CN1427003A - 黄芩素8－位取代的甲胺类衍生物及其制备方法 - Google Patents

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本发明属制药领域，具体涉及中草药黄芩素的甲胺类衍生物及其制备方法。本发明采用黄芩素为原料，在极性溶剂中与甲醛水溶液或多聚甲醛和胺类或胺盐进行Mannich反应，制备成结构式(I)的黄芩素8－位取代的甲胺类衍生物。本发明较理想地在黄芩素结构中引入了各种取代的甲胺基，尤其方便地直接引入了芳香胺取代基。本发明反应条件温和、产物易精制纯化，制备步骤简单，收率达80％以上。本发明黄芩素的甲胺类衍生物具有较强的抑制蛋白激酶C(PKC)和抑制爱滋病病毒HIV/IIIB的活性，可用作制备抗癌症及抗爱滋病的药物。

Description

黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属制药领域，具体涉及中草药黄芩素的甲胺类衍生物及其制备方法。
背景技术
中药黄芩的有效成分之一黄芩苷经水解可得到苷元-黄芩素，黄芩素属于含多羟基的黄酮类化合物。据文献报道(Chin.Pharm.J，2001，36(11)，728-731.J.Nat.Prod，1994，57：42-49；Biochem.Biophy.Res，Commun1989，160：982；J.Med.Chem，1995，38：890-897；Antivira-1 Research，1990，14：279；Acta.Pharmaceutica Sinica，1997，32(2)：140-143；Acta.Pharmaceutica Sinica，1998，33(1)：22-27)黄芩苷或黄芩素具有抗流感病毒、抗鼠白血病病毒(MLV)、抗HIV-1病毒及其细胞毒性作用。已知黄酮类化合物构效关系是：A环上羟基的存在是生理活性存在所必须，且保持其结构的平面也是活性存在的关键，当2，3位上的双键被饱和时，分子将失去平面，导致活性下降；若A环8-位碳上有氨基、取代氨基或硝基取代时，则细胞毒性增强。另有文献报道(Jerry March.，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms And Structure.(published by McGraw-Hill，Znc.)Second Edition，1977，820-823；《药物合成反应》化学工业出版社，1990，6.第二版.204-210》，满尼希(Mannich)反应主要适用于具有活泼氢的化合物，但多用于酮类化合物。因此类反应副产物多，收率不够理想，尤其引入芳香胺时，因碱性弱，较难进行Mannich反应，故常采用间接地将芳香伯胺或仲胺和脂肪胺的Mannich碱进行交换反应。
发明内容
本发明的目的是用黄芩素进行Mannich反应，在分子中引入取代甲胺基，制备成黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物。本发明的另一目的是提供制备黄芩素甲胺类衍生物的方法。
本发明在黄芩素分子C-8上利用Mannich反应制备成8-取代甲胺类衍生物。并对黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物进行了抑制蛋白激酶C(PKC)及抑制爱滋病病毒(HIV/IIIB)的生物活性实验，结果表明黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物具有抑制PKC和HIV/IIIB的活性，在医疗上可用于抗癌症及抗爱滋病的药物。
本发明采用结构式(II)的黄芩素为原料，在甲醇或乙醇或极性溶剂中，与甲醛水溶液或多聚甲醛和胺类或胺盐直接缩合一步反应，制备成结构式(I)的黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物。本发明较理想地在黄芩素结构中引入了各种取代的甲胺基，尤其方便地直接引入了芳香胺取代基，且收率均达80％以上。
本发明反应条件温和，产物单一，易精制纯化，制备步骤简单，利于工业生产。反应式表示如下：
本发明所述反应式，其中R1R2N表示胺类通式；R1、R2可以相同或者不相同，各代表氢、低级烷基、脂环基、芳基、芳烷基或R1、R2与氮、氧和硫原子相互连接成一个5个原子或6个原子的环。
本发明所述反应方法中，可不加酸或碱作催化剂，反应物胺本身的碱性控制了Mannich反应的PH值，反应亦可在弱酸性或弱碱性条件下进行。反应物胺本身碱性的大小可影响结构式(I)的收率，其中以芳香胺取代的衍生物收率较好。
本发明所涉及的方法中，用极性溶剂，如醇类(甲醇、乙醇等低级脂肪醇)，反应后产物用醇洗涤，可得到较纯的结构式(I)。
本发明所涉及的方法中，反应温度可在20℃～80℃范围内进行，反应时间在15min～2h，其中以1h为优。
本发明结构式(I)按常规成盐的方法，用盐酸在溶剂中制备成结构式(I)的盐酸盐。
具体实施方式
下列实施例说明本发明。但本发明不受实施例所限制，温度用摄氏度(℃)表示。熔点测定用毛细管法。
实施例1：8-(N，N-二甲基)-甲胺基-5，6，7-三羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备
100mg黄芩素加入7.0mL甲醇和0.11mL甲醛水溶液，加热至60～70℃反应液变澄清，加入0.15g二甲胺盐酸盐，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，呈油状物，加入无水乙醚和乙醇，至有固体析出止，过滤。用无水乙醇重结晶，干燥，得黄色固体产物，76.3mg，mp：286～288℃。HRESIMS：328.1145[M+1]+，C18O5H17N requires328.1185。
实施例2：8-(N-丙基)-甲胺基-5，6，7-三羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备
100mg黄芩素、8mL甲醇和0.055mL甲醛水溶液于反应瓶中，滴加0.08mL丙胺，沉淀溶解，室温反应20分钟，有黄色沉淀析出，过滤，得黄色固体，用甲醇反复洗3次，干燥，得产物107.1mg，mp：206～208℃。HRESIMS：m/z 342.1343[M+1]+，C19O5H19N requires 342.1341。
实施例3：8-(N-苄基)-甲胺基-5，6，7-三羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备
50mg黄芩素加入4mL甲醇，0.0275mL甲醛水溶液，反应液呈浑浊状，再逐滴加入0.041mL苄胺，反应变澄清，室温反应2h，有黄色固体析出，过滤，固体用甲醇反复洗3次，得产物65.91mg，mp：184～186℃，HRESIMS：m/z 390.1341[M+i]+，C23O5H19Nrequires 390.1341。
实施例4：黄芩素及其黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物均显示了不同程度的抑制PKC活性作用，其中苯胺、吗啡啉、硫代吗啡啉取代的黄芩素甲胺类衍生物明显强于黄芩素和饱和的黄芩素直链烷基取代甲胺类衍生物，在12.5μM的浓度下仍显示出80％以上的抑制率，是较强的PKC抑制剂。表1是黄芩素及其甲胺类衍生物的PKC抑制活性。表1
Figure A0211118500081
实施例5：
抗爱滋病病毒的抑制作用的测定，样品以DMSO为溶剂，配成5～10μg/ml浓度，根据细胞毒性实验结果，进行抗病毒试验，爱滋病毒为HIV/IIIB，以AZT，Dextran Sulfate和Melanin为阳性对照，结果发现8-位苄胺取代的黄芩素甲胺衍生物的治疗指数高于黄芩素。表2是黄芩素及其甲胺类衍生物的抗HIV的抑制活性。表2

Claims (8)

1.一种黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物，其特征是具有式(I)的结构
Figure A0211118500021
其中R1R2N表示胺类通式；
    R1、R2可以相同或不相同，各代表氢、低级烷基、脂环基、
芳基、芳烷基或R1、R2与氮、氧和硫原子相互连接成一个5个
原子或6个原子的环。
2、按权利要求1所述的黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物的制备方法，其特征是用式(II)的化合物为原料在极性溶剂中，与甲醛水溶液或多聚甲醛及胺类或胺盐进行Mannich反应，生成黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物。
3、按权利要求2所述的制备方法，其中所述的极性溶剂是低级脂肪醇如甲醇、乙醇等。
4、按权利要求2所述的制备方法，其中所述的反应方法中，可不加酸或碱作催化剂。
5、按权利要求2所述的制备方法，其中所述的反应方法中，反应温度是20℃～80℃，反应时间是15min～2h。
6、按权利要求5所述的制备方法，其中所述的反应时间是1h。
7、黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物在制备抗癌药物中的应用。
8、黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物在制备抗爱滋病药物中的应用。
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