三角锥瓶装大米105g，小黄米45g；
萃取：待真菌发酵成熟后，加入乙醇溶液500mL/瓶浸泡发酵产物，发酵产物溶入乙醇溶液中，浸泡后，将上层乙醇溶液倒出，下层为固体发酵产物；加入新的乙醇溶液500mL/瓶，此步骤反复3次，每次浸泡常温过夜，如此制备得到乙醇初提液；以乙醇溶液为溶剂，采用高压乳化切割机分散提取下层的固体发酵产物，得到胞内提取物，然后与所得的乙醇初提液合并，用旋转蒸发仪浓缩至固态，即得到初级浸膏；
分离：将所得初级浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，再将萃取液浓缩后，经硅胶柱层析，以氯仿-甲醇为洗脱剂，从体积比95:5-10:90进行梯度洗脱，其中梯度洗脱下来的组分在薄层层析中能用氯仿-丙酮-冰醋酸体积比为30:10:1溶液系统展开，再经SephadexLH-20柱子纯化，用氯仿-丙酮体积比为5:2的溶液体系洗脱，洗脱液以15ml为一管，收集20管，挑取其中第9-12管合并，并浓缩至干后得到黄色粉末状化合物CWL-168。
所述萃取中的乙醇溶液为体积分数为70％的乙醇水溶液。
所述菌种的准备中，培养条件为28℃下静置培养4-5天。
所述发酵种子液制备步骤中培养条件为28℃下以180rpm/min振荡培养2-3天。
所述接种步骤中培养条件为28℃培养箱放置28天。
所述的萘醌类化合物CWL-168在制备抗肿瘤药物中的用途。所述的肿瘤为人胃癌、人肺癌、小鼠黑色素瘤、人乳腺癌、人胰腺癌、人宫颈癌、人成骨肉瘤、人肝癌、人结肠癌、人喉癌。
本发明的发明人对所得到的新的化合物进行结构分析鉴定，其光谱学数据如下：，HR-ESI-MS：357.0947([M+Na]+,calcd.forC17H18O7Na).1H-NMR(DMSO-D6,500MHz)：4.44(d，J＝5.0，H-1)，3.34(m，H-2)，1.73(td，J＝8.1，4.8，H-3)，2.66(dd，J＝5.0，18.0，H-4a)，2.12(dd，J＝9.0，18.0，H-4b)，7.14(s，H-8)，1.03(d，J＝6.4，3-CH3)，3.80(s，6-OCH3)，3.95(s，7-OCH3)，11.96(s，5-OH).13C-NMR(DMSO-D6,126MHz)：68.9(C-1)，75.7(C-2)，32.0(C-3)，26.2(C-4)，154.4(C-5)，140.1(C-6)，157.6(C-7)，103.2(C-8)，182.7(C-9)，188.6(C-10)，110.3(C-11)，127.8(C-12)，143.4(C-13)，143.8(C-14)，17.4(CH3-3)，60.2(OCH3-6)，56.2(OCH3-7)，确定分子式为C17H18O7，其中文系统命名为1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮，其结构如式(Ⅰ)所示。
实验证明，本发明的萘醌类化合物CWL-168能有效抑制多种肿瘤细胞的增殖，可作为抗肿瘤药物及其前体药物进行开发，可以是药物上可接收的任意一种剂型。
实施例验证了本发明的萘醌类化合物CWL-168能有效抑制多种肿瘤细胞的增殖，具体包括：人非小细胞肺癌H1299、A549，人大细胞肺癌H460，人小细胞肺癌H446，小鼠黑色素瘤B16、B16-F10，人乳腺癌MD-MBA-231、MCF7，人胃癌MGC803，人胰腺癌PANC-1，人宫颈癌HeLa，人成骨肉瘤U2OS，人肝癌HepG2，人结肠癌HCT116，人喉癌HEP2，采用MTT法来测定每种肿瘤细胞的存活率(或死亡率)为50％时的半抑制浓度IC50，结果如表1所示，从表1可以看出，半抑制浓度IC50均在0.7-5.2(μM)之间。本发明的萘醌类化合物CWL-168有效地抑制了上述肿瘤细胞的增殖，其抑制细胞增殖的活性较高。
本发明的萘醌类化合物CWL-168抗肿瘤活性高，能用于制备抗肿瘤药物，并且来源自微生物，可通过发酵持续获得原料，具有环境友好性，应用成本低。萘醌类化合物CWL-168结构简单，可以作为抗肿瘤药物的前体，在现有的基础上进行结构修饰和改造，提高其抗肿瘤的靶向性和高效性，用于开发治疗人胃癌、人肺癌、小鼠黑色素瘤、人乳腺癌、人胰腺癌、人宫颈癌、人成骨肉瘤、人肝癌、人结肠癌、人喉癌的药物，其开发和应用前景十分广阔。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：萘醌类化合物CWL-168的制备
菌种的准备：使用海水PDA培养基，高温灭菌，制成平板，置于常温状态下，接种产黄青霉Penicilliumchrysogenum(可从中国海洋微生物菌种保藏管理中心购买得到，保藏编号：MCCC3A00005)菌丝体,28℃下静置培养4-5天，作为菌种；所述海水PDA培养基成分为马铃薯200g，葡萄糖20g，琼脂15-20g，1L海水；
发酵种子液制备：在多个锥形瓶中分别装入海水PDA液体培养基，高温灭菌后，接种上述菌种,28℃下以180rpm/min振荡培养2-3天，将该培养物作为种子液；
接种：采用固体发酵方式，准备发酵瓶，加入大米固体发酵培养基，高温灭菌，接种上述种子液，28℃培养箱放置28天；所述大米固体发酵培养基为每1L的三角锥瓶装大米105g，小黄米45g；
萃取：待真菌发酵成熟后(本实施例培养28天)，加入乙醇溶液500mL/瓶浸泡发酵产物，发酵产物溶入乙醇溶液中，浸泡后，将上层乙醇溶液倒出，下层为固体发酵产物；加入新的乙醇溶液500mL/瓶，此步骤反复3次，每次浸泡常温过夜，如此制备得到乙醇初提液；以乙醇溶液为溶剂，采用高压乳化切割机分散提取下层的固体发酵产物，得到胞内提取物，然后与先前的乙醇初提液合并，用旋转蒸发仪浓缩至固态，即得到初级浸膏；
分离：将初级浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯萃取液浓缩后，经硅胶柱层析，以氯仿-甲醇为洗脱剂，从体积比95:5-10:90进行梯度洗脱，其中梯度洗脱下来的组分在薄层层析中能用氯仿-丙酮-冰醋酸体积比为30:10:1溶液系统展开的组分，再经SephadexLH-20柱子纯化，用氯仿-丙酮体积比为5:2的溶液体系洗脱，洗脱液以15ml为一管，收集20管，编号1-20，挑取编号为9-12的管合并，浓缩至干后得到黄色粉末状化合物CWL-168。
该化合物经结构分析鉴定，其光谱学数据如下：分子式C17H18O7，HR-ESI-MS：357.0947([M+Na]+,calcd.forC17H18O7Na).1H-NMR(DMSO-D6,500MHz)：4.44(d，J＝5.0，H-1)，3.34(m，H-2)，1.73(td，J＝8.1，4.8，H-3)，2.66(dd，J＝5.0，18.0，H-4a)，2.12(dd，J＝9.0，18.0，H-4b)，7.14(s，H-8)，1.03(d，J＝6.4，3-CH3)，3.80(s，6-OCH3)，3.95(s，7-OCH3)，11.96(s，5-OH).13C-NMR(DMSO-D6,126MHz)：68.9(C-1)，75.7(C-2)，32.0(C-3)，26.2(C-4)，154.4(C-5)，140.1(C-6)，157.6(C-7)，103.2(C-8)，182.7(C-9)，188.6(C-10)，110.3(C-11)，127.8(C-12)，143.4(C-13)，143.8(C-14)，17.4(CH3-3)，60.2(OCH3-6)，56.2(OCH3-7)
因此分离得到的黄色粉末状化合物CWL-168，其结构如式(Ⅰ)所示。
实施例2：MTT法测定萘醌类化合物CWL-168抗肿瘤活性
本实施例采用体外细胞毒实验，通过检测离体培养的人或小鼠癌细胞中加入CWL-168后的存活率，来测定化合物CWL-168的抗肿瘤活性。
选取的细胞株有：人非小细胞肺癌H1299、A549，人大细胞肺癌H460，人小细胞肺癌H446，小鼠黑色素瘤B16、B16-F10，人乳腺癌MD-MBA-231、MCF7，人胃癌MGC803，人胰腺癌PANC-1，人宫颈癌HeLa，人成骨肉瘤U2OS，人肝癌HepG2，人结肠癌HCT116，人喉癌HEP2。采用MTT法来测定每种肿瘤细胞的存活率(或死亡率)为50％时的半抑制浓度IC50(以上细胞均可以购自ATCC)。
萘醌类化合物CWL-168对上述肿瘤细胞的半抑制浓度IC50如表1所示，从表1可以看出，本发明的萘醌类化合物CWL-168有效地抑制了上述肿瘤细胞的增殖，其抑制细胞增殖的活性较高，能用于制备抗肿瘤药物，并且本发明的萘醌类化合物CWL-168结构简单，可在此结构上进行进一步的改造和修饰，提高其抗肿瘤的靶向性和高效性，开发和应用前景十分广阔。
表1.萘醌类化合物CWL-168的抗肿瘤细胞半抑制浓度IC50结果表
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种萘醌类化合物CWL-168，其特征在于，系统命名为1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮，结构如下式所示，
2.权利要求1所述的萘醌类化合物CWL-168的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
菌种的准备：使用海水PDA培养基，高温灭菌，制成平板，置于常温状态下，接种产黄青霉Penicilliumchrysogenum菌丝体培养，作为菌种；所述海水PDA培养基成分为马铃薯200g，葡萄糖20g，琼脂15-20g，1L海水；
发酵种子液制备：在多个锥形瓶中分别装入海水PDA液体培养基，高温灭菌后，接种上述菌种培养，将该培养物作为种子液；
接种：采用固体发酵方式，准备发酵瓶，加入大米固体发酵培养基，高温灭菌，接种上述种子液，培养；所述大米固体发酵培养基为每1L的三角锥瓶装大米105g，小黄米45g；
萃取：待真菌发酵成熟后，加入乙醇溶液500mL/瓶浸泡发酵产物，发酵产物溶入乙醇溶液中，浸泡后，将上层乙醇溶液倒出，下层为固体发酵产物；加入新的乙醇溶液500mL/瓶，此步骤反复3次，每次浸泡常温过夜，如此制备得到乙醇初提液；以乙醇溶液为溶剂，采用高压乳化切割机分散提取下层的固体发酵产物，得到胞内提取物，然后与所得的乙醇初提液合并，用旋转蒸发仪浓缩至固态，即得到初级浸膏；
分离：将所得初级浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，再将萃取液浓缩后，经硅胶柱层析，以氯仿-甲醇为洗脱剂，从体积比95:5-10:90进行梯度洗脱，其中梯度洗脱下来的组分在薄层层析中能用氯仿-丙酮-冰醋酸体积比为30:10:1溶液系统展开，再经SephadexLH-20柱子纯化，用氯仿-丙酮体积比为5:2的溶液体系洗脱，洗脱液以15ml为一管，收集20管，挑取其中第9-12管合并，并浓缩至干后得到黄色粉末状化合物CWL-168。
3.权利要求2所述的萘醌类化合物CWL-168的制备方法，其特征在于，所述萃取中的乙醇溶液为体积分数为70％的乙醇水溶液。
4.权利要求2所述的萘醌类化合物CWL-168的制备方法，其特征在于，所述菌种的准备中，培养条件为28℃下静置培养4-5天。
5.权利要求2所述的萘醌类化合物CWL-168的制备方法，其特征在于，所述发酵种子液制备步骤中培养条件为28℃下以180rpm/min振荡培养2-3天。
6.权利要求2所述的萘醌类化合物CWL-168的制备方法，其特征在于，所述接种步骤中培养条件为28℃培养箱放置28天。
7.权利要求1所述的萘醌类化合物CWL-168或权利要求2-6任一所述方法制备得到的萘醌类化合物CWL-168在制备抗肿瘤药物中的用途。
8.权利要求7所述的在制备抗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述的肿瘤为人胃癌、人肺癌、小鼠黑色素瘤、人乳腺癌、人胰腺癌、人宫颈癌、人成骨肉瘤、人肝癌、人结肠癌、人喉癌。
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