CN105037384A - 新型羟基双氢青蒿素衍生物及其应用 - Google Patents
新型羟基双氢青蒿素衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学医药领域，涉及一类新型羟基双氢青蒿素衍生物及其应用。具体地，本发明公开了一类结构如式I和式II所示的羟基双氢青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中X、R如本文中定义。本发明还公开了所述化合物在预防和/或治疗癌症、预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域。具体地说是涉及新型羟基双氢青蒿素衍生物及其应用。
背景技术
青蒿素是从中药青蒿(ArtemisiaannuaL.)中提取的含过氧桥的倍半萜内酯化合物，为临床上治疗抗药性疟疾的药物，具有高效低毒的作用特点。除抗疟活性外，现代研究发现其还具有抗肿瘤、免疫抑制、抗病毒、抗真菌、抗炎等活性。双氢青蒿素为青蒿素通过还原反应生成的衍生物，以双氢青蒿素为原料可制备各种类型的青蒿素衍生物以克服青蒿素溶解性差、生物利用度低等缺点。国内外科学家为了发掘高效低毒的抗肿瘤药物和免疫抑制药物，已制备了大量青蒿素C12位衍生物。可参见下列文献：中国专利CN101580510A(2009)。研究发现，青蒿素类化合物中的过氧桥为药效基团，然而化学方法很难在不破坏过氧桥结构的基础上引入新的取代基，生物转化技术克服了这一难题，中国专利CN1382805A(2002)利用浅灰色链霉ATCC13273微生物对双氢青蒿素进行了生物转化获得了双氢青蒿素羟基化的转化产物即9α-羟基双氢青蒿素。
目前，现有技术主要是对双氢青蒿素C12进行结构修饰以发掘更有潜力的抗肿瘤药物或免疫抑制药物，本领域技术人员有必要研发一类结构新颖，具有不同位点修饰，抗肿瘤效果优异和免疫抑制强的羟基双氢青蒿素衍生物。
发明内容
本发明涉及通式I和通式II所示的新型羟基双氢青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体，
其中，
X为或
R为任选1-5个相同或不同的取代基，为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基、乙氧基、二甲氨基、丙氧基、亚甲二氧基。
本发明优选涉及定义如下的通式I和通式II所示的新型羟基双氢青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体，
其中
R为氢。
其中
R为吸电子取代基或供电子取代基，即R为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基。
本发明还特别优选下列通式I和通式II所示的新型羟基双氢青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体，
9α，12α-二-(肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对氟肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对溴肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对硝基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对三氟甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(邻氟肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(邻甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(邻氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(间氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(间甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(2，6-二氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(3，4-二甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(2，3，4-三甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(3，4，5-三甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(氢化肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对氟肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对溴肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对硝基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对三氟甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(邻氟肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(邻甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(邻氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(间氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(间甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(2，6-二氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(3，4-二甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(2，3，4-三甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(3，4，5-三甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(氢化肉桂酸)双氢青蒿素酯。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I和II的羟基双氢青蒿素类化合物、其药学上可接受的盐及其对映异构体、非对映异构体、消旋体作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
我们已发现本发明化合物具有抑制肿瘤细胞增殖、抑制荷瘤小鼠肿瘤生长的抗肿瘤活性和抑制免疫细胞增殖、缓解II型胶原关节炎小鼠关节炎症状况的免疫抑制作用。因此，它可以用作预防和/或治疗癌症、预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物。尤其对于治疗肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌和自身免疫性疾病如风湿性关节炎和系统性红斑狼疮有特殊疗效。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于预防和/或治疗癌症、预防和/或治疗自身免疫性疾病，本发明也提供预防和/或治疗上述疾病的方法，包括给予易患有或患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。通式I和通式II的羟基双氢青蒿素类衍生物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物或免疫抑制剂使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物或免疫抑制剂联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面合成路线1描述了本发明的通式I和II化合物的制备，所有的原料都是通过合成路线1中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过合成路线1中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。合成路线1中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
本发明制备方法简单，制备的化合物具有明显的抗肿瘤活性和免疫抑制活性。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱和碳谱用BrukerAVANCE-400测定，高分辨质谱用AglientLC-Q-TOF-MS6520B测定；所用溶剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：9α，12α-二-(肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
将150mg(0.5mmol)9α-羟基双氢青蒿素和192.6mg(1.3mmol)肉桂酸溶于10mL无水二氯甲烷中，氮气保护和冰浴条件下，将159mg(1.3mmol)DMAP和288mg(1.5mmol)EDCI加入三颈圆底烧瓶中，温度自然，搅拌反应12h，TLC检测反应完毕后，旋干，乙酸乙酯溶解，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，旋干，残留物经柱层析得到白色固体。收率：32％。
1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.79(d，J＝16.0，1H)，7.71(d，J＝16.0，1H)，7.57-7.53(m，4H)，7.42-7.38(m，6H)，6.49(d，J＝16.0，1H)，6.44(d，J＝16.0，1H)，5.94(d，J＝9.8，1H)，5.60y(s，1H)，4.64(td，J＝10.9，4.4，1H)，2.69(ddd，J＝9.9，7.1，4.7，1H)，2.49-2.37(m，1H)，2.20-2.06(m，2H)，1.93(dt，J＝9.1，4.4，2H)，1.64-1.54(m，4H)，1.46(d，J＝3.8，3H)，1.02(d，J＝6.2，3H)，0.91(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.51，165.42，146.25，145.32，134.28，130.53，130.46，128.94，128.23，128.15，117.87，117.46，104.60，91.80，91.22，79.15，75.46，49.08，42.77，41.39，36.09，31.71，27.58，25.92，24.58，15.44，12.04.HRESIMS(m/z)：583.2295[M+Na]+(calcdforC33H36NaO8，583.2289).
实施例2：9α，12α-二-(对甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料对甲基肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率：54％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.79(d，J＝16.0，1H)，7.71(d，J＝16.0，1H)，7.57-7.53(m，4H)，7.42-7.38(m，6H)，6.49(d，J＝16.0，1H)，6.44(d，J＝16.0，1H)，5.94(d，J＝9.8，1H)，5.60y(s，1H)，4.64(td，J＝10.9，4.4，1H)，2.69(ddd，J＝9.9，7.1，4.7，1H)，2.49-2.37(m，1H)，2.20-2.06(m，2H)，1.93(dt，J＝9.1，4.4，2H)，1.64-1.54(m，4H)，1.46(d，J＝3.8，3H)，1.02(d，J＝6.2，3H)，0.91(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.51，165.42，146.25，145.32，134.28，130.53，130.46，128.94，128.23，128.15，117.87，117.46，104.60，91.80，91.22，79.15，75.46，49.08，42.77，41.39，36.09，31.71，27.58，25.92，24.58，15.44，12.04.HRESIMS(m/z)：611.2615[M+Na]+(calcdforC35H40NaO8，611.2615).
实施例3：9α，12α-二-(对氟肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料对氟肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率60％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.74(d，J＝16.0，1H)，7.66(d，J＝16.0，1H)，7.59-7.44(m，4H)，7.09(td，J＝8.6，4.2，4H)，6.41(d，J＝15.9，1H)，6.36(d，J＝15.9，1H)，5.93(d，J＝9.8，1H)，5.59(s，1H)，4.63(td，J＝10.8，4.4，1H)，2.77-2.61(m，1H)，2.50-2.34(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.71-1.51(m，4H)，1.46(s，3H)，1.01(d，J＝6.2，3H)，0.90(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.37，165.30，162.82，162.77，144.91，144.00，130.53，130.51，130.16，130.08，129.98，117.61，117.19，116.22，116.00，104.61，91.82，91.21，79.12，75.51，49.06，42.75，41.37，36.08，31.69，27.56，25.90，24.57，15.43，12.03.HRESIMS(m/z)：619.2107[M+Na]+(calcdforC33H34F2NaO8，619.2114).
实施例4：9α，12α-二-(对氯肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料对氯肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率50％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.72(d，J＝16.0，1H)，7.65(d，J＝16.0，1H)，7.46(dd，J＝8.4，5.9，4H)，7.40-7.33(m，4H)，6.45(d，J＝16.0，1H)，6.40(d，J＝16.0，1H)，5.92(d，J＝9.8，1H)，5.59(s，1H)，4.62(td，J＝10.8，4.4，1H)，2.76-2.60(m，1H)，2.51-2.37(m，1H)，2.21-2.03(m，2H)，2.00-1.87(m，2H)，1.72-1.51(m，4H)，1.45(s，3H)，1.00(d，J＝6.2，3H)，0.89(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.24，165.18，144.76，143.86，136.51，136.42，132.76，132.74，129.37，129.29，129.24，118.44，118.03，104.61，91.88，91.20，79.09，75.60，49.04，42.74，41.36，36.07，31.67，27.54，25.90，24.57，15.43，12.03.HRESIMSm/z651.1517[M+Na]+(calcdforC33H34Cl2NaO8，651.1523).
实施例5：9α，12α-二-(对溴肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料对溴肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率42％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.73(d，J＝16.0，1H)，7.65(d，J＝16.0，1H)，7.58-7.51(m，4H)，7.42(dd，J＝8.4，5.8，4H)，6.49(d，J＝16.0，1H)，6.44(d，J＝16.0，1H)，5.95(d，J＝9.8，1H)，5.61(s，1H)，4.65(td，J＝10.8，4.4，1H)，2.70(dtt，J＝14.3，7.1，3.8，1H)，2.51-2.39(m，1H)，2.15(ddd，J＝21.8，11.8，7.7，2H)，1.94(dt，J＝9.1，4.5，2H)，1.62(m，4H)，1.48(s，3H)，1.03(d，J＝6.2，3H)，0.92(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.23，165.17，144.84，143.93，133.16，132.22，129.57，129.50，118.55，118.14，104.62，91.88，91.20，79.09，75.61，49.04，42.74，41.36，36.07，31.67，27.54，25.90，24.57，15.44，12.03.HRESIMSm/z739.0499[M+Na]+(calcdforC33H34Br2NaO8，739.0513).
实施例6：9α，12α-二-(对甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料对甲氧基肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率44％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.73(d，J＝16.0，1H)，7.66(d，J＝16.0，1H)，7.49(dd，J＝8.6，6.0，4H)，7.01-6.81(m，4H)，6.35(d，J＝16.0，1H)，6.30(d，J＝16.0，1H)，5.93(d，J＝9.8，1H)，5.59(s，1H)，4.62(td，J＝10.8，4.4，1H)，3.84(s，3H)，3.84(s，3H)，2.76-2.61(m，1H)，2.51-2.36(m，1H)，2.13(ddd，J＝21.2，10.6，4.2，2H)，2.01-1.83(m，2H)，1.70-1.51(m，4H)，1.46(s，3H)，1.00(d，J＝6.2，3H)，0.89(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.84，165.72，161.61，161.55，145.90，144.96，129.92，129.82，127.04，115.32，114.90，114.39，104.56，91.66，91.21，79.19，75.22，55.38，49.10，42.79，41.42，36.11，31.74，27.61，25.92，24.59，15.44，12.04.HRESIMSm/z643.2506[M+Na]+(calcdforC35H40NaO10，643.2514).
实施例7：9α，12α-二-(对硝基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料对硝基肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
黄色粉末，产率40％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝8.29(dd，J＝8.7，3.6，4H)，7.83(d，J＝16.1，1H)，7.75(d，J＝17.5，1H)，7.72-7.68(m，4H)，6.63(d，J＝16.1，1H)，6.58(d，J＝16.0，1H)，5.96(d，J＝9.8，1H)，5.62(s，1H)，4.67(td，J＝10.8，4.4，1H)，2.82-2.67(m，1H)，2.55-2.36(m，1H)，2.25-2.08(m，2H)，2.03-1.85(m，2H)，1.76-1.53(m，4H)，1.48(s，3H)，1.04(d，J＝6.2，3H)，0.93(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.54，164.54，148.71，148.67，143.22，142.37，140.29，140.23，128.79，128.71，124.23，122.11，121.70，104.70，92.16，91.21，79.00，76.05，48.99，42.69，41.31，36.03，31.61，27.48，25.87，24.55，15.45，12.03.HRESIMSm/z673.1995[M+Na]+(calcdforC33H34N2NaO12，673.2004).
实施例8：9α，12α-二-(对三氟甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料对三氟甲基肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率53％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.79(d，J＝16.1，1H)，7.71(d，J＝16.1，1H)，7.67-7.58(m，8H)，6.56(d，J＝16.1，1H)，6.51(d，J＝16.0，1H)，5.94(d，J＝9.8，1H)，5.60(s，1H)，4.64(td，J＝10.8，4.4，1H)，2.50-2.38(m，1H)，2.21-2.07(m，2H)，1.94(dq，J＝12.1，4.5，2H)，1.73-1.51(m，5H)，1.46(s，3H)，1.02(d，J＝6.2，3H)，0.91(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.94，164.89，144.34，143.45，137.60，137.56，132.14，131.87，128.33，128.26，125.98，125.95，125.91，125.87，125.14，122.43，120.41，119.99，104.67，92.01，91.21，79.06，75.80，49.00，42.71，41.33，36.05，31.65，27.51，25.89，24.56，15.45，12.04.HRESIMSm/z719.2037[M+Na]+(calcdforC35H34F6NaO8，719.205).
实施例9：9α，12α-二-(邻甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料邻甲氧基肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率44％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝8.07(d，J＝16.3，1H)，8.02(d，J＝16.2，1H)，7.53(ddd，J＝10.0，7.7，1.7，2H)，7.38(dddd，J＝8.4，7.4，4.5，1.7，2H)，7.04-6.90(m，4H)，6.63(d，J＝16.2，1H)，6.55(d，J＝16.2，1H)，5.97(d，J＝9.8，1H)，5.62(s，1H)，4.66(td，J＝10.8，4.4，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，2.45(s，1H)，2.25-2.04(m，2H)，1.95(dt，J＝15.0，4.4，2H)，1.78-1.52(m，5H)，1.49(s，3H)，1.03(d，J＝6.2，3H)，0.92(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝167.05，165.99，158.58，158.44，141.79，140.72，131.68，131.63，129.39，129.10，123.29，120.73，120.70，118.41，118.10，111.17，104.55，91.67，91.24，79.23，75.20，55.50，55.45，49.11，42.81，41.41，36.12，31.77，27.62，25.95，24.59，15.45，12.06.HRESIMSm/z643.2503[M+Na]+(calcdforC35H40NaO10，643.2514).
实施例10：9α，12α-二-(邻氯肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料邻氯肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色簇状结晶，产率50％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝8.19(d，J＝16.0，1H)，8.14(d，J＝16.0，1H)，7.65(ddd，J＝9.7，7.4，2.0，2H)，7.45(ddd，J＝7.5，5.7，1.6，2H)，7.33(dddd，J＝11.1，9.4，5.0，2.6，4H)，6.52(d，J＝16.0，1H)，6.46(d，J＝16.0，1H)，5.95(d，J＝9.8，1H)，5.62(s，1H)，4.66(td，J＝10.9，4.5，1H)，2.77-2.65(m，1H)，2.52-2.38(m，1H)，2.25-2.05(m，2H)，1.96(dt，J＝14.3，4.5，2H)，1.80-1.54(m，4H)，1.48(s，3H)，1.04(d，J＝6.2，3H)，0.94(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.05，164.99，142.04，141.11，135.11，135.06，132.55，131.28，131.22，130.22，127.78，127.70，127.13，120.47，120.10，104.62，91.96，91.21，79.12，75.71，49.06，42.75，41.33，36.08，31.66，27.52，25.93，24.55，15.44，12.08.HRESIMSm/z651.1517[M+Na]+(calcdforC33H34Cl2NaO8，651.1523).
实施例11：9α，12α-二-(邻氟肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料邻氟肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率60％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.90(d，J＝16.2，1H)，7.83(d，J＝16.2，1H)，7.55(qd，J＝7.9，1.5，2H)，7.37(dddd，J＝10.2，8.5，3.3，1.7，2H)，7.22-7.06(m，4H)，6.60(d，J＝16.2，1H)，6.54(d，J＝16.2，1H)，5.94(d，J＝9.8，1H)，5.60(s，1H)，4.64(td，J＝10.8，4.4，1H)，2.76-2.63(m，1H)，2.50-2.36(m，1H)，2.17(dt，J＝12.8，4.4，1H)，2.08(dd，J＝14.8，4.0，1H)，1.94(dt，J＝14.7，4.5，2H)，1.73-1.51(m，5H)，1.46(s，3H)，1.01(d，J＝6.2，3H)，0.91(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.36，165.27，162.72，162.67，160.19，160.15，138.88，137.95，132.00，131.93，131.84，129.26，129.23，129.17，129.14，124.50，124.47，122.42，122.31，120.48，120.41，120.10，120.04，116.37，116.15，104.61，91.90，91.22，79.13，75.61，49.07，42.76，41.34，36.09，31.68，27.54，25.92，24.57，15.44，12.05.HRESIMSm/z619.2107[M+Na]+(calcdforC33H34F2NaO8，619.2114).
实施例12：9α，12α-二-(间甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料间甲氧基肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率42％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.77(d，J＝16.0，1H)，7.69(d，J＝16.0，1H)，7.33(td，J＝7.9，4.9，2H)，7.15(t，J＝6.7，2H)，7.07(dt，J＝5.3，2.0，2H)，6.97(ddd，J＝8.2，3.5，2.2，2H)，6.50(d，J＝16.0，1H)，6.44(d，J＝16.0，1H)，5.96(d，J＝9.8，1H)，5.61(s，1H)，4.66(td，J＝10.8，4.4，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，2.77-2.65(m，1H)，2.51-2.38(m，1H)，2.22-2.08(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.73-1.55(m，4H)，1.48(s，3H)，1.03(d，J＝6.2，3H)，0.93(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.45，165.36，159.96，159.93，146.17，145.25，135.64，135.62，129.93，120.94，120.83，118.16，117.75，116.57，116.39，113.00，112.95，104.60，91.81，91.21，79.13，75.47，55.32，55.30，49.07，42.76，41.39，36.09，31.71，27.57，25.91，24.58，15.44，12.04.HRESIMSm/z643.2502[M+Na]+(calcdforC35H40NaO10，643.2514).
实施例13：9α，12α-二-(间氯肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料间氯肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率49％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.73(d，J＝16.0，1H)，7.65(d，J＝16.0，1H)，7.54(dd，J＝9.7，1.8，2H)，7.48-7.32(m，6H)，6.50(d，J＝16.0，1H)，6.45(d，J＝16.0，1H)，5.95(d，J＝9.8，1H)，5.61(s，1H)，4.65(td，J＝10.8，4.4，1H)，2.79-2.63(m，1H)，2.51-2.39(m，1H)，2.23-2.07(m，2H)，1.95(dt，J＝13.8，4.4，2H)，1.62(dtd，J＝27.4，11.0，5.4，4H)，1.48(s，3H)，1.03(d，J＝6.2，3H)，0.92(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.08，165.01，144.58，143.69，136.09，136.06，134.99，130.40，130.33，130.18，128.01，127.89，126.30，119.34，118.94，104.62，91.94，91.20，79.08，75.69，49.04，42.74，41.34，36.07，31.65，27.52，25.90，24.56，15.43，12.03.HRESIMSm/z651.1515[M+Na]+(calcdforC33H34Cl2NaO8，651.1523).
实施例14：9α，12α-二-(2，6-二氯肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料2，6-二氯肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色绒毛状结晶，产率61％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.89(d，J＝16.4，1H)，7.82(d，J＝16.4，1H)，7.37(dd，J＝8.0，6.5，4H)，7.20(td，J＝8.1，4.8，2H)，6.67(d，J＝16.4，1H)，6.62(d，J＝16.4，1H)，5.95(d，J＝9.8，1H)，5.61(s，1H)，4.64(td，J＝10.8，4.5，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.50-2.38(m，1H)，2.21(dt，J＝12.9，4.3，1H)，2.15-2.06(m，1H)，1.94(dt，J＝9.2，4.6，2H)，1.75-1.50(m，4H)，1.47(s，3H)，1.03(d，J＝6.3，3H)，0.93(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.80，164.78，139.67，138.73，135.13，135.08，131.77，129.99，128.85，126.44，126.03，104.64，92.07，91.26，79.10，75.94，49.06，42.76，41.29，36.07，31.67，27.49，25.93，24.55，15.46，12.08.HRESIMSm/z719.0755[M+Na]+(calcdforC33H32Cl4NaO8，719.0743).
实施例15：9α，12α-二-(3，4-二甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料3，4-二甲氧基肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率53％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.72(d，J＝15.9，1H)，7.64(d，J＝15.9，1H)，7.17-7.09(m，2H)，7.06(dd，J＝4.9，1.9，2H)，6.87(dd，J＝8.4，4.4，2H)，6.36(d，J＝15.9，1H)，6.30(d，J＝15.9，1H)，5.94(d，J＝9.8，1H)，5.59(s，1H)，4.63(td，J＝10.9，4.5，1H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)，3.91(s，6H)，2.67(ddd，J＝9.8，7.1，4.7，1H)，2.48-2.37(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)，1.92(dt，J＝9.0，4.4，2H)，1.59(dtt，J＝22.7，15.9，8.0，4H)，1.46(s，3H)，1.01(d，J＝6.2，3H)，0.90(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.74，165.64，151.37，151.30，149.28，149.26，146.16，145.23，127.27，122.85，122.71，115.52，115.11，111.07，109.74，104.59，91.67，91.21，79.15，77.22，75.23，55.99，55.91，55.88，49.06，42.77，41.45，36.09，31.74，27.63，25.92，24.59，15.45，12.06.HRESIMSm/z703.2736[M+Na]+(cacldforC37H44NaO12，703.2725).
实施例16：9α，12α-二-(2，3，4-三甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料2，3，4-三甲氧基肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率58％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.94(d，J＝16.2，1H)，7.88(d，J＝16.2，1H)，7.27(t，J＝8.7，2H)，6.70(dd，J＝8.8，4.1，2H)，6.49(d，J＝16.1，1H)，6.42(d，J＝16.1，1H)，5.93(d，J＝9.8，1H)，5.60(s，1H)，4.62(td，J＝10.9，4.3，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，2.68(ddd，J＝9.8，7.2，4.6，1H)，2.53-2.34(m，1H)，2.16(dt，J＝12.7，4.2，1H)，2.12-2.04(m，1H)，1.98-1.89(m，2H)，1.56(td，J＝11.2，6.0，4H)，1.46(s，3H)，1.01(d，J＝6.2，3H)，0.90(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝167.08，166.00，155.75，155.68，153.51，153.40，142.38，141.34，140.29，123.62，123.39，121.36，116.73，116.38，107.60，104.56，91.65，91.23，79.23，75.20，61.47，61.44，60.90，56.08，49.12，42.80，41.40，36.11，31.74，27.61，25.96，24.58，15.44，12.07.HRESIMSm/z763.2956[M+Na]+(calcdforC39H48NaO14，763.2936).
实施例17：9α，12α-二-(3，4，5-三甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料3，4，5-三甲氧基肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
白色粉末，产率56％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.70(d，J＝15.9，1H)，7.62(d，J＝15.9，1H)，6.77(d，J＝3.8，4H)，6.40(d，J＝15.9，1H)，6.34(d，J＝15.9，1H)，5.94(d，J＝9.8，1H)，5.59(s，1H)，4.64(td，J＝10.8，4.3，1H)，3.90(s，6H)，3.89(s，9H)，3.88(s，3H)，2.68(ddd，J＝9.8，7.2，4.7，1H)，2.50-2.35(m，1H)，2.13(ddd，J＝23.0，11.7，7.6，2H)，1.92(dt，J＝9.1，4.4，2H)，1.76-1.49(m，4H)，1.45(d，J＝5.1，3H)，1.01(d，J＝6.1，3H)，0.91(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.45，165.39，153.48，153.46，146.24，145.31，140.32，129.73，129.70，117.05，116.63，105.39，105.33，105.27，104.63，91.75，91.21，79.11，75.37，60.99，56.18，56.16，49.01，42.74，41.44，36.07，31.72，27.61，25.92，24.59，15.46，12.06.HRESIMSm/z763.2951[M+Na]+(calcdforC39H48NaO14，763.2936).
实施例18：9α，12α-二-(氢化肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法，用原料氢化肉桂酸代替实施例1中的原料肉桂酸而制备标题化合物。
无色油状物，产率53％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.32-7.26(m，4H)，7.23-7.18(m，6H)，5.75(d，J＝9.8，1H)，5.46(s，1H)，4.42(td，J＝10.7，4.4，1H)，3.05-2.89(m，4H)，2.81-2.70(m，2H)，2.66(dd，J＝8.4，7.0，2H)，2.58-2.47(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.79(dt，J＝14.4，4.4，1H)，1.61-1.45(m，3H)，1.44(s，3H)，1.35-1.24(m，1H)，0.86(d，J＝5.8，3H)，0.71(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝172.51，172.48，171.58，171.56，140.22，140.14，128.54，128.33，126.44，126.33，104.58，104.56，91.57，91.10，79.00，75.40，48.92，42.58，42.56，41.06，36.02，35.96，35.83，31.44，31.05，30.68，27.22，25.90，24.50，15.28，11.85.HRESIMSm/z587.2608[M+Na]+(calcdforC33H40NaO8，587.2615).
实施例19：9α-羟基-12α-(肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例1的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率16.7％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.81(d，J＝16.0，1H)，7.55(s，2H)，7.42(d，J＝2.3，3H)，6.52(d，J＝16.1，1H)，5.96(d，J＝9.8，1H)，5.57(s，1H)，3.27(td，J＝10.5，4.2，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.42(td，J＝13.8，3.6，1H)，2.13-2.04(m，2H)，1.97-1.88(m，1H)，1.84(dt，J＝14.4，4.1，1H)，1.64-1.49(m，2H)，1.47(s，3H)，1.45-1.32(m，2H)，1.11(d，J＝6.0，3H)，0.94(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.45，146.22，134.29，130.52，128.93，128.23，117.51，104.56，91.90，91.31，79.48，73.85，49.09，44.19，43.00，36.13，31.69，31.13，25.94，24.51，15.44，12.14.HRESIMSm/z453.1878[M+Na]+(calcdforC24H30NaO7，453.1884).
实施例20：9α-羟基-12α-(对甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例2的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率43.6％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.75(dd，J＝16.0，5.1，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，6.44(d，J＝15.9，1H)，5.93(d，J＝9.8，1H)，5.54(s，1H)，3.24(td，J＝10.7，4.3，1H)，2.73-2.57(m，1H)，2.38(s，3H)，2.12-2.01(m，3H)，1.95-1.78(m，3H)，1.65-1.48(m，3H)，1.45(s，3H)，1.09(d，J＝6.1，3H)，0.91(dd，J＝7.0，2.4，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.64，146.23，141.00，131.58，129.69，129.66，128.33，128.23，116.38，104.54，91.82，91.30，79.48，73.87，49.10，44.19，43.02，36.14，31.70，31.14，25.93，24.52，21.48，15.43，12.14.HRESIMSm/z467.2038[M+Na]+(calcdforC25H32NaO7，467.204).
实施例21：9α-羟基-12α-(对氟肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例3的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率14.4％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.74(d，J＝16.0，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.16-7.03(m，2H)，6.41(d，J＝16.0，1H)，5.93(d，J＝9.8，1H)，5.54(s，1H)，3.24(td，J＝10.7，4.3，1H)，2.77-2.59(m，1H)，2.46-2.29(m，1H)，2.06(dq，J＝12.8，4.0，2H)，1.90(ddt，J＝13.1，6.3，3.6，1H)，1.81(dt，J＝14.2，4.4，1H)，1.58-1.47(m，2H)，1.44(s，3H)，1.41-1.29(m，2H)，1.09(d，J＝6.1，3H)，0.91(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.34，162.81，144.90，130.54，130.18，130.09，117.24，116.22，116.00，104.57，91.95，91.31，79.48，73.81，49.06，44.18，42.97，36.12，31.67，31.11，25.92，24.51，15.44，12.13.HRESIMSm/z471.1783[M+Na]+(calcdforC24H29FNaO7，471.179).
实施例22：9α-羟基-12α-(对氯肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例4的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率20％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.73(d，J＝16.0，1H)，7.46(d，J＝8.5，2H)，7.37(d，J＝8.5，2H)，6.46(d，J＝16.0，1H)，5.93(d，J＝9.8，1H)，5.54(s，1H)，3.24(td，J＝10.6，4.3，1H)，2.73-2.57(m，1H)，2.39(td，J＝14.0，13.5，3.8，1H)，2.06(dq，J＝12.6，4.2，2H)，1.97-1.86(m，1H)，1.82(dt，J＝14.3，4.4，1H)，1.59-1.48(m，2H)，1.44(s，3H)，1.36(ddd，J＝17.5，13.7，6.2，2H)，1.09(d，J＝6.1，3H)，0.91(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.19，144.70，136.48，132.77，129.36，129.24，118.10，104.57，92.00，91.31，79.46，73.83，49.07，44.19，42.98，36.12，31.66，31.12，25.92，24.51，15.43，12.13.HRESIMSm/z487.1493[M+Na]+(calcdforC24H29ClNaO7，487.1494).
实施例23：9α-羟基-12α-(对溴肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例5的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率15.9％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.73(d，J＝16.1，1H)，7.55(d，J＝8.5，2H)，7.41(d，J＝8.5，2H)，6.49(d，J＝16.0，1H)，5.95(d，J＝9.8，1H)，5.56(s，1H)，3.26(td，J＝10.7，4.3，1H)，2.78-2.57(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)，2.08(dq，J＝12.7，4.2，2H)，1.93(ddd，J＝13.6，6.2，3.4，1H)，1.84(dt，J＝14.3，4.4，1H)，1.61-1.48(m，2H)，1.46(s，3H)，1.37(ddd，J＝17.4，13.6，6.1，2H)，1.11(d，J＝6.1，3H)，0.93(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.18，144.78，133.19，132.20，129.57，124.84，118.21，104.57，92.01，91.31，79.46，73.82，49.07，44.19，42.98，36.12，31.65，31.11，25.92，24.51，15.43，12.13.HRESIMSm/z531.0982[M+Na]+(calcdforC24H29BrNaO7，531.0989).
实施例24：9α-羟基-12α-(对甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例6的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率36.9％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.73(d，J＝16.0，1H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.91(d，J＝8.8，2H)，6.35(d，J＝16.0，1H)，5.93(d，J＝9.8，1H)，5.54(s，1H)，3.84(s，3H)，3.24(td，J＝10.8，4.3，1H)，2.73-2.57(m，1H)，2.46-2.30(m，1H)，2.07(q，J＝4.3，3.8，1H)，1.90(ddt，J＝13.2，6.3，3.6，1H)，1.81(dt，J＝14.3，4.4，1H)，1.73(s，1H)，1.61-1.46(m，2H)，1.44(s，3H)，1.42-1.29(m，2H)，1.09(d，J＝6.1，3H)，0.90(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.78，161.60，145.90，129.93，127.05，127.02，114.91，114.88，114.38，104.55，104.53，91.74，91.29，79.50，73.83，55.40，49.09，49.07，44.19，43.01，36.13，31.71，31.14，25.95，24.52，15.45，12.15.HRESIMSm/z483.1979[M+Na]+(calcdforC25H32NaO8，483.1989).
实施例25：9α-羟基-12α-(对硝基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例7的方法制备标题化合物。
黄色粉末。产率7.3％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝8.30-8.26(m，2H)，7.83(d，J＝16.1，1H)，7.73-7.68(m，2H)，6.63(d，J＝16.1，1H)，5.96(d，J＝9.8，1H)，5.57(s，1H)，3.27(td，J＝10.8，4.3，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.47-2.36(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.93(ddt，J＝9.6，6.5，3.9，1H)，1.85(dt，J＝14.3，4.4，2H)，1.61-1.49(m，2H)，1.46(s，3H)，1.43-1.31(m，2H)，1.12(d，J＝6.1，3H)，0.94(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝164.52，148.66，143.10，140.30，128.78，124.21，121.83，104.61，92.33，91.34，79.43，73.79，49.04，44.19，42.95，36.10，31.61，31.07，25.90，24.50，15.42，12.12.HRESIMSm/z498.1727[M+Na]+(calcdforC24H29NNaO7，498.1735).
实施例26：9α-羟基-12α-(对三氟甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例8的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率8.8％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.79(d，J＝16.1，1H)，7.69-7.59(m，4H)，6.56(d，J＝16.1，1H)，5.94(d，J＝9.8，1H)，5.55(s，1H)，3.25(td，J＝10.7，4.2，1H)，2.76-2.57(m，1H)，2.40(td，J＝14.0，13.5，3.9，1H)，2.06(dt，J＝12.8，3.8，2H)，1.96-1.79(m，2H)，1.63-1.47(m，2H)，1.45(s，3H)，1.44-1.30(m，2H)，1.09(d，J＝6.1，3H)，0.92(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝164.88，144.24，137.60，128.32，125.94，125.90，120.10，104.60，92.14，91.33，79.45，73.81，49.05，44.19，42.96，36.11，31.64，31.10，25.92，24.51，15.43，12.14.HRESIMSm/z521.175[M+Na]+(calcdforC25H29F3NaO7，521.1758).
实施例27：9α-羟基-12α-(邻甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例9的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率14.5％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝8.07(d，J＝16.2，1H)，7.52(d，J＝7.7，1H)，7.38(t，J＝7.2，1H)，7.05-6.90(m，2H)，6.63(d，J＝16.2，1H)，5.96(d，J＝9.8，1H)，5.57(s，1H)，3.91(s，3H)，3.25(dt，J＝10.6，5.3，1H)，2.67(dd，J＝8.6，5.7，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.10(d，J＝4.1，2H)，1.98-1.87(m，1H)，1.83(dt，J＝14.0，4.2，1H)，1.62-1.50(m，2H)，1.47(s，3H)，1.37(ddd，J＝21.1，12.5，6.1，2H)，1.11(d，J＝6.0，3H)，0.93(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.04，158.57，141.81，131.71，123.31，123.28，129.38，120.71，118.08，111.16，104.53，91.75，91.30，79.52，73.83，55.46，49.10，44.19，43.02，36.14，31.73，31.15，25.96，24.52，15.44，12.15.HRESIMSm/z483.1985[M+Na]+(calcdforC25H32NaO8，483.1989).
实施例28：9α-羟基-12α-(邻氯肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例10的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率20％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝8.20(d，J＝16.0，1H)，7.64(dd，J＝7.4，2.1，1H)，7.44(dd，J＝7.7，1.5，1H)，7.33(qd，J＝7.2，1.7，2H)，6.52(d，J＝16.0，1H)，5.95(d，J＝9.8，1H)，5.57(s，1H)，3.27(td，J＝10.8，4.3，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.47-2.36(m，1H)，2.13-2.04(m，2H)，1.93(ddt，J＝13.0，6.2，3.5，1H)，1.84(dt，J＝14.4，4.5，1H)，1.61-1.49(m，2H)，1.47(s，3H)，1.37(ddt，J＝23.5，12.0，6.1，2H)，1.11(d，J＝6.1，3H)，0.94(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.00，142.00，135.11，132.60，131.24，130.22，127.78，127.12，120.17，104.56，92.08，91.31，79.47，73.83，49.09，44.19，42.99，36.13，31.64，31.12，25.93，24.51，15.43，12.14.HRESlMSm/z487.1483[M+Na]+(calcdforC24H29ClNaO7，487.1494).
实施例29：9α-羟基-12α-(邻氟肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例11的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率19.8％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.90(d，J＝16.2，1H)，7.54(d，J＝1.5，1H)，7.37(d，J＝8.2，1H)，7.21-7.06(m，2H)，6.60(d，J＝16.2，1H)，5.94(d，J＝9.8，1H)，5.55(s，1H)，3.25(td，J＝10.9，4.3，1H)，2.73-2.59(m，1H)，2.40(ddd，J＝14.6，13.2，3.9，1H)，2.08(q，J＝4.3，3.7，2H)，1.91(ddt，J＝13.4，6.5，3.9，1H)，1.82(dt，J＝14.2，4.4，1H)，1.59-1.47(m，2H)，1.45(s，3H)，1.43-1.31(m，2H)，1.09(d，J＝6.1，3H)，0.92(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.30，162.72，160.19，138.84，131.97，131.88，129.27，129.24，124.49，124.46，122.45，122.33，120.17，120.10，116.36，116.14，104.56，92.01，91.31，79.46，73.85，49.09，44.20，43.00，36.13，31.66，31.14，25.93，24.51，15.43，12.13.HRESIMSm/z471.1783[M+Na]+(calcdforC24H29FNaO7，471.179).
实施例30：9α-羟基-12α-(间甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例12的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率9.2％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.77(d，J＝16.0，1H)，7.33(t，J＝7.9，1H)，7.15(d，J＝7.6，1H)，7.07(d，J＝2.2，1H)，6.97(dd，J＝8.2，1.9，1H)，6.50(d，J＝16.0，1H)，5.96(d，J＝9.8，1H)，5.57(s，1H)，3.86(s，3H)，3.27(td，J＝10.8，4.3，1H)，2.68(ddd，J＝9.9，7.2，4.7，1H)，2.42(td，J＝14.0，13.5，3.9，1H)，2.08(dt，J＝12.8，4.2，2H)，1.97-1.88(m，1H)，1.84(dt，J＝14.3，4.4，1H)，1.61-1.48(m，2H)，1.47(s，3H)，1.45-1.32(m，2H)，1.11(d，J＝6.1，3H)，0.94(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.38，159.91，146.13，135.63，129.92，120.94，117.79，116.55，112.94，104.56，91.91，91.30，79.47，73.84，55.31，49.07，44.20，42.99，36.13，31.69，31.14，25.94，24.51，15.43，12.14.HRESIMSm/z483.1983[M+Na]+(calcdforC25H32NaO8，483.1989).
实施例31：9α-羟基-12α-(间氯肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例13的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率4.9％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.73(d，J＝16.0，1H)，7.53(d，J＝1.8，1H)，7.47-7.31(m，3H)，6.51(d，J＝16.0，1H)，5.95(d，J＝9.8，1H)，5.57(s，1H)，3.27(td，J＝10.8，4.3，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.41(td，J＝14.0，13.4，3.9，1H)，2.10(q，J＝4.5，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.84(dt，J＝14.3，4.4，1H)，1.60-1.49(m，3H)，1.47(s，3H)，1.38(ddd，J＝17.5，13.7，6.2，2H)，1.11(d，J＝6.1，3H)，0.93(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.02，144.52，136.07，134.98，130.38，130.17，128.00，126.31，119.01，104.58，92.05，91.31，79.45，73.82，49.05，44.19，42.96，36.12，31.64，31.11，25.93，24.51，15.44，12.14.HRESIMSm/z487.1484[M+Na]+(calcdforC24H29ClNaO7，487.1494).
实施例32：9α-羟基-12α-(3，4-二甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例15的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率20.6％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.72(d，J＝15.9，1H)，7.16-7.00(m，2H)，6.87(d，J＝8.3，1H)，6.36(d，J＝15.9，1H)，5.94(d，J＝9.8，1H)，5.54(s，1H)，3.91(s，6H)，3.24(td，J＝10.6，4.3，1H)，2.71-2.56(m，1H)，2.39(td，J＝14.4，3.9，1H)，2.11-2.02(m，2H)，1.90(dq，J＝9.8，2.9，1H)，1.81(dt，J＝14.3，4.4，1H)，1.62-1.46(m，2H)，1.44(s，3H)，1.43-1.29(m，2H)，1.09(d，J＝6.1，3H)，0.91(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝165.67，151.33，149.25，149.22，146.14，127.30，127.27，122.87，115.17，115.14，111.08，111.03，109.75，109.68，104.55，91.77，91.28，79.48，73.84，55.99，55.89，49.06，44.19，42.99，36.12，31.72，31.13，25.94，24.51，15.44，12.16.HRESIMSm/z513.2108[M+Na]+(calcdforC26H34NaO9，513.2095).
实施例33：9α-羟基-12α-(2，3，4-三甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例16的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率10.3％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.94(d，J＝16.2，1H)，7.26(d，J＝8.8，1H)，6.69(d，J＝8.8，1H)，6.49(d，J＝16.1，1H)，5.93(d，J＝9.8，1H)，5.55(s，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，3.24(td，J＝10.7，4.3，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.39(td，J＝14.0，13.5，3.9，1H)，2.12-2.02(m，2H)，1.96-1.85(m，1H)，1.81(dt，J＝14.2，4.4，1H)，1.59-1.48(m，2H)，1.45(s，3H)，1.38-1.24(m，2H)，1.09(d，J＝6.1，3H)，0.91(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝166.01，155.74，153.51，142.38，141.32，123.62，116.40，107.60，104.52，91.72，91.30，79.51，77.22，73.85，61.44，60.89，56.08，49.11，44.19，43.03，36.15，31.71，31.16，25.96，24.51，15.44，12.15.HRESIMSm/z543.2213[M+Na]+(calcdforC27H36NaO10，543.2201).
实施例34：9α-羟基-12α-(氢化肉桂酸)双氢青蒿素酯的制备
按照实施例18的方法制备标题化合物。
白色粉末。产率10.3％。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.33-7.27(m，2H)，7.22(d，J＝6.4，3H)，5.82(d，J＝9.8，1H)，5.51(s，1H)，3.23(td，J＝10.8，4.3，1H)，3.07-2.92(m，2H)，2.83-2.66(m，2H)，2.61-2.49(m，1H)，2.40(ddd，J＝14.6，13.3，3.9，1H)，2.12-1.98(m，2H)，1.91(ddt，J＝13.2，6.4，3.5，1H)，1.79(dt，J＝14.3，4.4，1H)，1.61-1.49(m，2H)，1.46(s，3H)，1.41-1.26(m，2H)，1.10(d，J＝6.1，3H)，0.79(d，J＝7.1，3H).13CNMR(101MHz，Chloroform-d)δ＝171.60，140.26，128.32，128.31，126.30，104.55，91.74，91.25，79.41，73.78，49.04，44.16，42.92，36.10，35.86，31.46，31.05，30.67，25.92，24.49，15.42，11.97.HRESIMSm/z455.2038[M+Na]+(calcdforC24H32NaO7，455.204).
实施例35：本发明产物的抗肿瘤活性研究
1.本发明产物的体外抗肿瘤活性筛选
1.1细胞复苏
从液氮罐中迅速取出所需细胞冻存管，放入37℃温水中，快速摇晃，使其尽可能快的融化(最好控制在1min左右)。完全融化后，1000rpm，离心5min。小心弃掉冻存管中上清液，加入培养基，轻轻吹打，将细胞悬液转移至培养瓶中，37℃、5％CO2孵育培养，24h后换液。
1.2细胞培养及传代
实验所用肿瘤细胞株A549、SGC-7901、MDA-MB-435s以含10％胎牛血清的DMEM培养基在37℃，5％CO2条件下培养。当细胞密度达到8×105个/mL时，进行传代培养(离心法)，即以1000rpm，离心5min，弃掉上清，以新鲜的10％DMEM培养基重悬细胞，以2×105个/mL的密度传代接种。
PC-3细胞株培养在含10％胎牛血清的F-12k培养基中，37℃，5％CO2条件下培养。当细胞密度达到8×105个/mL时，进行传代培养(离心法)，即以1000rpm，离心5min，弃掉上清，以新鲜的10％F-12k培养基重悬细胞，以2×105个/mL的密度传代接种。
1.3MTT法测定本发明产物的抗肿瘤活性
将肿瘤细胞用含有10％胎牛血清的培养基悬浮，以2×103个细胞/孔的细胞密度接种96孔培养板(180μL/孔)，37℃、5％CO2培养过夜，每孔加入不同浓度的本发明产物，阴性对照组加入等体积不加药物且含有1‰DMSO的培养基，37℃、5％CO2培养72小时后检测本发明产物对细胞的抑制率。
本发明产物对细胞的抑制率采用MTT比色法检测。MTT是一种四甲基偶氮唑盐，其水溶液外观呈淡黄色，被活细胞摄入后，在细胞内形成蓝紫色结晶甲瓒。甲瓒可用DMSO溶解，在酶标仪上进行比色，所检测OD值的大小可反映细胞代谢活性的强弱。检测时将本发明产物处理后的细胞培养液弃掉，按照终浓度0.5mg/ml加入MTT在培养箱中孵育3小时后去除MTT溶液，加入150μLDMSO，振荡器震荡10min使结晶溶解，酶标仪570nm，650nm双波长检测。利用GraphPadPrism5.01软件，计算药物的IC50(半数抑制浓度)。
本发明产物对四种肿瘤细胞系PC-3，SGC-7901，A549和MDA-MB-435s的生长抑制作用见表1，结果显示，本发明产物对肿瘤细胞生长具有较强的抑制作用，具有开发成抗肿瘤药物的潜力。
表1本发明产物体外抗肿瘤活性筛选
2实施例15中9α，12α-二-(3，4-二甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的体内抗肿瘤活性
2.1裸小鼠人肺癌模型建立
Balb/c裸小鼠，6-8周龄，体重18-22g，雌雄兼用，购自扬州大学比较医学中心，饲养于SPF级动物实验室。将A549细胞在37℃、5％CO2，含10％胎牛血清的DMEM培养基中培养，将处于对数生长期的细胞用0.25％胰蛋白酶消化，用无菌PBS液重悬制成5×107个/mL的单细胞悬液，每只裸小鼠于右侧腹股沟区皮下接种0.2mL细胞悬液，每天观察各注射点有无红肿破溃。
2.2抑瘤率测定
造模7天后，注射局部出现明显皮丘，所有裸小鼠均出现直径9-11mm的皮下结节，移植瘤模型建立。将小鼠随机分成治疗组和对照组(每组5只小鼠)。9α，12α-二-(3，4-二甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯给药剂量为10、20、40mg/kg体重，给药频率为每天给药(自第0天起)，均每日灌胃给药，连续15天。阳性对照组给予药物5-氟尿嘧啶，给药剂量为20mg/kg体重。对照组注射生理盐水。观察肿瘤体积和生长速度，停药后第2天处死裸小鼠，称体重，分离瘤组织，称取瘤质量，计算抑瘤率。抑瘤率＝(1-试验组平均瘤质量/对照组平均瘤质量)×100％。
9α，12α-二-(3，4-二甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯对人肺癌A549裸小鼠肿瘤生长的抑制作用见表2，结果显示，其可以剂量依赖的抑制肺癌A549细胞在动物体内的生长，且抑制效果优于5-氟尿嘧啶，相同的剂量下，其抑瘤率高于5-氟尿嘧啶，且在整个治疗过程中，动物的体重与对照组相比并没有明显的差异，提示本发明产物9α，12α-二-(3，4-二甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯对小鼠无明显的毒副作用。
表29α，12α-二-(3，4-二甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯的体内抗肿瘤活性
实施例36：本发明产物的免疫抑制活性研究
1本发明产物的体外免疫抑制活性筛选
1.1脾细胞的制备
健康ICR雄性小鼠，体重18-20g，购自扬州大学比较医学中心，并按规定饲养于SPF级动物房。
取健康ICR小鼠，颈椎脱臼处死，浸泡于75％酒精中消毒。超净台内无菌取出小鼠脾脏，用PBS及RPMI1640不完全培养基分别冲洗。将冲洗后的小鼠脾脏置于盛有5mlRPMI1640不完全培养基的一次性平皿(直径60×15mm)中，剪碎，使用一次性5mL注射器活塞进行研磨并过200目筛网。细胞悬液用移液器转移至10mL玻璃离心管中。900rpm离心5min收集细胞，使用Tris-NH4Cl破除红细胞。850rpm离心5min收集细胞，用10％胎牛血清的RPMI-1640完全培养液重悬细胞，得到小鼠脾淋巴细胞悬液。台盼蓝染色，细胞计数板计数活细胞达到95％以上。调整脾淋巴细胞密度为5×106个/mL，待用。
1.2本发明产物对T细胞和B细胞增殖的抑制作用
将按上述方法制备的小鼠脾淋巴细胞悬液加入到96孔细胞培养板中，每孔100μL。ConA、LPS及不同浓度本发明产物使用RPMI-1640完全培养液配置。
ConA刺激T细胞增殖试验分组：
空白组：每孔分别加入100μL的RPMI-1640完全培养液；
模型组：每孔加入50μLConA(20μg/mL)及50μLRPMI-1640完全培养液。
给药组：每孔加入50μLConA(20μg/mL)及50μL不同浓度的本发明产物。
LPS刺激B细胞增殖试验分组：
空白组：每孔分别加入100μL的RPMI-1640完全培养液；
模型组：每孔加入50μLLPS(8μg/mL)及50μLRPMI-1640完全培养液。
给药组：每孔加入50μLLPS(8μg/mL)及50μL不同浓度的本发明产物。
每组重复5个平行孔。将96孔板置于37℃、5％CO2培养箱中连续培养44h。培养44h后，每孔加入20μL的MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h。1500r离心弃去上清，每孔加入150μL的DMSO溶液，震荡10min直到形成的紫色的结晶溶解，按双波长校正法，使用酶标仪于波长570nm、650nm处测定吸光度(OD值＝OD570-OD650)。
抑制率(％)＝100×(ODM-ODMed)/ODM
ODM为模型组吸光度；ODMed为给药组吸光度。
1.3部分本发明产物对T细胞、B细胞的细胞毒作用
将制备好的小鼠脾淋巴细胞悬液加入到96孔细胞培养板中，每孔100μL。设空白组、不同浓度的本发明产物组。使用RPMI1640完全培养液配制，根据不同初试结果，设置5个浓度梯度。空白对照组给予相同体积的RPMI-1640完全培养液，每组重复5个平行孔。将96孔板置于37℃、5％CO2培养箱中连续培养44h。培养44h后，每孔加入20μL的MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h。1500r离心弃去上清，每孔加入150μL的DMSO溶液，震荡10min直到形成的紫色的结晶溶解，按双波长校正法，使用酶标仪于波长570nm、650nm处测定吸光度(OD值)。
10μM浓度下本发明产物对LPS诱导的B细胞增殖、ConA诱导的T细胞增殖的抑制率见表3。部分本发明产物对LPS诱导的B细胞增殖、ConA诱导的T细胞增殖的抑制作用即IC50和对T细胞、B细胞的细胞毒作用即CC50值如表4。结果显示，本发明产物对T细胞、B细胞增殖具有较强的抑制作用，且对T细胞、B细胞的细胞毒作用较低。本发明产物显示出开发成免疫抑制类药物的巨大潜力。
表310μM本发明产物对T细胞、B细胞增殖的抑制作用
表4部分本发明产物对B细胞、T细胞增殖抑制作用即IC50和细胞毒作用即CC50
a.选择性指数(SI)指CC50/IC50。
2实施例10中9α，12α-二-(邻氯肉桂酸)双氢青蒿素酯对小鼠II型胶原关节炎(CIA)的治疗作用
2.1II型胶原关节炎(CIA)模型的建立
健康ICR雄性小鼠，体重18-20g，购自扬州大学比较医学中心，并按规定饲养于SPF级动物房。
将CII(II型胶原)溶于0.1mol/L乙酸中，在4℃下搅拌使之充分溶解，质量浓度为2g/L，置4℃冰箱中过夜；再与等体积的完全弗氏佐剂混合、乳化，制成CII乳剂(即每mL含1mgCII和1mg卡介苗)，在第0天将该乳剂于每只小鼠的尾根部皮内注射0.1mL致炎，第20d，腹腔注射该乳剂0.1mL作为激发注射。
2.2实验分组
将模型小鼠随机分为5组
空白组：10只，溶剂CMC-Na20ml/kg
模型组：10只，溶剂CMC-Na20ml/kg
给药组：10只，75mg/kg
阳性药组：10只，青蒿琥酯75mg/kg
于注射CII乳剂19天后开始灌胃给药，每天1次，连续20d
2.3关节炎指数考察结果
关节炎指数(AI)：观察小鼠体重、红斑、尾结节、足肿胀等情况，按下列评分标准计算多发性关节炎的严重程度，
0分：正常；
1分：仅限于部分关节或脚趾的轻度发红或肿胀；
2分：趾关节和足拓或踩关节出现中度肿胀；
3分：躁关节严重肿胀或踩关节以下全部肿胀；
4分：整个脚爪全部肿胀或关节严重变形；
4个脚爪的评分之和作为每个小鼠的关节炎评分。
结果见表5，实施例10中9α，12α-二-(邻氯肉桂酸)双氢青蒿素酯对CIA鼠发挥治疗作用，减缓小鼠的关节炎症状况、减少关节损伤，且效果优于青蒿琥酯。因此，其具有发展成为治疗RA药物的潜质。
表5关节病变轻重程度评分结果()
Claims (6)
1.一种结构如通式I和通式II所示的新型羟基双氢青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体，
其中，
X为-或＝；
R为任选1-5个相同或不同的取代基，为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基、乙氧基、二甲氨基、丙氧基、亚甲二氧基。
2.权利要求1所述的通式I和II的衍生物、其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中，
X为-，R分别独立地优选氢。
3.权利要求1所述的通式I和II的衍生物、其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中，
X为＝，R分别独立地优选氢、甲基、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、三氟甲基。
4.权利要求1所述的通式I和II的衍生物、其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体，
9α，12α-二-(肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对氟肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对溴肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对硝基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(对三氟甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(邻氟肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(邻甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(邻氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(间氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(间甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(2，6-二氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(3，4-二甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(2，3，4-三甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(3，4，5-三甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α，12α-二-(氢化肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对氟肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对溴肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对硝基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(对三氟甲基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(邻氟肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(邻甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(邻氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(间氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(间甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(2，6-二氯肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(3，4-二甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(2，3，4-三甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(3，4，5-三甲氧基肉桂酸)双氢青蒿素酯；
9α-羟基-12α-(氢化肉桂酸)双氢青蒿素酯。
5.一种药用组合物，包括权利要求1-4中任何一项的新型羟基双氢青蒿素衍生物、其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体，作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
6.权利要求1-5中任何一项的新型羟基双氢青蒿素衍生物、其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体，预防和/或治疗癌症、预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的用途。
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