CN106928074B - 异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及异丙醇胺取代β‑榄香烯衍生物、其制备方法以及其用途，具体的，本发明涉及一种通式(I)或(II)所示的新的异丙醇胺取代β‑榄香烯衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物方面的用途。

Description

异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及新的异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物、其制备方法以及其用途。尤其是，本发明涉及新的异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的用途。
背景技术
肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。
恶性肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一。在传染病得到基本控制的一些国家，心血管病和恶性肿瘤已分别占死亡原因的第1位和第2位。全世界每年因恶性肿瘤死亡的人数达700万。恶性肿瘤不是一种病，而是一类病，其特征为异常细胞的失控生长，并可由原位向周围组织浸润，或向远处器官转移，侵犯主要器官引起功能衰竭，最后导致死亡。由于恶性肿瘤的发病原因不明，目前尚无有效的预防办法，加上环境日趋恶化，人类寿命延长，恶性肿瘤的发病率居高不下。
近年来，植物来源的抗肿瘤药物重新引起了人们的关注，据统计目前的抗肿瘤药物大约有30％来源于自然资源和天然化合物的衍生物。它们不仅具有独特的生理活性，较好的疗效和较低的毒性，更是为化学合成，化学修饰提供了新颖独特的化学结构。据统计，我国当前已对药用植物中28个科(属)，3000多种中草药进行了抗癌筛选，其中含有抗癌活性成分的中草药200种左右。
榄香烯(Elemene)系我国首先从姜科植物温郁金(温莪术)的根茎中提取的具有抗癌活性的天然药物，是一种新结构类型的抗癌药。榄香烯有四种同分异构体：α-榄香烯，β-榄香烯，γ-榄香烯和δ-榄香烯，其中β-榄香烯(1-甲基-1-乙烯基-2,4-二异丙稀基环己烷)起主要的抗癌活性，具有最高的抗肿瘤活性作用。β-榄香烯是非细胞毒性抗肿瘤药物，能够抑制肿瘤细胞核酸合成，诱导肿瘤细胞凋亡和分化，从而抑制多种肿瘤细胞的生长。β-榄香烯还能增强肿瘤的免疫原性，改善和提高荷瘤机体的细胞免疫功能，其乳剂已于2008年被卫生部批准为国家二类抗癌新药进入二期临床研究。
这种新的抗肿瘤天然产物在各种肿瘤中逐步表现出很强的临床治疗作用。目前，在临床上主要用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤以及其它浅表性肿瘤的化疗，对食管癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌等亦有一定疗效。张殊佳等人在化学通报，2010,6:499中指出，榄香烯类化合物几乎不产生副作用，对肾、肝的功能都不产生药物诱导毒性，特别是对脊髓没有抑制作用。
Chen J.C.等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.，2014,24:3407–3411中报道了β-榄香烯酯类衍生物的合成。但是，β-榄香烯属挥发油类，不溶于水，生物利用度很低，限制了其在临床上的广泛用途。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列异丙醇胺取代的β-榄香烯新型衍生物或其可药用盐，或溶剂合物，或者其对映异构体或非对映异构体，该系列化合物具有水溶性良好的特点。
本发明的另一个目的在于提供一种制备异丙醇胺取代的β-榄香烯新型衍生物的方法，该方法通过对β-榄香烯进行结构修饰，在其结构中引入异丙醇胺药物结构片段，提升了产物的水溶性，该制备方法简单。
本发明的目的还在于提供一种异丙醇胺取代的β-榄香烯新型衍生物作为制备抗肿瘤药物方面的用途，其作为抗肿瘤药物具有水溶性改善，生物利用度高的特点。
本发明提供了式(I)或(II)的异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物或其可药用盐，或溶剂合物，或者其对映异构体或非对映异构体，
其中
R1选自C2-10环胺基、NR3R4、被一个或多个取代基取代的C2-10环胺基，
所述的取代基选自由如下基团组成的群组：卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R3和R4各自独立地选自H、C1-10直链烷基、C3-10支链烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-10直链烯基、C3-10支链烯基、(CH2)mOH、或取代的C1-10直链烷基、C3-10支链烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-10直链烯基或C3-10支链烯基，
所述的取代基选自由如下基团组成的群组：卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5选自H、C1-10直链烷基、C3-10支链烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基或COR6，被一个或多个取代基取代的C1-10直链烷基、C3-10支链烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基，
所述的取代基选自由如下基团组成的群组：卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R6选自C1-10直链烷基、C3-10支链烷基、C6-10环烷基、C6-10芳基或C6-10杂环基，被一个或多个取代基取代的C1-10直链烷基、C3-10支链烷基、C6-10环烷基或C6-10芳基，
所述的取代基选自由如下基团组成的群组：卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
且
m＝2-10；
n＝1-10；
Y1选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
Y2选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
X选自O、S或NH；
杂原子选自O、S或N；
R2选自R7NR8NR7、未取代或被一个或多个取代基取代的C2-10环二胺基；
所述的取代基选自由如下基团组成的群组：卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R7选自氢原子、C1-5直链烷基或C3-5支链烷基，取代的C1-5直链烷基或C3-5支链烷基，
所述的取代基选自由如下基团组成的群组：卤素、羟基、硝基和氨基；
R8选自氢原子、C1-10直链烷基或C3-10支链烷基，取代的C1-10直链烷基或C3-10支链烷基，
所述的取代基选自由如下基团组成的群组：卤素、羟基、硝基、氨基和三氟甲基。
优选地，R1选自正丙胺基、正丁胺基、异丙胺基、叔丁氨基、环丙胺基、环戊胺基、环己胺基、二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、苯胺基、萘胺基、苯甲胺基、苯乙胺基、苯丙胺基、苯氧乙胺基、邻甲氧基苯氧乙胺基、邻乙氧基苯氧乙胺基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-羟基哌啶基、4-羟甲基哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-苯基哌嗪基、N-苯甲酰基哌嗪或N-呋喃甲酰基，
其中，苯胺基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基所取代。
更优选地，R1选自二乙胺基、4-硝基苯胺基、苯甲胺基、苯氧乙胺基或N-甲基哌嗪。
优选地，R2选自哌嗪基、乙二胺基、丙二胺基、丁二胺基、N,N’-二甲基乙二胺基、N,N’-二甲基丙二胺基或N,N’-二甲基丁二胺基。
更优选的地，R2选自哌嗪基。
本发明的异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物或其可药用盐，其选自：
N,N-二乙基异丙醇胺-β-榄香烯；
异丙醇四氢吡咯-β-榄香烯；
异丙醇哌啶-β-榄香烯；
异丙醇-4-羟甲基哌啶-β-榄香烯；
异丙醇吗啉-β-榄香烯；
异丙醇-N-甲基哌嗪-β-榄香烯；
N-苯基异丙醇胺-β-榄香烯；
N-(2-氯苯基)异丙醇胺-β-榄香烯；
N-(2-甲氧基苯基)异丙醇胺-β-榄香烯；
N-(4-甲基苯基)异丙醇胺-β-榄香烯；
N-(4-溴苯基)异丙醇胺-β-榄香烯；
N-(4-硝基苯基)异丙醇胺-β-榄香烯；
N-(1-萘基)异丙醇胺-β-榄香烯；
N-苄基异丙醇胺-β-榄香烯；
N-苯氧乙基异丙醇胺-β-榄香烯；
异丙醇-N-呋喃甲酰基哌嗪-β-榄香烯；或
二异丙醇哌嗪-二β-榄香烯；或其药学上可接受的盐。
卤代烷基指烷基被一个或多个卤素取代。
羟基指-OH基团。
卤素指氟、氯、溴或碘。
氨基指-NH2。
氰基指-CN。
硝基指-NO2。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“苯胺基任选进一步被一个或多个选自卤素”意味着卤素可以但不必须存在，该说明包括苯胺基被卤素取代的情形和苯胺基不被卤素取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明提供了一种制备异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物或其可药用盐，或溶剂合物，或者其对映异构体或非对映异构体的方法，该方法包括：
(1)将如式(III)所示的化合物β-榄香醇溶于有机溶剂，依次加入无机碱、环氧卤丙烷，制得环氧丙醚β-榄香烯中间体；
(2)将中间体与有机胺HR1或HR2混合，加入酸性催化剂反应即得相应产物；
其中，当X1为氢原子，X2为羟基时，式(III)为13-β-榄香醇；或当X1为羟基，X2为氢原子时，式(III)为14-β-榄香醇。
下列以13-β-榄香醇为例写制备方法的反应方程式(Ⅳ)、(Ⅴ)，13-β-榄香醇为原料通过步骤(1)制备环氧丙醚13-β-榄香烯中间体，之后通过步骤(2)合成异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物。
优选地，步骤(1)所述的无机碱，选自NaH、KOC(CH3)3、KOH和NaOH中的一种或多种；
优选地，步骤(1)所述的β-榄香醇与无机碱的摩尔比为：1:1～5；
优选地，步骤(1)所述环氧卤丙烷为环氧氯丙烷或环氧溴丙烷；
优选地，步骤(1)所述的β-榄香醇与环氧卤丙烷摩尔比为：1:1～3；
优选地，步骤(1)所述的有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
优选地，步骤(1)的反应温度为0～50℃；
优选地，步骤(1)的反应时间为1～12h；
优选地，步骤(2)所述的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
优选地，步骤(2)所述的中间体与有机胺HR1或HR2摩尔比为：1:1～5；
优选地，步骤(2)所述的酸性催化剂为Lewis酸催化剂，选自Zn(ClO4)2·6H2O、Zn(BF4)2、Zn(OTf)2、Cu(ClO4)2、Fe(ClO4)3·6H2O、Fe(ClO4)2·6H2O、Co(ClO4)2和ZrO(ClO4)2中的一种或多种；
优选地，步骤(2)所述的酸性催化剂与中间体的摩尔比为：1:1～100；
优选地，步骤(2)所述的反应温度为50～120℃；
优选地，步骤(2)所述的反应时间为10min～3h。
本发明的异丙醇胺取代的β-榄香烯衍生物可按下述方法纯化：将制得的反应产物混合物冷却至室温后，加入饱和食盐水，然后用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得淡黄色粗品，用二氯甲烷和甲醇混合溶剂为展开剂经硅胶柱层析纯化得产物。
本发明还提供了一种异丙醇胺取代的β-榄香烯新型衍生物作为制备抗肿瘤药物方面的用途。
本发明通过将β-榄香烯分子中引入异丙醇胺结构片段，制备出了一系列异丙醇胺β-榄香烯衍生物，并根据需要对β-榄香烯的水溶性有不同程度的改善，从而提高β-榄香烯的生物利用度。本发明的异丙醇胺β-榄香烯衍生物具有良好的水溶性、无毒，较β-榄香烯的抗肿瘤活性和生物利用度更高。目前首次分离得到异丙醇胺β-榄香烯衍生物。
具体实施方式
以下就本发明的实施、试验事例举例说明。下面结合具体实例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于这些实施、试验事例。
β-榄香醇的合成
将100mmolβ-榄香烯溶于20mL二氯甲烷和乙酸混合溶液中(V:V＝2:1)，冰浴条件下缓慢滴入含有180mmol活性氯的次氯酸钠溶液，冰浴反应4h。分出二氯甲烷层，水层以二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷浓缩得淡黄色液体粗品，未经进一步纯化处理，该液体粗品溶于15mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌下加入200mmol无水醋酸钠，于100℃反应7h。反应液以硅藻土抽滤，滤液加入15mL饱和食盐水，并以石油醚萃取3次。浓缩石油醚得黄色液体，以石油醚：乙酸乙酯＝30:1(V:V)柱层析分离得到13位和14位乙酯化产物混合物。然后以8mL甲醇和8mL氯仿的混合溶液溶解，加入200mmol氢氧化钾回流反应2h。过滤，滤液浓缩，以石油醚：乙酸乙酯＝5:1(V:V)柱层析，得到无色液体产物，此时总产率为20％。此时的产物为13-β-榄香醇和14-β-榄香醇的混合物，很难通过柱层析分离得到。故采用HPLC制备分离的方法，手性柱型号为CHIRALPAK AD-H，流动相为正己烷：乙醇＝98:2(V:V)，流速为1mL/min，检测波长为UV 214nm，室温条件下分离纯化，分别得到纯的13-β-榄香醇和14-β-榄香醇。其中13-β-榄香醇和14-β-榄香醇的含量比为5:1。
13-β-榄香醇：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ:1.01(s，3H)，1.41-1.67(m，6H)，1.71(s，3H)，1.97-2.05(m，2H)，4.13(s，2H)，4.59(s，1H)，4.82(t，J＝1.7Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.91-4.94(m，2H)，5.05(d，J＝1.3Hz，1H)，5.81(dd，J1＝17.8Hz，J2＝10.5Hz，1H).13C NMR(CDCl3，300MHz)δ:153.7，150.0，147.4，112.1，109.9，107.9，65.1，52.7，41.4，39.8，39.7，33.2，27.2，24.7，16.5。
14-β-榄香醇：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ:1.02(s，3H)，1.44-1.68(m，6H)，1.76(s，3H)，1.94-2.08(m，2H)，4.02(q，J＝13.4Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.86(s，1H)，4.91(s，1H)，4.95(d，J＝5.5Hz，1H)，5.17(s，1H)，5.79(dd，J1＝17.8Hz，J2＝10.5Hz，1H).13C NMR(CDCl3，300MHz)δ:151.4，150.0，149.6，111.0，110.6，108.3，67.4，47.9，45.6，39.6，33.3，26.6，20.9，15.9。
下列方法实施例中以13-β-榄香醇为例。
环氧丙醚β-榄香烯
将1mmol 13-β-榄香醇溶于10mL无水DMF中，加入1.2mmol NaH，冰浴下搅拌30min，缓慢加入1.2mmol的环氧溴丙烷。加毕，移至室温继续反应2h。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，以石油醚：乙酸乙酯＝30:1柱层析，得到无色液体产物，产率为72％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.82(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，5.05(d，J＝1.0Hz，1H)，4.98(s，1H)，4.92(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.82(s，1H)，4.59(s，1H)，4.11–3.96(m，2H)，3.71(dd，J＝11.5，3.0Hz，1H)，3.38(dd，J＝11.5，5.8Hz，1H)，3.21–3.11(m，1H)，2.85–2.78(m，1H)，2.62(dd，J＝5.0，2.7Hz，1H)，2.12–1.96(m，2H)，1.71(s，3H)，1.69–1.55(m，3H)，1.53–1.42(m，3H)，1.01(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.73，149.67，147.08，111.65，109.98，109.43，73.08，70.09，52.22，50.35，43.82，40.80，39.41，39.31，32.64，26.57，24.33，16.08。
实施例1
N,N-二乙基异丙醇胺-β-榄香烯的合成
将0.5mmol环氧丙醚β-榄香烯和1.5mmol的二乙胺溶于1mL甲醇中，加入0.05mmolZn(ClO4)2·6H2O，在80℃温度下搅拌1h。冷却至室温，加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，以二氯甲烷：甲醇＝40:1柱层析，得到淡黄色液体产物，产率为66％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.75(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，4.94(s，1H)，4.91(s，1H)，4.85(d，J＝3.8Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.75(s，1H)，4.51(s，1H)，4.25–4.12(m，2H)，4.02–3.86(m，2H)，3.58–3.41(m，2H)，3.38–3.21(m，4H)，3.20–3.14(m，2H)，2.02–1.84(m，2H)，1.64(s，3H)，1.63–1.49(m，3H)，1.48–1.28(m，9H)，0.93(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.55，149.30，147.06，111.67，110.06，109.52，73.29，70.93，64.45，55.21，52.13，48.32，40.92，39.34，39.27，32.68，26.59，24.35，16.06，8.31。
实施例2
异丙醇四氢吡咯-β-榄香烯的合成
用四氢吡咯代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色液体产物，产率为73％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.82(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.98(s，1H)，4.92(d，J＝3.9Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.82(s，1H)，4.58(s，1H)，4.38(s，1H)，4.25–4.12(m，1H)，4.07–3.93(m，2H)，3.75–3.12(m，8H)，2.27–2.09(m，4H)，2.06–1.87(m，2H)，1.71(s，3H)，1.68–1.50(m，3H)，1.52–1.30(m，3H)，1.00(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.56，149.34，147.09，111.67，109.97，109.53，73.22，70.94，65.52，58.18，54.98，52.11，40.88，39.34，39.28，32.66，26.58，24.36，22.49，16.06。
实施例3
异丙醇哌啶-β-榄香烯的合成
用哌啶代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色液体产物，产率为68％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.82(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.98(s，1H)，4.92(d，J＝4.0Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.82(s，1H)，4.58(s，1H)，4.38(s，1H)，4.30–4.20(m，1H)，4.08–3.94(m，2H)，3.57–3.44(m，2H)，3.33–3.08(m，6H)，2.08–1.81(m，6H)，1.71(s，3H)，1.69–1.54(m，5H)，1.53–1.41(m，3H)，1.00(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.58，149.41，147.08，111.66，110.01，109.50，73.24，71.25，64.48，60.21，54.25，52.14，40.86，39.35，39.29，32.65，26.56，24.35，22.99，21.60，16.06。
实施例4
异丙醇-4-羟甲基哌啶-β-榄香烯的合成
用4-羟甲基哌啶代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色液体产物，产率为54％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.82(dd，J＝17.7，10.6Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.97(s，1H)，4.92(d，J＝3.9Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.82(s，1H)，4.58(s，1H)，4.15–3.93(m，3H)，3.63(s，2H)，3.55–3.32(m，4H)，3.23(d，J＝11.1Hz，1H)，3.12(d，J＝11.4Hz，1H)，2.75–2.55(m，2H)，2.45(t，J＝10.9Hz，1H)，2.22(t，J＝10.9Hz，1H)，2.06–1.92(m，2H)，1.81(d，J＝12.4Hz，2H)，1.71(s，3H)，1.68–1.54(m，4H)，1.53–1.34(m，5H)，1.00(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.74，149.63，147.05，111.66，109.80，109.44，73.24，71.82，66.52，65.24，60.73，54.54，52.25，52.09，40.88，39.41，39.29，37.21，32.67，27.58，27.39，26.56，24.31，16.10。
实施例5
异丙醇吗啉-β-榄香烯的合成
用吗啉代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色液体产物，产率为75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.75(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.90(s，1H)，4.85(d，J＝3.9Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.75(s，1H)，4.51(s，1H)，4.04–3.89(m，2H)，3.88–3.80(m，1H)，3.73–3.60(m，4H)，3.42–3.31(m，2H)，2.63–2.49(m，2H)，2.47–2.31(m，4H)，2.05–1.88(m，2H)，1.64(s，3H)，1.62–1.47(m，3H)，1.46–1.34(m，3H)，0.94(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.79，149.62，147.03，111.66，109.89，109.44，73.30，71.80，66.41，65.49，60.88，53.26，52.28，40.89，39.41，39.28，32.66，26.56，24.30，16.11。
实施例6
异丙醇-N-甲基哌嗪-β-榄香烯的合成
用N-甲基哌嗪代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色液体产物，产率为48％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.74(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.90(s，1H)，4.85(d，J＝4.0Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.75(s，1H)，4.51(s，1H)，4.04–3.89(m，2H)，3.88–3.80(m，1H)，3.44–3.27(m，2H)，3.10(s，1H)，2.65(s，2H)，2.55–2.32(m，8H)，2.26(s，3H)，2.02–1.88(m，2H)，1.63(s，3H)，1.61–1.50(m，3H)，1.46–1.35(m，3H)，0.93(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.80，149.63，147.04，111.65，109.86，109.42，73.27，71.86，65.65，60.16，54.43，52.26，52.26，45.26，40.86，39.41，39.28，32.65，26.55，24.30，16.10。
实施例7
N-苯基异丙醇胺-β-榄香烯的合成
用苯胺代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得红褐色液体产物，产率为73％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(t，J＝7.8Hz，2H)，6.66(t，J＝7.3Hz，1H)，6.59(d，J＝7.9Hz，2H)，5.73(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.92(s，1H)，4.85(d，J＝3.6Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.75(s，1H)，4.51(s，1H)，4.06–3.87(m，3H)，3.50–3.31(m，2H)，3.24(dd，J＝12.7，4.2Hz，1H)，3.09(dd，J＝12.7，7.2Hz，1H)，2.02–1.92(m，2H)，1.63(s，3H)，1.62–1.45(m，3H)，1.44–1.33(m，3H)，0.93(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.09，148.00，147.54，129.30，118.05，113.40，112.23，110.58，110.36，110.02，73.77，72.28，69.04，52.74，47.01，41.41，39.90，39.81，33.19，27.11，24.85，16.61。
实施例8
N-(2-氯苯基)异丙醇胺-β-榄香烯的合成
用2-氯苯胺代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得红褐色液体产物，产率为68％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23–7.15(m，1H)，7.06(t，J＝7.7Hz，1H)，6.65–6.51(m，2H)，5.73(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.92(s，1H)，4.85(d，J＝3.2Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.75(s，1H)，4.51(s，1H)，4.07–3.85(m，3H)，3.53–3.38(m，2H)，3.29(dd，J＝12.8，4.6Hz，1H)，3.16(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，2.50(s，1H)，2.06–1.84(m，2H)，1.63(s，3H)，1.60–1.45(m，3H)，1.44–1.27(m，3H)，0.93(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.59，147.04，143.48，136.87，128.74，127.31，119.15，117.16，111.72，111.00，110.22，109.51，73.29，71.55，68.42，52.22，46.03，40.87，39.40，39.31，32.67，26.60，24.37，16.10。
实施例9
N-(2-甲氧基苯基)异丙醇胺-β-榄香烯的合成
用2-甲氧基苯胺代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得红褐色液体产物，产率为64％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89(t，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，6.70(dd，J＝15.9，7.7Hz，2H)，5.84(dd，J＝17.7，10.5Hz，1H)，5.08(s，1H)，5.02(s，1H)，4.96(d，J＝3.7Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.86(s，1H)，4.62(s，1H)，4.22–3.97(m，3H)，3.88(s，3H)，3.63–3.47(m，2H)，3.47–3.29(m，1H)，3.22(dd，J＝12.8，7.1Hz，1H)，2.65(s，1H)，2.12–1.94(m，2H)，1.74(s，3H)，1.73–1.57(m，3H)，1.56–1.40(m，3H)，1.04(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.23，150.14，147.55，147.12，138.08，121.25，116.97，112.22，110.48，110.19，110.00，109.53，73.72，72.28，69.17，55.41，52.73，46.66，41.39，39.92，39.82，33.18，27.11，24.87，16.61。
实施例10
N-(4-甲基苯基)异丙醇胺-β-榄香烯的合成
用4-甲基苯胺代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得红褐色液体产物，产率为71％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝8.2Hz，2H)，6.61(d，J＝8.2Hz，2H)，5.84(dd，J＝17.7，10.6Hz，1H)，5.07(s，1H)，5.02(s，1H)，4.96(d，J＝3.5Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.86(s，1H)，4.62(s，1H)，4.16–3.98(m，3H)，3.61–3.39(m，2H)，3.38–3.26(m，1H)，3.16(dd，J＝12.7，7.3Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.12–1.96(m，2H)，1.74(s，3H)，1.73–1.55(m，3H)，1.56–1.43(m，3H)，1.04(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.70，149.61，147.05，145.29，129.29，126.75，113.07，111.74，110.05，109.51，73.24，71.83，68.56，52.23，46.87，40.88，39.41，39.32，32.69，26.61，24.37，19.92，16.11。
实施例11
N-(4-溴苯基)异丙醇胺-β-榄香烯的合成
用4-溴苯胺代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得红褐色液体产物，产率为61％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，6.47(d，J＝8.7Hz，2H)，5.74(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.92(s，1H)，4.86(d，J＝2.6Hz，1H)，4.81(d，J＝2.0Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.51(s，1H)，3.94(s，3H)，3.51–3.34(m，2H)，3.30–3.11(m，2H)，3.06(dd，J＝12.6，7.2Hz，1H)，2.02–1.88(m，2H)，1.63(s，3H)，1.61–1.46(m，3H)，1.45–1.33(m，3H)，0.93(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.58，149.53，147.01，146.37，131.49，116.41，114.54，111.74，110.15，109.55，73.29，71.66，68.39，52.26，46.57，40.95，39.39，39.28，32.70，26.62，24.33，16.12。
实施例12
N-(4-硝基苯基)异丙醇胺-β-榄香烯的合成
用4-硝基苯胺代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得红褐色液体产物，产率为65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.9Hz，2H)，6.51(d，J＝9.0Hz，2H)，5.74(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.95(s，1H)，4.86(d，J＝2.2Hz，1H)，4.81(d，J＝2.7Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.51(s，1H)，4.10–3.91(m，3H)，3.56–3.38(m，2H)，3.37–3.27(m，1H)，3.20(dd，J＝12.8，7.1Hz，1H)，2.05–1.86(m，2H)，1.64(s，3H)，1.62–1.44(m，3H)，1.43–1.32(m，3H)，0.94(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.23，149.94，149.90，147.49，134.90，126.41，112.25，111.45，110.86，110.11，73.89，71.82，68.74，52.75，46.09，41.49，39.86，39.78，33.22，27.11，24.84，16.60。
实施例13
N-(1-萘基)异丙醇胺-β-榄香烯的合成
用1-萘胺代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得红褐色液体产物，产率为74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84–7.66(m，2H)，7.51–7.31(m，2H)，7.30–7.12(m，2H)，6.56(d，J＝7.3Hz，1H)，5.71(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，4.98(s，1H)，4.93(s，1H)，4.84(d，J＝2.0Hz，1H)，4.79(d，J＝2.7Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.50(s，1H)，4.19–4.07(m，1H)，4.03–3.91(m，2H)，3.58–3.45(m，2H)，3.39(dd，J＝12.4，4.1Hz，1H)，3.24(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，2.03–1.84(m，2H)，1.62(s，3H)，1.62–1.45(m，3H)，1.44–1.29(m，3H)，0.92(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.65，149.59，147.05，142.84，133.83，128.14，126.01，125.33，124.36，123.36，119.64，117.55，111.73，110.29，109.51，104.45，73.36，72.06，68.42，52.22，46.75，40.90，39.38，39.30，32.70，29.23，26.62，24.37，16.10。
实施例14
N-苄基异丙醇胺-β-榄香烯的合成
用苄胺代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色液体产物，产率为76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35–7.11(m，5H)，5.74(dd，J＝17.7，10.5Hz，1H)，4.94(s，1H)，4.89(s，1H)，4.85(d，J＝3.3Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.75(s，1H)，4.51(s，1H)，3.90(s，2H)，3.90–3.80(m，1H)，3.79–3.69(m，2H)，3.46–3.24(m，2H)，2.79–2.57(m，2H)，2.48(s，2H)，2.01–1.85(m，2H)，1.63(s，3H)，1.62–1.46(m，3H)，1.45–1.30(m，3H)，0.93(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.29，150.15，147.56，139.56，128.50，128.21，127.20，112.18，110.36，109.96，73.70，72.64，68.81，53.72，52.74，51.44，41.35，39.91，39.81，33.14，27.07，24.83，16.60。
实施例15
N-苯氧乙基异丙醇胺-β-榄香烯的合成
用苯氧乙胺代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色液体产物，产率为61％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25–7.15(m，2H)，6.92–6.78(m，3H)，5.74(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.90(s，1H)，4.85(d，J＝3.6Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.75(s，1H)，4.51(s，1H)，4.01(t，J＝5.1Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.90–3.80(m，1H)，3.44–3.30(m，2H)，2.98(t，J＝5.1Hz，2H)，2.83–2.61(m，4H)，2.02–1.88(m，2H)，1.63(s，3H)，1.62–1.46(m，3H)，1.45–1.33(m，3H)，0.93(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ158.18，149.77，149.65，147.07，128.99，120.45，114.01，111.68，109.86，109.46，73.21，72.06，68.23，66.44，52.24，51.44，48.21，40.87，39.42，39.31，32.65，26.57，24.34，16.09。
实施例16
N-2-呋喃甲酰基异丙醇哌嗪-β-榄香烯的合成
用N-2-呋喃甲酰基哌嗪代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色液体产物，产率为52％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，6.94(d，J＝3.4Hz，1H)，6.42(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，5.74(dd，J＝17.8，10.5Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.91(s，1H)，4.86(d，J＝3.5Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.75(s，1H)，4.51(s，1H)，4.02–3.85(m，3H)，3.80(s，4H)，3.44–3.32(m，2H)，2.74–2.63(m，2H)，2.59–2.39(m，4H)，2.02–1.86(m，2H)，1.64(s，3H)，1.62–1.46(m，3H)，1.45–1.33(m，3H)，0.94(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ158.51，149.71，149.61，147.06，143.26，116.15，111.68，110.85，109.97，109.49，73.32，71.64，65.68，60.45，52.95，52.26，40.88，39.41，39.30，32.66，26.56，24.33，16.10。
实施例17
二异丙醇哌嗪-二β-榄香烯的合成
将1.0mmol环氧丙醚β-榄香烯和0.5mmol的哌嗪溶于1mL甲醇中，加入0.1mmol Zn(ClO4)2·6H2O，在80℃温度下搅拌1h。冷却至室温，加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，以二氯甲烷：甲醇＝40:1柱层析，得到淡黄色液体产物，产率为58％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.82(dd，J＝17.8，10.5Hz，2H)，5.03(s，2H)，4.97(s，2H)，4.93(d，J＝3.7Hz，2H)，4.88(s，2H)，4.82(s，2H)，4.58(s，2H)，4.09–3.97(m，4H)，3.96–3.85(m，2H)，3.52–3.37(m，4H)，3.21(s，2H)，2.69(s，4H)，2.57–2.36(m，8H)，2.08–1.98(m，4H)，1.71(s，6H)，1.69–1.58(m，6H)，1.53–1.41(m，6H)，1.01(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.81，149.65，147.05，111.67，109.88，109.45，73.29，71.83，65.58，60.21，52.72，52.26，40.85，39.42，39.30，32.64，26.55，24.34，16.10。
1.水溶性试验：
1.1试验设备与试剂
仪器：HPLC(Agilent1100，安捷伦科技(中国)有限公司)
色谱柱(No.03050804，江苏汉邦科技有限公司)
离心机(No.1-14，SIGMA)
试剂：乙腈(No.40064184，国药集团化学试剂有限公司)
水(娃哈哈纯净水，杭州娃哈哈集团有限公司)
1.2试验方法：将待测化合物分别配成1.0mg/mg乙腈的标准溶液，取10μL注入HPLC，于波长210或者254nm处测出标准液峰面积；然后取10mg待测试化合物分别溶于0.5mL的水，37℃下摇床24h后，5000rpm离心5min，取10μL上清液注入HPLC，于波长210或者254nm处测出待测液峰面积。利用下列公式式(1)求出溶解度，其结果如表1所示。
式(1)：
1.3试验结果：
表1.部分实施例水溶性测试结果
体外水溶性试验显示，异丙醇胺取代的β-榄香烯衍生物水溶性明显强于β-榄香烯。
2.体外抗肿瘤活性评价试验
2.1试验设备与试剂
仪器：超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)
恒温CO2培养箱(日本SANYO)
酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD)
倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)
试剂：青、链霉素混合液(江苏凯基生物技术股份有限公司)
胰蛋白酶消化液(江苏凯基生物技术股份有限公司)
PBS(江苏凯基生物技术股份有限公司)
Calf Serum(杭州四季青生物工程材料有限公司)
DMEM(GIBCO)
MTT(BIOSHARP)
DMSO(SIGMA)
细胞株：人胃癌细胞SGC-7901(江苏凯基生物技术股份有限公司)
人宫颈癌细胞HeLa(江苏凯基生物技术股份有限公司)
人恶性胶质瘤U87(江苏凯基生物技术股份有限公司)
2.2试验方法
1)取对数生长期的受试细胞，经消化、计数，以5×104个/mL的浓度接种于96孔培养板内，每孔内100μL(每孔4×103个细胞)，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；
2)用10％Calf Serum/DMEM完全培养基稀释待测药物至不同浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组；于37℃继续培养72h；
3)每孔加入20μL MTT(5mg/mL)溶液后于37℃继续培养4h后，弃去上清液，每孔加入150μL DMSO溶解，室温振荡10min后在酶标仪490nm处测量每个孔的吸光度值(OD值)。利用下列公式式(2)求得肿瘤细胞生长抑制率；所求结果代入IC50计算软件SPSS17.0，求出IC50值，其IC50结果如表2所示。
式(2)：
2.3.试验结果：
表2.实施例对3种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
体外抗肿瘤活性评价显示，通过对β-榄香烯进行结构修饰，所得异丙醇胺取代的β-榄香烯衍生物对受试细胞系表现出了较好的抑制活性，所得衍生物活性均明显强于β-榄香烯。
3.体内抗肿瘤活性试验
3.1试验材料
雄性ICR小鼠，5周，体重18-22g，由上海灵畅生物科技有限公司提供；H22小鼠肝癌细胞，由江苏凯基生物技术股份有限公司提供。
3.2试验方法
取ICR小鼠32只，收集培养的H22肝癌细胞，计数，调整使细胞悬液浓度为1.0×107个/mL，于裸小鼠右侧腋窝皮下每只接种0.1mL细胞悬液；将接种后的小鼠随机分为4组，每组8只，分别记为模型组、β-榄香烯组、试验组(实施例17)；所有小鼠均在接种第二天开始以尾静脉注射方式给药，每天1次，持续21次，给药21天后处理小鼠，通过手术剥离瘤块，称重。计算肿瘤抑制率(％)，用SPSS17.0对结果进行分析，组间用t检验进行统计学分析处理，其计算公式如下式(3)：
其中，β-榄香烯组和试验组溶液的配制方法如下：受试化合物用DMF溶解并配制成浓度为60mg/mL的母液，再将母液用溶媒(生理盐水：DMF：Tween80＝88:10:2)稀释至6mg/ml；
模型组是对小鼠注射同体积的溶媒；
β-榄香烯组是对小鼠注射β-榄香烯60mg/kg；
试验组是对小鼠分别注射由实施例17制得的β-榄香烯衍生物30mg/kg和60mg/kg。
3.3.试验结果
各组小鼠体内抗肿瘤活性试验结果如下表3：
表3由实施例17制得的β-榄香烯衍生物体内抗肿瘤活性试验结果
体内抗肿瘤活性评价显示，异丙醇胺取代的β-榄香烯新型衍生物具有有效的抗肿瘤活性。

Claims (9)

1.式(I)或(II)的异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物或其可药用盐，或其对映异构体或非对映异构体，
其中
R1选自NR3R4；
R3或R4中任意一个基团选自H，另一个选自
n＝1-10；
Y1选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
Y2选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
X选自O、S或NH；
R2选自C4-10环二胺基。
2.根据权利要求1的异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物或其可药用盐，或其对映异构体或非对映异构体，其中R1选自苯甲胺基、苯乙胺基、苯丙胺基、苯氧乙胺基、邻甲氧基苯氧乙胺基、邻乙氧基苯氧乙胺基。
3.根据权利要求1的异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物或其可药用盐，或其对映异构体或非对映异构体，R1选自苯甲胺基或苯氧乙胺基。
4.根据权利要求1的异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物或其可药用盐，或其对映异构体或非对映异构体，R2选自哌嗪基。
5.根据权利要求1的异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物或其可药用盐，或其对映异构体或非对映异构体，其选自：
N-苄基异丙醇胺-β-榄香烯；
N-苯氧乙基异丙醇胺-β-榄香烯；或
二异丙醇哌嗪-二β-榄香烯；或其药学上可接受的盐。
6.一种制备根据权利要求1所述异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物或其可药用盐方法，或其对映异构体或非对映异构体，该方法包括：
(1)将如式(III)所示的化合物β-榄香醇溶于有机溶剂，依次加入无机碱、环氧卤丙烷，制得环氧丙醚β-榄香烯中间体；
(2)将环氧丙醚β-榄香烯中间体与有机胺HR1或HR2混合，加入酸性催化剂反应即得相应产物；
其中，当X1为氢原子，则X2为羟基；或当X1为羟基，则X2为氢原子。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中步骤(1)所述的无机碱，选自NaH、KOC(CH3)3、KOH和NaOH中的一种或多种；
其中步骤(1)所述的β-榄香醇与无机碱的摩尔比为：1:1～5；
其中步骤(1)所述环氧卤丙烷为环氧氯丙烷或环氧溴丙烷；
其中步骤(1)所述的β-榄香醇与环氧卤丙烷摩尔比为：1:1～3；
其中步骤(1)所述的有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
其中步骤(1)的反应温度为0～50℃；
其中步骤(1)的反应时间为1～12h；
其中步骤(2)在无溶剂或者溶剂条件下反应，所述的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
其中步骤(2)所述的中间体与有机胺HR1或HR2摩尔比为：1:1～5；
其中步骤(2)所述的酸性催化剂为Lewis酸催化剂，选自Zn(ClO4)2·6H2O、Zn(BF4)2、Zn(OTf)2、Cu(ClO4)2、Fe(ClO4)3·6H2O、Fe(ClO4)2·6H2O、Co(ClO4)2和ZrO(ClO4)2中的一种或多种；
其中步骤(2)所述的酸性催化剂与中间体的摩尔比为：1:1～100；
其中步骤(2)所述的反应温度为50～120℃；
其中步骤(2)所述的反应时间为10min～3h。
8.一种药物组合物，其含有有治疗有效剂量的根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其可药用的盐及可药用的载体或赋形剂。
9.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其可药用的盐、根据权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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