CN116869998A - 一种吡咯类生物碱、吡咯类生物碱组合物及其在制备具有抗病毒作用的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，具体公开了一种吡咯类生物碱、吡咯类生物碱组合物及其在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。所述的吡咯类生物碱具有式I、式II或式III所示的结构；所述的吡咯类生物碱组合物，其包含式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱中的任意两种或两种以上的组合。研究表明，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱均具有抗呼吸道合胞病毒作用以及抗单纯疱疹病毒作用；因此，将式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱或其组合物作为有效成分，用于制备具有抗呼吸道合胞病毒作用和/或抗单纯疱疹病毒作用抗药物具有重要的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种吡咯类生物碱、吡咯类生物碱组合物及其在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
背景技术
生物碱是一类含氮的碱性有机化合物，有似碱的性质；大多数生物碱具有复杂的环状结构，氮素多包含在环内。目前，按照生物碱的基本结构分类，大致可分为60类左右。研究表明，不同结构类的生物碱具有的生物活性是不同的。
病毒是一种可以利用宿主细胞系统进行复制的微生物；病毒种类繁多，到如今已有超过5000种类型的病毒得到鉴定；而由病毒引起的人类疾病也是繁多的；如流感、水痘、乙肝、天花、艾滋病、SARS、禽流感等病毒都能导致人类疾病。然而，同一种药物并不能针对所有的病毒都有抗病毒作用。因此，开发更多的抗病毒药物，具有重要的应用价值。
呼吸道合胞病毒属于副黏病毒科的肺病毒属；主要引起6个月以下婴儿患细支气管炎和肺炎等下呼吸道感染，以及较大儿童和成人的鼻炎、感冒等上呼吸道感染。而对于呼吸道合胞病毒，目前尚无特异性的治疗药物。
单纯疱疹病毒是疱疹病毒的典型代表，由于感染急性期发生水疱性皮炎即单纯疱疹而得名；能引起人类多种疾病，如龈口炎、角膜结膜炎、脑炎以及生殖系统感染和新生儿的感染。
因此，进一步开发一种具有抗呼吸道合胞病毒或单纯疱疹病毒作用的化合物，具有重要的应用价值。
发明内容
为了克服现有技术中存在的至少之一的技术问题，本发明首先提供一种吡咯类生物碱、吡咯类生物碱组合物及其在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
本发明所要解决的上述技术问题，通过以下技术方案予以实现：
一种吡咯类生物碱在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，所述的吡咯类生物碱具有式I、式II或式III所示的结构；
发明人在研究中发现式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱均具有抗呼吸道合胞病毒作用以及抗单纯疱疹病毒作用；因此，可以将式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱作为有效成分，用于制备具有抗呼吸道合胞病毒作用和/或抗单纯疱疹病毒作用抗药物。
优选地，所述的吡咯类生物碱组合物，其包含式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱中的任意两种或两种以上的组合。
由于，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱均具有抗呼吸道合胞病毒作用以及抗单纯疱疹病毒作用；因此，将式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱中的任意两种或两种以上组合后得到是的组合物，同样具有抗呼吸道合胞病毒作用以及抗单纯疱疹病毒作用。
进一步优选地，所述的吡咯类生物碱组合物，其包含式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱。
发明人在进一步研究中惊奇的发现，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱三者组合后；其抗呼吸道合胞病毒作用要远远优于单一的式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱的抗呼吸道合胞病毒作用；显示出协同的抗呼吸道合胞病毒作用。
进一步研究报名，由式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱三者组合形成的组合物，其抗呼吸道合胞病毒作用同样远远优于式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱中任意二者组成的组合物。式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱中任意二者的组合并未显示有协同抗呼吸道合胞病毒作用；只有同时将式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱三者组合后才能产生协同抗呼吸道合胞病毒作用，才能取得更加优异的抗呼吸道合胞病毒作用。
优选地，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱的重量比为1～5:1～5:1～5。
进一步优选地，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱的重量比为1～3:1～3:1～3。
最优选地，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱的重量比为1:1:1。
本发明还提供了一种上述吡咯类生物碱组合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
优选地，所述的病毒为呼吸道合胞病毒和/或单纯胞疹病毒。
优选地，所述的药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂或口服液。
有益效果：本发明提供了一种式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱及其组合物的新的应用。研究表明，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱均具有抗呼吸道合胞病毒作用以及抗单纯疱疹病毒作用；因此，可以将式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱或其组合物作为有效成分，用于制备具有抗呼吸道合胞病毒作用和/或抗单纯疱疹病毒作用抗药物。
附图说明
图1为本发明吡咯类生物碱的合成路径图。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
实施例1式I所示结构的吡咯类生物碱的制备
按照图1合成路径图中所示的通用方法，以化合物2(500mg,2mmol)和4-苯氧基苯硼酸(1.28g,6mmol)为原料，合成化合物7。通过硅胶色谱法进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1→12:1)，产率45％，白色固体。TLC:Rf＝0.4(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.41(s,1H),9.53(s,1H),7.41(t,J＝8.2Hz,6H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(s,3H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(t,J＝8.7Hz,4H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ178.97(s),156.94(s),156.47(s),155.84(s),155.32(s),135.60(s),132.36(s),130.95–129.37(m),126.03(s),124.01(s),123.40(d,J＝17.2Hz),119.30(s),118.64(d,J＝17.0Hz),117.91(s).
实施例2式II所示结构的吡咯类生物碱的制备
按照图1合成路径图中所示的通用方法，以化合物2(500mg,1.98mmol)和2-甲氧基苯硼酸(903mg,5.94mmol)为原料，合成化合物20。通过硅胶色谱法进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝24:1→4:1)，产率70％，黄色固体。TLC:Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),9.52(s,1H),7.29(t,J＝7.0Hz,1H),7.17(t,J＝6.9Hz,1H),7.12(d,J＝2.5Hz,1H),7.03(dd,J＝13.8,7.9Hz,2H),6.95(t,J＝8.9Hz,2H),6.88–6.76(m,2H),3.53(s,3H),3.48(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ178.76(s),156.74(s),156.28(s),134.85(s),131.76(s),130.56(s),130.14(s),129.67(s),127.79(s),124.59(s),121.53(s),121.18(s),120.06(d,J＝9.6Hz),111.43(d,J＝8.9Hz),54.99(d,J＝11.4Hz).
以化合物20(400mg,1.3mmol)和溴乙酸乙酯(0.3mL,2.6mmol)为原料，合成化合物20-2。通过硅胶色谱法进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1→6:1)，产率67％，浅黄色固体。TLC:Rf＝0.5(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),7.43–7.35(m,1H),7.29(s,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(dd,J＝16.9,7.4Hz,4H),6.75(t,J＝7.3Hz,1H),4.77(dd,J＝84.8,17.6Hz,2H),4.07(dd,J＝7.0,5.3Hz,2H),3.68(s,3H),3.50(s,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ179.68(s),167.98(s),157.15(s),156.29(s),138.33(s),131.94(s),130.95(d,J＝3.8Hz),130.30(s),128.04(s),123.23(s),121.22(s),120.52(s),120.11(s),118.53(s),111.41(d,J＝15.7Hz),60.81(s),55.22(s),54.89(s),47.40(s),14.04(s).
实施例3式III所示结构的吡咯类生物碱的制备
按照图1合成路径图中所示的通用方法，以化合物2(500mg,1.98mmol)和3-甲氧基苯硼酸(903mg,5.94mmol)为原料，合成化合物21。通过硅胶色谱法进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝32:1→8:1)，产率41％，黄色固体。TLC:Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),9.55(s,1H),7.29–7.17(m,3H),7.05(s,1H),6.98–6.87(m,2H),6.82(t,J＝5.0Hz,3H),3.71(s,3H),3.67(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ179.20(s),159.14(d,J＝11.8Hz),136.52(s),136.03(s),132.38(d,J＝5.3Hz),129.44(d,J＝3.9Hz),124.16(s),120.78(d,J＝17.8Hz),114.21(s),113.71(d,J＝12.2Hz),112.02(s),54.92(d,J＝10.3Hz).
以化合物21(190mg,0.62mmol)和溴乙酸乙酯(0.15mL,1.24mmol)为原料，合成化合物21-2。通过硅胶色谱法进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1→10:1)，产率67％，黄色油状液体。TLC:Rf＝0.6(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),7.50(s,1H),7.41(t,J＝8.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,3.0Hz,1H),6.82(dd,J＝4.6,2.2Hz,2H),6.79–6.75(m,1H),6.74–6.67(m,2H),4.86(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.58(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ180.16(s),168.35(s),159.44(s),159.09(s),139.56(s),135.26(s),131.24(s),130.88(s),130.37(s),129.42(s),123.68(s),122.59(s),119.54(s),115.68(s),115.11(s),112.61(s),111.98(s),61.10(s),55.19(s),54.67(s),47.46(s),14.00(s).
实验例抗病毒实验
取MDCK细胞加入到96孔板中，待细胞单层长满后，用清洗液(Eagle’s液)进行清洗，弃去上清液；然后在96孔板中100TCID50的病毒液(每孔加入100μL)，以及加入用MEM倍比稀释的待测化合物(每孔入100μL)；接着将96孔板放入培养箱中孵育48h，孵育条件为37℃、5％ CO2以及饱和湿度；孵育结束后，弃去旧液，每孔加入CCK8溶液(10μL)；继续孵育1h后采用酶标仪测试吸光度OD值(450nm)；同时设置病毒对照组和细胞对照组。
细胞存活率＝(加药孔OD值－病毒对照组OD值)/(细胞对照组OD值－病毒对照组OD值)×100％。进一步以药物浓度为X轴，细胞存活率为Y轴，在Origin作图，求出50％细胞存活率对应的药物浓度则为IC50；测试结果见表1。
测试的病毒为呼吸道合胞病毒(RSV)以及单纯疱疹病I型(HSV-1)。
实验组1的待测药物是式I所示结构的吡咯类生物碱；实验组2的待测药物是式II所示结构的吡咯类生物碱；实验组3的待测药物是式III所示结构的吡咯类生物碱；实验组4的待测药物是由重量比为1:1的式I和式II所示结构的吡咯类生物碱组成的组合物；实验组5的待测药物是由重量比为1:1的式I和式III所示结构的吡咯类生物碱组成的组合物；实验组6的待测药物是由重量比为1:1的式II和式III所示结构的吡咯类生物碱组成的组合物；实验组7的待测药物是由重量比为1:1:1的式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱组成的组合物。
表1.本发明吡咯类生物碱及其组合物抗病毒作用测试结果
从表1实验数据中可以看出，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱及其组合物均显示出一定的抗呼吸道合胞病毒以及单纯疱疹病作用。
从表1实验数据中可以进一步看出，由I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱三者组合得到的组合物，其抗呼吸道合胞病毒作用要大幅高于单一的式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱，同样也大幅高于由式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱中任意二者组成的组合物；这说明：式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱三者组合后可以产生协同的抗呼吸道合胞病毒作用；而式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱中任意二者的组合并未显示有协同抗呼吸道合胞病毒作用；只有同时将式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱三者组合后才能产生协同抗呼吸道合胞病毒作用，才能取得更加优异的抗呼吸道合胞病毒作用。
从表1实验数据中可以进一步看出，由I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱三者组合得到的组合物，其抗单纯疱疹病作用并未高于或大幅高于单一的式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱，同样也并未高于或大幅高于由式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱中任意二者组成的组合物；这说明：相对于单一的I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱而言，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱三者组合后并不是对任意的病毒都能够大幅提高其抗病毒作用的；上述实验结果表明，由I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱三者组合得到的组合物，相比于单一的I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱，只能大幅提高其抗呼吸道合胞病毒作用；并不能大幅提高其抗单纯疱疹病作用。将式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱三者组合后只能够产生协同抗呼吸道合胞病毒作用，并不能产生协同抗单纯疱疹病作用。
Claims (9)
1.一种吡咯类生物碱在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，其特征在于，所述的吡咯类生物碱具有式I、式II或式III所示的结构；
2.一种吡咯类生物碱组合物，其特征在于，包含式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱中的任意两种或两种以上的组合。
3.一种吡咯类生物碱组合物，其特征在于，包含式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱。
4.根据权利要求3所述的吡咯类生物碱组合物，其特征在于，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱的重量比为1～5:1～5:1～5。
5.根据权利要求3所述的吡咯类生物碱组合物，其特征在于，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱的重量比为1～3:1～3:1～3。
6.根据权利要求3所述的吡咯类生物碱组合物，其特征在于，式I、式II和式III所示结构的吡咯类生物碱的重量比为1:1:1。
7.权利要求2～6任一项所述的吡咯类生物碱组合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
8.根据权利要求1或7所述的应用，其特征在于，所述的病毒为呼吸道合胞病毒和/或单纯胞疹病毒。
9.根据权利要求1或7所述的应用，其特征在于，所述的药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂或口服液。
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