CN101862313A - 蒽环类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有式I结构的新型蒽环类化合物SZ-685C在制备抗乳腺癌药物中的应用。本发明通过体外以及体内实验证明新型蒽环类化合物SZ-685C具有很强的抗乳腺癌活性。体内实验证明SZ-685C作用48小时后对乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-435和人永生化乳腺上皮细胞MCF-10A的IC50分别为:3.01μm、7.52μm和49.63μm,表明化合物SZ-685C表现出作为抗乳腺癌药物的优良特性,且对正常细胞毒副作用小。同时,体内实验证明SZ-685C能显著抑制裸鼠体内乳腺癌移植瘤生长,最大抑瘤率达60%以上。进一步抗肿瘤机制学研究证明SZ-685C可同时通过Caspase依赖的内源性和外源性途径诱导肿瘤细胞凋亡而实现较强的抗癌功效,据此为开发高效低毒的抗乳腺癌新型候选药物奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说,本发明涉及一种新型蒽环类化合物SZ-685C在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
背景技术
长期以来,恶性肿瘤一直严重威胁着人类健康与生命。据世界卫生组织统计,全世界每年约有600万人被癌症夺去生命,估计到2020年将升至1000万人。其中乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,据资料统计,其发病率占女性全身恶性肿瘤的7%~10%,仅次于宫颈癌,但近年来有超过子宫颈癌的倾向,并呈逐年上升趋势。全球每年约有120万妇女患上乳腺癌,有50万妇女死于乳腺癌。据医学专家估计,到2010年,全球乳腺癌年新发病例数将达到140万左右。全球乳腺癌高发地区是北美和北欧,我国不是乳腺癌的高发区,但年均增长速度却高出高发国家1~2个百分点,以每年3%的速度递增。在大城市,乳腺癌已占妇女恶性肿瘤发病率之首,而且发病呈现出年轻化趋势,我国乳腺癌的死亡率也由此上升了39.32%,成为近年来我国城市中癌症死亡率上升最快的肿瘤。因此乳腺癌已逐渐成为威胁女性健康的头号杀手,对乳腺癌的防治与研究亦逐渐成为全世界科学家日益关注的课题。化疗是目前癌症临床治疗的重要手段之一,与手术治疗、放射治疗等方法,同属于肿瘤治疗的主要手段。乳腺癌是实体瘤中应用化疗最有效的肿瘤之一,化疗在整个治疗中占有重要的地位。因此寻找有效的抗肿瘤化合物对于乳腺癌的治疗具有关键的意义。
海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用,科学家预言,最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有10%具有抗肿瘤活性。美国每年有1500个海洋产物被分离出来,1%具有抗癌活性,目前至少已有10个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。近年来,扩大海洋生物的活性筛选,继续进一步寻找高效的抗癌化合物,直接用于临床或作为先导物进行结构改造,进而开发新的高效低毒的抗癌成分,已经成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。并且因为微生物比较容易采集和培养,而且所产生的代谢产物比高等生物所含的物质更易提纯,所以有用的代谢产物易于进入工业化生产。
蒽环类化合物就是其中的一种重要类型,其结构特点是具有蒽并一个六元环为基础的骨架结构,且常带有侧链。是目前临床广泛应用的抗肿瘤一线化疗药物,尤其是乳腺癌化疗中最常用的药物,无论在乳腺癌术前辅助治疗、复发转移治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中都占有非常重要的位置。第一代蒽环类抗生素柔红霉素(Daunorubicin,DNR)和第二代的阿霉素(Adriamycin,ADM)在上个世纪六、七十年已经进入临床应用。之后又相继开发出一系列蒽环类抗肿瘤药,如去甲柔红霉素(Idarubicin,IDA)、表阿霉素(Epirubicin,EPI)、吡喃阿霉素(Pirarubicin,THP)、米托蒽醌(Mitoxantrone,MIT)等。具有相同骨架结构的蒽环类化合物,只要侧链稍有不同,甚至只是立体结构或手性上有一点变化,都会大大影响其作用与功能。比较典型的例子是表阿霉素的产生。表阿霉素为意大利学者Arcamone等于1975年通过半合成途径合成的一种新的蒽环类抗肿瘤抗生素,它与经典的蒽环类抗肿瘤药物阿霉素相比,区别只是在氨基糖部分4’位的羟基由顺式变成反式(结构式见下图),但这种立体结构的细微变化却可以使其心脏、骨髓毒性明显降低。尽管到目前为止,前后已经开发了许多种蒽环类抗肿瘤药,这些不同的蒽环类衍生物也不断在临床上得到应用,其毒性和副作用也在逐步改善,但是此类药物仍存在较令人担忧的骨髓抑制性、心脏毒性问题,以及肿瘤患者长期使用出现的多耐药现象,大大限制了其剂量提高和临床治疗效果。因此,有可能也有必要寻找更好的结构新颖的同类化疗替代药物。
研究那些已有初步抗肿瘤活性的新的蒽环类化合物,阐明其抗肿瘤分子机制和作用靶点,则是抗肿瘤药物应用到药物的研究当中最关键的一环。目前已知的蒽环类药物抗肿瘤机制主要有以下几方面:①与DNA结合,抑制肿瘤细胞DNA的复制和RNA依赖的RNA酶的合成;②在体内产生自由基,对肿瘤有杀伤作用;③与细胞膜或金属离子结合,降低酶的活性;④通过调节巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、T淋巴细胞的活性,影响免疫功能,达到治疗肿瘤的目的;⑤通过调节肿瘤癌基因和凋亡相关基因的表达,并诱导肿瘤细胞凋亡。其中,以诱导肿瘤细胞凋亡的相关基因为靶向的药物筛选和抗肿瘤机制的研究,是目前蒽环类化疗药物研究的热点。
目前治疗恶性肿瘤的主要方法包括:手术治疗、抗癌药物的化学治疗、放射治疗和生物反应调节剂及其它治疗。其中化疗在恶性肿瘤治疗中占有不可替代的地位。对于乳腺癌,常用治疗手段主要是以传统的手术治疗为主,术后辅以局部或全身的放疗、化疗及内分泌治疗,其中化疗是治疗乳腺癌的重要辅助性手段,化疗能够明显降低乳腺癌的术后复发率,对晚期乳腺癌失去根治机会者采用化疗也有明显的缓解率。但是,由于抗恶性肿瘤药物的选择性差,毒副作用大,造成恶性肿瘤患者免疫功能低下,生活质量降低,这使得化疗药物的使用受到一定的限制。另外,多药耐药性的产生也限制了化疗药物的使用。因此,研究新一代的低毒高选择性、耐药性低的药物成为恶性肿瘤治疗的当务之急。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷,提供一种蒽环类化合物-SZ-685C在制备抗乳腺癌药物中的应用。
实现上述目的的技术方案为:
具有式I结构的蒽环类化合物SZ-685C在制备抗乳腺癌药物中的应用:
式I
本发明的蒽环类化合物SZ-685C是从真菌Halorosellinia sp.1403的发酵培养物的乙酸乙酯粗提物中分离纯化得到的,分子量为336,纯度为≥96%。其结构运用核磁共振(H-NMR,13C-NMR,HSQC,HMBC)、高分辨质谱(ESI-MS)等现代波谱技术进行鉴定,并与现有文献报道的图谱进行对照确认。真菌Halorosellinia sp.1403来自香港红树林树叶内部,由香港城市大学L·L·P·Vriimoed教授等分离得到,该菌株保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC,中国,武汉大学校内),保藏号为CCTCC No:M201018(参见中国专利CN200610035637.X)。
本发明所述抗乳腺癌药物可以为纯化合物SZ-685C,或者为化合物SZ-685C与药学上可接受的载体或其它药理学活性化合物组成的药物组合物。
剂型
本发明所述抗乳腺癌药物可以是药物上可接受的任意一种剂型,包括固体制剂(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体制剂(溶液剂、混悬剂或乳剂)。
给药方式
本发明所述抗乳腺癌药物可以通过任何适当的方式给药,如静脉输注、口服制剂、腹膜内和静脉内给药、局部给药或肠胃外给药,还可以通过以缓释配方中的脂质体或毫微球包囊方式或通过其它标准传递方式进行给药,优选输注时间最多为48小时。当进行肠胃外给药时,需要对抗乳腺癌药物进行灭菌处理。
剂量
本发明所述抗乳腺癌药物的剂量将根据具体剂型、应用模式和具体部位、患者而变化、还需考虑其它因素如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速率、患者症状、药物结合、反应敏感性和疾病严重程度,可以在最大允许剂量范围内连续给药或者定期给药。
与现有抗乳腺癌药物相比,本发明具有如下有益效果:
1.本发明通过体外以及体内实验证明新型蒽环类化合物SZ-685C具有很强的抗乳腺癌活性,作用48小时后对乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-435和人永生化正常乳腺上皮细胞MCF-10A的IC50分别为:3.01μM、7.52μM和49.63μM,表明化合物SZ-685C表现出作为抗乳腺癌药物的优良特性,且对正常细胞毒副作用小,为开发高效低毒的抗乳腺癌新型候选药物奠定了基础。
2.通过对SZ-685C抗乳腺癌的分子机制的研究,表明SZ-685C通过诱导乳腺癌相关蛋白凋亡来实现抗乳腺癌的活性,为进一步临床试验奠定了理论基础。
3.本发明的蒽环类化合物SZ-685C来源于海洋真菌,微生物比较容易采集和培养,从真菌中提取化合物的方法简单,而且所产生的代谢产物比高等生物所含的物质更易提纯,而优化的培养方法将使大量发酵生产蒽环类化合物SZ-685C的成本低廉,所以有用的代谢产物易于进入工业化生产。
附图说明
图1是不同浓度的SZ-685C作用人乳腺癌细胞MCF-748h后的细胞形态学变化图;
图2是不同浓度的SZ-685C作用人乳腺癌细胞MDA-MB-43548h后的细胞形态学变化图;
图3是不同浓度的SZ-685C作用人永生化正常乳腺上皮细胞MCF-10A 48h后的细胞形态学变化图;
图4是MTT比色法检测SZ-685C抑制细胞MCF-7、MDA-MB-435和MCF-10A增殖的示意图;
图5是SZ-685C(50mg/kg)对接种人乳腺癌细胞MDA-MB-435的裸鼠的肿瘤生长抑制曲线图;
图6是SZ-685C作用MDA-MB-435移植瘤裸鼠30天后对移植瘤生长抑制的示意图;
图7A是TUNEL免疫荧光染色法检测SZ-685C诱导乳腺癌细胞MCF-7凋亡的示意图;
图7B是对照组和给药组TUNEL阳性细胞的计数结果;
图8是Western Blotting检测经SZ-685C处理后的人乳腺癌细胞MCF-7的相关蛋白的表达图。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解,下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
SZ-685C的制备方法依据专利CN200610035637.X化合物制备方法制备。
实施例1 SZ-685C对人乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-435及人乳腺上皮细胞MCF-10A生长和形态的影响
人乳腺癌细胞系MDA-MB-435和MCF-7,人永生化正常乳腺上皮细胞系MCF-10A来源于美国标准生物品收藏中心(ATCC),均为本实验室研究组保存。
将MCF-7、MDA-MB-435和MCF-10A细胞消化后计数,按每孔1.0×104个细胞分别接种至96孔细胞培养板中,置于37℃、5%CO2孵箱中孵育培养。24h后更换为含浓度依次为0、4、8、16μM SZ-685C(MCF-7组和MCF-10A组),或0、2、4、8μM SZ-685C(MDA-MB-435组)的培养基,每个浓度均设3个平行复孔,继续培养48h后,倒置显微镜下观察细胞形态及生长的变化。1、SZ-685C对人乳腺癌细胞MCF-7生长和形态的影响
如图1所示,SZ-685C对人乳腺癌细胞MCF-7的生长具有显著抑制作用。4μM SZ-685C处理48h后,MCF-7细胞密度较对照组明显降低,随着药物浓度的增加,细胞密度进一步显著降低。16μM高浓度SZ-685C药物处理下的细胞出现大量死亡。在光学显微镜下放大200×可观察细胞出现典型的细胞凋亡形态学变化,贴壁细胞开始出现体积变小,变形,皱缩,变圆,脱落。在光学显微镜下放大400×可观察脱落细胞的胞膜出现泡化现象。
2、SZ-685C对人乳腺癌细胞MDA-MB-435生长和形态的影响
如图2所示,SZ-685C对人乳腺癌细胞MDA-MB-435的生长具有显著抑制作用。2μM SZ-685C处理48h后,MDA-MB-435细胞密度较对照组明显降低,随着药物浓度的增加,细胞密度进一步显著降低。8μM高浓度SZ-685C药物处理下的细胞出现大量死亡。在光学显微镜下放大200×可观察细胞出现典型的细胞凋亡形态学变化,贴壁细胞开始出现体积变小,变形,皱缩,变圆,脱落。在光学显微镜下放大400×可观察脱落细胞的胞膜出现泡化现象。
3、SZ-685C对人乳腺上皮细胞MCF-10A生长的影响
如图3所示,SZ-685C对人永生化乳腺上皮细胞MCF-10A生长的抑制作用较对人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-435要小。4μM SZ-685C处理48h后,MCF-10A在细胞数目和形态上与对照无显著差异,只是细胞较对照组变得较细长。16μM SZ-685C处理的MCF-10A光学显微镜下仍可见一些形态较完整的细胞。这初步证明,在体外实验中,SZ-685C对正常乳腺癌细胞系的杀伤程度低,对正常细胞的毒性低。
实施例2 SZ-685C抑制人乳腺癌细胞生长的剂量-效应关系
MTT比色法具体实验步骤:将MCF-7、MDA-MB-435和MCF-10A细胞消化后计数,按每孔1.0×104个细胞分别接种至96孔细胞培养板中,置于37℃、5%CO2孵箱中孵育培养。24h后更换为含浓度依次为0、0.1、0.5、1、5、10、20、30、40、50μM SZ-685C的培养基,每个浓度均设3个平行复孔,继续培养48h后,显微镜下观察细胞形态及生长的变化。随后每孔加入5mg/mL MTT溶液20μl,37℃作用4h,离心后弃上清液,加入DMSO 150μl,振荡器振荡10min充分溶解结晶,置酶标仪上测定波长为570nm下的吸光度A值,按以下公式计算抑制率。细胞生长抑制率(%)=(对照组平均A值-实验组平均A值)/对照组平均A值×100%。对照组即SZ-685C浓度为0的培养孔。使用半数抑制浓度(IC50)计算软件Bliss’ssoftware计算IC50,应用SPSS软件进行数据统计分析。
如图4所示,SZ-685C对人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-435的生长抑制作用呈现明显的剂量依赖性,对低分化、高侵袭性的乳腺癌细胞MDA-MB-435抑制率最高,对低致瘤性、低转移的人乳腺癌MCF-7抑制率其次,作用48h的IC50分别为3.01μM和7.52μM。而SZ-685C对人永生化乳腺上皮细胞MCF-10A生长的抑制作用最弱,作用48h的IC50为49.63μM,这提示SZ-685C对正常细胞毒性较低。
实施例3 SZ-685C对异体移植人乳腺癌细胞瘤的裸鼠的抗乳腺癌活性检测
将人乳腺癌细胞MDA-MB-435用1×PBS洗涤,用含0.02wt%EDTA的0.05wt%胰蛋白酶消化1分钟左右,然后用胰酶抑制剂终止消化。4℃,1000rpm离心5分钟后,细胞沉淀重悬于1×PBS中并且将浓度调节至2×106细胞/ml,得到肿瘤细胞悬液。
在用于SPF级实验动物饲育的屏障环境动物实验室,将0.1ml肿瘤细胞悬液经皮下注射接种于裸鼠颈背部。5-7天后,用游标刻度卡钳测量肿瘤大小,利用如下公式测算肿瘤体积:体积=宽度×宽度×长度×0.52。当肿瘤体积为50-100mm3(体重的0.5%-1%)时,将小鼠随机分为2组(n=2),一组作为对照组,不进行药物处理,另外一组为给药组,分别以50mg/kg SZ-685C的剂量腹腔注射给药,3天一次,持续30天,观察并记录SZ-685C给药组的体内抑瘤作用。SZ-685C注射30天后,颈椎脱臼法处死所有裸小鼠。迅速取下肿瘤标本,称重。所有动物实验操作均遵守《实验动物管理条例》(中华人民共和国国家科学技术委员会令第2号,1988)。
抑制率=(1-实验组平均瘤重(体积)/对照组平均瘤重(体积))×100%。
表1是SZ-685C对体内肿瘤生长抑制率的数据方差分析,数据结果以x±s表示,组间比较采用单因素方差分析,p<0.05为差异具有显著性意义,用*标示。另外如图5所示,与对照组相比,在实验过程中,给药组肿瘤生长(肿瘤体积和肿瘤重量)受到显著的抑制,但小鼠表征指标之一的体重随给药时间的变化并不明显,初步提示在高剂量长期给药情况下,表现出毒性较低、安全性较高的特点。
表1 SZ-685C对体内肿瘤生长的抑制率
组别 | 剂量 (mg/kg) | 肿瘤体积 (mm3) | 肿瘤体积 抑制率 (%) | 肿瘤重量 (g) | 肿瘤重量 抑制率 (%) |
对照组 | 0 | 863.15±164.33 | - | 1.69±0.18 | - |
给药组 | 50 | 342.14±101.21 | 60.36* | 0.65±0.08 | 61.36* |
实施例4 SZ-685C抗乳腺癌的机制研究
1、脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记(TUNEL)细胞染色法检测细胞凋亡
将MCF-7细胞消化后计数,按每孔1.0×105个细胞分别接种至已铺有盖玻片的24孔细胞培养板中,24h后用16μM SZ-685C处理细胞。24h后弃去培养基,用4%多聚甲醛固定细胞25min,用PBS洗涤三次,每次5min。随后用0.2%TritonX-100处理5min,PBS洗涤三次,每次5min。用100μl平衡缓冲液覆盖细胞,在室温平衡5~10min后,吸弃平衡缓冲液,将50μl TdT反应缓冲液加至细胞上后,用塑料盖玻片盖在细胞上以防止反应液挥发,将培养板置于湿盒中于37℃避光反应60min。吸弃反应液,加入2×SSC室温作用15min,用PBS洗涤三次,每次5min。加入1μg/ml PI避光作用15min,再用PBS洗涤三次,每次5min。最后将盖玻片上的细胞避光干燥过夜,次日加Anti-Fade封片。在荧光显微镜下进行观察并拍照保存图片,TUNEL染色阳性荧光信号呈绿色,PI荧光信号呈红色。
如图7A所示,人乳腺癌细胞MCF-7经16μM SZ-685C作用24小时后,出现大量TUNEL染色阳性的细胞,而未经SZ-685C作用的对照组细胞基本未见TUNEL染色阳性出现。在荧光显微镜下任意选取10个视野对TUNEL阳性细胞进行计数,统计得到SZ-685C给药组的TUNEL阳性细胞数比对照组高70倍,见图7B。结果表明,SZ-685C能够诱导人乳腺癌细胞株MCF-7的凋亡。
2、免疫印迹法(Western blotting)检测凋亡相关蛋白的表达
将MCF-7细胞消化后计数,按每孔1.0×105个细胞分别接种至已铺有盖玻片的24孔细胞培养板中,置于37℃、5%CO2孵箱中孵育培养。24h后分别更换为含浓度依次为0、4、8、16μM SZ-685C的培养基。24小时后收集细胞,PBS洗涤3遍,加入含6%SDS的Sample buffer裂解细胞,1ml注射器破碎DNA后混匀。利用BCA试剂盒测定蛋白含量。然后进行蛋白电泳,浓缩胶60V,分离胶80V。电泳至溴酚蓝到达分离胶底部时,将蛋白转至PDVF膜,70V稳压电转移3小时。5%脱脂奶粉室温封闭1小时后,1∶1000加入抗人Caspase9、Caspase8和PARP抗体4℃孵育过夜。用TBST洗涤3次,每次15分钟。辣根过氧化物酶标记的二抗室温孵育1小时。再用TBST洗涤3次,每次15分钟。暗室中按0.05ml/cm将膜与底物发光液在室温下孵育1分钟,压片夹压片5min,洗片机曝光、洗片。
利用Western Blotting技术检测SZ-685C作用人乳腺癌细胞MCF-7后凋亡相关蛋白的表达情况SZ-685C的凋亡作用,进一步从分子水平上研究SZ-685C抗乳腺癌的作用机制。以α-Tubulin作为上样的对照,分别按浓度梯度和时间梯度对凋亡相关蛋白Caspase9、Caspase8和PARP的前体和切割带进行检测,如图8所示,随着药物浓度的增加和处理时间的延长,Caspase9、Caspase8和PARP蛋白的前体逐渐减少,切割带逐渐增加。结果表明,SZ-685C作用后的MCF-7细胞同时通过Caspase依赖的内源性和外源性途径发生细胞凋亡,为进一步临床试验奠定了理论基础。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
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