CN104744226B - 一种萘茜衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种萘茜衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104744226B CN104744226B CN201410359129.1A CN201410359129A CN104744226B CN 104744226 B CN104744226 B CN 104744226B CN 201410359129 A CN201410359129 A CN 201410359129A CN 104744226 B CN104744226 B CN 104744226B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- naphthazarin
- derivant
- compound
- mhz
- nmr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- RQNVIKXOOKXAJQ-UHFFFAOYSA-N 5,8-Dihydroxy-1,4-naphthoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C(O)=CC=C2O RQNVIKXOOKXAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 claims description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M Potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K Cerium(III) chloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 31
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 16
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 naphthoquinone compound Chemical class 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbuta-1,3-diene Chemical compound CC(=C)C(C)=C SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002609 media Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 2
- NEZONWMXZKDMKF-JTQLQIEISA-N Alkannin Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C([C@@H](O)CC=C(C)C)=CC(=O)C2=C1O NEZONWMXZKDMKF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001479541 Lithospermum erythrorhizon Species 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEZONWMXZKDMKF-SNVBAGLBSA-N Shikonin Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C([C@H](O)CC=C(C)C)=CC(=O)C2=C1O NEZONWMXZKDMKF-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M Sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 201000003963 colon carcinoma Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZCWPHDXKEDBCER-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-2H-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=CC=C1C1=[NH+]N(C=2C=CC=CC=2)N=N1 ZCWPHDXKEDBCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N dequalinium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=C2[N+](CCCCCCCCCC[N+]3=C4C=CC=CC4=C(N)C=C3C)=C(C)C=C(N)C2=C1 LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229910052904 quartz Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体公开了一种萘茜衍生物及其制备方法和应用。所述的萘茜衍生物具有通式(Ⅰ)所示的结构,(Ⅰ)其中,R1选自H、O、C1~C5烷基或无基团;R2选自H、O、C1~C5烷基或无基团;R3选自羟基、C1~C5烷氧基、C1~C5烷基、SCN基或卤素R4选自羟基、C1~C5烷氧基、C1~C5烷基、SCN基或卤素。本发明所述的萘茜衍生物具有良好的抗肿瘤活性,适合于开发新型抗肿瘤药物,具有良好的前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,更具体地,涉及一种萘茜衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
据世界卫生组织2014年2月统计,2012年止,全球癌症患者每年新增1400多万,每年有800万人死于癌症,预计到2030年,全球新增癌症病例将增加50%,达到到每年2200万人。在所有癌症病例中,60%的癌症病例发生在诸如非洲,中美洲和南美和亚洲等发展中国家,这些地区约占全世界癌症死亡数的70%,中国成为世界上受癌症影响最严重的国家,癌症死亡病例占全世界的27%。不仅如此,在大多数发达国家,癌症也是仅次于心血管病的第二大死亡原因,因此,癌症的防治研究已经成为了全世界科学家共同关注的课题。药物疗法仍是目前恶性肿瘤等重大疾病治疗的主要手段,但是现有的临床药物毒性较高并且肿瘤患者长期使用会出现耐药现象,所以寻找新的同类替代药物一直是抗肿瘤研究领域的重要课题。然而从已知的化合物库中发掘新药的难度越来越大,而且化合物来源问题也难以解决。以上原因都促使研究者不断寻找开发新的、可持续发展的新药资源。
萘茜(5,8-二羟基萘醌,naphthazarin)是一种红色的萘醌化合物,至今人们尚未发现天然的萘茜化合物,但已分离得到许多良好生物活性的萘茜衍生物。比如,很早以前人们就用茜草来做染料,而从中提取的紫草素(shikonin)及其衍生物(Biological &Pharmaceutical Bulletin 2011, 34, 197-202)已被大量的研究证明它对肝癌、乳腺癌、胃癌等多种癌细胞具有良好的抗癌活性。尽管如此,由于化合物成为新药上市,不但要经过临床前研究,还需经过多期临床试验,确保药物既有效又安全,但目前很少有萘茜类化合物能进入临床试验。因此,还需要研究人员在萘茜的基础上付出大量的心血,合成并筛选大量的化合物,用于研发出能用于治疗癌症的药物,造福人类。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是,为了克服现有技术的上述问题,提供一种具有抗癌作为的萘茜衍生物。
本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现:
一种萘茜衍生物,具有通式(Ⅰ)所示的结构,
(Ⅰ)
其中,
R1选自H、O、C1~C5烷基或无基团;
R2选自H、O、C1~C5烷基或无基团;
R3选自羟基、C1~C5烷氧基、C1~C5烷基、SCN基或卤素;
R4选自羟基、C1~C5烷氧基、C1~C5烷基、SCN基或卤素;
当R1选自O时或R2选自O时,R1和R2为同一基团,在连接R3的碳原子与连接R4的碳原子之间形成环氧基;即通式(Ⅰ)的结构变为。
当R1选自无基团时或R2选自无基团时,R1和R2同时为无基团,在连接R3的碳原子与连接R4的碳原子之间形成双键,即通式(Ⅰ)的结构变为。
本发明上述萘茜衍生物经初步药理学研究,通过体外抗肿瘤实验,均显示有良好的抗肿瘤活性,可研制开发为新型的抗肿瘤药物。
作为一种优选方案,
R1选自H或C1~C3烷基;
R2选自H或C1~C3烷基;
R3选自羟基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基、SCN基或卤素;
R4选自羟基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基、SCN基或卤素。
作为一种进一步优选方案,
R1选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基;
R2选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基;
R3选自羟基、甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、甲基、乙基、丙级、异丙基、SCN基、氯或溴;
R4选自羟基、甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、甲基、乙基、丙级、异丙基、SCN基、氯或溴。
作为一种更进一步优选方案,
当R1 = R2 = O时,R3 = R4 = H或R3 = R4 = CH3;
当R1 = R2 = H,R3 = OH时,R4 = SCN、Br、OH或Cl ;
当R1 = R2 = CH3,R3 = OH时,R4 = SCN、Br或OH ;
当R1 = CH3,R2 = H,R3 = OH时,R4 = OH或Cl ;
当R1 = H,R2= OH,R3 = CH3时,R4 = Cl 。
作为一种最优选方案,所述的萘茜衍生物,选自具有如下结构的化合物:
(1)其中,R3=H、R4=CH3,或R3=R4=H,或R3=R4=CH3;
(2)其中,R3=H、R4=CH3,或R3=R4=CH3;
(3)其中,R1=H、R2=CH3,或R1=R2=H,或R1=R2=CH3;
(4)其中,或R1=R2=H,或R1=R2=CH3;
(5)其中,R1=CH3、R2=H,或R1=R2=H;
(6)其中,R1=CH3、R2=H,或R1=R2=CH3;
(7)其中,R1=CH3、R2=H;
(8)其中,R=CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3
或CH(CH3)2。
本发明所述的萘茜衍生物的制备方法为:以萘茜为原料,通过与不同双烯烃发生Diels-Alder反应并经过氧化得到,再经间氯过氧苯甲酸氧化得到环氧化合;环氧化合物再与亲核试剂ROH、KSCN、KBr、H2O或CeCl3·7H2O反应得到开环化合物。
本发明还提供上述萘茜衍生物药学上可接受的盐、立体异构体、共结晶复合物、水合物或溶剂合物。
本发明还提供一种含有上述萘茜衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、共结晶复合物、水合物或溶剂合物的药物组合物。
本发明所述的萘茜衍生物在制备抗癌症药物中的应用。
作为一种优选方案所述的癌症为乳腺癌、肺癌、肝癌或结肠癌。
有益效果:本发明制备得到的萘茜衍生物具有很好的抗肿瘤活性,可用于开发抗肿瘤药物;部分化合物的活性与上市抗癌药物EPI(Pharmorubicin®)的抗癌作用相当,特别是化合物7c的抗结肠癌作用甚至强于上市抗癌药物EPI(Pharmorubicin®);此外,本发明所述的萘茜衍生物制备步骤少,产率高,适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明,但实施例对本发明不做任何形式的限定。
本发明实施例中标号对应的萘茜衍生物的结构如下所示:
上述萘茜衍生物的制备过程如下式1至式4:
式1.
式1.中化合物的制备工艺包括:
原料萘茜(1所示的结构)分别与异戊二烯、2,3-二甲基-1,3-丁二烯、丁二烯在醋酸溶液中发生Diels-Alder加成反应。其中,异戊二烯、2,3-二甲基-1,3-丁二烯在80℃冷水回流下反应,丁二烯在密封的高压反应瓶中80℃下反应,异戊二烯在冰水浴中反应(反应后期改成室温)。化合物3在2MNaOH溶液中敞露空气中氧化得到化合物4,室温下化合物4在氯仿中被间氯过氧苯甲酸氧化得到环氧物5。
式2.
式3.
式4.
式2至式4中化合物的制备工艺包括:
环氧物5与不同亲核试剂SCN-、Cl-、Br-、RO-分别在HFB4-SiO2、对甲基苯磺酸、Ambertyst-15树脂催化作用下得到一系列开环化合物。
本实施例使用的仪器型号如下:熔点测定用北京X4 型显微熔点测定仪(温度计未校正)。1HNMR 用美国Varian Mercury-Plus 300 和瑞士Bruker AVANCE AV-400NB, TMS做内标。质谱(ESI-MS)用Thremo LCQ DECA XP 液质联用仪。
实施例1 化合物4a 的制备
在25mL 圆底烧瓶中加入200mg(1.05mmol,1equiv)萘茜,异戊二烯(5.25mmol,5equiv),8mL 冰醋酸,80oC油浴下回流反应20h,冷却,减压蒸馏除去溶剂,粗产品溶解在5mlNaOH(2M)溶液中,室温搅拌20min,冰水浴下调节pH至6-7,立即抽虑得滤饼。粗产物进行硅胶柱色谱分离,用乙酸乙酯:石油醚1 :80(v/v)洗脱剂洗脱,得到4a。产率:84.5%;红色固体; mp:104.2-105.6oC; IR (KBr): νmax =3385, 1610 cm−1. 1H NMR (400 MHz, cdcl3)δ 12.52 (s, 2H), 7.23 (d, J = 27.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.12(d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H). ESI-MS m/z 255.64 [M − H]-
实施例2 化合物4b的合成
制备方法同实施例1,所不同的是用2,3-二甲基-1,3-丁二烯代替异戊二烯,得到化合物4b。产率: 80.3%; 红色固体; mp:173.2-174.5; IR (KBr): νmax=3390,1605 cm−1.1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 12.54 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 1.77 (s,6H); ESIMS m/z 269.47 [M − H]-.
实施例3 化合物4c 的合成
制备方法同实施例1,所不同用丁二烯代替异戊二烯,反应瓶换成25ml密封耐压瓶,得到化合物4c。产率: 84.6%; 红色固体; mp:179.2-180.0oC; IR (KBr): νmax =3410,1606 cm−1. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 12.48 (s, 2H), 7.17 (d, J = 0.8 Hz, 2H),5.85 (s, 2H), 3.20 (s,4H); ESI-MS m/z 241.47 [M − H]-.
实施例4 化合物5a, 5b, 5c的合成
在10mL 圆底烧瓶中加入0.2mmol化合物4,间氯过氧苯甲酸(0.32mmol,1.6equiv),2mL 氯仿,室温下反应0.5-1h,减压蒸馏除去溶剂,粗产物进行硅胶柱色谱分离,得到5a-5c。
5a 产率: 92.3%; 棕红色固体; mp:153.4-154.1oC; IR (KBr): νmax = 3396,1603 cm−1 ; 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 12.52 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.93 (s,1H), 3.15 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.67-2.51 (m, 2H),1.35 (s, 3H); ESI-MS m/z 271.73 [M − H]-.
5b 产率: 69.9%;棕红色固体; mp:158.0-158.8oC; IR (KBr): νmax = 3385,1610 cm−1;1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 12.38 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 3.33 (s, 1H),3.28 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.49 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz,cdcl3) δ 185.73, 158.57, 141.39, 129.57, 111.39, 60.51, 30.03, 19.24; HRMS(ESI-ion trap) m/z [M – H]- calcd for C16H13O5 285.0769, found 285.0767
5c产率: 74.2%; 红色固体; mp:165.2-166.1oC; IR (KBr): νmax =3414,1702cm−1; 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 12.47 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.52 (s, 2H),3.50 – 3.39 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 11.0, 9.8 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, cdcl3)δ 185.62, 158.74, 140.28, 129.67, 111.37, 50.18, 23.31; HR MS (ESI) m/z [M –H]- calcd for C14H9O5 257.0456, found 257.0454
实施例5 化合物6a, 6b, 6c的合成
向25ml烧瓶中加入0.2mmol化合物5,NaHSO4(1mmol, 5equiv),3mlCH2Cl2,常温搅拌6h,加蒸馏水1ml,继续反应0.5h。用二氯甲烷萃取,干燥,减压蒸馏除去溶剂,粗产物进行硅胶柱色谱分离,得到6a-6c。
1,4,6,7-四羟基-6-甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮 (6a).产率: 76.03%;红色固体; mp:169.5-170.0oC; IR (KBr): νmax =3401, 1610 cm−1; 1H NMR (400 MHz, cdcl3)δ 12.61 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 16.9Hz, 1H), 2.95 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 17.3 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H);ESIMS m/z 289.35 [M − H]-.
1,4,6,7-四羟基-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮 (6b). 产率: 57.5%;红色固体; mp:182.6-183.5oC; IR (KBr): νmax =3414. 1601 cm−1; 1H NMR (400 MHz,dmso) δ 12.42 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.50 (s, 4H), 1.23 (s,6H); 13C NMR (101 MHz, dmso) δ 186.54, 157.28, 143.79, 129.42, 111.31, 70.32,35.23, 22.81; HRMS (ESI-ion trap) m/z [M – H]- calcd for C16H15O6 303.0874,found 303.0872.
1,4,6,7-四羟基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮 (6c).产率: 52.5%; 红色固体;mp:206.3-207.8oC; IR (KBr): νmax =3450,1605 cm−1; 1H NMR (400 MHz, dmso) δ12.37 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.72 (d, J = 18.4Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 185.75, 158.87, 140.41, 128.43, 111.50,50.32, 23.44; HRMS (ESI) m/z [M – H]- calcd for C14H11O6 275.0561, found275.0559.
实施例6 化合物7b,7c的合成
向10ml烧瓶中加入0.2mmol化合物5,HFB4-SiO24(0.02mmol, 0.1equiv),KSCN(0.4mmol,2equiv),常温搅拌24h,用二氯甲烷溶解,过滤,减压蒸馏除去溶剂,粗产物进行硅胶柱色谱分离,得到7b和7c。
1,4,6-三羟基-6,7-二甲基-7-硫氰基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮 (7b)产率:42.6%; 红色固体; mp:163.4-163.8oC; IR (KBr): νmax = 3477.6, 1635.6 cm−1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.48 (s, 2H), 7.23 (s, 2H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H),2.93 (s, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.25 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz,DMSO) δ 192.09, 185.16, 157.52, 142.67, 140.95, 129.58, 111.65, 70.73, 60.43,35.78, 35.29, 24.00, 22.98; HRMS (ESI-ion trap) m/z [M – H]- calcd forC17H14O5NS 344.0598, found 344.0595.
1,4,6-三羟基-7-硫氰基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮 (7c); 产率: 42.6%; 红色固体; mp:168.5-170.0oC; IR (KBr): νmax = 3446.8, 1564.3 cm−1; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.68 (m,1H), 3.38 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 18.9, 4.4 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 8.9Hz, 1H), 1.23 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 192.09, 185.16, 157.52,142.67, 140.95, 129.58, 111.65, 70.73, 60.43, 24.00, 22.98; ESIMS m/z 316.13[M − H]-.
实施例7 化合物8的合成
向10ml烧瓶中加入0.2mmol化合物5,CeCl3·7H2O(0.1mmol, 0.5equiv),2MLCH3CN,常温搅拌12h,水洗,氯仿萃取,干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂,粗产物进行硅胶柱色谱分离,得到8aa、8ab和8c。环氧物5b在此条件下不发生反应。
2-氯-3,5,8-三羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮 (8aa); 产率: 38.5%;红色固体; mp:173.9-174.6oC; IR (KBr): νmax =3529.7, 1610.5 cm−1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.50 (s, 1H), 12.48 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.0Hz, 1H), 3.35 (ddt, J = 19.9, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 3.16 – 3.08 (m, 1H), 3.05 –2.97 (m, 1H), 2.79 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 185.31, 185.13, 159.40, 142.61, 141.28, 135.42, 130.01, 120.75,111.59, 70.78, 61.10, 34.10, 30.93, 29.85, 25.49; ESI-MS m/z 307.25 [M − H]-.
3-氯-2,5,8-三羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮 (8ab); 产率: 42.6%;红色固体; mp:144.9-145.5oC; IR (KBr): νmax = 3446.7, 1631.7 cm−1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.51 (s, 1H), 12.49 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.9Hz, 1H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.71(s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.32, 184.93, 159.36, 141.77, 130.00,129.97, 111.59, 71.60, 68.11, 35.81, 29.79, 26.48; ESI-MS m/z 307.33 [M −H]-.
6-氯-1,4,7-三羟基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮 (8c);产率: 42.6%; 红色固体; mp:205.6-206.2oC; IR (KBr): νmax = 3425.6,1565.2 cm−1; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 12.50 (s, 1H), 12.48 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.17 (dt, J = 9.4, 6.7Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 19.6, 4.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 19.1, 4.0 Hz, 1H),2.99 (dd, J = 19.8, 6.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 19.9, 5.8 Hz, 1H), 2.45 (s,1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.38, 171.33, 163.39, 135.20, 134.39,131.48, 130.75, 130.53, 130.35, 128.81, 77.84, 77.52, 77.20, 69.30, 58.42,30.54, 29.40, 24.93; HRMS (ESI-ion trap) m/z [M – H]- calcd for C14H10O5Cl293.0222, found 293.0220
实施例8 化合物9aa - 9c的合成
向25ml烧瓶中加入0.2mmol化合物5,NaBr(2.0mmol, 10equiv),8ML CH3CN。30mg对甲苯磺酸溶于2ml乙腈溶液中,常温搅拌下将其慢慢滴加到反应瓶中,耗时10分钟。常温搅拌12h。水洗,氯仿萃取,干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂,粗产物进行硅胶柱色谱分离,得到9aa - 9c。
6-溴-1,4,7-三羟基6-甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮 (9aa).产率: 40.2%;红色固体; mp:142.4-142.8oC; IR (KBr): νmax = 3454.5, 1558.5 cm−1; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 4.28 (t, J = 4.7 Hz,1H), 3.35 (dd, J = 30.2, 19.4 Hz, 3H), 2.83 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 1.90 (s,3H); ESI-MS m/z 350.52 [M − H]-.
7-溴-1,4,6-三羟基-6-甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮(9ab), 产率: 45.5%;红色固体; mp:118.7-119.1oC; IR (KBr): νmax = 34468, 1552.7 cm−1; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.0 Hz,1H), 3.55 (dd, J = 20.0, 2.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 30.4, 7.6 Hz, 1H), 3.10(s, 1H), 2.84 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); ESI-MS m/z 350.40 [M − H]-.
6-溴-1,4,7-三羟基-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮(9b) 产率:42.6%; 红色固体; mp:127.2-127.9oC; IR (KBr): νmax = 3500.2, 1610.8 cm−1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 3.38 (s, 1H),3.30 – 3.22 (m, 1H), 3.18 – 3.10 (m, 1H), 2.90 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 1.93 (s,3H), 1.61 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.64, 185.20, 159.19, 159.17,142.53, 142.47, 129.89, 129.85, 111.68, 111.60, 72.96, 67.04, 38.77, 36.75,27.19, 25.14. ESI-MS m/z 365.35 [M − H]-.
实施例9 化合物10b-13b的合成
向10ml烧瓶中加入0.2mmol化合物5b,20mgAmbertyst -15,2ML 不同的醇溶液。然后将烧瓶放到超声清洗器的水浴锅中,反应0.5-1h,温度控制在24-28oC。过滤,减压蒸馏除去溶剂,粗产物进行硅胶柱色谱分离,得到10b – 16b。
1,4,6-三羟基-7-甲氧基-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮 (10b); 产率: 90.6%; 红色固体; mp:128.5-128.8oC; IR (KBr): νmax =3423.6, 1610.6 cm−1; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.95 (dd, J= 41.1, 19.1 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 18.9, 15.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.31(s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.29, 158.43, 144.17, 142.95, 129.38,111.64, 76.09, 72.13, 49.66, 35.71, 28.46, 23.26, 17.01; HRMS (ESI-ion trap)m/z [M – H]- calcd for C17H17O6 317.1031, found 317.1029
6-乙氧基-1,4,7-三羟基-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮(11b);产率:86.3%;红色固体; mp: 148.5-149.0oC; IR (KBr): νmax =3473.5, 1616.5 cm−1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.57 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.61 – 3.39 (m, 1H), 3.39 –3.25 (m, 1H), 3.08 – 2.86 (m, 2H), 2.67 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H),1.30 (s, 3H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.49,186.44, 158.51, 144.24, 143.16, 129.48, 129.43, 111.74, 75.75, 72.31, 57.10,35.66, 29.51, 23.30, 17.62, 16.16; HRMS (ESI-ion trap) m/z [M – H]- calcd forC18H19O6 331.1187, found 331.1185.
1,4,6-三羟基-6,7-二甲基--7-丙氧基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮 (12b); 产率: 90.6%;红色固体; mp:114.2-114.6oC; IR (KBr): νmax=3288.5,3205.2,1604.3 cm−1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.52 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.6 Hz,2H), 3.34 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.24 – 3.17 (m, 1H), 3.01 – 2.86 (m,2H), 2.63 (dd, J = 17.8, 12.1 Hz, 2H), 1.46 – 1.39 (m, 2H), 1.35 (s, 3H),1.29 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.42,158.51, 144.28, 143.20, 129.43, 111.71, 75.60, 72.32, 63.21, 35.73, 29.33,23.65, 23.33, 17.61, 10.92; HRMS (ESI-ion trap) m/z [M – H]- calcd for C19H21O6345.1341, found 345.1343
1,4,6-三羟基-7-异丙氧基--6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮 (13b);产率: 70.5%;红色固体; mp: 169.4-169.9oC; IR (KBr): νmax =3363.5, 1631.8 cm−1; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.52 (s, 2H), 7.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34 (m 1H),2.92 (dd, J = 17.8, 12.1 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 19.2, 9.6 Hz, 2H), 1.35 (s,3H), , 1.30 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.51, 186.43, 158.60, 144.22, 143.44, 129.56,129.50, 111.77, 111.72, 76.12, 72.30, 63.94, 35.66, 30.69, 25.12, 24.86,23.36, 18.21; HRMS (ESI-ion trap) m/z [M – H]- calcd for C19H21O6 345.1341,found 345.1343.
实施例10 化合物10aa的合成
制备方法同实施例9,所不同用5a代替5b,得到化合物10aa.
1,4,7-三羟基-6-甲氧基-6-甲基-,5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮 (10aa); ( 产率: 42.2%;红色固体; mp:137.4-138.2oC; IR (KBr): νmax = 3315.5, 1651.7 cm−1; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.50 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H),3.27 (s, 3H), 3.12 – 3.02 (m, 1H), 2.77 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.64 (ddt, J =19.8, 5.8, 1.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H); 13CNMR (400 MHz, CDCl3) δ 185.75,158.80, 142.72, 129.60, 129.56, 111.55, 74.74, 70.03, 49.48, 29.87, 29.29,17.33; ESI-MS m/z 303.40 [M − H]-.
实施例11 体外抗肿瘤细胞活性测试
1.材料:
1.1 噻唑蓝(MTT):用 0.01mol/L 的磷酸盐缓冲液(PBS)溶解MTT(3-(4,5-dimethythiazol-z-yl)2,5-diphenyl-tetrazolium bromide, SIGMA)终浓度 5mg/mL,过滤除菌,分装后4℃避光保存。
1.2 靶细胞的制备:人乳腺癌细胞系MDA-MB-435、人肺癌细胞系A549人肝癌细胞系HepG2、人结肠癌细胞系HT-116的复苏与培养。
a.从液氮罐中取出人乳腺癌细胞系MDA-MB-435、人肺癌细胞系A549,人肝癌细胞系HepG2、人结肠癌细胞系HT-116的冷存管,迅速置入37℃水浴箱中,不停摇动使之迅速溶化,无菌操作移入离心管中;
b.加DMEM完全培养液至10 mL,1000rmp离心5min,弃上清;
c.重复以上操作一次;
d.以DMEM完全培养液吹打使细胞混匀后移入培养瓶中,5%CO2,37℃培养;
e.观察细胞生长情况,及时更换培养液,分瓶。
1.3 细胞计数:
a.选取对数生长期细胞,胰酶消化,DMEM完全培养基终止,移入离心管中,加DMEM完全培养基至10mL ;
b.取10μL 细胞悬液滴入计数板一侧凹槽中,显微镜下计数四大格的细胞总数、除以4,乘104,即为每毫升培养液所含细胞数;
c.调整细胞数至1×105/mL 。
1.4 萘茜衍生物溶液配置:
取实施例1~10制备得到的萘茜衍生物分别加入到DMEM完全培养基中,调整浓度为500μg/mL,超声乳化,过滤除菌,4℃保存。
2.试验方法
a.96孔板各孔加入人乳腺癌细胞系MDA-MB-435、人肺癌细胞系A549,人肝癌细胞系HepG2、人结肠癌细胞系HT-116 100μL(1×105/mL),37℃培养4h。
b.加入不同浓度的萘茜衍生物溶液100μL,对照加EPI(Pharmorubicin®)100μL,继续培养48h。
c.加入MTT(5mg/mL)各10μL,继续培养4h。
d.去除培养液,每孔加入DMSO 100μL,轻轻振荡5~10min,使颗粒溶解。
e.酶联免疫仪570nm下测定每孔OD值。
f.计算抑制率:
肿瘤细胞杀伤率%=[(对照组测定的平均OD值—加药组测定的平均OD值)/ 对照组测定的平均OD值]×100%。
g.以抑制率对药物浓度的对数作图,求得IC50值:
以lgc为横坐标,抑制率为纵坐标,求得IC50值。
EPI(Pharmorubicin®)中文名为注射用盐酸表柔比星,是已上市的抗癌药物,为美国Pharmacia公司产品。
由上表中的IC50值可以看出,本发明制备得到的萘茜衍生物具有很好的抗肿瘤活性,均可用于开发抗肿瘤药物;部分化合物的活性与上市抗癌药物EPI(Pharmorubicin®)的抗癌作用相当,特别是化合物7c的抗结肠癌作用甚至强于上市抗癌药物EPI(Pharmorubicin®)。
Claims (3)
1.萘茜衍生物在制备抗癌症药物中的应用,其特征在于,所述的萘茜衍生物具有通式(Ⅰ)所示的结构,
(Ⅰ)
当R1 = R2 = H,R3 = OH时,R4 = SCN、Br、OH或Cl ;
当R1 = R2 = CH3,R3 = OH时,R4 = SCN、Br或OH ;
当R1 = CH3,R2 = H,R3 = OH时,R4 = OH或Cl ;
当R1 = H,R2= OH,R3 = CH3时,R4 = Cl ;
所述的癌症为乳腺癌、肺癌、肝癌或结肠癌。
2.萘茜衍生物在制备抗癌症药物中的应用,其特征在于,所述的萘茜衍生物选自具有如下结构的化合物:
(1) 其中,R3=H、R4=CH3,或R3=R4=H,或R3=R4=CH3;
(2)其中,R3=H、R4=CH3,或R3=R4=CH3;
(3)其中,R1=H、R2=CH3,或R1=R2=H,或R1=R2=CH3;
(4)其中,或R1=R2=H,或R1=R2=CH3;
(5)其中,R1=CH3、R2=H,或R1=R2=H;
(6)其中,R1=CH3、R2=H,或R1=R2=CH3;
(7)其中,R1=CH3、R2=H;
(8)其中,R=CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3
或CH(CH3)2;
所述的癌症为乳腺癌、肺癌、肝癌或结肠癌。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述的萘茜衍生物的制备方法包含如下步骤:
以萘茜为原料,通过与不同双烯烃发生Diels-Alder反应并经过氧化得到,再经间氯过氧苯甲酸氧化得到环氧化合;环氧化合物再与亲核试剂ROH、KSCN、KBr、H2O或CeCl3·7H2O反应得到开环化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410359129.1A CN104744226B (zh) | 2014-07-25 | 一种萘茜衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410359129.1A CN104744226B (zh) | 2014-07-25 | 一种萘茜衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104744226A CN104744226A (zh) | 2015-07-01 |
CN104744226B true CN104744226B (zh) | 2016-11-30 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0236667A2 (de) * | 1986-01-16 | 1987-09-16 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Chinon-Derivate als Antitumormittel |
CN1420111A (zh) * | 2001-11-20 | 2003-05-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类萘茜衍生物及其制备方法和用途 |
CN101239936A (zh) * | 2008-03-13 | 2008-08-13 | 上海交通大学 | 可用于抗肿瘤的含硫紫草素及萘醌类衍生物 |
CN101862313A (zh) * | 2010-03-17 | 2010-10-20 | 中山大学 | 蒽环类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用 |
CN102796017A (zh) * | 2012-08-24 | 2012-11-28 | 中山大学 | 天然产物deoxybostrycin衍生物及其制备方法与应用 |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0236667A2 (de) * | 1986-01-16 | 1987-09-16 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Chinon-Derivate als Antitumormittel |
CN1420111A (zh) * | 2001-11-20 | 2003-05-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类萘茜衍生物及其制备方法和用途 |
CN101239936A (zh) * | 2008-03-13 | 2008-08-13 | 上海交通大学 | 可用于抗肿瘤的含硫紫草素及萘醌类衍生物 |
CN101862313A (zh) * | 2010-03-17 | 2010-10-20 | 中山大学 | 蒽环类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用 |
CN102796017A (zh) * | 2012-08-24 | 2012-11-28 | 中山大学 | 天然产物deoxybostrycin衍生物及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Pigments of Fungi. XXI, Synthesis of (&)-6-Demethoxyaustrocortirubi;Burns, Christopher J.等;《Australian Journal of Chemistry》;19911231;第44卷(第10期);参见第1431页化合物15-17,20,1428页化合物8,14,1430页最后1段,以及1431页第1段,1439页第2段,参见1438页最后1段,1438页第3段, * |
Studies on anticancer agents: some substituted anthraquinones;V.K,Tandon等;《Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry》;19771231;第15B卷(第9期);参见841页左栏第3段 * |
Synthetic anthracyclinones, XXIX. Quinone antibiotics with five substituents at the hydroaromatic ring;Krohn, Karsten等;《Liebigs Annalen der Chemie》;19851231(第7期);1314页化合物17 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2395007A1 (en) | Fractionated products obtained from gamboge resin, and medical uses of the same | |
TWI648257B (zh) | 牛樟芝化合物、製備方法及其用途 | |
CN109134586B (zh) | 雷公藤红素衍生物及其应用 | |
CN105348219B (zh) | 姜黄素类似物及其制备和应用 | |
CN109575099A (zh) | 达玛烷皂苷元衍生物及其制备方法和应用 | |
CN101948430A (zh) | 青藤碱衍生物及其制备方法和应用 | |
CN107986951A (zh) | 新型拓扑异构酶i抑制剂及其药物组合物与其制备方法及应用 | |
CN106928080A (zh) | 稠合环γ‑氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用 | |
CN102276621B (zh) | 分离自藤黄树脂的化合物暨其衍生物,以及包含有此等化合物与衍生物的药学组成物 | |
CN102584780B (zh) | 一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和应用 | |
TWI282280B (en) | Compounds isolated from gamboge resin having activity in inhibiting the growth of tumor/cancer cells and pharmaceutical compositions comprising the same | |
CN110343033A (zh) | 厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途 | |
CN105175360B (zh) | 醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途 | |
US10493056B2 (en) | Method of use of diterpenoid derivatives as anticancer agents | |
CN104744226B (zh) | 一种萘茜衍生物及其制备方法和应用 | |
CN100413868C (zh) | 分离自藤黄树脂并具有抑制肿瘤/癌细胞生长活性的化合物以及包含其的药物组合物 | |
AU764215B2 (en) | Novel xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
CN114642670B (zh) | 雷公藤甲素衍生物在制备治疗肿瘤耐药药物中的应用、治疗与肿瘤耐药相关的药物组合物 | |
CN106928074B (zh) | 异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途 | |
CN115124531A (zh) | 一类4-氮杂色胺酮芳香硫醚衍生物、制备方法及应用 | |
CN101973938B (zh) | C环氢化青藤碱衍生物及其制备方法和应用 | |
CN105541858B (zh) | Xanthone类化合物及其制备方法、组合物和用途 | |
CN104744226A (zh) | 一种萘茜衍生物及其制备方法和应用 | |
CN102627625A (zh) | 五味子醇甲、五味子酚和五味子乙素的衍生物及其用途 | |
CN102702302B (zh) | 一种丹参酮i类衍生物及其合成方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20161130 Termination date: 20190725 |