CN103664982A - 青蒿素类似物及其制备方法 - Google Patents

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杨昌勇
刘志强
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20—Spiro-condensed systems

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Abstract

一种青蒿素类似物及其制备方法，该系列青蒿素类类似物为包含有氨基取代醚类序列类似物。其以青蒿素还原物为原料，经过与直链型或者环状型小分子化合物缩合等反应制得，制备方法简单，反应条件温和，收率高。该系列化合物具有抗痢疾、抗感染，抗肿瘤、抗病毒及糖苷酶抑制活性，对进一步开发利用青蒿素，推动我国的中医药现代化、开发自主知识产权药物有重要的应用价值。

Description

青蒿素类似物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种青蒿素类似物及其制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
青蒿素是我国发现的具有极其重要的药物，与杂交水稻、人工合成胰岛素、激光照排并称为中国现代的四大发明，具有十分重要的划时代意义。
青蒿素，也叫黄花素，英文名：arteannuin ，是具有多个手性中心的过氧基团的倍半萜内酯药物，其结构式： 
                                                                   
Figure 2013106506440100002DEST_PATH_IMAGE001
青蒿素是我国研制成功的一种抗疟新药，它是从我国民间治疗疟疾草药黄花蒿中分离出来的有效活性单体。它的研究始于上世纪60年代中期，数百名科学家经过坚持不懈的深入研究而取得的成果，是由我国科学家自主研究开发并在国际上注册的为数不多的新药之一，被世界卫生组织评价为治疗恶性疟疾惟一真正有效的药物，其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响，提示青篙素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青篙素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。
 如果说杂交水稻的发明改变了中国，则青蒿素的发现改变了世界；杂交水稻的发明解决了温饱问题，青蒿素的发现则增加了人类的健康。疟疾是人类在自然环境比较差的条件容易得的一种常见病，未发现青蒿素前治疗困难，经过科学家们不断努力现在用于临床的药有蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等。
  蒿甲醚、蒿乙醚等都存在手性对映体，有α型和β型两种构型，只有β型具有药物活性和稳定结构，α型是不稳定的杂质，随着时间及条件的变化，α型会逐渐转化成β型结构。
       
   由于青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等青蒿素类临床药物水溶性不好，因此，对人体来说，吸收比较困难，有效性尚欠佳。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种制备方法简单方便、反应条件温和、收率高、水溶性好的青蒿素类似物及其制备方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是，
本发明之青蒿素类似物，具有以下通式Ⅰ或Ⅱ所示的结构：
                         
Figure 2013106506440100002DEST_PATH_IMAGE003
                           
Figure 399716DEST_PATH_IMAGE004
式中，R1、R2为氢、C1-18饱和烷基或者不饱和烷基、杂（环）烷基、芳香基，或大环醚类、哌啶类、吗啉类、（氮杂，氧杂，硫杂）环醚类。
或者是具有以下通式Ⅲ所示的结构：
                        
Figure 2013106506440100002DEST_PATH_IMAGE005
式中，R1、R2为氢、C1-18饱和烷基或者不饱和烷基、杂（环）烷基、芳香基、大环醚类、直链多醚类、哌啶类、吗啉类、或（氮杂，氧杂，硫杂）环醚类，n=0-18。
或者是，还包括以下中间体通式Ⅳ的结构：
                       
Figure 151771DEST_PATH_IMAGE006
其中R或为羟基，或为氟、氯、溴或碘，或为烷氧基，或为环烷氧基，或为多烷氧基多醚链，或为（氮杂，氧杂，硫杂）环醚，n=0-18。
本发明之青蒿素类似物，以青蒿素还原物为原料，经过与直链型或者环状型小分子化合物缩合反应制得。
进一步，本发明之青蒿素类似物，以青蒿素还原物为原料，经过与直链型或者环状型小分子化合物缩合反应，及氟、氯、溴或碘取代反应制得。
进一步，所述缩合反应是羟基和氨基的缩合反应。
 进一步，取代反应所用的碱为DCC、DMAP、碳酸钾、碳酸钠、氧化钠、氨基钠、钠氢、氢化钙、吡咯类、吡啶类或三乙胺。
 进一步，取代反应所用的溶剂为THF、乙醇、甲醇、DMF、甲酰胺、乙酰胺、丙酮、甲苯、二甲苯、苯、二氧六环、醚类或氯仿类。
进一步，反应的温度为10-70℃（优选45℃）。
进一步，反应所得到的粗产品可以用水与甲醇或乙醇的混合溶液进行精制，所述混合溶液中，水与甲醇或乙醇的质量比例为20%-90%。
进一步，所述缩合反应中，碱的用量与原料的物质的比为0.2%-50%。
本发明之青蒿素类似物（青蒿素衍生物）既具有良好的水溶性，又具有良好的抗痢疾、抗感染，抗肿瘤、抗病毒及糖苷酶抑制活性。
本发明之青蒿素类似物的制备方法，简单方便，反应条件温和，收率高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。下文所述参考例系供制备实施例所述原料参考之用。
参考例1：青蒿素还原物的制备：
在500 mL三口烧瓶中加入50g青蒿素、200mL无水甲醇，放在低温循环泵上搅拌，逐渐冷却到0-5℃，至青蒿素部分溶解，搅拌下分次缓慢加入硼氢化钠10g，继续搅拌一定时间，至有白色固体析出，然后将反应液倒入250 mL冰冻去离子水中,磁子搅拌数分钟,过滤,真空干燥，得白色结晶粉末（青蒿素还原物）45g,收率90%。
EI-MS(m/z):283[M-H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),1.6(3H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.4(2H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d).
实施例1：
化合物Ⅰ的制备：
Figure 2013106506440100002DEST_PATH_IMAGE007
 在50 mL三口烧瓶中加入1.0g青蒿素还原物，20mLTHF，0.2gDCC,0.35g偏二甲基肼，放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃，至青蒿素还原物部分溶解，搅拌4小时后，TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，用硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/10=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后，得到淡黄色固体0.73g,收率:71%.
EI-MS(m/z):327[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),1.6(3H,d),2.5(6H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.4(2H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d)实施例2：
化合物Ⅱ的制备：
Figure 911917DEST_PATH_IMAGE008
 在50 mL三口烧瓶中加入1.0g青蒿素还原物、20mLTHF，0.2gDCC,0.35g甲基哌啶，放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃，青蒿素还原物溶解，搅拌4小时后，TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，用硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/8=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后得到淡黄色固体0.78g,收率:74%.
EI-MS(m/z):337[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),1.6(3H,d),2.3(3H,m),2.5(8H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.4(2H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d).
实施例3：
化合物Ⅲ的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
 在50 mL三口烧瓶中加入1.0g青蒿素还原物，20mLTHF，0.2gDCC,0.38二乙胺基乙胺,放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃部分溶解，搅拌4小时后，TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/10=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后得到淡黄色固体0.86g,收率:83%.
EI-MS(m/z):383[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),1.6(3H,d),1.0(6H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.4(2H,m),2.4-2.8(8H,d)1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d).
实施例4：
化合物Ⅳ的制备：
Figure 615168DEST_PATH_IMAGE010
 在50 mL三口烧瓶中加入1.0g青蒿素还原物、20mL甲苯、0.2g对甲苯磺酸、0.65g羟乙基吗啉，放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃，青蒿素还原物部分溶解，让其搅拌4小时后TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/10=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后得到淡黄色固体0.37g,收率:34%.
EI-MS(m/z):398[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),1.6(3H,d),3.5(6H,d),5.1(1H,m),2.4(6H,d),5.3(1H,m),1.4(2H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d).
实施例5：
化合物Ⅴ的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
 在50 mL三口烧瓶中加入1.0g青蒿素还原物，20mL甲苯，0.2g对甲苯磺酸,0.65g羟乙基甲醚，放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃，青蒿素还原物部分溶解，搅拌4小时后，TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/10=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后得到淡黄色固体0.37g,收率:34%.
EI-MS(m/z):343[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),2.1(2H,m),1.6(3H,d),3.3(5H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.4(2H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d).
实施例6：
化合物Ⅵ的制备：
 在50 mL三口烧瓶中加入1.0g青蒿素还原物，20mLTHF，0.2gDCC,0.75g12-氮杂冠醚，放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃，青蒿素还原物部分溶解，搅拌4小时后，TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/10=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后得到淡黄色固体0.53g,收率48%。
EI-MS(m/z):440[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),2.5(8H,m),1.6(3H,d),3.5(8H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.4(2H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d).
实施例7：
化合物Ⅶ的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
 在50 mL三口烧瓶中加入1.0g青蒿素还原物，20mL甲苯，0.2gDCC,0.65g氨乙基甲醚，放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃，至青蒿素还原物部分溶解，搅拌4小时后，TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/10=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后得到淡黄色固体0.87g,收率86%。
EI-MS(m/z):343[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),2.1(2H,m),1.6(3H,d),3.3(3H,d),3.5(2H,d),2.7(2H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.4(2H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d).
实施例8：
化合物Ⅷ的制备：
 在50 mL三口烧瓶中加入1.0g青蒿素还原物，20mL甲苯，0.2g对甲苯磺酸,0.65g乙二醇，放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃，至青蒿素还原物部分溶解，让其搅拌4小时后TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/10=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后得到淡黄色固体0.79g,收率:76%.
EI-MS(m/z):329[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),2.1(2H,m),1.6(3H,d),3.3(2H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.4(2H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d).
实施例9：
化合物Ⅸ的制备：
 在50 mL三口烧瓶中加入1.0g青蒿素还原物，20mLTHF，0.2gDCC,0.45g三甲基肼，放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃，至青蒿素还原物部分溶解，搅拌4小时后，TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/10=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后得到淡黄色固体0.78g,收率:73%.
EI-MS(m/z):331[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),1.6(3H,d),2.5(9H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.4(2H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d)
实施例10：
化合物Ⅹ的制备：
Figure 289360DEST_PATH_IMAGE016
 在50 mL三口烧瓶中加入1.0g青蒿素还原物，20mLTHF，0.2gDCC,0.65g3-哌啶基甲酰基-三甲基肼，放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃，青蒿素还原物部分溶解，搅拌4小时后，TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/10=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后得到淡黄色固体0.78g,收率:73%.
EI-MS(m/z):452[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(4H,m),2.2(4H,d)1.6(3H,d),2.5(10H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.6(4H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d).
实施例11：
化合物ⅩⅠ的制备：
 在50 mL三口烧瓶中加入1.0g青蒿素还原物，20mLTHF，0.2gDCC,0.65g4-哌啶基甲酰基-三甲基肼，放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃，青蒿素还原物部分溶解，搅拌4小时后，TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/10=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后得到淡黄色固体0.71g,收率:63%.
EI-MS(m/z):452[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),1.5(4H,d),1.6(3H,d),2.2(4H,d)2.5(9H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.4(2H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d).
实施例12：
化合物ⅩⅡ的制备：
Figure 479908DEST_PATH_IMAGE018
 在50 mL三口烧瓶中加入0.5g化合物8，20mL甲苯，0.2gDCC,缓慢通入甲胺，放在水浴上搅拌，逐渐加热到45℃，青蒿素还原物部分溶解，搅拌4小时后，TLC检测反应完全，展开剂为EA/PE=1/4,倒入冰水中，用DCM提取后，硫酸钠干燥一晚上，过滤，浓缩，得到黄色油状物粗品，用1/10=EA/PE柱层析洗脱，浓缩干后得到淡黄色固体0.23g,收率:41%.
甲胺的制备是在固体氢氧化钠中滴加甲胺水溶液，气体经过干燥后通入反应瓶液中。
EI-MS(m/z):343[M+H];1HNMR(CH3Cl-D):δ(ppm)1.4(3H,m),1.4(2H,d),1.01(3H,m),1.4(2H,m),2.1(2H,m),1.6(3H,d),3.3(3H,d),3.5(2H,d),2.7(2H,d),5.1(1H,m),5.3(1H,m),1.4(2H,m),1.4(2H,m).1.6-1.8(4H,d).
   本发明实施例1-12制得之青蒿素类似物化合物均具有良好的水溶性，并具有比较好的生物活性，半抑制浓度即IC50小于10nM,同时具有裸鼠模型的生物活性，为寻找溶解性好，作用迅速，疗效高，副作用小，低血液毒性方面的抗疟疾药物有着重要的价值。该系列化合物具有抗痢疾、抗感染，抗肿瘤、抗病毒及糖苷酶抑制活性，对进一步开发利用青蒿素，推动我国的中医药现代化、开发自主知识产权药物有重要的应用价值。

Claims (10)

1. 一种青蒿素类似物，其特征在于，具有以下通式Ⅰ或Ⅱ所示的结构： 
                                                                          
Figure 2013106506440100001DEST_PATH_IMAGE002
式中，R1、R2为氢、C1-18饱和烷基或者不饱和烷基、杂（环）烷基、芳香基，或大环醚类、哌啶类、吗啉类、（氮杂，氧杂，硫杂）环醚类。
2.一种青蒿素类似物，其特征在于，具有以下通式Ⅲ所示的结构： 
                         
Figure 2013106506440100001DEST_PATH_IMAGE004
式中，R1、R2为氢，C1-18饱和烷烃或者不饱和烷烃，杂（环）烷基，芳香基，大环醚类，直链多醚类，哌啶类，吗啉类，（氮杂，氧杂，硫杂）环醚类，n=0-18。
3.根据权利要求1或2所述的青蒿素类似物，其特征在于，包括有中间体通式Ⅳ的结构：               
      
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式中，R或为羟基，或为氟、氯、溴或碘，或为烷氧基，或为环烷氧基，或为多烷氧基多醚链，或为（氮杂，氧杂，硫杂）环醚，n=0-18。
4.一种如权利要求1或2所述的青蒿素类似物的制备方法，其特征在于，以青蒿素还原物为原料，经过与直链型或者环状型小分子化合物缩合反应制得。
5.一种如权利要求3所述的青蒿素类似物的制备方法，其特征在于，以青蒿素还原物为原料，经过与直链型或者环状型小分子化合物缩合反应，氟、氯、溴或碘取代反应制得。
6.根据权利要求4或5所述的青蒿素类似物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应为羟基和氨基的缩合反应。
7.根据权利要求5所述的青蒿素类似物的制备方法，其特征在于，取代反应所用的碱为DCC、DMAP、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氨基钠、钠氢、氢化钙、吡咯类、吡啶类或三乙胺；碱的用量与原料的物质的量比为0.2%-50%。
8.根据权利要求5或7所述的青蒿素类似物的制备方法，其特征在于，取代反应所用的溶剂为THF、乙醇、甲醇、DMF、甲酰胺、乙酰胺、丙酮、甲苯、二甲苯、苯、二氧六环、醚类或氯仿类。
9.根据权利要求5或7所述的青蒿素类似物的制备方法，其特征在于，所述取代反应的温度为10-70℃。
10.根据权利要求9所述的青蒿素类似物的制备方法，其特征在于，将取代反应得到的产物粗品用水与甲醇或乙醇的混合溶液进行精制，所述混合溶液中，水与甲醇或乙醇的质量比为20%-90%。
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