CN109438276A - 一种磷酸奥司他韦的制备方法 - Google Patents
一种磷酸奥司他韦的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109438276A CN109438276A CN201811023680.3A CN201811023680A CN109438276A CN 109438276 A CN109438276 A CN 109438276A CN 201811023680 A CN201811023680 A CN 201811023680A CN 109438276 A CN109438276 A CN 109438276A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oseltamivir phosphate
- preparation
- oseltamivir
- purity
- crude product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 3
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- -1 azido compound Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 abstract description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical group C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 5
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- XXLFLUJXWKXUGS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C(C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 XXLFLUJXWKXUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N shikimic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@@H](O)[C@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 2
- JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N shikimic acid Natural products O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@H](O)[C@@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;palladium Chemical compound [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种磷酸奥司他韦的制备方法，通过无叠氮反应得到的(3R,4r,5s)‑4‑n‑乙酰基(1,1‑二甲基乙基)氨基‑5‑N,N‑二烯丙基氨基‑3‑(1‑乙基丙氧基)‑1‑环己烯‑1‑羧酸乙酯盐酸盐为起始原料，其通过脱叔丁基，脱双烯丙基，与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦粗品，用乙醇水溶剂精制得到了纯度较高的磷酸奥司他韦，晶型为A晶型。本发明提供的方法无叠氮钠、叠氮化合物和氢化钠，安全环保。起始原料纯度在99.9％以上，中间体和粗品纯度在99.5％以上，磷酸奥司他韦纯度在99.9％以上，提高了产品的质量和收率，降低了成本，制备方法简单，重现性好，适合大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦的制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦，英文名Oseltamivir phosphate，化学物质登记号CAS RN为196618-13-0，是美国Gilead公司和瑞士Roche(罗氏)公司联合研发的神经氨酸苷酶抑制剂，商品名为达菲，是一种防治禽流感的有效药物。磷酸奥司他韦于1999年在瑞士和美国等国上市，2001年10月在我国上市，其适应症主要为：用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗；用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。
流行性感冒也称为流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，严重影响人类身体健康。全世界每年都有20％的儿童和5％的成年人感染甲(A)型或乙(B)型流感。流感的死亡率很高，严重危害人类的健康和生命，造成巨大的经济损失和社会恐慌。高致病性H5N1型禽流感病毒，在1997年首次被发现感染人类，世界卫生组织的统计数据显示，感染者的死亡率能达到60％。各种新型的H1N1型流感病毒变异体在全世界连续出现，感染者不断增多。使得流感不仅在全世界引起广泛关注，也是我国重点预防与控制的病毒传染性疾病。磷酸奥司他韦是目前公认的抗禽流感最为有效的药物，也是国家战略储备药物。
磷酸奥司他韦化学名称为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，其结构式为：
申请号为96190133.0、97198043.8、01116366.6和200880107628.4等Gilead和Roche公司专利工艺分别是以奎宁酸和莽草酸为主原料制备磷酸奥司他韦，罗氏公司大生产工艺就以莽草酸为原料。这些专利需要使用叠氮化钠、三甲基磷和三氟甲磺酸等危险品，尤其叠氮化钠本身容易爆炸，在生产过程中容易生成剧毒品叠氮氢酸和极易爆炸的叠氮化铅和叠氮化铜等，生产安全压力极大。
广州同隽医药申报了201310182987.9专利，以环氧化合物为原料，通过6步反应得到磷酸奥司他韦。该方法规避了叠氮化钠的使用，但使用三氟化硼乙醚和氢化钠，使得生产安全压力也较大；工艺中三氟乙酸在80℃带压力反应。罗氏公司2001年(17步反应，收率22.3％，发表于Org.Proc.Res.Dev.,)发表的文章，磷酸奥司他韦的制备催化剂为钯碳，用乙醇胺供氢脱烯丙基，收率仅为68％～73％，而且脱双烯丙基更不理想，我们通过试验发现，在3质量0.1倍10％钯碳下采用乙醇胺供氢基本不反应，在3质量3.0倍10％钯碳才能基本反应完。需要使用正常量30倍10％钯碳才能反应完，成本特别高，生产操作困难，无法实现大生产。罗氏公司2004年(14步反应，收率39.4％，发表于《The Journal of organicchemistry》)发表的文章，磷酸奥司他韦的制备催化剂为醋酸钯，醋酸钯溶解于反应溶剂中，醋酸钯回收困难，贵重催化剂无法重复利用，并且磷酸奥司他韦成品的重金属较高，需要三苯基膦去除，成本较高。
综上所述，现有合成磷酸奥司他韦工艺存在的问题是：使用有毒易爆品，操作过程产生剧毒易爆品，带压操作，贵重催化剂回收困难，无法重复利用，产品重金属不容易达标，成本较高。
发明内容
本发明所解决的问题是一种适合商品化生产且有效提高产品质量和收率的磷酸奥司他韦制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案由以下步骤组成：
1、将化合物2在三氟乙酸中脱叔丁基，得到化合物3。
2、以10％钯炭作催化剂，二乙醇胺或甲酸胺为氢供体，将化合物3在醇中脱双烯丙基后与磷酸成盐，得到磷酸奥司他韦粗品；磷酸奥司他韦粗品用乙醇水溶液精制，得到化合物1，即A晶型的磷酸奥司他韦。
上述步骤1中，脱叔丁基的温度为40～60℃。
上述步骤2中，所述化合物3与催化剂的质量比为1:0.05～0.2，化合物3与氢供体的摩尔比为1:1～1.5，,化合物3与醇的质量比为1:5～15，其中所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种或多种。
上述步骤2中，所述脱双烯丙基的温度为60～78℃。
上述步骤2中，所述乙醇水溶液的体积浓度为99.0％～99.5％，所述磷酸奥司他韦粗品与乙醇水溶液的质量比为1:35～45。
本发明通过不使用叠氮化钠得到的(3R,4r,5s)-4-n-乙酰基(1,1-二甲基乙基)氨基-5-N,N-二烯丙基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯盐酸盐为起始原料，其通过脱叔丁基，脱双烯丙基，与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦粗品，用乙醇水溶剂精制得到了纯度较高的A晶型磷酸奥司他韦。
本发明方法无叠氮钠、叠氮化合物和氢化钠，安全环保，不使用有毒易爆品，采用较低的反应温度，不带压，不产生有毒有害物质，通过催化剂钯碳的选择，解决了催化剂回收困难、贵重催化剂无法重复利用、产品重金属不容易达标和成本高的问题，并兼顾了杂质纯化和工业化可操作性方面的问题。
本发明方法起始原料纯度在99.9％以上，中间体和粗品纯度在99.5％以上，磷酸奥司他韦纯度在99.9％以上，提高了产品的质量和收率，降低了成本，制备方法简单，重现性好，适合商品化大生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、将541.5g(1.116mol，HPLC99.989％)化合物2加入到700mL三氟乙酸中，搅拌，升温至45～55℃，保温反应3小时；反应液降温至20～30℃，加入250mL甲苯，反应液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，浓缩物加入1000mL甲苯，降温至0～10℃，保持0～10℃加入300mL冷水；控制温度0～10℃，缓慢滴加158.75g(3.969mol)氢氧化钠的水(500mL)溶液，调pH约12～13，静置分层，水层用500mL甲苯萃取，静置分层，合并有机层每次用250mL水洗三次，静置分层；有机层用50g无水硫酸钠干燥，过滤，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，加入2707.5mL正庚烷在20～30℃搅拌2小时，析出固体，过滤，滤饼在45～55℃真空干燥，得到413.5g白色固体化合物3，收率94.38％，HPLC纯度99.546％，单个最大杂质0.112％。
2、将85.0g(0.217mol，HPLC纯度99.53％)化合物3加入到850mL乙醇中，加入27.34g(0.260mmol)二乙醇胺和8.5g 10％钯炭(湿基50％)，将黑色悬浮液加热至68～78℃反应8小时；反应液冷却至20～30℃，过滤。滤饼用100mL乙醇淋洗，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，用450mL 2mol/l HCl水溶液溶解，棕色溶液减压浓缩10分钟，产生大量气体，将溶液冷却至20～30℃；用100mL甲基叔丁基醚萃取，静置分层。温度低于20℃下，用25％氨水溶液调pH至9～10，形成棕色乳液。乳液每次用200mL乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，200mL饱和食盐水洗涤，静置分层，再用20g无水硫酸钠干燥，过滤。滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出；浓缩物溶解在650mL乙醇中，得棕色溶液，升温至45～55℃，缓慢滴加14g(0.143mol)磷酸的乙醇(250mL)溶液，滴加完后，将所得反应液降温至-10℃以下，过滤，滤饼在50～60℃真空干燥，得到87.5g白色固体磷酸奥司他韦粗品，HPLC纯度99.895％，单个最大杂质0.056％；将87.5g磷酸奥司他韦粗品加至3500mL体积浓度为99.2％的乙醇水溶液中，升温至回流溶解，降温至65～70℃，加入4.4g活性炭，升温至回流，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至45～55℃，有固体析出，继续搅拌降温至-10℃以下，搅拌2小时，过滤，滤饼在50～60℃真空干燥，得到85.6gA晶型的磷酸奥司他韦，收率96.31％，HPLC纯度99.924％，单个最大杂质0.051％。
实施例2
本实施例中，用等摩尔甲酸胺替换实施例1中的二乙醇胺，其他步骤与实施例1相同，得到85.7g白色固体磷酸奥司他韦粗品，HPLC纯度99.854％，单个最大杂质0.083％；将85.7g磷酸奥司他韦粗品加至3428mL体积浓度为99.2％的乙醇水溶液中，升温至回流溶解，降温至65～70℃，加入4.3g活性炭，升温至回流，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至45～55℃，有固体析出，继续搅拌降温至-10℃以下，搅拌2小时，过滤，滤饼在50～60℃真空干燥，得到84.3g白色固体A晶型的磷酸奥司他韦，收率94.85％，HPLC纯度99.913％，单个最大杂质0.054％。
实施例3
将上述实施例1步骤2回收的钯炭按照步骤2的方法重新进行反应，可得到86.5g白色固体磷酸奥司他韦粗品，HPLC纯度99.854％，单个最大杂质0.083％；将86.5g磷酸奥司他韦粗品加至3460mL体积浓度为99.2％的乙醇水溶液中，升温至回流溶解，降温至65～70℃，加入4.3g活性炭，升温至回流，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至45～55℃，有固体析出，继续搅拌降温至-10℃以下，搅拌2小时，过滤，滤饼在50～60℃真空干燥，得到84.8g A晶型的磷酸奥司他韦，收率95.41％，HPLC纯度99.908％，单个最大杂质0.055％。
Claims (8)
1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于该方法由以下步骤组成：
(1)将化合物2在三氟乙酸中脱叔丁基，得到化合物3；
(2)以10％钯炭作催化剂，二乙醇胺或甲酸胺为氢供体，将化合物3在醇中脱双烯丙基后与磷酸成盐，得到磷酸奥司他韦粗品；磷酸奥司他韦粗品用乙醇水溶液精制，得到化合物1，即A晶型的磷酸奥司他韦；
上述化合物3与催化剂的质量比为1:0.05～0.2。
2.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，脱叔丁基的温度为40～60℃。
3.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物3与氢供体的摩尔比为1:1～1.5。
4.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物3与醇的质量比为1:5～15。
5.根据权利要求4所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种或多种。
6.根据权利要求1、3、4、5中任意一项所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述脱双烯丙基的温度为60～78℃。
7.根据权利要求6所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：所述乙醇水溶液的体积浓度为99.0％～99.5％。
8.根据权利要求7所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：所述磷酸奥司他韦粗品与乙醇水溶液的质量比为1:35～45。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811023680.3A CN109438276B (zh) | 2018-09-04 | 2018-09-04 | 一种磷酸奥司他韦的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811023680.3A CN109438276B (zh) | 2018-09-04 | 2018-09-04 | 一种磷酸奥司他韦的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109438276A true CN109438276A (zh) | 2019-03-08 |
| CN109438276B CN109438276B (zh) | 2022-04-01 |
Family
ID=65530432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811023680.3A Active CN109438276B (zh) | 2018-09-04 | 2018-09-04 | 一种磷酸奥司他韦的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109438276B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110698358A (zh) * | 2019-07-09 | 2020-01-17 | 苏州奥普拓新材料有限公司 | 一种连续化磷酸奥司他韦的合成 |
| CN111978195A (zh) * | 2019-05-23 | 2020-11-24 | 好医生药业集团有限公司 | 奥司他韦的合成方法 |
| WO2024125580A1 (zh) * | 2022-12-15 | 2024-06-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种奥司他韦中间体的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101343241A (zh) * | 2007-07-10 | 2009-01-14 | 上海三维制药有限公司 | 磷酸奥司他韦的纯化方法 |
| CN108689957A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-10-23 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种2r/2s-三氟甲基吗啉及其盐酸盐的制备方法和应用 |
-
2018
- 2018-09-04 CN CN201811023680.3A patent/CN109438276B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101343241A (zh) * | 2007-07-10 | 2009-01-14 | 上海三维制药有限公司 | 磷酸奥司他韦的纯化方法 |
| CN108689957A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-10-23 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种2r/2s-三氟甲基吗啉及其盐酸盐的制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PETER J. HARRINGTON ET AL.: "Research and Development of a Second-Generation Process for Oseltamivir Phosphate, Prodrug for a Neuraminidase Inhibitor", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111978195A (zh) * | 2019-05-23 | 2020-11-24 | 好医生药业集团有限公司 | 奥司他韦的合成方法 |
| CN111978195B (zh) * | 2019-05-23 | 2023-04-28 | 好医生药业集团有限公司 | 奥司他韦的合成方法 |
| CN110698358A (zh) * | 2019-07-09 | 2020-01-17 | 苏州奥普拓新材料有限公司 | 一种连续化磷酸奥司他韦的合成 |
| CN110698358B (zh) * | 2019-07-09 | 2022-04-12 | 苏州奥普拓新材料有限公司 | 一种连续化磷酸奥司他韦的合成 |
| WO2024125580A1 (zh) * | 2022-12-15 | 2024-06-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种奥司他韦中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109438276B (zh) | 2022-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109438276A (zh) | 一种磷酸奥司他韦的制备方法 | |
| CN109776644B (zh) | 一种黄体酮的合成方法 | |
| CN102633686A (zh) | 一种帕拉米韦的制备方法 | |
| CN105061224A (zh) | L-2-氨基丁醇的合成方法 | |
| CN103044379A (zh) | 一种二氢槲皮素的绿色制备技术 | |
| CN103044468B (zh) | N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法 | |
| CN105646446A (zh) | 一种纯化阿格列汀的方法 | |
| CN110194728B (zh) | 磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法 | |
| CN104557576A (zh) | 一种高纯度普瑞巴林的制备方法 | |
| CN104649920A (zh) | 一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法 | |
| CN101434598A (zh) | 西洛他唑的制备方法 | |
| CN108658733B (zh) | 一种2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法 | |
| CN114249796B (zh) | 一种卡非佐米关键中间体杂质及其制备方法 | |
| CN102180812B (zh) | 工业化生产（2s,3s,5s）-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的方法 | |
| CN103664654A (zh) | 一种高纯度硫酸特布他林工业化生产方法 | |
| CN104326927B (zh) | 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 | |
| CN107119085A (zh) | 一种基于黑曲霉细胞催化柚皮苷水解制备柚皮素的方法 | |
| CN103319455B (zh) | 一种高纯度雷尼酸锶的制备方法 | |
| CN104892501A (zh) | 一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法 | |
| CN105175355A (zh) | 一种2-氰基吩噻嗪的制备方法 | |
| CN104557561A (zh) | 一种n1,n1-二异丙基乙二胺或其盐的制备方法 | |
| CN103896784A (zh) | 一种芬戈莫德中间体硝基还原为氨基的方法 | |
| CN107383076A (zh) | 一种3‑氨基‑4‑氯苯基硼酸频哪醇酯的合成方法 | |
| CN114315527B (zh) | 一种间苯二酚的制备方法 | |
| CN101962375B (zh) | 扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 2504-2506, Building 2, Ronghe City Ideal, Intersection of Taibai South Road and Dianzi Second Road, Yanta District, Xi'an City, Shaanxi Province, 710000 Patentee after: Xi'an Jitai Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 710000 No. 2504-2506, building 2, ideal, Ronghe City, the intersection of Taibai South Road and electronic second road, Xi'an, Shaanxi Province Patentee before: XI'AN JITAI MEDICINE CO.,LTD. Country or region before: China |
|
| CP03 | Change of name, title or address |