CN102010421A - 青蒿素类衍生物及其应用 - Google Patents

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CN102010421A CN2010105509147A CN201010550914A CN102010421A CN 102010421 A CN102010421 A CN 102010421A CN 2010105509147 A CN2010105509147 A CN 2010105509147A CN 201010550914 A CN201010550914 A CN 201010550914A CN 102010421 A CN102010421 A CN 102010421A
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宫平
翟鑫
赵燕芳
刘亚婧
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Shenyang Pharmaceutical University
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Shenyang Pharmaceutical University
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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的青蒿素类衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，其中取代基Z、Ar、R和n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

青蒿素类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的青蒿素类衍生物、其光学活性体及其药学上可接受的盐，包括它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
癌症是一种严重威胁人类生命的疾病，据2008年WHO的统计，2007年癌症死亡人数达790万，约占所有死亡人数的13%。近年来，随着对肿瘤发生机制研究的不断深入，有关癌症发生发展的分子机制不断被揭示，抗肿瘤药物已从最初的细胞毒性药物发展到作用于肿瘤特有靶点药物的研究。近期临床研究表明，分子靶向治疗药物在体内易于产生耐药性且传统的细胞毒药物毒副作用大。因此，为了寻找疗效更确切，更有效的抗肿瘤药物，对天然产物抗癌活性的研究，引起了药物化学家的极大兴趣。
青蒿素 ( ART )是我国科研人员于1972年首次从菊科植物黄花蒿中分离得到抗疟疾的有效单体，是具有过氧基团的倍半萜内酯类化合物，为我国首先发现的新型的抗疟药。目前，青蒿素及其衍生物作为高效低毒的抗疟药已经得到了全世界的公认，并在其基础上合成了多种衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。药理学的研究证实青蒿素还具有抗血吸虫、抗孕、抗肿瘤等多方面作用。随着对青蒿素及其衍生物的认识和研究的深入，其在抗肿瘤方面的作用越来越受到关注。关于青蒿素类药物的抗癌效应的始发机制，有些研究者认为与青蒿素类药物的抗疟机制和肿瘤细胞代谢的特点有关。其主要的可能作用机制主要包括铁介导的自由基生成及其细胞毒作用、抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、转铁蛋白和铁增强对肿瘤细胞的毒性作用、逆转多药耐药等。由于其多重抗肿瘤作用机制，因此，青蒿素衍生物为人们开发新型高效低毒的抗肿瘤药物开辟了新的研究思路。Ying Li等研究表明青蒿素衍生物对细胞增殖有很强的抑制作用,同时对细胞周期依赖性蛋白激酶有抑制作用并且可以引导细胞凋亡。Sangtae Oh等发现青蒿素类衍生物对HUVEC类型细胞的生长活动有较强的抑制作用,其 IC50分别为0.93 μM和12.77 μM。Gary H. Posner等研究发现青蒿二聚物系列衍生物对前列腺各型癌细胞（C1A，C2D，C2G，C2H）的生长抑制活性在9.2-158.7 nM之间。Mankil Jung等研究表明青蒿素衍生物对肿瘤组织的新生血管有较强抑制作用，其抑制率分别达到了43%和71%。Xuelin Yang等合成的青蒿素类衍生物对白血病癌细胞有较强的细胞毒作用，其IC50为59 nM。
本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列青蒿素类衍生物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。
发明内容：
本发明涉及通式Ⅰ所示的青蒿素类衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
n为1-4之间的整数；
Z为
Figure 660452DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 112162DEST_PATH_IMAGE003
；
R为任选1-4个相同或不同的取代基，为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基，(C1-C4) 炔基，(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
Ar为苯基，萘基，5-6元杂芳基，5-6元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基和杂环基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-4个相同或不同的R1取代;
R1为氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物，其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
n为1-4之间的整数；
Z为
Figure 334196DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 933673DEST_PATH_IMAGE005
；
R为任选1-2个相同或不同的取代基，为氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基；
Ar为苯基、5-6元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-4个相同或不同的R1取代;
R1为氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物，其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
n为1-4之间的整数；
Z为、；
R为氢；
Ar为苯基、5-6元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-4个相同或不同的R1取代;
R1为氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物，其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
n为1-4之间的整数;
Z为
Figure 395244DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 482018DEST_PATH_IMAGE005
；
R为氢；
Ar为苯基，且苯基上任选1-4个相同或不同的R1取代;
R1为氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明还特别优选涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物，其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
n为1；
Z为
Figure 985812DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 208852DEST_PATH_IMAGE005
；
R为氢；
Ar为吡啶基、呋喃基及噻吩基，且杂环基上任选1-4个相同或不同的R1取代；
R1为氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明非常特别优选下列通式I的化合物，其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
(10S)-N-{4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(4-甲砜基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(3-三氟甲基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(4-氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(2-氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(2-呋喃基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(2-噻吩基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(4-吡啶基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(2,6-二氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(4-氯-2-氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(1,3-苯并二氧-5-基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(3,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(2,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-苯基-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{3-[4-(3-(2,6-二氯苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]丙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{3-[4-(3-(2-氟苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]丙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{3-[4-(3-(3,4-二氟苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]丙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(4–氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-苯基-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(2-氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(2,3-二氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(3,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(2-噻吩基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(4-吡啶基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(2-呋喃基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(2,6-二氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(4-甲砜基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(1,3-苯并二氧-5-基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(2,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(3-三氟甲基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{5-[4-(3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]正戊酰基}氨基二氢青蒿素；(10R)-N-{5-[4-(3-(3-三氟甲基苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]正戊酰基}氨基二氢青蒿素；(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙-1-烯-1-基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-1-基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(3-氯苯基)-1-丙烯-1-基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-苯基-1-丙烯-1-基]苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(4-三氟甲基苯基)丙-1-烯-1-基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙烯-1-基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(3,4-二氯苯基)-1-丙烯-1-基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(3-吡啶基)-1-丙烯-1-基]苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素。
本发明衍生物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式可以是对映体或非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们各自的混合物，象非对映体一样，可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；杂芳基包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、(1, 2, 3)-和(1, 2, 4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并咪唑基、吡啶并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、吡啶并嘧啶基等。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式Ⅰ的青蒿素类化合物、其旋光异构体、及其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物。尤其治疗乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢的癌。本发明化合物也被期望可以用于治疗其他细胞增生疾病如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。另外预期本发明的青蒿素类化合物将具有抗白血病、恶性淋巴瘤和固体肿瘤如在组织如肝、肾、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范围的活性。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。通式Ⅰ的青蒿素类化合物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。 
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面合成路线A描述了本发明的通式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式Ⅰ化合物，在路线A中，Ar、Z、R和n如发明内容所定义。
Figure 772688DEST_PATH_IMAGE006
路线A 通式Ⅰ化合物的制备路线
将化合物A-1在路易斯酸作用下叠氮取代，生成化合物A-2。经Staudinger反应将化合物A-2还原为化合物A-3，其与各种酰氯缩合得到A-4，再经过与A-5反应醚化得到通式为Ⅰ所示的衍生物。其中，当Z为
Figure 284441DEST_PATH_IMAGE007
时，原料A-5根据路线B描述的方法制备：
Figure 575614DEST_PATH_IMAGE008
路线B
当Z为
Figure 669472DEST_PATH_IMAGE009
，原料A-5根据路线C描述的方法制备：
Figure 597020DEST_PATH_IMAGE010
路线C
上述路线中，原料A-1, B-1, B-2, C-1和C-2所示化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。
本发明制备方法简单，制备的化合物具有较好的抗肿瘤活性。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。本发明中所制备化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
Figure 392806DEST_PATH_IMAGE011
表1.  实施例1-46的结构式
实施例 Ｚ R Ar n
1
Figure 503982DEST_PATH_IMAGE012
 H
Figure 701614DEST_PATH_IMAGE013
 1
2
Figure 607253DEST_PATH_IMAGE012
 H
Figure 890335DEST_PATH_IMAGE014
 1
3 H
Figure 529444DEST_PATH_IMAGE015
 1
4
Figure 917569DEST_PATH_IMAGE012
 H 1
5
Figure 79875DEST_PATH_IMAGE012
 H
Figure 2832DEST_PATH_IMAGE017
 1
6 H
Figure 694899DEST_PATH_IMAGE018
 1
7
Figure 685989DEST_PATH_IMAGE012
 H
Figure 712720DEST_PATH_IMAGE019
 1
8
Figure 318014DEST_PATH_IMAGE012
 H 1
9
Figure 654503DEST_PATH_IMAGE012
 H 1
10
Figure 317794DEST_PATH_IMAGE012
 H
Figure 300794DEST_PATH_IMAGE022
 1
11
Figure 820637DEST_PATH_IMAGE012
 H
Figure 556381DEST_PATH_IMAGE023
 1
12
Figure 582106DEST_PATH_IMAGE012
 H
Figure 36089DEST_PATH_IMAGE024
 1
13
Figure 907094DEST_PATH_IMAGE012
 H
Figure 762923DEST_PATH_IMAGE025
 1
14
Figure 959549DEST_PATH_IMAGE012
 H
Figure 635250DEST_PATH_IMAGE026
 1
15
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实施例1：(10S)-N-{4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素的制备　 
步骤A：10α-叠氮二氢青蒿素和10β-叠氮二氢青蒿素素的制备
分别将二氢青蒿素(200 mmol, 56.8 g)和叠氮化钠 39 g (600 mmol)加入到(800 mL)二氯甲烷溶液中，加料完毕后冷却至0-5℃，分批加入三甲基氯硅烷(300 mmol, 38.1 mL)，然后再加入催化量的碘化钠，升至室温反应28小时，反应完全后，将反应液倾入800 mL水中，二氯甲烷提取，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得油状物，经柱层析分离分别得到光学纯10α-叠氮二氢青蒿素3.0 g和10β-叠氮二氢青蒿素素29.0 g，收率依次分别为5%和47%，MS：332.2 (M+ Na)。
步骤B：10α-胺基二氢青蒿素的的制备
将10α-叠氮二氢青蒿素3.0 g (9.7 mmol)逐渐加入到四氢呋喃溶液中，在室温条件下，分批加入三苯基磷5.1 g (19.4 mmol)，加料完毕后，搅拌升温至60℃反应2小时，滴加1mL蒸馏水，继续反应3 h。反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，经柱层析分享得到淡黄色油状物2.0 g，收率：72.7%，MS：284.1 (M+1)。
步骤C：(10S)-N-氯乙酰基-胺基二氢青蒿素的制备
将10α-胺基二氢青蒿素2.0 g (7.1 mmol)、无水二氯甲烷(20 mL)加入到三颈瓶中，加入三乙胺1.1 g (10. 7 mmol)，0-5℃下逐滴加入氯乙酰氯1.2 g (10.6 mmol)，加毕，0-5℃反应1 h。反应完毕后，将反应液倾入300 mL水中，二氯甲烷提取，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得淡黄色固体，经甲醇重结晶得白色固体2.1 g，收率：82.6%，MS：382.2(M+Na)。
步骤D：1-(4-羟基苯基)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的制备
将2,5-二甲氧基苯甲苯醛5.0 g (300 mmol)、对羟基苯乙酮4.1 g (300 mmol)加入到无水甲醇85 mL中，冷却至0℃左右，逐渐向反应液中加入固体NaOH 3.6 g (900 mmol)，滴加后升温至25℃，搅拌反应6 h。反应完毕后，加入200mL H2O, 在0℃左右滴加2mol/L的盐酸调 pH = 8, 抽滤，用乙醇重结晶得黄色针状固体6 g，收率：70.0%，MS：307.1(M+Na)。
步骤E：(10S)-N-{4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}二氢青蒿素的制备
取1-(4-羟基苯基)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮0.16 g (0.55mmol)加入到DMF (40 mL)溶液中，向反应液中加入无水碳酸钾0.092 g (0.66 mmol)，室温搅拌10 min，然后向反应液中加入(10R)-N-氯乙酰基-胺基二氢青蒿素0.2 g (0.55 mmol)，再向反应液中加入催化量的碘化钾。反应完毕后，将反应倒加入30 mL 水中，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得淡黄色固体，经柱层析分离得纯品0.27 g，收率：78.7%，MS：353.4(M+1); m.p.: 106-109°C; MS (ESI) m/z: 630.5 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.14-8.03 (m, 3H), 7.60 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.50-5.42 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.53-2.27 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.99 (d, J= 5.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
按照实施例1的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例2-19的化合物。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例2：
(10S)-N-{4-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 113-115°C. MS (ESI) m/z: 660.4 (M+Na)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J =15.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.62(s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 2.54 – 2.30 (m, 2H), 2.13 – 2.00 (m, 1H), 2.00 – 1.86 (m, 1H), 1.84-1.70(m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H);
实施例3：
(10S)-N-{4-[3-(4-甲砜基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 111-113°C. MS (ESI) m/z: 648.1 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.06-7.96 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65(d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.46(t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.52-2.31 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 7.3 Hz, 3H);
实施例4：
(10S)-N-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 101-103°C. MS (ESI) m/z: 654.3 (M+Na)+; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.53-5.39 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.52-2.31 (m, 2H), 2.11-2.00 (m,1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 8.4 Hz, 3H);
实施例5：
(10S)-N-{4-[3-(3-三氟甲基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 105-107°C. MS (ESI) m/z: 638.1 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.72-7.52(m, 4H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.53-5.41 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 2.54-2.31 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.84-1.72(m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H);
实施例6：
(10S)-N-{4-[3-(4-氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 111-113°C. MS (ESI) m/z: 588.2 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 7.07 (d, J =8.8 Hz, 2H), 5.53-5.41 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.53-2.31 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.99-1.85(m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H);
实施例7：
(10S)-N-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 109-111°C. MS (ESI) m/z: 604.1 (M+Na)+; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 15.7 Hz,1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J =7.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.52-5.42 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.53-2.32 (m,2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.98-1.86 (m,1H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H);
实施例8：
(10S)-N-{4-[3-(2-氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 96-98°C. MS (ESI) m/z: 588.3 (M+Na)+; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H),7.72-7.61 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.27-7.12 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.52-5.41 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.53-2.32 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H);
实施例9：
(10S)-N-{4-[3-(2-呋喃基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 110-112°C. MS (ESI) m/z: 560.2 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J =15.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz,1H), 5.52-5.41 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.53-2.31 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H),1.85-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.36-1.24 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H);
实施例10：
(10S)-N-{4-[3-(2-噻吩基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 117-119°C. MS (ESI) m/z: 576.1 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J =8.8 Hz, 2H), 5.53-5.41 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.53-2.31 (m, 2H), 2.11-2.00 (m,1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H);
实施例11：
(10S)-N-{4-[3-(4-吡啶基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 119-121°C. MS (ESI) m/z: 571.1 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.71 (d, J =5.1 Hz, 2H), 8.11-8.05 (m, 3H), 7.67 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.52-5.41 (m, 2H),4.62 (s, 2H), 2.52-2.31 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.98 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H);
实施例12：
(10S)-N-{4-[3-(2,6-二氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 122-125°C. MS (ESI) m/z: 637.9 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.71 (d, J =5.1 Hz, 2H), 8.11-8.05 (m, 3H), 7.67 (d, J =16.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.52-5.41 (m,2H), 4.62 (s, 2H), 2.52-2.31 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.98 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H);
实施例13：
(10S)-N-{4-[3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 103-105°C. MS (ESI) m/z: 660.2 (M+Na)+; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz,1H), 5.52-5.41 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.54-2.32 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H),1.83-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H);
实施例14：
(10S)-N-{4-[3-(4-氯-2-氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 98-101°C. MS (ESI) m/z: 622.2 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83-7.73(m, 1H), 7.45 (d, J = 15.7Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz,1H), 5.51-5.39 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.98-1.86(m, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 4H),0.81 (d, J = 7.3 Hz, 3H);
实施例15：
(10S)-N-{4-[3-(胡基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 118-121°C. MS (ESI) m/z: 614.1 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05(s, 2H), 5.53-5.41 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.52-2.31 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz,3H), 0.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H);
实施例16：
(10S)-N-{4-[3-(3,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 108-111°C. MS (ESI) m/z: 606.2 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J =15.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.25-7.13 (m,2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.47 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 2.53-2.27 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.84-1.70(m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.00 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H);
实施例17：
(10S)-N-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 105-107°C. MS (ESI) m/z: 600.1 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J =15.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H),1.88-1.75 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例18：
(10S)-N-{4-[3-(2,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 111-113°C. MS (ESI) m/z: 606.2 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 14.9, 8.3 Hz, 1H), 7.60(d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01-6.87 (m, 2H), 5.53-5.40 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.54-2.31 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H);
实施例19：
(10S)-N-{4-[3-苯基-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 107-109°C. MS (ESI) m/z: 570.2 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.13-7.02(m, 3H), 5.52-5.41 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.54-2.30 (m, 2H),2.12-1.99 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J =5.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例20：(10R)-N-{3-[4-(3-(2,6-二氯苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]丙酰基}氨基二氢青蒿素的制备
步骤A：(10R)-N-3-氯丙酰基-氨基二氢青蒿素的制备
将已制备好的10α-胺基二氢青蒿素 6 g (21.2 mmol)、无水二氯甲烷80 mL加入到三颈瓶中，加入三乙胺3.2 g (31.8 mmol)，0-5℃下逐滴加入氯丙酰氯3.18 g (25.4 mmol)，加毕，0-5℃反应1 h。反应完毕后，将反应液倾入300 mL水中，二氯甲烷提取，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得17.3 g淡黄色固体，经甲醇重结晶得白色固体5.6 g，收率：70.9%，MS：396.3(M+Na)。
步骤B：(10R)-N-{3-[4-(3-(2,6-二氯苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]丙酰基}氨基二氢青蒿素的制备
取1-(4-羟基苯基)-3-(2,6-二氯苯基)-2-丙烯-1-酮0.16 g (0.55 mmol)加入到40 mL DMF溶液中，向反应液中加入无水碳酸钾0.1 g (0.011 mol)，在室温搅拌10 min，然后向反应液中加入(10R)-N-氯丙酰基-氨基二氢青蒿素 0.2 g (0.55 mmol) ，再向反应液中加入催化量的碘化钾。反应完毕后，将反应倒加入30 mL水中，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得淡黄色固体，经柱层析分离得产品237 mg，收率：68.5%，MS (ESI) m/z: 652.3(M+Na)。
按照实施例20的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例21-22的化合物。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例21：
(10R)-N-{3-[4-(3-(2-氟苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]丙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 104-106°C. MS (ESI) m/z: 602.2 (M+Na)+。
实施例22：
(10R)-N-{3-[4-(3-(3,4-二氟苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]丙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 97-99°C. MS (ESI) m/z: 620.5 (M+Na)+。
实施例23：(10R)-N-{4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素的制备
步骤A：10β-胺基二氢青蒿素的的制备
将已制备好的10β-叠氮二氢青蒿素15.5 g (0.05 mol)逐渐加入无水四氢呋喃溶液中，在室温条件下，分批加入三苯基磷 26.2 g (0.1 mol)，加料完毕后，搅拌升温至60℃反应2小时，滴加3mL蒸馏水，继续反应3 h。反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，经柱层析分享得到淡黄色油状粘稠物12.1 g，收率：85.5%，MS：284.1(M+1)。
步骤B：(10R)-N-氯乙酰基-胺基二氢青蒿素的制备
将10α-胺基二氢青蒿素 6 g (21.2 mmol)、无水二氯甲烷80 mL加入到三颈瓶中，加入三乙胺3.2 g (31.8 mmol)，0-5℃下逐滴加入氯乙酰氯2.9 g (25.4 mmol)，加毕，0-5℃反应1 h。反应完毕后，将反应液倾入300 mL水中，二氯甲烷提取，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得17.3 g淡黄色固体，经甲醇重结晶得白色固体5.8 g，收率：76.1%，MS：382.2(M+Na)。
步骤C：(10S)-N-{4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素的制备
取1-(4-羟基苯基)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮0.16 g (0.55 mmol)加入到40 mL DMF溶液中，向反应液中加入无水碳酸钾0.1 g (0.011 mol)，在室温搅拌10 min，然后向反应液中加入(10R)-N-氯乙酰基-氨基二氢青蒿素 0.2 g (0.55 mmol) ，再向反应液中加入催化量的碘化钾。反应完毕后，将反应倒加入30 mL水中，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得淡黄色固体，经柱层析分离得产品262 mg，收率：74.8%，MS (ESI) m/z: 645.7 (M+K)+. m.p.: 96-98°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 2d, J = 8.8 Hz,2H), 8.01 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.7Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.25-2.12(m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
按照实施例23的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例24-41的化合物。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例24：
(10R)-N-{4-[3-(4–氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素 
M.p.: 106-108°C. MS (ESI) m/z: 588.6(M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO) δ 8.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J =15.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H),7.46-7.33 (m, 2H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.19 (td, J = 13.7, 3.0 Hz,1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
实施例25：
(10R)-N-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.:108-110°C. MS (ESI) m/z: 604.2 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO) δ 8.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H),8.06-7.87 (m, 3H), 7.70 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J =9.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H),1.86-1.75 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
实施例26：
(10R)-N-{4-[3-苯基-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 102-104°C. MS (ESI) m/z: 570.2 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J =3.3 Hz, 2H), 7.18-7.00 (m, 3H), 5.46 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H),2.54-2.31 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.99 (d, J =5.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例27：
(10R)-N-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 110-112°C. MS (ESI) m/z: 600.4 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J =15.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H),7.46-7.33 (m, 2H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.19 (td, J = 13.7,3.0 Hz, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J =6.2 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
实施例28：
(10R)-N-{4-[3-(2-氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 106-109°C. MS (ESI) m/z: 588.3 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO) δ 8.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H),5.17 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.71(d, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例29：
(10R)-N-{4-[3-(2,3-二氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 111-113°C. MS (ESI) m/z: 638.2 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz,1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 5.52-5.40 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H),1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 
实施例30：
(10R)-N-{4-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 115-117°C. MS (ESI) m/z: 660.5 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H),1.89-1.73 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
实施例31：
(10R)-N-{4-[3-(3,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 112-115°C. MS (ESI) m/z: 606.5 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.15-8.08(m, 1H),7.99 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.68 (d, J = 15.9 Hz,1H), 7.59-7.46 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
实施例32：
(10R)-N-{4-[3-(2-噻吩基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 101-103°C. MS (ESI) m/z: 576.5 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 3H), 7.14-7.09 (m,1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.51-5.40 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.53-2.31 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.82(d, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例33：
(10R)-N-{4-[3-(4-吡啶基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 99-101°C. MS (ESI) m/z: 571.3 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.25-8.11 (m, 3H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.26-2.11 (m,1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例34：(10R)-N-{4-[3-(2-呋喃基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 115-117°C. MS (ESI) m/z: 560.1 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H),7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.16 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.19 (td, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J =6.2 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例35：
(10R)-N-{4-[3-(2,6-二氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 103-105°C. MS (ESI) m/z: 638.2 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 16.1 Hz,1H), 7.68 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.51-5.40 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.53-2.32 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.99(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例36：
(10R)-N-{4-[3-(4-甲砜基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 116-118°C. MS (ESI) m/z: 648.1 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.05-7.97 (m, 3H), 7.65 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.52-5.40 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.53-2.31 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例37：
(10R)-N-{4-[3-(胡椒基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 110-112°C. MS (ESI) m/z: 614.6 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.93(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.69-7.59(m, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.8Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H),1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例38：
(10R)-N-{4-[3-(2,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 102-104°C. MS (ESI) m/z: 606.3 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 14.9, 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01-6.86 (m, 2H), 5.52-5.40 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.51-2.32 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例39：
(10R)-N-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 103-105°C. MS (ESI) m/z: 654.4 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.99 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J =8.6Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.19 (td, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例40:
(10R)-N-{4-[3-(3-三氟甲基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 113-115°C. MS (ESI) m/z: 638.7 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.13 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.8 Hz,1H), 4.72 (s, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.19 (td, J = 14.9, 4.9 Hz, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
实施例41:
(10R)-N-{4-[3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 109-112°C. MS (ESI) m/z: 660.3 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.93(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 15.8Hz, 1H), 7.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J =8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.89 (d, J =6.2 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例42: (10R)-N-{5-[4-(3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]正戊酰基}氨基二氢青蒿素的制备
步骤A：(10R)-N-5-氯戊酰基-胺基二氢青蒿素的制备
将10β-胺基二氢青蒿素2.0 g (7.1 mmol)、无水二氯甲烷(20 mL)加入到三颈瓶中，加入三乙胺1.1 g (10. 7 mmol)，0-5℃下逐滴加入5-氯戊酰氯1.64 g (10.6 mmol)，加毕，0-5℃反应1 h。反应完毕后，将反应液倾入300 mL水中，二氯甲烷提取，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得淡黄色固体，经甲醇重结晶得白色固体2.0 g，收率：71.2%，MS：424.1(M+Na)。
步骤B：(10R)-N-{5-[4-(3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]正戊酰基}氨基二氢青蒿素的制备
取1-(4-羟基苯基)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮0.16 g (0.55mmol)加入到DMF (40 mL)溶液中，向反应液中加入无水碳酸钾0.092 g (0.66 mmol)，室温搅拌10 min，然后向反应液中加入(10R)-N-5-氯戊酰基-胺基二氢青蒿素0.22 g (0.55 mmol)，再向反应液中加入催化量的碘化钾。反应完毕后，将反应倒加入40 mL 水中，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得淡黄色固体，经柱层析分离得纯品0.24 g，收率：56.0%，m.p.: 103-105°C; MS (ESI) m/z: 672.5(M+Na)+。
按照实施例42的方法，选择合适的原料和试剂，制得实施例43的化合物。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例43: 
(10R)-N-{5-[4-(3-(3-三氟甲基苯基)-2-(E)-丙烯酰基)苯氧基]正戊酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 115-117°C; MS (ESI) m/z: 680.4 (M+Na)+。
实施例44: (10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-1-基] 苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素的制备
步骤A：(E)-3-(4-羟基苯基)-1-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮的制备
将4-氯苯乙酮3.8 g (24.6 mmol)、对羟基苯甲醛2.5 g (20.5 mmol)加入到无水甲醇85 mL中，冷却至0℃，逐渐向反应液中加入固体NaOH 2.5 g (62.5 mmol)，加入后升温至25℃，搅拌反应6 h。反应完毕后，加入80mL H2O, 在0℃左右滴加2mol/L的盐酸调 pH = 8, 抽滤，用乙醇重结晶得黄色针状固体4.2 g，收率：79.2%, MS：281.5(M+Na)。
步骤B：(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-1-基] 苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素的制备
将(E)-3-(4-羟基苯基)-1-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮0.14 g (0.55 mmol)加入到10 mLDMF溶液中，向反应液中加入无水碳酸钾0.09 g (0.66 mmol)，在室温搅拌10 分钟，然后向反应液中加入已制备好的(10R)-N-氯乙酰基-胺基二氢青蒿素　0.2 g (0.55 mmol) ，再向反应液中加入催化量的碘化钾。反应完毕后，将反应倒加入30 mL水中，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得淡黄色固体，经柱层析分离得纯品0.21 g，收率：63.37%，m.p.: 106-109°C; MS (ESI) m/z: 604.4 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:8.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H),5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.19 (td, J = 14.3, 3.8 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.71 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。
按照实施例44的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例45-51的化合物。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例45:
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-1-基] 苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 111-113°C; MS (ESI) m/z: 588.4 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.84 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J =8.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.8Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.19 (td, J= 14.1, 3.5 Hz, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H),0.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例46:
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(3-氯苯基)-1-丙烯-1-基] 苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 114-116°C; MS (ESI) m/z: 604.1 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H),5.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.19 (td, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.89 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.71 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
实施例47:
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-苯基-1-丙烯-1-基] 苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 103-105°C; MS (ESI) m/z: 570.1 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:8.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.19 (td, J= 13.6, 2.5 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.28(s, 3H), 0.89 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.71 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
实施例48:
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(4-三氟甲基苯基)-1-丙烯-1-基] 苯氧乙酰基}苯氧乙酰}氨基二氢青蒿素
M.p.: 118-121°C; MS (ESI) m/z: 638.4 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:8.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 15.7 Hz,1H), 7.76 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz,2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.7 Hz, 1H),4.66 (s, 2H), 3.27-3.27 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.19 (td, J = 14.2, 3.7 Hz, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.71(d, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例49:
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙烯-1-基] 苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 117-119°C; MS (ESI) m/z: 600.1 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:8.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.78-7.67(m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.7 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.86 (s, 3H),2.47-2.38 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例50:
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(3,4-二氯苯基)-1-丙烯-1-基] 苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 113-115°C; MS (ESI) m/z: 639.9 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:8.90 (d, J = 9.2 Hz,1H), 8.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.0 Hz,1H), 7.94-7.82 (m, 4H), 7.76 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H),2.19 (td, J = 14.0, 3.8 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.71 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
实施例51:
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(3-吡啶基)-1-丙烯-1-基] 苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素
M.p.: 105-117°C; MS (ESI) m/z: 571.2 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ: 9.32 (s, 1H), 8.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98-7.82 (m, 3H), 7.76 (d, J =15.7 Hz, 1H), 7.68-7.53 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.88-1.74 (m,1H), 1.29 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
本发明产物的药理研究
对按照本发明的上式Ⅰ的青蒿素类衍生物进行了体外抗肿瘤活性筛选。
体外抗肿瘤活性测试
(1)将HT29（人结肠癌细胞）, A549 人肺腺癌细胞，MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)，Hela(子宫颈癌细胞)和H460(非小细胞肺癌细胞)五种细胞株分别复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液（0.25%）使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中而后加入培养液以终止消化。将离心管在1300r/min下离心3 min，轻轻弃去上清液后加入5 mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10 μL 细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100 uL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2) 用50 μL 二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2　mg/mL药液。然后在24孔板中将样品稀释为100，20，4，0.8，0.16 μg/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72H。
(3) 将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT（四氮唑）（0.5 mg/mL）100 μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜 100 μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果，通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的体外抗肿瘤细胞活性结果见表2。
表2  实施例化合物体外抗肿瘤活性
实施例 HT-29 A549 b MDA-MB-231 Hela H460
1 0.55 12 1.7 0.19 4.1
2 0.24 3.5 1.3 0.64 0.6
3 1.2 1.7 0.68 0.77 0.84
4 0.36 0.80 0.93 0.09 0.28
5 0.26 2.0 0.96 0.18 1.2
6 0.70 4.3 0.87 0.77 4.4
7 0.50 2.8 0.79 0.4 3.0
8 0.59 3.7 1.4 0.95 2.3
9 2.3 16 2.9 3.8 1.8
10 1.6 8.3 1.6 1.2 3.0
11 0.84 2 1 1.3 1.7
12 0.14 1.2 0.96 0.29 1.3
13 1.3 - 5.8 0.21 4.0
14 0.86 2 1.3 2.1 2.7
15 1.2 23 0.47 0.75 7.2
16 0.69 1.7 1 0.83 5.8
17 0.72 2.2 5.4 1.8 1.8
18 0.93 3.2 1.1 1.1 3.3
19 0.65 2.5 1.3 0.46 2.0
20 3.9 1.5 4.2 0.9 1.0
21 2.6 5.3 - 4.6 2.9
22 1.8 4.2 3.2 1.5 6.4
23 0.45 19 2.3 0.12 2.4
24 0.76 2.3 1.7 1.2 3.4
25 0.67 2.4 1.5 0.98 3.1
26 0.75 1.8 0.92 0.85 1.7
27 0.67 2.1 1.2 0.74 2.6
28 0.55 2.3 1.4 0.59 1.7
29 0.42 2.3 3.9 0.38 4.0
30 0.70 8.5 1.7 1.1 1.9
31 0.55 3.2 2.1 0.33 3.6
32 2.1 29 23 0.89 4.7
33 0.97 1.6 2.4 0.74 1.2
34 1.4 13 1.7 2.2 12
35 0.5 1.6 0.72 0.73 1.1
36 0.53 3.6 1.1 1.9 0.8
37 1.7 12 2.6 4.2 19
38 2.6 3.8 1.3 1.7 2.8
39 0.39 0.68 0.76 0.27 2.4
40 0.24 0.89 1.0 0.10 1.2
41 0.68 5.3 6.9 0.48 -
42 0.34 2.53 - 1.56 3.58
43 0.84 6.60 2.65 1.09 4.60
44 3.8 5.0 1.7 8.5 6.3
45 1.6 11.0 4.8 1.5 -
46 1.8 4.4 3.3 - 6.7
47 4.2 - 6.5 2.6 4.1
48 8.4 7.8 5.0 2.9 27.0
49 5.1 4.6 13 - 3.9
50 3.2 3.8 9.3 6.2 6.8
51 1.7 3.0 6.9 6.3 7.1
索拉菲尼 3.2 4.52 1.9 2.3 -
注：－表示未测活性。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有优异的抗癌活性。因此本发明的化合物具有很好的工业应用前景。

Claims (8)

1.通式Ⅰ的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
Figure 2010105509147100001DEST_PATH_IMAGE001
其中，
n为1-4之间的整数；
Z为
Figure 2010105509147100001DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 2010105509147100001DEST_PATH_IMAGE003
；
R为任选1-4个相同或不同的取代基，为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基，(C1-C4) 炔基，(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
Ar为苯基，萘基，5-6元杂芳基，5-6元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基和杂环基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-4个相同或不同的R1取代;
R1为氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
R为任选1-2个相同或不同的取代基，为氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基；
Ar为苯基、5-6元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-4个相同或不同的R1取代;
R1为氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4) 炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
3.权利要求2的通式Ⅰ的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
R为氢。
4.权利要求3的通式Ⅰ的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
n为1；
Ar为苯基，苯基上任选1-4个相同或不同的R1取代。
5.权利要求3的通式Ⅰ的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
n为1；
Ar为吡啶基、呋喃基及噻吩基，且杂环基上任选1-4个相同或不同的R1取代。
6.权利要求1的通式Ⅰ的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
(10S)-N-{4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(3-三氟甲基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(4-氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(2,6-二氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(3,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-(2,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10S)-N-{4-[3-苯基-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(4–氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-苯基-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(2,3-二氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(3,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(2,6-二氯代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(4-甲砜基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(2,4-二氟代苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[3-(3-三氟甲基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙-1-烯-1-基]苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(4-三氟甲基苯基)丙-1-烯-1-基]苯氧乙酰基}苯氧乙酰}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙烯-1-基]苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；
(10R)-N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(3-吡啶基)-1-丙烯-1-基]苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素。
7.一种药用组合物，包含权利要求1-6中任何一项的青蒿素类衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
8.权利要求1-6中任何一项的青蒿素类衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的应用。
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